האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6747 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6747 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

תוספי תזונה למניעת מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה

מתוך ויקירפואה

HeartNutrition.png

המלצות תזונתיות למניעת מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה
מאת האיגוד הקרדיולוגי: ד"ר סיגל אילת-אדר, פרופ' יעקב הנקין, פרופ' אורי גולדבורט, ד"ר יצחק גביזון, פרופ' חיים יוספי, ד"ר נסטור ליפובצקי, פרופ' איריס שי, פרופ' מיכאל שכטר.
משרד הבריאות: פרופ' רונית אנדוולט, ד"ר מורן בלייכפלד - מגנאזי.
עמותת עתיד: ד"ר אסף בוך, ד"ר מיכל גילאון קרן, ד"ר נוהא זיידאן-יונס, ד"ר סיגל טפר, פרופ' שירה זלבר-שגיא, ד"ר טלי סיני, ד"ר נעמי פליס-איסקוב, ד"ר ורד קאופמן-שריקי, מר גיא שלמון - M.Sc, ד"ר שירי שרף-דגן.
כותבים נוספים: מג"ר רונית מינקוב, פרופ' צופיה איש שלום.

הפרק הבא הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #3: תוספי תזונה למניעת מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – מחלת לב, טרשת עורקים ומחלות כלי דם, המלצות תזונתיות


נתרן ומלח (דיאטה דלת נתרן מתאימה לכל אסטרטגיית תזונה)

ראו גם – מניעת מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה/נספח 3: תכולת נתרן (סודיום) במזונות

הגדרה ורקע – מלח

מלח הבישול, הוא מוצק גבישי המכיל נתרן וכלור. האדם משתמש במלח משחר ההיסטוריה לצורך שימור מזון ולצורך תיבולו. ביהדות הוא משמש גם להכשרת הבשר. עקב השיטות לייצור ושימור מזון, מזון מהיר/מעובד, חטיפים וירקות מומלחים, עלתה צריכת המלח עם השנים[1]. צריכת הנתרן המומלצת לבריאות הלב על פי ארגון הלב האמריקאי היא מתחת ל-1.5 גרם ליממה[2]. לפי ארגון הבריאות העולמי, ערך הסף לצריכה מומלצת הוא עד 2.0 גרם[3]. בסקר הלאומי הראשון לצריכת מלח ונתרן בין השנים 2014–2016, בקרב 598 אנשים בגיל 25 ומעלה נאמדה צריכת הנתרן באיסוף שתן של 24 שעות[4]. צריכת הנתרן הכוללת הממוצעת הייתה 3.8 גרם ליום; בקרב הגברים 4.4 גרם ובקרב הנשים 3.4 גרם. כמות השווה לכ-9.6 גרם מלח ליום, כמות כמעט כפולה מהכמות המומלצת למבוגרים[4]. המזונות העיקריים שתרמו לצריכת הנתרן בישראל, על פי הסקר הלאומי, היו לחם, ירקות (כולל מבושלים - בשל תוספת המלח), גבינה צהובה ועוף. ממצאים דומים של כמות צריכת הנתרן נמצאו בארצות הברית[5] ובאוסטרליה[6].

באנליזה של 66 מדינות, צריכת הנתרן המשוערכת נאמדת בכ-3950 מ"ג ליום, שהם שווי ערך ל-9.9 מגרם מלח[7]- ערך הגבוה מכלל ההמלצות למניעת מחלות קרדיוואסקולריות.

ידוע, כי צריכת מלח גבוהה יותר קשורה בסיכון מוגבר לתחלואה, דיאטה מופחתת במלח מומלצת עקרונית לכלל האוכלוסייה, אבל חשובה במיוחד לאלו הסובלים מיל"ד, אס"ל ומחלות כליות כרוניות[8] ומדינות רבות נוקטות מדיניות להפחתה בצריכתו[9][10]. עם זאת, כמות מסוימת של מלח במזון נחוצה ואי אפשר בלעדיה[10][11].

מחקרי תצפית – מלח

בחמש השנים האחרונות מאז פרסום הדוח הקודם, ניכר כי צריכת נתרן גבוהה מהווה גורמת סיכון לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית. למרות, שהקשר בין נתרן לסיכון קרדיוואסקולרי מוגבר מבוסס, יש הבדלים ברגישות לנתרן בין אנשים, עובדה המאתגרת יכולת ההכללה. כך למשל, הערך המקובל והשגור של צריכת נתרן עד 2000 מ"ג[3] ו/או צריכת נתרן נמוכה מ-1500 מ"ג[2] לא הוכח במחקרי התצפית הבינלאומיים של מחקר PURE‏ (Prospective Urban Rural Epidemiology). לפי מחקרים אלה, הן צריכה גבוהה מאוד (כ-7000 מ"ג ומעלה לערך) והן צריכה נמוכה, העומדת בהמלצות הבינלאומיות - מתחת ל-2.0 גרם ואף מתחת ל-3.0 גרם קשורים בסיכון מוגבר לתחלואה ותמותה קרדיוואסקולרית[12]. כאשר נלקחת בחשבון צריכת האשלגן (כפי שמתבטא בהפרשה בשתן במחקרי ה-PURE), ניכר קשר מגן של צריכת אשלגן גבוהה (מעל 3.5 גרם) בהינתן, שצריכת נתרן ברמות 3.5-5.0 גרם[13]. עם זאת, נמתחה ביקורת על מחקר ה-PURE בשל המאפיינים האקולוגיים שלו, של השוואה בין מדינות וריבוי ערפלנים.

ממחקרי עוקבה ממדינות ספציפיות כמו ארצות הברית או פינלנד[14][15], עדיין, יש תמיכה לסיכון מוגבר לאירועים קרדיוואסקולריים סביב ערך הסף המקובל (מעל 2.0 גרם). אם כי, מחקרים אלו התבססו על חישוב הצריכה משאלוני תזונה ולא מאיסוף שתן, שהוא מדד בעל תוקף גבוה יותר.

במטה-אנליזה של 11 מחקרי עוקבה עם מעקב ממוצע של 13.4 שנים ו-229,785 איש ממדינות מפותחות בלבד (ארצות הברית, יפן, הולנד, פינלנד, סקוטלנד ובלגיה) עם פערי צריכת נתרן של 1.6-2.6 גרם ליום בין צורכי נתרן ברמה גבוהה, לעומת צורכי נתרן ברמה מתונה-נמוכה, הסיכון היחסי לתמותה קרדיוואסקולרית בקרב צורכי נתרן ברמה גבוהה היה 1.12 (1.06-1.19 CI ‏95%)‏[16]. בנספח 4 מופיע סיכום תוצאות מחקרי העוקבה על הקשר בין צריכת נתרן לבין האירעות מחלות קרדיווסקולריות או מחלת לב כלילית ו/או תמותה מהן.

מחקרי התערבות – מלח

מאז פרסום ההמלצות הקודמות, לא נמצא אף מחקר התערבות אקראי מבוקר הבוחן את האפקט של דיאטה דלת נתרן למניעת מחלות קרדיוואסקולריות. בחלק מהמחקרים, נבדק התפקיד של הפחתת נתרן בהורדת לחץ דם. סקירת מטה - אנליזות של מחקרי עוקבה, או התערבות שכללה 12 מטה-אנליזות של מחקרי התערבות אקראיים, עם 23,858 משתתפים בתוכניות בהן הפחיתו נתרן ב-1.2 עד 5.7 גרם ליום במשך התערבות של 4 ימים עד 71 חודשים. רק לחץ הדם הסיסטולי ירד באופן מובהק (ירידה שנעה בין 0.7 ל-8.9 מ"מ כספית). ירידה מקסימלית זו של כ-9 מ"מ כספית מתקרבת לירידה של טיפול תרופתי יחידני בלחץ הדם[17].

במטה-אנליזה של 133 מחקרי התערבות אקראיים, הוקצו סה"כ 23,110 משתתפים עם או ללא לחץ דם גבוה לתוכניות להפחתת מלח. במשך התערבות בזמן חציוני של 14–30 יום, חלה ירידה בלחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי המיוחסת להתערבות, ירידה שהייתה קשורה ללחץ הדם ההתחלתי. במשתתפים עם לחץ דם גבוה (מעל 131/78 מ"מ כספית) הפחחת נתרן ל-2300 מ"ג הייתה קשורה באופן עצמאי בשיפור לחץ דם סיסטולי ודיאסטולי ב-7.7 ו-3 מ"מ כספית בהתאמה. גודל האפקט היה "צנוע" במשתתפים בעלי לחץ דם תקין (ירידה מובהקת בלחץ הדם הסיסטולי בלבד של 1.46 מ"מ כספית)[18].

הפחתות אלו, שתוארו במטה-אנליזות של מחקרי ההתערבות (עד 5.7 גרם הפחתת נתרן) - בכוחן לשנות את הסיווג של האוכלוסיות מקבוצות הצריכה הגבוהות ביותר של נתרן, שהודגמו במחקרי התצפית (עד ערך מקסימלי של 8.2 גרם ליממה ביפן)[19] לקבוצות צריכה באזור ערך הסף המקובל (2-2.5 גרם נתרן ליממה).

מנגנונים אפשריים – מלח

המנגנונים, המיוחסים להשפעות המלח על מחלות קרדיווסקולריות מגוונים וכוללים אינטראקציות עם המערכת ההורמונלית (מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון) ומערכת ההפרשה[20][21]. לרוב, הוסברו המנגנונים דרך ההשפעה על לחץ הדם אולם, קיים גם קשר עצמאי בין צריכת מלח לבין היארעות שבץ מוחי והיפרטרופיה של דופן קירות החדר השמאלי של הלב (Left ventricular hypertrophy) שהיא, גורם סיכון עצמאי למחלות קרדיווסקולריות[21]. בהקשר של לחץ הדם נמצא, כי עלייה בצריכת נתרן (וירידה ברמות האשלגן) קשורה בהעלאת רמתו בתוך התאית, תוך כניסת יוני סידן לתא, ואי לכך הגברת ההתנגדות הפריפרלית הווסקולרית[21]. כאשר תפוקת הלב עולה (בין היתר, בשל עלייה במים החוץ תאיים בעקבות השפעה אוסמוטית של נתרן) לצד התנגודת הפריפרית שעולה (ולא יורדת כתגובה טבעית לעליית התפוקה), לחץ הדם עולה[20].

אחד המנגנונים המוצעים להפחתת לחץ הדם, בהגבלת נתרן, הוא ההפחתה בקשיות העורקים (Artiriall Stiffness) וב-Carotid femoral pulse wave velocity. מטה-אנליזה נוספת שבחנה את השינוי "קשיות העורקים" כללה כ-11 מחקרי התערבות עם 431 משתתפים מ-5 מדינות שונות עם או ללא לחץ דם גבוה שהוקצו להתערבות שנמשכה בין 1–6 שבועות. השינוי בצריכת נתרן הוערך ברוב המחקרים, על פי איסוף שתן של 24 שעות והתוצא הראשי הוערך על ידי המדד המקובל - PWV ‏(Carotid-femoral pulse wave velocity). בסיכום המחקרים, ירידה ממוצעת של 5.2 גרם מלח ליום הייתה קשורה בשיפור ה-PWV ב-2.8% ‏((5.08-)-0.51- 95CI). כמו כן, נמצאה השפעה מיטבית הן על לחץ הדם הסיטסוטלי והן על הדיאסטולי (שיפור של 5.82 ו-2.75 מ"מ כספית בהתאמה)[22].

מנגנונים אפשריים נוספים ורחבים יותר יכולים להיות קשורים בהיותו של המלח, מרכיב משמעותי במזונות מתועשים ומעובדים הקשורים בעצמם לסיכון גבוה יותר לתלואה קרדיווסקולרית בכלל[23] וללחץ דם בפרט[24]. 

המלצות הוועדה חוזק המלצה רמת הוכחה
מומלץ, להגביל את צריכת המלח היומית מהמזון ומהמלחייה לפחות מ-4 גרם ליממה (1.5 גרם נתרן) - מומלץ, להיעזר בנתונים על התווית לגבי כמויות המלח במוצרי מזון שונים ובתווית המזון האדומה I A
רצוי להפחית, ככל האפשר, את השימוש במזון תעשייתי מוכן מראש, חטיפים וירקות מומלחים I B
מומלץ, להחליף השימוש במלח בתבלינים טבעיים אחרים ועשבי תיבול I C

מגנזיום

הגדרה - מגנזיום

מגנזיום, הוא מינרל תוך תאי. רק 1% מהמגנזיום בגוף נמצא בנסיוב ולכן, בדיקתו בנסיוב אינה משקפת נאמנה את מצבו בתוך תאי הגוף[25][26][27]. מקורות תזונתיים למגנזיום הם: ירקות בעלי עלים ירוקים (בעיקר, תרד), אגוזים, אבוקדו, דגנים מלאים, קטניות (שעועית ואפונה), פולי סויה, שוקולד ומאכלי ים מסוימים[27][28][29].

הצריכה היומית המומלצת היא 420 מ"ג ליום לגברים ו-320 מ"ג ליום לנשים. הצריכה היומית המקסימלית המותרת מתוספים היא 350 מ"ג ליום של Elemental Magnesium[30].

מחקרי תצפית - מגנזיום

במחקרים אפידמיולוגים תצפיתיים נראה, שתכולת המגנזיום במי השתייה ובמזון קשורה באופן הפוך לשיעורי התחלואה והתמותה הקרדיוואסקולריים[25][26][27][31]. במטה-אנליזה של מחקרי עוקבה עם 313,041 נבדקים, נמצא גם יחס הפוך משמעותי בין רמת המגנזיום בנסיוב לבין התפתחות של מחלות קרדיווסקולאריות, עם סיכון פחות ב-30% להופעת מחלות קרדיווסקולאריות בכל רמה גבוהה ב-0.48 מ"ג/ד"ל של מגנזיום בנסיוב 0.88 ,CI 0.56‏ RR 0.70; 95% וכן, בתמותה מאוטם שריר הלב 1.00 ,0.37 RR 0.61; 95% CI‏[31]. במטה-אנליזה נוספת[32] של מחקרי עוקבה עם מחלת לב כלילית (38,808 נבדקים), יתר לחץ דם (14,876 נבדקים) וסוכרת סוג 2 (31,284 נבדקים) ומעקב של כ-10 שנים, רמת מגנזיום גבוהה בנסיוב לעומת רמה נמוכה הייתה קשורה בסיכון מופחת למחלת לב כלילית 0.996, 0.74 RR 0.86; 95% CI, יתר לחץ דם RR 0.91; 95% CI 0.80, 1.02 וסוכרת סוג 2‏ RR 0.64; 95%CI 0.50 ,0.81. כל עלייה של 0.1 מילימול לליטר (=0.24 מ"ג/ד"ל) בנסיוב לוותה בירידה של 4% 0.99 ,0.94 RR 0.96; 95%CI בלחץ הדם.

במחקר תצפיתי נוסף[33] עם 9,820 נבדקים ומעקב של 8.7 שנים, רמות נמוכות של מגנזיום בנסיוב (נמוך מ-1.94 מ"ג/ד"ל) לוו בנוסף, בעלייה בשכיחות של טרשת תת-קלינית עם עלייה בהתעבות של של השכבה אינטימה-מדיה של עורקי התרדמה ועלייה במרווח QT באק"ג.

אפילו בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית נמצא קשר בין רמות נמוכות של מגנזיום בנסיוב, לבין תמותה מכל סיבה (Adjusted HR 2.31; 95%CI 1.23-4.36)‏[34].

במטה-אנליזה של 40 מחקרים תצפיתיים[35] עם למעלה ממיליון משתתפים ומעקב של 4–30 שנה, נמצא שצריכה גבוהה יותר של מגנזיום מהמזון הייתה קשורה לירידה בסיכון של 22% לאי ספיקת לב 0.69-0.89 RR 0.78; 95%CI, לירידה בסיכון ב-7% לשבץ מוחי 0.89-0.97 RR 0.93; 95%CI ושל 10% בתמותה מכל סיבה 0.81-0.99 RR 0.90; 95%CI.

מגנזיום במי השתיה

ארגון הבריאות העולמי התריע בשנת 2005, על הנזקים שעלולים להיגרם מהיעדר סידן ומגנזיום במים מותפלים ובשנת 2011 המליץ להוסיף סידן ומגנזיום למים המותפלים. וועדת עדין[36], שהתכנסה בארץ בשנת 2007 המליצה, על הוספת סידן ומגנזיום בכמות של 20–30 מ"ג/ליטר למים המותפלים, אך נוסף סידן בלבד.

בישראל, מעל 60% ממי השתייה מקורם במים מותפלים נטולי מגנזיום וצריכתם עלולה לגרום לירידת ריכוז המגנזיום בדם. במחקר שפורסם[37], נבדק הקשר בין אספקת מים מותפלים לבין מחלות לב, סוכרת ותמותה במסד הנתונים של כ-200,000 מבוטחי שרותי בריאות כללית בגילאי 25–76. נמצאה עלייה של 6% בשיעור המקרים של מחלות לב שהופיעו במעקב של 6 שנים באוכלוסייה הגרה באזורים שבהם אספקת מי השתייה היא ברובה ממים מותפלים, בהשוואה לאוכלוסייה הגרה באזורים שבהם מי השתייה אינם מותפלים. לא נצפה הבדל כזה לפני תחילת ההתפלה. תוצאה דומה נמצאה במחקר בחולים לאחר אוטם שריר הלב[38], שנערך בין השנים 2002–2013 בקרב 4,678 חולים ומשך מעקב של שנה. רמת המגנזיום בדגימות דם של חולי לב הגרים באזורי מים מותפלים, היו נמוכות באופן משמעותי מדגימות דם של חולי לב הגרים באזורים עם מים לא מותפלים.

עקב השימוש במים מותפלים בחקלאות, יש ירידה של 30% בשיעור המגנזיום בירקות ופירות[39].

מחקרי התערבות במניעה שניונית - מגנזיום

אוטם חד בשריר הלב

במטה-אנליזה של 8 מחקרים התערבותיים בקרב 3,500 אנשים נמצאה ירידה משמעותית של 39% בתמותה לעומת פלצבו 0.77 ,0.43 RR 0.61; 95%CI אולם, בשני מחקרים גדולים שפורסמו, לא הצליחו להוכיח זאת[25]. במטה-אנליזה של 26 מחקרים בקרב 73,363 אנשים, שפורסמה על ידי Cochrane Collaborations בשנת 2007 נמצא שלא היה הבדל בתמותה בין מקבלי מגנזיום לפלצבו בהיארעות אוטם חד בשריר הלב 1.04 ,0.94 RR 0.99; 95%CI‏[25].

אי ספיקת לב

תוסף של 6 גרם ליום של מגנזיום (Magnesium orotate) לעומת פלצבו למשך חודש אחד, ואחר כך 3 גרם ליום למשך 11 חודשים ל-40 חולים באי ספיקת לב קשה - New York Heart Association Stage IV העלה את שיעור ההישרדות כעבור שנה באופן מובהק (75.7% לעומת 51.6%). ב-38.5% מהחולים שקיבלו מגנזיום היה שיפור בתסמינים של אי ספיקה לעומת 56.3% מהחולים שקיבלו פלצבו ודיווחו על החמרה בתסמיני אי ספיקת הלב (0.001>p)‏[40].

יתר לחץ דם

במטה-אנליזה של 22 מחקרים עם 1,173 חולים עם לחץ דם סיסטולי 110–173 מ"מ כספית וללחץ דם דיאסטולי 73–107 מ"מ כספית, מתן תוספי מגנזיום (120–973 מ"ג, ממוצע 410 מ"ג ליום) לעומת פלצבו תרם לירידה של 3–4 מ"מ כספית בלחץ דם סיסטולי[41]. במטה-אנליזה של 7 מחקרים עם 135 חולים עם יתר לחץ דם סיסטולי מעל 155 ממ"כ, תחת טיפול בתרופות נגד יל"ד, מתן תוספי מגנזיום בממוצע של 394 מ"ג ליום לעומת פלצבו תרם לירידה של 18.7 ממ"כ בלחץ דם סיסטולי (22.45 ,14.95 95%CI) ושל 10.9 ממ"כ בלחץ הדם הדיאסטולי(95%CI 8.73, 13.1)‏[42].

במטה-אנליזה של 34 מחקרי התערבות עם 2,028 נבדקים[43], מתן תוסף מגנזיום במינון חציוני של 368 מ"ג/ ליום, ומשך טיפול חציוני של 3 חודשים, הביאו לירידה משמעותית של 2 מ"מ כספית בלחץ הדם הסיסטולי (0.43-3.58 95%CI) ו-1.78 מ"מ כספית בדיאסטולי (0.73-2.82 95%CI).

תפקוד אנדותל כלי הדם ויכולת ההליכה במבחני מאמץ

אצל חולי לב, הוספה של 365 מ"ג ליום מגנזיום למשך 6 חודשים, שיפרה באופן מובהק את תפקוד אנדותל כלי הדם[44] ואת הכושר התפקודי, כפי שבא לידי ביטוי, בעלייה בזמן מאמץ בשני מחקרים, האחד ב-25 חולים והשני ב-94 חולי לב מול קבוצת ביקורת[44][45].

במטה-אנליזה של 7 מחקרי התערבות אקראיים[46] עם 306 נבדקים (חולים במחלת לב כלילית או נבדקים בריאים), הוספה של מגנזיום (340-1,200 מ"ג ליום) לעומת פלצבו ב-306 נבדקים, שיפרה משמעותית את תפקוד האנדותל בכלי הדם הברכיאלי 0.033=RR 2.97; 95%CI 0.23-5.70, p.

הוספת 365 מ"ג ליום מגנזיום לחצי שנה, הפחיתה כאבי חזה במבחני המאמץ (8% לעומת 21%) ושיפרה באופן משמעותי את איכות החיים, כפי שבא לידי ביטוי בשאלוני איכות חיים שמילאו החולים[45].

מספר מחקרים מבוקרים, הצביעו על יעילות תוסף מגנזיום כתכשיר אנטי אגרגנטי, הן ב-41 נבדקים בריאים[47] והן ב-42 חולי לב יציבים[48]. הוספה של 369 מ"ג מגנזיום פעמיים ביום לחצי שנה בחולי לב יציבים, שיפרה יכולת ההליכה במבחני מאמץ לב-ריאות, הורדת קצב הלב ושיפור משמעותי של מקטע הפליטה של החדר השמאלי לעומת פלצבו[47]. עם זאת, בהתחשב בסיכון להטיית פרסום, כל המחקרים הללו קטנים מכדי לצאת בהמלצה גורפת.

הפרעות קצב בלב

במטה-אנליזה של 22 מחקרים[49] נבדק הקשר שבין מתן מגנזיום סולפאט (תוך ורידי) לעומת פלצבו והפרעות בקצב הלב בחולים עם תסמונת כלילית חדה (לאחר רווסקולריזציה על ידי צינתור או ניתוח מעקפים). נמצא, שמתן מגנזיום סולפאט (mg/Kg/5 min - 22 g/ 24 hours‏30) לעומת פלצבו, הפחית הפרעות קצב חדריות ועל חדריות באופן משמעותי 0.001>OR 0.32; 95%CI 0.16-0.49, p. תת-אנליזה הראתה, שלא היה קשר בין המצב הקליני (ניתוח מעקפים או פתיחת כלי דם כליליים בצינתור) ובמינון של המגנזיום סולפאט לירידה בהפרעות הקצב.

במטה-אנליזה של 20 מחקרים[50] רנדומליים עם 2,430 משתתפים, נמצא שמתן מגנזיום תוך ורידי (לעומת פלצבו) לאחר ניתוח מעקפים הפחית משמעותית את הפרעות קצב הלב 0.04=RR 0.76; 95%CI 0.58-0.99; p.

מנגנונים אפשריים - מגנזיום

למגנזיום תפקידים רבים ידועים בגוף: שיפור מטבוליזם שריר הלב, מניעת צבירה של סידן ותמת של תאי שריר הלב, שיפור טונוס כלי הדם, שיפור תנגודת היקפית[51] שיפור תפוקת לב ושיפור מטבוליזם של שומנים וכן, הפחתת הפרעות בקצב הלב[25][26][27][28][29][52].

המגנזיום יכול להפחית את הפגיעה מרדיקלים חופשיים של חמצן, משפר את תפקוד האנדותל[45][46], מפחית פעילות יתר של טסיות[25][26][27][53], כגון איגור והיצמדות[52]. אצל חולי לב, הוספה של 365 מ"ג ליום מגנזיום למשך 6 חודשים, שיפרה באופן מובהק את תפקוד אנדותל כלי הדם[44] ואת הכושר התפקודי, כפי שבא לידי ביטוי בעלייה בזמן מאמץ בשני מחקרים, האחד ב-25 חולים והשני ב-94 חולי לב מול קבוצת ביקורת[44][45].

במטה-אנליזה של 7 מחקרי התערבות אקראיים[46] עם 306 נבדקים (חולים במחלת לב כלילית או נבדקים בריאים), הוספה של מגנזיום (340-1,200 מ"ג ליום) לעומת פלצבו ב-306 נבדקים, שיפרה משמעותית את תפקוד האנדותל בכלי הדם הברכיאלי 0.033=RR 2.97; 95%CI 0.23-5.70, p. בנוסף נמצא, שתוספת 389 מ"ג מגנזיום ליום תרמה לירידה משמעותית בשיעור הפרעות הקצב החדריות המוקדמות[52].

מינון - מגנזיום

אף על פי שהכמות המקסימלית מתוספים המומלצת על ידי היא 350 מ"ג[30], קיימת הסכמה, שכמות של 600 מ"ג ואף יותר, איננה מזיקה[29] ולכן, יש להתאים את המינון בהתאם לצורך.

המלצות הוועדה חוזק המלצה רמת הוכחה
מומלץ, לצרוך מזונות עשירים במגנזיום ממקורות תזונתיים.
מקורות תזונתיים: ירקות עליים ירוקים (בעיקר תרד), אגוזים, אבוקדו, דגנים מלאים, קטניות (שעועית ואפונה), פולי סויה, שוקולד ומאכלי ים מסוימים.		 I B
רצוי לשקול, לבדוק מגנזיום בדם בחולים באי ספיקת לב, לאנשים הנוטלים תכשירים משתנים, לאנשים הנוטלים Proton-pump inhibitors לפחות פעם ב-6 חודשים. IIa B
רצוי לשקול, תוספת מגנזיום לאחר אוטם שריר הלב, באנשים עם יתר לחץ דם, בחולי אי ספיקת לב במטרה להפחית תחלואה ותמותה קרדיוואסקולרית. Ila B
רצוי לשקול, לצרוך את המגנזיום ממקורות תזונתיים לקבלת צריכה יומית מספקת ולהשלים, במידת הצורך, בתוסף עד 600 מ"ג Ila B

סידן – Calcium

הגדרה ורקע - סידן

סידן הוא מינרל המצוי בדם, בתאי רקמות רבות בגוף, בנוזל הבין תאי (1%) ובעיקר, בעצמות ובשיניים (99%) המשמשים כמאגר שלו. הוא נחוץ לתפקודים רבים, בהם: התכווצות והתרחבות כלי הדם, תפקוד השרירים, העברה עצבית, תקשורת תוך תאית, הפרשת הורמונים, קרישת הדם, תפקוד הכליות, נשימה. ריכוז יוני הסידן בדם, ובנוזל הבין תאי נשמר באופן קפדני באמצעות בקרה הורמונלית וגיוס הסידן ממאגריו בעצם[54]. ה-Institute Of Medicine עדכן בסוף שנת 2010 את ה-DRI וה-UL‏ (Tolerable Upper Intake Level) לגבי סידן וממליץ על צריכה של 1000 מ"ג ליום למבוגר בגיל 19 עד 50, לגברים עד גיל 70, על 1200 מ"ג ליום, לנשים מגיל 51 ולשני המינים מעל גיל 70. רמת הצריכה היומית המרבית היא 2500 מ"ג למבוגרים עד גיל 50 ו-2000 מ"ג למבוגרים מעל גיל 50. ההמלצות מתייחסות לסך צריכה מתזונה ומתוספי תזונה ומשקפות את כמויות הסידן האלמנטלי הנדרשות לבריאות העצם ותחזוקת המאגר[54]. אם לא מגיעים לצריכת הסידן המספקת מהמזון (ולאחר חישוב), ניתן להוסיף עד 600 מ"ג ליום כתוסף. קיימים מחקרים הטוענים כי ההמלצות היומיות לעיל הן גבוהות מדי וכי צריכת סידן יומית של 700 מ"ג מספיקה לשמירה על בריאות העצם, בעוד שרמות צריכה גבוהות יותר אינן מסייעות לבריאות העצם ואולי כרוכות בנזק מוגבר.

אין קשר מוכח בין מתן תוספי סידן למניעת שברים אוסטיאופורוטיים[55]. מאידך, ארגון הבריאות העולמי ממליץ לנשים בהיריון בטרימסטר השלישי על מינון יומי גבוה יותר ועד מינון מרבי של 3 גרם ליום, למניעת רעלת היריון, למרות הכרה ביכולת ספיגה מוגברת של סידן בהיריון.

לא קיים קונצנזוס לגבי המינון היעיל ביותר לצריכת סידן. רוב המומחים נמנעים מלהמליץ על מינונים יומיים גבוהים מ-1200 מ"ג עם עדיפות לצריכת הסידן ממזון.

מקורות לסידן במזון כוללים: חלב ומוצריו, טופו, שורשים וקטניות, ירקות ועלים ירוקים. ספיגת הסידן תלויה, בין היתר, בנוכחות מעכבי ספיגה כמו פיטאטים ואוקסלאטים. כך, לירקות דלי אוקסלאט (ברוקולי, כרובית, כרוב, כרוב סיני, כרוב ניצנים, קייל, במיה, לפת ועוד) זמינות ביולוגית גבוהה, אפילו בהשוואה לחלב ולטופו ולעומת זאת, צמחים המכילים תכולה גבוהה של אוקסלאט (תרד, עלי סלק) לא יהוו מקור טוב לסידן[56]. קיימת השערה שסידן שמקורו בצמחים טוב יותר בגלל האפקט ההיפרקלצורי של דיאטות עשירות בחלבון וגופרית, אך זו צריכה עדיין להתברר[57].

סידן והמערכת הקרדיוואסקולרית - סידן

מחקרי תצפית - סידן

מחקרי תצפית שבדקו את הקשר בין צריכת סידן לסיכון לפתח מחלות קרדיוואסקולריות הניבו תוצאות סותרות. כמו כן, לא ברור, האם לסידן מהתזונה השפעות אחרות מאלו של סידן כתוסף תזונה. במעקב של 8 שנים אחר 34,486 נשים פוסטמנופאוזליות במחקר ה-Iowa Womens Health Study נמצא, שצריכת סידן גבוהה יותר בתזונה ו/או תוספי תזונה הייתה קשורה להפחתת תמותה ממחלת לב כלילית[58]. לעומת זאת, בקרב 61,433 נשים שוודיות מבוגרות ומשך מעקב של 19 שנים, צריכה ממוצעת של 1,400 מ"ג סידן ליום ממזון ו/או תוספים הייתה קשורה לתמותה גבוהה מסך הסיבות וממחלות קרדיוואסקולריות בהשוואה לצריכה של 600–1000 מ"ג HR‏ (1.5; 95%CI -3.1‏;1.5) וכן, ממחלת לב חסימתית (1.5-3.1 HR 2.2; 95%CI)‏[59], כשהשוו בין נשים שצרכו מעל 1400 מ"ג סידן ליום בתוסף מול נשים שצרכו אותה כמות בתזונה, הסיכון של הראשונות היה גבוה פי 2.5 לסך תמותה (1.2-5.6 HR 2.6; 95%CI). במחקרים תצפיתיים אחרים, לא נמצא קשר בין צריכת סידן לתחלואה או תמותה קרדיאליים[60].

גם לגבי סיכון לשבץ, נמצאו תוצאות סותרות. במטה- אנליזה של 11 מחקרי עוקבה שכללה 757,304 משתתפים[61], נמצא קשר בצורת U בין צריכת סידן מהתזונה לסיכון למחלת לב ולסך תמותה. צריכת סידן יומית נמוכה מ-800 מ"ג כמו גם, צריכה הגבוהה מ-800 מ"ג ליום, היו כרוכות בסיכון מוגבר למוות קרדיאלי. סף הצריכה המשמעותי לסיכון לסך תמותה היה 900 מ"ג ליום. לעומת זאת, במטה-אנליזה משנת 2016 של מחקרים על מבוגרים בריאים שכללה גם מחקרים התערבותיים וגם מחקרי מקרה ביקורת מקוננים (nested case-control studies) לא נצפה סיכון מוגבר לתחלואה קרדיווסקולרית בצריכת סידן של 2000–2500 מ"ג/ יממה[62]. התרבו עדויות אפידמיולוגיות הקושרות צריכת סידן מתוספים לסיכון לפתח שבץ איסכמי. מינונים יומיים גבוהים מ־1000 מ"ג סידן ליום, שנצרכו מתוספים שלא הכילו ויטמין D נקשרו לסיכון מוגבר לפתח שבץ איסכמי לא קטלני, בהשוואה לצריכת סידן מתוספי סידן במינונים נמוכים יותר או לצריכת סידן מתוספים המשולבים עם ויטמין D ‏(OR 1.20; 95%CI 0.69-2.11) ו-OR 3.99; 95%CI 1.71-9.34; P=0.001 בהתאמה[63].

מטה-אנליזה[64] שכללה קרוב למיליון משתתפים ב-9 מאמרי סקירה ו-4 מחקרי התערבות שהתפרסמו עד מרץ 2019, מצאה כי תוספים משולבים - סידן וויטמין D היו קשורים לסיכון מוגבר לשבץ (1.05-1.30 RR 1.17; 95%CI).

מחקרי התערבות - סידן

מחקר WHI ‏(Women’s Health Initiative) - מחקר התערבותי בו עקבו 7 שנים אחרי 36,282 נשים פוסט-מנופאוזליות, שקיבלו תוסף סידן קרבונט 1000 מ"ג עם או בלי vitamin D3 במינון 400 יחב"ל ליום. בקרב נשים שלא נטלו תוספי סידן בעת הכניסה למחקר והיו בקבוצת ההתערבות שקיבלה תוספי סידן, עלה הסיכון לאירועים קרדיוואסקולריים ובמיוחד, לאוטם שריר הלב. לעומת זאת, בקרב הנשים שנטלו תוספי סידן בעת הכניסה למחקר והיו בקבוצת ההתערבות, לא נצפתה הגברת הסיכון הקרדיוואסקולרי[65]. 5 שנים לאחר המחקר, נעלם ההבדל בין הקבוצות[66]. השפעה של תוספי סידן על סיכון קרדיאלי מוגבר נצפתה במחקרים נוספים[67], אך לא בכולם.

במטה-אנליזה של 42 מחקרי תצפית ומחקרי התערבות מבוקרים נכללו 1,222,041 משתתפים בגיל 34–79 ומשך מעקב של כ-10 שנים[68]. נמצא הבדל בין צריכת סידן מהתזונה לבין צריכת סידן מתוספים. במחקרי התצפית נמצא, שצריכת סידן מהמזון בכמות של 200–1500 מ"ג ליום לא הייתה קשורה לסיכון למל"כ ולשבץ (RR for stroke = 0.94, 95% CI, 0.85-1.04)‏ ;(RR for CHD = 0.98, 95% CI, 0.88-1.08).

מניתוח ממצאי מחקרי ההתערבות, נראה כי תוספי סידן מעלים את הסיכון למל"כ: (1.08-1.33 RR 1.20; 95%CI) ולאוטם שריר הלב: (1.08-1.35 ,RR 1.21; 95%CI).

מנגנונים אפשריים - סידן

הסידן יכול להפחית סיכון קרדיאלי דרך הפחתת ספיגה והגברת הפרשת שומנים, הפחתת רמות כולסטרול וקידום זרם הסידן (calcium influx) לתוך התאים. סידן יכול גם להפחית לחץ דם ולהגביר הפרשת אינסולין ורגישות לאינסולין[61]. מדענים חושבים, שתופעות הלוואי השליליות של תוספי סידן יכולות לנבוע מהפרת איזון הסידן בסרום, אשר עלול לגרום להגברת קרישיות הדם, הסתיידות והקשחה ועלייה ברמת 23 Fibroblast growth factor הקשור להגברת סיכון קרדיוואסקולרי[69].

המלצות מארגונים אחרים

הצהרת עמדה מטעם האיגוד האמריקאי לאוסטאופורוזיס והחברה האמריקאית לקרדיולוגיה מניעתית משנת 2016 קבעה: "לסידן עם או בלי ויטמין D ממקורות תזונתיים או מתוספי תזונה, אין קשר (מועיל או מזיק) לסיכון למחלות קרדיוואסקולריות או צרברו-ואסקולריות, לתמותה קרדיוואסקולרית או לתמותה מכל סיבה באנשים בריאים הצורכים עד 2000 מ"ג סידן ליממה"[70].

סידן ולחץ דם

מחקרי תצפית סידן ול"ד

רוב מחקרי התצפית כולל מטה-אנליזות, הראו קשר הפוך בין צריכת סידן בתזונה באמצעות מוצרים דלי שומן לסיכון מופחת ליל"ד[71]. לא נצפה סיכון מופחת הקשור לנטילת סידן וויטמין D מתוספי תזונה[71].

מחקרי התערבות - סידן ול"ד

במחקר מקיף שבדק את התועלות הבריאותיות של סידן[60], לא נמצאה השפעה של צריכת סידן על הסיכון לפתח יל"ד. בחלק מהמחקרים שכללו אנשים הסובלים מיל"ד, טיפול בסידן לא הפחית את לחץ הדם ובחלקם, ההפחתה הייתה מובהקת אך לא בעלת משמעות קלינית[72]. בסקירת מאגרי המידע ע"ש קוקריין[73] נבדקה השפעה של צריכת תוספי סידן על חולים עם יל"ד ראשוני. נכללו 13 מחקרי התערבות אקראיים, עם 485 משתתפים כשמשך המעקב היה 8 עד 15 שבועות. מסקנות החוקרים היו, כי העדויות להשפעת תיסוף בסידן על הורדת לחץ הדם של חולי יל"ד הן קלושות ובסבירות להטייה עקב איכות מחקרים ירודה.

שינויים לעומת נייר עמדה הקודם

לא בוצעו מחקרים חדשים איכותיים בנושא מאז 2015. במטה-אנליזות תוך נקיטת גישה ביקורתית לגבי המחקרים שנכללו, לא נצפתה יעילות מוכחת לצריכה מוגברת של סידן בתזונה מעבר לצריכה המומלצת, והתחזקה ההמלצה להימנע משימוש בתוספי סידן למניעת תחלואה קרדיווסקולרית, אם כי שימוש בתוספים אלה למטרות אחרות (בריאות העצם), לא הוכח כמגדיל סיכון קרדיווסקולרי.

המלצות הוועדה חוזק המלצה רמת הוכחה
רצוי לשקול, צריכת סידן ממקורות תזונתיים לקבלת הצריכה היומית המומלצת לגילאים שונים למניעת מחלות קרדיוואסקולריות IIa B
מומלץ, להימנע מלתת תוסף סידן למניעת מחלות קריוואסקולריות או יתר לחץ דם III A
אם נדרשת השלמה לכמות הסידן בתזונה, רצוי לשקול להגביל צריכת סידן מתוסף, למקסימום 600 מ"ג ליום, על מנת להפחית נזק אפשרי למערכת הקרדיוואסקולרית IIa B

ויטמין D

הגדרה ורקע - ויטמין D

המקור העיקרי של ויטמין D באדם הוא יצורו מ-7-dehydro באפידרמיס, בריאקציה פוטותרמית בעת חשיפה לקרינה אולטראסגולית UVB, באורך גל בין 290 ל-315 ננומטר. קרינה זו זמינה בין השעות 10 ל-15, המוגדרות כשעות מסוכנות לחשיפה לשמש בגלל הגברת סיכון להיפרפיגמנטציה, התקמטות ולגידולי עור. לעומת זאת, בהתייחס לייצור ויטמין D, מדובר במסלול אספקה מבוקר שלא יוביל לרעילות, גם בעת חשיפת יתר לשמש. עם המעבר לאורח חיים מתגונן מחשיפה לשמש מחשש לפגיעה בעור או מסיבות דתיות או תעסוקתיות, עלתה חשיבותה של התרומה של המקורות המשניים, הם התזונתיים, לאספקת ויטמין D‏[74]. מקורו של ויטמין D בתזונה הוא במידה מועטה מהצומח כויטמין D2 ‏(ergocalciferol), ובנוסף ניתן לקבלו ממקורות מן החי (כמו מקרל, סלמון, סרדינים, ביצים), המכילים cholecalcifrol - ויטמין D3 הזהה לזה המיוצר בגוף האדם. בנוסף, ניתן לקבלו ממוצרי חלב וממזונות מועשרים בוויטמין D‏[74]. בדרך כלל קשה להגיע ל-RDA לוויטמין D ממקורות תזונתיים בלבד. בנוסף, עם העלייה בגיל פוחת ייצור ויטמין D. מכאן, בגיל שבו עולה הסיכון לתחלואה ותמותה קרדיוואסקולרית קיים סיכוי פחות להשגת מצב ספיקה של ויטמין D ממקורות פיזיולוגיים וגובר הצורך להיעזר בתוספים[74].

בשורה של מחקרים נמצא קשר אפשרי בין רמות וויטמין D לתחלואה במערכות גוף שונות. בתצפיות אפידמיולוגיות הודגם קשר בין חסר ויטמין D לסיכון מוגבר למחלות דגנרטיביות, אוטואימוניות, דלקתיות, מטאבוליות קרדיוואסקולריות, מחלות ממאירות, זיהומים ועוד[74].

התחום היחיד שבו הוכח, שמתן ויטמין D משפר תוצאי בריאות הוא תחום העצם. הטיפול מונע ומרפא רככת בילדים ואוסטיאומלציה במבוגרים. כמו כן, הוא גורם להפחתה משמעותית בהיארעות שברים אוסטיאופורוטיים בגפיים (בכ־15%) במבוגרים מעל גיל 65 ומפחית סיכון לנפילות[74].

הערכת מצב הספיקה של ויטמין D מתבצעת על ידי מדידת רמת 25OHD, מטבוליט שנוצר בכבד והוא בעל פעילות ביולוגית זניחה, אך זמן מחצית חיים ארוך (כ-3 שבועות) במחזור הדם. בשנת 2010 פורסמו המלצות של IOM ‏(U.S. Institute of Medicine) להגדרת רמות היעד של 25OHD בבני אדם, בהתבסס על הנדרש לבריאות העצם בלבד. ועדת מומחים רב תחומית, שמונתה למטרה זו על ידי IOM ציינה היעדר רמת הוכחה מדעית מספקת לגבי כל יתר תוצאי הבריאות. נקבע, שרמה מתחת ל-12 נ"ג/מ"ל מהווה חסר חמור: 12-20 נ"ג/מ"ל, רמה בלתי מספקת ומעל 20 רמה תקינה[75] זאת, אף על פי שנורמות תוצאות המעבדה של בדיקה זו גבוהות בהרבה.

מחקרי תצפית - ויטמין D

במחקר, שכלל 41,505 נבדקים, בהשוואה בין רמה נמוכה מ-15 נ"ג/מ"ל של 25OHD בסרום, לרמה גבוהה מ-30 נ"ג/מ"ל, נמצא סיכון מוגבר בעד-50% לסוכרת, יל"ד, מחלת כלי דם היקפית, מל"כ וגם סך תמותה[76]. במטה-אנליזה של מחקרי תצפית פרוספקטיביים עם 65,994 אנשים נצפה יחס הפוך בין רמת 25OHD בתחילת תקופת המחקר לתחלואה קרדיוואסקולרית, עם הטרוגניות רבה בין המחקרים. בהשוואה בין רמה נמוכה לגבוהה של 25OHD, הסיכון היחסי לתחלואה קרדיוואסקולרית היה (1.3-1.77 1.52; 95%CI). בטווח בין 8–24 נ"ג/מ"ל על כל רמה נמוכה ב-10 נ"ג/מ"ל 25OHD ‏(95%CI 1-1.06;‏1.03)‏[77].

בעבודה שנעשתה בשרותי בריאות כללית על ידי דרור וחב'[78] נבדקו אירועים כליליים חריפים בקרב 422,822 מבוטחים עם מדידה אחת של רמת 25OHD. הסיכון היחסי לאירוע כלילי חריף ו/או סך תמותה היה בצורת U. הסיכון היה גבוה יותר בקרב מטופלים עם 25OHD מתחת ל-10 נ"ג/מ"ל, בין 10–20 נ"ג/מ"ל, ומעל 36 נ"ג/מ"ל בהשוואה לרמות בין 20–36 נ"ג/מ"ל. טווח ערכים זה הוגדר כבטוח אך רק 35% מהנבדקים היו בטווח זה. ממצאים דומים נצפו על ידי חוקרים אחרים[79].

מחקרי התערבות - ויטמין D

שורה של מחקרי התערבות, שבדקו השפעת מתן ויטמין D על תחלואה ותמותה כתוצאה ממחלות קרדיוואסקולריות, פורסמו מאז 2015. החוקרים לא הציבו חסר ויטמין D כתנאי להכללה למחקר. במחקר VITAL‏[80] השתתפו 25,871 מתנדבים, ביניהם 5106 שחורים, נשים, מעל גיל 55, וגברים, מעל גיל 50, חציון משך מעקב 5.3 שנים. המשתתפים חולקו באופן אקראי ל-4 קבוצות, שתי קבוצות קיבלו ויטמין 2000 D יב"ל ביום (באחת עם אומגה 1–3 גרם/יום) מול שתי קבוצות אינבו (באחת ניתן אומגה 3) הסיכון היחסי לאירוע קרדיוואסקולרי בקרב נוטלי ויטמין D בהשוואה לקבוצת הביקורת היה HR 0.97; 95% CI 0.85 to 1.12; P=0.69, גם לגבי תוצאים קרדיוואסקולריים אחרים: אירועים קרדיווסאקולריים שהצריכו רואסקולריזציה, אוטם שריר הלב, אירוע מוחי ותמותה מסיבות קרדיוואסקולריות, לא נצפה הבדל משמעותי בין קבוצות ההתערבות לאינבו. רק 2000 (כ-8%) מהמשתתפים נכללו למחקר עם רמת 25OHD מתחת ל-20 נ"ג/מ"ל.

במחקר EVITA‏[81] נבדקה יעילות מתן 4000 יב"ל/יום ויטמין D ל-400 משתתפים עם אי ספיקת לב, עם רמת 25OHD מתחת ל-30 נ"ג/מ"ל בעת ההכללה למחקר, שחולקו לקבוצת טיפול ואינבו. לאורך 3 שנות טיפול לא נצפתה הפחתה בתמותה בקבוצת הטיפול. באנליזה post hoc של מחקר זה[82] לא נצפתה תועלת של מתן ויטמין D בשיפור תפקוד לבבי, מלבד שיפור קל בתפקוד חדר שמאל (5.31% 95%CI 0.14 to) ‏2.73% במשתתפים בגיל 50 ומעלה.

שיפור בתפקוד חדר שמאל נצפה גם במחקר VIDICATE‏[83], בו נכללו משתתפים עם אי ספיקת לב עם ריכוז 25OHD מתחת ל-20 מ"ג/מ"ל, שטופלו ב-4000 יב"ל ויטמין D ליום במשך שנה. נצפה שיפור קל בתפקוד חדר שמאל, כמו כן נצפה היפוך ב-ventricular remodeling.

במחקר מניו זילנד[84] נבדקה השפעה של מתן מנות העמסה חודשיות (מנה ראשונה של 200,000 יב"ל ובהמשך 100,000 יב"ל) מול אינבו, ל-5108 משתתפים בקהילה בגיל ממוצע 66 שנים, עם משך מעקב חציוני של 3.3 שנים. לא נצפתה תועלת בהפחתת תמותה ותחלואה קרדיוואסקולרית.

שינוי לגבי קוים מנחים משנת 2015

לאור מספר מחקרי התערבות חדשים, שבהם נשללה תועלת במתן ויטמין D לאנשים עם רמת 25OHD תקינה, של 20 נ"ג/מ"ל, למניעת תחלואה קרדיוואסקולרית, מתחזקת ההמלצה להימנע מפעולה זו. המידע לגבי טיפול בחולים עם חסר ויטמין D, עדיין דל, אך קיימות עדויות ממחקרים התערבותיים, שבאוכלוסייה עם חסר, תיתכן תועלת בשיפור תפקוד חדר שמאל, בחולים עם אי ספיקת לב.

המלצות הוועדה חוזק המלצה רמת הוכחה
מומלץ להימנע מביצוע בדיקת סקר שגרתית של רמת ויטמין D בדם למניעת מחלות קרדיוואסקולריות. III C
באוכלוסייה בסיכון לחסר בוויטמין D ובמקרים של חסר מוכח, ניתן לשקול מתן תוסף ויטמין D במינון של 800 יח"ל/יום או יותר, לפי מידת החסר, למניעת תחלואה קרדיוואסקולרית, אך בעיקר לשימור העצם. IIb B
מומלץ לשקול להימנע מלהוסיף ויטמין D לצורך מניעת תחלואה קרדיוואסקולרית באנשים עם רמת ויטמין D תקינה. IIa A

ויטמינים הנחשבים נוגדי חמצון במזון וכתוספי תזונה

רדיקלים חופשיים הם אטומים או מולקולות בעלי אלקטרון אחד לא מזווג. אטום עם אלקטרון בודד ללא בן זוגו הופך לאטום פעיל ביותר והמולקולה הופכת לבלתי יציבה. אותה מולקולה בלתי יציבה תפגע בסביבתה עד שתשיג אלקטרון נוסף. הפגיעה תהיה בצורת חמצון של מולקולות אחרות, בהן LDL.‏ LDL מחומצן עלול להשרות צבירת כולסטרול בתאי מקרופאגים שבדופן העורק והיווצרות תאי קצף המהווים שלב מרכזי ביצירת הנגע הטרשתי. צריכה תזונתית של מאכלים העשירים בנוגדי חמצון (Antioxidants) עשויה לעכב את חמצון ה-LDL ולהאט את התהליך הטרשתי. נוגדי החמצון המוכרים במזון הם סלניום, נחושת, אבץ, מנגן, בתא קרוטן, ויטמין A, ‏C,‏ E וליקופן[85].

מחקרי תצפית - נוגדי חמצון

מספר רב של מחקרי תצפית באוכלוסיות מגוונות ברחבי העולם בדקו את הקשר בין צריכת ויטמינים בעלי תכונות נוגדות חמצון כחלק מהתזונה ו/או כתוספי תזונה עם התחלואה והתמותה הקרדיווסקולרית. אף על פי שלא כל המחקרים הצביעו על קשר מסוג זה, בחלקם הגדול נמצא יחס הפוך בין צריכת הוויטמינים (בעיקר ויטמין C, ויטמין E, בטא קרוטן, סלניום וליקופן) לתחלואה ותמותה קרדיווסקולרית. תוצאות מחקרים אלו גרמו לציפייה שגם במחקרים מבוקרים התערבותיים ניתן יהיה להוכיח את היעילות של נוגדי חמצון במניעת מחלות אלו[86].

ממטה-אנאליזה של מחקרי עוקבה תצפיתיים עם 454,217 נבדקים ב-12 מחקרים נראה, כי צריכה נמוכה של ויטמין C ורמות נמוכות של הוויטמין בדם קשורות לסיכון מוגבר לאירועים מוחיים (RR=0.81 (95% CI 0.71,0.90. הקשר בין עליה של 100 מ"ג ליום בצריכת ויטמין C מול אי מתן ויטמין C היה 0.75-0.93 CI‏95%‏;RR=0.83 וכל עלייה בשיעור של 20 מיקרומול לליטר בוויטמין C בדם הייתה קשורה לסיכון 0.88 RR 0.81; 95%CI‏[87].

מחקרי התערבות - נוגדי חמצון

למרות התקוות שתלו בתוספי אנטיאוקסידנטים להפחתת הסיכון למחלת לב כלילית, תוספים אלה לא נמצאו יעילים במחקרי התערבות מבוקרים במסגרת מניעה ראשונית ושניונית[88]. במטה-אנאליזה של 21 מחקרי התערבות בתוספי בטא קרוטן, ויטמין A, ויטמין C, ויטמין E וסלניום, לא נמצאה שום השפעה מועילה על סך תמותה במניעה שניונית. לעומת זאת, במניעה ראשונית תוספים אלה אף הגבירו את הסיכון לתמותה: (RR=1.04, 95% CI 1.01-1.07). תוספי ויטמין A, בטא קרוטן וויטמין E, העלו את סך התמותה[89].

במטה-אנאליזה גדולה יותר עם 50 מחקרי התערבות שכללה 294,478 נבדקים, מהם 156,663 קיבלו נוגדי חמצון, שכללו גם ויטמינים נוספים (בריכוזים משתנים במחקרים השונים של ויטמיני A‏, C,‏ E ובטא קרוטן) ו-137,815 שלא קיבלו תוספים, נמצא, כי מתן נוגדי חמצון אינו מפחית סיכון ואולי אף קשור בסיכון מוגבר כשמדובר בתוספי ויטמין E, ויטמין A ובטא קרוטן[90].

ב-3 מחקרים שהיו חלק מהסקירה על ויטמין C וכללו כ-800 נבדקים, נצפה כי מתן תוספי ויטמין C בכמות של 100 מיליגרם ליום לעומת אי מתן הפחית סיכון לאירועים מוחיים בעד 17% אך לא באופן מובהק סטטיסטית (0.62-1.10 CI‏ 95%)‏[87]. למרות תוצאה טובה זו בקבוצה קטנה יחסית, שלא חזרה על עצמה והתבטלה בהכללת מחקרים נוספים, לא ניתן עדיין להמליץ על החרגה של הגישה למתן תוספי ויטמין C לשם מניעה.

בסך הכול ניתן לסכם כי התערבות על ידי מתן תוספי ויטמינים כנוגדי חמצון הוכחה כלא יעילה[91] למניעת תחלואה ותמותה במניעה שניונית ובמניעה ראשונית, ייתכן שחלק מהתוספים אפילו מגביר סיכון. התוצאה השונה במחקרי תצפית בהם מקור הוויטמינים ונוגדי החמצון היה בעיקרו בתזונה ולא עקב צריכת תוספים מובילה אותנו להמליץ על צריכת מזון העשיר בנוגדי חמצון טבעיים כמקור טבעי עם יכולת להשפיע באופן חיובי על הבריאות.

מקורות תזונתיים עיקריים - נוגדי חמצון

ויטמין E (מסיס בשומן): נמצא בשמנים, נבט חיטה וירקות ירוקים. דיאטה ים תיכונית המכילה 3000 קק"ל יכולה לספק מעבר לקצובה היומית המומלצת לוויטמין E.

מקורות עיקריים לבטא-קרוטן: ירקות צהובים, אדומים, ירוקים כהים כמו גזר, עגבניות, דלעת, משמש, סלק[85].

מזונות עשירים בוויטמין A: ירקות ופירות צבעוניים, וחלב מלא ובחלק מדגני הבקר המועשרים[92].

ויטמין C: ירקות כדוגמת פלפלים אדומים וירוקים, עגבניות, ברוקולי, חסה ופירות טריים כדוגמת פירות הדר, קיווי, תות שדה, גויאבה[92]. תכולת הוויטמין במזון תלויה באופן השימור, הקירור והבישול. חשיפה לתהליכים אלה עלולה לגרום להפחתת כמותו במזון[85].

המלצות הוועדה חוזק המלצה רמת הוכחה
לאור עדויות רבות ממחקרי התערבות מבוקרים לגבי חוסר התועלת שבטיפול בוויטמינים בעלי תכונות נוגדות חימצון, אין להמליץ, על תוספי תזונה אלו לצורך מניעת מחלות קרדיווסקולריות. III A
לאור הקשר האפידמיולוגי בין תזונה עשירה בוויטמינים נוגדי חמצון לסיכון מופחת לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית, מומלץ לצרוך תזונה עשירה בוויטמינים אנטיאוקסידנטים. I B

שמן הדגים

ראו גם – מניעת מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה/נספח 6: תכולת EPA ו-DHA בכמוסות


קבוצת חומצות השומן הרב בלתי רוויות (PUFA‏, Polyunsaturated Fatty Acids) מתאפיינת לפי מרחק הקשר הכפול הראשון מהקצה המתילי (n6 ,n3). בני אדם אינם מסוגלים לייצר חומצות שומן n3 ו-n6 קצרות שרשרת, המכילות 18 פחמנים כמו החומצה האלפא-לינולאית (3-ALA, 18:3 n) ולכן, הן חומצות שומן חיוניות שיש לקבל מהמזון.

חומצות שומן מסוג אומגה 3 מיוצרות בעיקר על ידי צמחים, אצות ים ופלנקטון (צבר של אורגניזמים זעירים השוכנים במימי האוקיינוסים והימים) הנבלעים על ידי דגים במעמקי האוקיינוס ומכאן הריכוז הגבוה של n3 בדגי ים.

מקורות במזון לאומגה 3

שמן קנולה, זרעי פשתן, אגוזי מלך והשמנים המוכנים מהם, מכילים חומצת שומן חיונית הנקראת אלפה לינולנית (ALA‏, α-Linolenic Acid). חומצת שומן זו עוברת בגוף האדם תהליכי מטבוליזם המייצרים בין השאר חומצה איקוסא-פנטאנואית (3-EPA, 20:5 n) ובהמשך חומצה דוקוסא-הקסאנואית (3-DHA, 22:6 n). כפי הנראה תהליך ההפיכה אינו יעיל[93] וכן הוא תלוי גיל, מין, ומושפע ממחלות שונות[94].‏ EPA ו-DHA מצויות בעיקר בדגים, כשהכמויות הגדולות ביותר נמצאות בדגי ים ממעמקים כמו דגי הרינג, מקרל, סלמון, סרדינים, טונה וכן פורל, מקרל ולברק.

תוספי אומגה 3

מקורות שונים משמשים לייצור n3, בעיקר שמן דגים ושמנים צמחיים. תוספי n3 המיוצרים על פי תקני איכות קפדניים אמורים להיות נקיים מזיהומים הנלווים בדרך כלל לדגים - כמו כספית, מתכות כבדות ו-PCB's ‏(Poly Chlorinated Biphenyls) כמו גם מזיהומים הנלווים לצמחים - עופרת וחומרי הדברה. תוספי אומגה 3 מדגים הוכרו על ידי ה-FDA (מנהל המזון והתרופות האמריקאי - Food and Drug Administration) כ"בטוחים בדרך כלל" (GRAS‏, Generally Recognized As Safe) במינונים יומיים של עד 3 גרם ליום (סך EPA + DHA).

מחקרי תצפית - אומגה 3

רוב המחקרים התצפיתיים בנושא מצביע על קשר הפוך בין צריכת דגים לתחלואה קרדיווסקולרית. בסקירה של 11 מחקרי עוקבה פרוספקטיבים נמצא שבקרב אוכלוסיות בסיכון מוגבר לתחלואה קרדיווסקולרית (מניעה שניונית במטופלים עם מחלת לב איסכמית יציבה), צריכה של 40–60 גרם דגים ליממה קשורה בסיכון מופחת ב-40%-60% לתמותה ממחלת לב כלילית, אם כי קשר זה לא נמצא באוכלוסיות בסיכון נמוך[95]. לעומת זאת, באנשים בריאים מעל גיל 65 שנים, תכולה גבוהה של n3 בפוספוליפידים שבפלזמה, הייתה קשורה בסיכון מופחת ב-17%-20% בתמותה הכוללת ובעיקר הקרדיווסקולרית לאחר 5 שנים[96].

מחקרי התערבות מניעה ראשונית באנשים ללא גורמי סיכון לבביים

במחקר ה-JELIS בקרב 18,645 משתתפים יפנים, כולם מטופלים בסטטינים, טיפול אג'ובנטי ב-n3 הפחית את התמותה[97]. במטה-אנליזה של 20 מחקרי התערבות כפולי סמויות (13 מהם במניעה שניונית), הכוללים 68,680 מטופלים, במשך מעקב של שנה ומעלה נמצא כי תוספי n3 לא היו קשורים בהפחתה יחסית או מוחלטת של סך תמותה (0.91-1.02 RR 0.96; 95%CI), של תמותה קרדיאלית (0.85-0.98 RR 0.91; 95%CI), של אוטם שריר הלב (RR 0.89; 95%CI 0.76-1.04), של מוות פתאומי מאוטם שריר הלב (RR 0.87; 95%CI 0.75-1.01) או של שבץ מוחי ( RR 1.05; 95%CI 0.93-1.18)‏[98].

במחקר ASCEND ‏(A Study of Cardiovascular Events in Diabetes) נבדק ההבדל בין תוסף של 840 מ"ג ליום n3 מול שמן זית, ב-15,480 חולי סוכרת ללא מחלה לבבית, ביניהם כ-75% מטופלים בסטטינים. במשך מעקב של 7.4 שנים, לא נמצא הבדל בשיעור תחלואה ותמותה קרדיוואסקולרית בין הקבוצות ואף נטייה לסיכון וסקואלרי מוגבר בקבוצת ה-n3‏ (RR 0.97; 95%CI 0.87-1.08 ,P=0.55)‏[99]

במחקר ההתערבות VITAL‏ (VITamin D and OmegA-3 TriaL), שפורסם[100], הוקצו כ-25,000 משתתפים, הכוללים גברים מעל גיל 50 ונשים מעל גיל 55, ללא גורמי סיכון נוספים במניעה ראשונית, לתוסף Omacor (תרופת מרשם בישראל) שהכיל 1 גרם DHA-1 EPA מול קבוצת ביקורת (אינבו). לא נמצאה השפעה של n3 על מניעת אירועים קרדיוואסקולריים מאג'וריים במשך מעקב של 5.3 שנים.

מניעה שניונית - שמן דגים

למרות התקוות שנבנו על שמן דגים כתוסף למניעת מחלות קרדיוואסקולריות במניעה שניונית, בהתבסס, על מחקרי ה-Lyon‏[101], DART‏[102] וכן GISSI‏[103], בחלק מהמחקרים, לא נצפתה תוצאה זו[104].

במטה-אנליזה שפורסמה[105], נבדקה ההשפעה של תוספי n3‏ (EPA ‏1800-2260 מ"ג ליום) ב-10 מחקרים עם 77,917 משתתפים עם מחלת לב, לאחר שבץ מוחי או עם סוכרת. לא נמצא קשר בין נטילת תוספים אלה לתחלואה או תמותה קרדיוואסקולרית, אם כי ייתכן, שהטווח של המינונים ורמות הסיכון השונות במחקרים השונים, מקשים על הסקת מסקנה חד משמעית ממחקר זה.

Bowen KJ וחב'[106] מציינים את ההבדל בין תוצאות המחקרים הראשונים, בהם נמצא אפקט מגן של תוספי n3, ולעומתם, המחקרים מ-6 השנים האחרונות, בהם לא נמצא קשר כזה במניעה ראשונית, וגם לא בשניונית. ייתכן שהיעדר הקשר נבע מעוצמה נמוכה (Power) שנמצאה במחקרים האחרונים (כפי שציינו עורכי המחקרים עצמם), משך מחקר קצר מכדי לכסות את התקופה הלטנטית של מחלות קרדיוואסקולריות ו/או כמות לא מספקת של DHA ו-EPA, בעיקר, לאור הטיפול הרב תרופתי בחולים אלה. עם זאת, לא ניתן להמליץ על נטילתן במניעה ראשונית בעיקר, לאור העובדה, שכל המחקרים בוצעו טרם הכנסת התרופות החדשות לטיפול בדיסליפידמיה.

טיפול בהיפרטריגליצרידמיה

במטה-אנליזה של 55 מחקרים מבוקרים, נמצא, ש-n3 במינון של 4 גרם ליום, מוריד רמת TG והשפעתו גדולה יותר ככל שרמת ה-TG הבסיסית גבוהה יותר[107].

מחקר ה-REDUCE IT‏[108] נערך בקרב 8179 משתתפים חולי לב או חולי סוכרת עם גורם סיכון אחד נוסף לפחות, המטופלים בסטטינים (רמות LDL-C‏41-100 מ"ג%) ובמקביל, עם רמות TG‏ 135-499 מ"ג%. תוספת של 2 גרם אומגה-3 Icosapent Ethyl (נגזרת של EPA, 20:5 n3) פעמיים ביום, הפחיתה תוצאות קרדיוואסקולריות )(מותה קרדיאלית, אוטם לא קטלני, שבץ מוחי לא קטלני, רוואסקולריזציה לבבית ואנגינה לא יציבה) 0.001>HR, 0.75; 95% CI 0.68 - 0.83; P. אמנם הייתה עלייה קלה באשפוז עקב דימומים (7% בקבוצת ההתערבות ו-2.1% בקבוצת הביקורת 0.06=P) והפרעות קצב (3.1% בקבוצת ההתערבות ו-2.1% בקבוצת הביקורת 0.004=p) בקבוצת הטיפול, אבל בעיות אלה היו זניחות בהשוואה ל"חיסכון" בתמותה קרדיוואסקולרית. בהתבססות על מחקר זה[109], ‏Icosapent Ethyl (נגזרת של EPA, 20:5 n3) בכמות של 4 גרם ליום, הוא תוסף n3 במרשם רופא, היחיד המאושר להפחתת הסיכון למחלות קרדיוואסקולריות. ניתן לשלב אותו יחד עם טיפול בסטטינים להפחתת הסיכון לאירועים קרדיוואסקולאריים בחולים עם רמות TG גבוהות (150 מ"ג/ד"ל ומעלה) ובחולים עם מחלה קרדיוואסקולארית טרשתית ידועה או סוכרת ולפחות שני גורמי סיכון למחלות לב וכלי דם.

טיפול ביל"ד

במטה-אנליזה של 70 מחקרי התערבות אקראיים, נימצא, שהאפקט המקסימלי שהושג היה הפחתה של 4.5/3.1 mmHg בלחץ הדם, אך לרוב נמוך יותר 1.5/0.99 mmHg‏[110].

מנגנונים אפשריים - אומגה 3

שמן דגים העשיר בחומצות שומן EPA ו־n3) DHA ארוכות שרשרת) מתחרה עם החומצה האראכידונית (חומצת שומן ארוכה מסוג n6) על תהליך יצירת פרוסטגלנדינים ולויקוטראינים המגבירים את התגובה הדלקתית והטרשתית[111]. פעילותו כנוגד קרישה מתבצעת, כנראה, דרך הארכת זמן הדימום וירידה בהיצמדות הטסיות[112].‏ n3 נקשרה במיוחד למניעת מוות פתאומי ולהעלאת סף הפרעות הקצב, הורדת לחץ דם, שיפור תפקוד האנדותל[113], יצוב הרובד הטרשתי, השפעה חיובית על הטונוס האוטונומי[114] ועליה ב-HDL-C‏ (High Density Lipoprotein Cholesterol)‏[115]. במינון גבוה (מעל 2 גרם ליממה) נצפית ירידה ברמת ה-TG בדם, כנראה כתוצאה מירידה בסינתזה של VLDL‏ (Very Low Density Lipoprotein) במנגנון לא ברור[104][116].

חסרונות, תופעות לוואי ופרופיל בטיחותי

למרות יתרונותיו, בחלק מהמקרים עלול שמן דגים להעלות את רמות ה-LDL-C‏ (Low Density Lipoprotein Cholesterol) במידה מועטה ופחות מזיקה כלומר, את החלק הגורם לפחות טרשת עורקים (החלקיקים הגדולים יותר).

לחומצות שומן ממשפחת n3 רגישות גבוהה יותר לחמצון על ידי פראוקסידים ורדיקלים חופשיים. ניתן להוריד הסיכון על ידי אריזת השמן בתנאים אנארוביים והוספת נוגדי חמצון כוויטמין E (אלפא-טוקופרול) בכמות מינימלית של 5 מ"ג לכמוסה. בספרות הועלו ספקות, לפיהן שמן הדגים עלול להגביר פעילות נוגדת קרישה בחולים המטופלים ב-Coumadin‏ (Warfarin) או באספירין, אך ידוע שלא כך קורה במינונים הפעילים (1–4 גרם שמן דגים ביום)[112][117], במינון זה תופעות הלוואי כגון אי נוחות בטנית ועליה ב-LDL-C הן מינוריות ומתרחשות רק במינונים גבוהים יותר. עם זאת נימצא, ש-n3 שעברו חימצון משמעותי עקב שמירה ללא תנאי קירור, או לאחר זמן מדף ארוך מ-3 שנים, אינן יעילות כבתחילה, ואף בהיותן מחומצנות עלולות להוות סיכון טרשתי. לפיכך, יש לשמרן בקירור[118][119][120][121][122].

דגי הארץ

ארגון מגדלי הדגים, משווק דגים טריים מצוננים המגיעים ארוזים או בתפזורת. התזונה הניתנת לדגים בבריכות הגידול בארץ משתנה בהתאם לסוג הדג, עונת השנה, השלב ההתפתחותי ומותאמת לסוג הגידול. תערובות המזון של הדגים נמצאות בפיקוח וטרינרי מתמיד ואינן מכילות שאריות חומרי הדברה או אנטיביוטיקה. דגי הבריכות בישראל, נמצאים תחת מערך שוטף ומחמיר של בדיקות מטעם משרד החקלאות, ובשנת 2013 אף הורחב סקר השאריות לרמה שאיננה מקובלת בשום מדינה בעולם, בכל בדיקות הרכב הגוף שנערכו לדגי הבריכות לא נמצאו מתכות כבדות ו/או חשש לכספית. בבדיקות הרכב הגוף שנערכו בשנים 2017–2018 נמצאו ריכוזים גבוהים של n3 בדגי הבורי, הפורל והלברק. ממצאים דומים הופיעו גם בתוצאות בדיקות קודמות יותר, שנערכו בשנת 2015 וב-2012. מבחינת בריאות הציבור: דגי הבורי, הפורל והלברק מהווים מקור עשיר ל-n3, דגי הבורי והבאס עשירים ביוד וכל דגי הבריכות דלים בנתרן.

עם זאת, נדרשות בדיקות שגרתיות על ידי גוף ממשלתי לרמות n3 ומזהמים בדגי הארץ וקביעת תקן ישראלי מעודכן לרמות המזהמים המותרים בדגי הארץ[110].

בנספח 5 מופיע הרכב דגי הים בישראל משנת 2017–2018.

המלצות הוועדה

המלצות לאוכלוסייה הכללית/מניעה ראשונית
המלצות הוועדה חוזק המלצה רמת הוכחה
מומלץ, לצרוך מגוון של דגים, רצוי שמנים (כמו הרינג, מקרל, סלמון, סרדינים, פורל) לפחות פעמיים בשבוע. כל מנת דגים (55–85 גרם), צריכה לספק 500–1000 מ"ג EPA, DHA למניעת מחלות קרדיוואסקולריות. I B
מומלץ, להימנע מלצרוך מעבר ל-200 גרם ביום של דגים המכילים רמות גבוהות של כספית (כגון כריש, מקרל גדול, דג חרב) ולא לעבור צריכה של 400 גרם ביום של דגים המכילים כספית ברמה נמוכה (טונה טרייה, פארידה - Red Snapper, דג חנית-Marlin). ניתן להפחית את כמות חלק מהמזהמים על ידי הורדת העור והשומן שעל פני הדג לפני הכנתו. III C
לילדים ונשים בהיריון מומלץ, להימנע מאכילת דגים עם פוטנציאל לרמות גבוהות של מזהמים. דגי ים מיובאים שעלולים להכיל מזהמים ולכן, אינם מומלצים יותר מפעמיים בשבוע לילדים ולנשים בהיריון: כריש, מקרל גדול, דג חרב. ניתן לאכול טונה לבנה בשימורים, סלמון, שפמנון ודגי אגמים. III C
לאנשים בריאים מומלץ להימנע מנטילת תוסף EPA, DHA לצורך מניעה קרדיוואסקולרית III C

   

המלצות לטיפול בהיפרטריגליצרידמיה
המלצות הוועדה חוזק המלצה רמת הוכחה
ניתן לשקול ליטול EPA+DHA במינון של 3–4 גרם ביום, לטיפול ברמות גבוהות של טריגליצרידים בדם, תחת מעקב רפואי. לא נבדקה השפעה של טיפול זה על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית IIb B
בחולים עם סיכון קרדיוואסקולרי גבוה והיפרטריגליצרידמיה רצוי לשקול נטילת תוסף EPA במינון 4 גרם ליום המחולקים לפעמיים ביום, לטיפול ברמות גבוהות של TG (מעל 500 מ"ג%) בדם, תחת מעקב רפואי IIa A

   

המלצות לטיפול ביתר לחץ דם
המלצות הוועדה חוזק המלצה רמת הוכחה
לא מומלץ ליטול תוספי n3 כטיפול ליתר לחץ דם III B

   

לטיפול באנשים עם מחלת לב כלילית ידועה ויציבה
חוזק המלצה רמת הוכחה
לאנשים עם או בלי סוכרת, הסובלים ממחלת לב כלילית ידועה ויציבה (המטופלים, רובם ככולם, בסטטינים ואספירין), ניתן לשקול תוספת של 1–2 גרם ליום EPA, DHA IIb A

   

אחסון
חוזק המלצה רמת הוכחה
רצוי לשקול לשמור את הכמוסות בקירור לאחר פתיחת האריזה על מנת להאט את תהליך החימצון ולהאריך את חיי המדף שלהן IIa B

   

פיטוסטרולים

ראו גם – מניעת מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה/נספח 7: מוצרים מכילי פיטוסטרולים

הגדרה

סטרולים צמחיים מהווים מרכיב מבני חשוב בממברנות צמחים. הם נמצאים ברמות מזעריות במספר צמחים וברמות גבוהות יותר במספר סוגי דגנים, ומשמשים לייצוב הרובד הפוספוליפידי בממברנות התא הצמחי בדומה לכולסטרול בממברנות התא מן החי. למרות דמיונם לכולסטרול, הפיטוסטרולים אינם מיוצרים על ידי תאי גוף האדם. אינם נספגים מהמעי לדם (למעט בחולים עם סיטוסטרולמיה-מחלה גנטית נדירה המאופיינת על ידי ספיגה מוגברת של פיטוסטרולים).

הפיטוסטרולים הידועים ביותר הם סיטוסטרול (Sitosterol), קמפסטרול (Campesterol) וסטיגמסטרול (Stigmasterol). הסטרולים המשווקים כתוספים, מקורם בשמן סויה או שמן עץ האורן והם מוספים כסטרול-אסטרים.

באמצעות הידרוגנציה כימית ניתן להפוך סטרולים לסטנולים: סיטוסטנול (Sitostanol) וקמפסטנול (Campestanol), שאחרי אסטריפיקציה יהפכו לאסטרים של סטנול. מאחר שאסטרים של סטנולים/סטרולים הם הידרופוביים (Hydrophobic), מקובל היה להוסיפם לממרחים שומניים, אם כי לא רק להם[123].

בישראל משווקים הפיטוסטרולים כתוסף ליוגורט או בכמוסות.

מחקרי תצפית - פיטוסטרולים

צריכת פיטוסטרולים במזון בכמות ממוצעת של 296 (83-966) מ"ג/יום הייתה קשורה לרמת LDL-C נמוכה יותר, אך לא נמצא קשר עם סיכון פחות למחלה קרדיוואסקולרית[124].

מחקרי התערבות - פיטוסטרולים

לא מצאנו מחקרי התערבות עם תוצאים קליניים של תחלואה ותמותה קרדיוואסקולרית.

במטה-אנאליזה השוואתית של 14 מחקרים מבוקרים אקראים ב-531 אנשים נמצא שבמינון של 0.6 עד 2.5 גרם ליום, סטרול אסטרים או סטנול אסטרים תורמים באופן דומה להורדת רמות LDL-C‏[125].

במטה-אנאליזה אחרת של 114 מחקרים מבוקרים אקראים, נמצא קשר מנה-תגובה עם הפחתת רמות LDL-C לסטנולים (2.7-3.3 ג'/יום) אך לא לסטרולים (2 גרם/יום ומעלה).

סטנולים, במינון של 2.7-3.3 גרם ליום הכפילו את ההפחתה ברמות LDL-C בהשוואה למינון 2 גרם (ב-9.1% בקבוצת הסטרולים לעומת 17.3% בקבוצת הסטנולים)[126]. עם זאת, השימוש בסטרולים או סטנולים במינון גבוה (מעל 3 גרם ליום) דורש מחקר נוסף[127][128], בעבודה אקראית מבוקרת, מתן סטנולים בממרח תרם להורדה של 16% ב-LDL-C כאשר במקביל, דיאטה ים תיכונית הצליחה להוריד את ה-LDL-C ב-9% (0.0001>p). רמת ‏CRP‏ (C-reactive Protein) ירדה בקבוצה שטופלה בסטנולים ב-17%‏[129].

הפחתה ברמות כולסטרול וברמות LDL-C נצפתה במתן פיטוסטרולים באופנים שונים: הן בממרח מועשר, שמן, יוגורט והן כתוספי תזונה בכמוסות[130][131][132][133][134]) וכן באוכלוסיות שונות: מבוגרים בריאים וחולי לב[135][136],, חולי סוכרת[137] וילדים[138].

תוספת סטרולים לטיפול בסטטינים הפחיתה ב-10% יותר את רמות הכולסטרול בהשוואה לסטטינים בלבד[139]. תוספת של ממרח עם 2 גרם סטרולים יחד עם 10 מ"ג אזטמיב במשך 6 שבועות בחולים קרדיאליים מטופלים בסטטינים, הביאה להורדת LDL-C ב-27.3% בממוצע (0.01>p) בהשוואה לקבוצה המקבילה שקיבלה 10 מ"ג אזטמיב בה ירדו רמות ה- LDL-C ב-19.1% בממוצע (p<0.06)[140].

מנגנונים אפשריים

עקב הדמיון במבנה הביוכימי לכולסטרול, סטרולים מעכבים את ספיגת הכולסטרול במעי באופן תחרותי ועל ידי כך, מפחיתים את רמת ה-LDL-C בדם[141]. סטנולים משפרים גם את הנוקשות העורקית ואת התפקוד האנדותליאלי[142].

בטיחות השימוש בפיטוסטרולים

מכיוון שספיגתם במעי האדם היא זניחה בדרך כלל, הסיכון שהסטרולים בעצמם ישרו טרשת עורקים הוא קטן ביותר, למעט בחולים עם סיטוסטרולמיה בהם קיימת התוויית-נגד לשימוש בסטרולים[143].

אחת הסכנות באכילת סטנולים/סטרולים היא פגיעה בספיגת ויטמינים מסיסי שומן, למרות, שלא כל המחקרים הראו השפעה כזו[144][145]. הירידה ברמות קרוטנואידים בפלזמה ניתנת לאיזון על ידי צריכת ירקות ופירות. צריכת 5 מנות ירקות ופירות, שאחת מהן לפחות היא גזר, תפוח אדמה מתוק, דלעת, עגבנייה, משמש, תרד או ברוקולי, מנעה את הירידה ברמות קרוטנואידים, במקביל להפחתה המקובלת ברמות הכולסטרול באמצעות ממרח עשיר בפיטוסטרולים[146].

מינון ותיזמון

ההמלצה עומדת על 1.5-2.5 גרם ליום בתוך ממרחים, יוגורטים וגלידות מועשרים בסטרולים או סטנולים או כתוסף מזון עצמאי. נשאים קשיחים כמו ממרחים ומרגרינות יעילים יותר בהורדת רמת הכולסטרול מאשר נשאים נוזליים כגון: חלב ומיצים. כדי למקסם את ההשפעה ההיפוכולסטרולמית של פיטוסטרולים מומלץ, לצרוך אותם עם הארוחה העיקרית בצהריים או בערב ושהארוחה תכיל בין 6 ל-10 גרם שומן[147].

המלצות הוועדה - פיטוסטרולים

המלצות הוועדה חוזק המלצה רמת הוכחה
ניתן לשקול, שילוב של 1.5-2.5 גרם/יום פיטוסטרולים/פיטוסטנולים עם הארוחה העיקרית, במסגרת הטיפול בהיפרכולסטרולמיה מתונה. הטיפול עשוי להפחית את רמות ה-LDL-C ב-10%-15% אך השפעתו על הסיכון הקרדיוואסקולרי טרם נבדקה. IIb A
לאנשים הנוטלים תוספי פיטוסטרולים מומלץ לאכול 5 ירקות ופירות ליום. I A

   

קואנזים Q10

הגדרה - קואנזים Q10

קואנזים Q10, ‏(CoQ10, Ubiquinone) הוא חומר מסיס שומן דמוי ויטמין K המיוצר בגוף החי ומצוי בממברנות של כל התאים. רובו נישא בדם על ידי ליפופרוטאינים מסוג LDL‏[148][149],‏. CoQ10 מתפקד כנשא של אלקטרונים בשרשרת הנשימה, חיוני לתהליך ייצור ATP במיטוכונדריה ותורם לפעילות התקינה של הליזוזומים. הוא מוכר כנוגד חמצון ליפופילי יעיל המגן על ה-LDL מחמצון, מייצב תעלות הסידן הלבביות[150], ממברנות פלזמתיות ותוך תאיות[151][152], מאפשר רגנרציה של ויטמין E ושל ויטמין C ומשתתף ב-Apoptosis‏[150][153][154] וברגולציה של גנים[152][155]. התגלה גם כבעל פעילות נוגדת דלקת במסלולים שונים[151][156][157][158]. CoQ10 מיוצר בתאים בנתיב מטאבולי זהה לנתיב ייצור הכולסטרול וכמוהו תלוי בנוכחות האנזים Hydroxymethylglutaryl (HMG)-CoA reductase‏[148][149].

מקורות תזונתיים תורמים כ-25% לרמת CoQ10 בפלזמה, בשר ודגים הם העשירים ביותר. לא קיימות המלצות לנטילה יומית (DRI), אך נראה, שצריכה יומית של 3–5 מ"ג היא מספקת באנשים בריאים בעלי יכולת ייצור עצמי תקינה[151][152][159][160][161]. רמת CoQ10 בדם משקפת, בעיקר, צריכה של CoQ10 ממקורות חיצוניים, ואילו הרמה ברקמות משקפת את הייצור והפירוק האנדוגניים[151][159][160].

רמת CoQ10 בדם וברקמות מסוימות יורדת עם העלייה בגיל, אך לא ברור האם הירידה מייצרת מצב של חסר. רמת CoQ10 בדם יורדת גם בחסר של ויטמין B6 ובהשפעת תרופות, בהן סטטינים[151][161][162][163]. לא הוכחה המשמעות הקלינית של הירידה ברמות ה-CoQ10 בדם, אך נמצאה הקבלה בין רמות CoQ10 נמוכות בלב לבין רמת החומרה של אי ספיקת לב כמו גם, שיפור בכושר ההתכווצות של הלב לאחר טיפול ב-CoQ10‏[149][151][155][164][162].

מחקרי התערבות - CoQ10

CoQ10 כטיפול נלווה לטיפול פרמקולוגי מקובל בחולי אי ספיקת לב

במחקר בקרב 641 משתתפים ניטל מינון של 2 מ"ג/ק"ג למשך שנה על ידי חולים עם אי ספיקת לב בדרגת חומרה NYHA III,IV‏[165]. הטיפול הביא להפחתת תמותה ב-2% ולירידה משמעותית בהיארעות בצקת ריאות (20 חולים מול 51) אסתמה קרדיאלית (97 מול 198) ואשפוזים חוזרים (73 מול 118) בהשוואה לקבוצת הביקורת.

Q-SYMBIO Study הוא מחקר קליני רב מרכזי, שכלל 420 חולי אי ספיקת לב בדרגות חומרה קלה עד בינונית (NYHA Class III or IV ומקטע פליטה של חדר שמאל ממוצע 31%). קבוצת ההתערבות טופלה במשך שנתיים ב-300 מ"ג CoQ10 ליום בנוסף לטיפול תרופתי מקובל. בקבוצת ההתערבות חל שיפור משמעותי בחומרת המחלה, בסך תמותה (10% מול 18%), בתמותה קרדיווסקולרית (9% לעומת 16% בהתאמה), במספר האשפוזים עקב אי ספיקת לב ובהיארעות קרדיאלית (14% מול 25%)‏[166][167][168].

בסקירות ומטה אנליזות שפורסמו[150][169][170][171][172][173][174] נצפתה עלייה ברמות CoQ10, שיפור בחומרת אי ספיקת לב והפרעות קצב אצל מטופלים שקבלו CoQ10 כנלווה לטיפול תרופתי מקובל.

מטה-אנליזה נוספת שכללה 14 מחקרי התערבות כפולי סמיות בהם נכללו 2149 חולי אי ספיקת לב פורסמה בשנת 2017‏[175].

מינונים יומיים של 30 עד 300 מ"ג CoQ10 הניבו הפחתה של 39% בתמותה (7 מחקרים ,0.50-0.95 RR 0.69; 95%CI) ושיפור ביכולת האימון (4 מחקרים). בקבוצות ההתערבות לא נמצאו השפעות על מקטע הפליטה של חדר שמאל (9 מחקרים) ועל דרוג ה-NYHA בהשוואה לקבוצות הביקורת.

גם בניתוח 7 סקירות של 71 מחקרים (ללא מטה-אנליזה) שפורסם בשנת 2018‏[176], וכלל 4688 משתתפים שקבלו תוסף למשך 3 חודשים לפחות, נצפה שיפור בתפוקת הלב, שיפור האינדקס הקרדיאלי, שיפור בדרוג NYHA ושיפור הישרדות, תוצאות שחזרו על עצמן בעוד מחקרים בהם הוסיפו ב-CoQ10 200 mg/day (בתוספת Selenium 100mcg/day) למשך 4 שנים ומעקב 12 שנים אחרי הפסקת התיסוף[177][178].

CoQ10 למניעה וטיפול ביתר לחץ דם

במספר מחקרי התערבות ומטה-אנליזות של מחקרי התערבות, לא נמצאה השפעה משמעותית של טיפול CoQ10-n על יתר לחץ דם[179][180][181][182][183].

CoQ10 להיפוך מיופתיות מושרות סטטינים

1%-30% מהמטופלים בסטטינים מפתחים תסמיני שרירים -SAMS‏ (Statin-associated muscle symptoms) בדרגות חומרה שונות - חולשה, עייפות, כאבי שרירים ועד Rhabdomyolysis. הפגיעה בשרירים מלווה לעיתים בעלייה ברמות CK‏)(Creatine kinase)‏[149][184][185][186][187][188][189][190].

המנגנון של מיופתיה מושרית סטטינים אינו ברור, אך אחד מהמנגנונים האפשריים הוא הפרעה בתפקוד של המיטוכונדריה הנובעת מירידה בכמות ה-CoQ10 בדם ובתוך השרירים. באנשים המטופלים בסטטינים קיימת ירידה בדם, בשריר הלב ובשרירי השלד של 16%-54% ברמת CoQ10, אך החשיבות של ממצא זה אינה ברורה[191][192][193][194][195][196].

מחקרי תצפית - CoQ10

אצל מאובחני מיאלגיה מושרית סטטינים נמצאו רמות של CoQ10 בפלסמה הנמוכות ב-3–4 סטיות תקן מהנורמה. נמצא קשר ישיר, בין מידת הירידה ברמות CoQ10 ועלייה ברמות CK בפלסמה לבין הליפופיליות ומינון הסטטין. כך סטטינים ליפופיליים כמו אטורבסטטין הורידו יותר רמות CoQ10 בסרום והעלו יותר רמות CK בעוד, שסטטינים הדרופיליים כדוגמת פרבסטטין, רוזובסטטין נמצאו כבעלי פוטנציאל נמוך יותר להוריד רמות CoQ10 ולהעלות רמות CK בפלזמה[195].

נמצא שפולימורפיזם בגן Coenzyme Q2 קשור למיופתיות מושרות סטטינים[197].

מחקרי התערבות - CoQ10

נטילת CoQ10 מעלה את רמתו בדם[149][156][174][186][193][198][199][200][201][202] ויש עדויות גם לעלייה ברמה ברקמות לאחר נטילה כרונית[203][204]. בחלק מהמחקרים[201][205][206][207] אך לא בכולם[156][193][196][203][208], נמצאה השפעה מיטיבה של תוסף CoQ10 על כאבי שרירים.

במטה-אנליזה[149] שכללה את כל המחקרים המבוקרים האיכותיים מ-1987 עד מאי 2014 (6 מחקרים) נכללו 302 משתתפים שקבלו מינוני CoQ10 יומיים של 100–400 מ"ג למשך 30–120 ימים. טיפול ב-CoQ10 לא השפיע מהותית על רמות CK בבפלזמה וההשפעה על כאבי השרירים נמצאה רק ב-2 מתוך 5 המחקרים שבהם דווח מדד זה.

במטה-אנליזה משנת 2018, שכללה 12 מחקרים התערבותיים בהם השתתפו 575 חולים, תוספת CoQ10 במינונים יומיים של 100–600 מ"ג למשך 30 עד 90 ימים הקלה על כל סוגי ה-SAMS. ללא ירידה ברמות CK בפלזמה[192]. תוצאות אלה נתמכו גם על ידי מחקר איטלקי קטן בן 60 מטופלים[198], שהתפרסם בשנת 2019 ובו הושוו תיסוף יומי של 100 מ"ג CoQ10 יחד עם הפחתת מינון הסטטין ב-50% בהשוואה להפחתת מינון סטטין בלבד. מדדי הכאב (VAS Score) הממוצע לאחר 3 חודשי התערבות היו נמוכים יותר ממדדי הבסיס רק בקבוצת ההתערבות יחד עם הטבה בכאבי השרירים בקרב 46.6% ממשתתפי קבוצת ההתערבות מול 6.6% בלבד בקבוצת הסטטין במינון מופחת. במחקר זה, הירידה במדדי הכאב ובסרגל המיאלגיה לוותה בירידה ברמות CK בפלזמה בקבוצת ההתערבות.

בניגוד לתוצאות אלה, במטה-אנליזה משנת 2020, נסקרו 7 מחקרי התערבות מבוקרים עם 321 משתתפים שסבלו ממיאלגיה. טיפול ב-CoQ10 במינון 100–300 מ"ג (במחקר אחד 600 מ"ג) למשך 30 ימים, לא שיפר את תסמיני המיאלגיה ולא הפחית את הסיכוי להמשך טיפול בסטטין (0.81-1.20 RR 0.99; 95%CI)‏[209]. מטה- אנליזה זו לא כללה מחקרים שהתפרסמו משנת 2017 ועד מועד כתיבת מאמר זה.

לסיכום, נראה שנדרשים מחקרים מבוקרים נוספים המבוססים על ההגדרה החדשה של מדדים קליניים למיופתיה מושרית סטטינים[208][210] כדי לקבל תוצאות יותר חד משמעיות, שיאפשרו להציע לכל הסובלים מ-SAMS טיפול ב-CoQ10.

בטיחות

ל-CoQ10 פרופיל בטיחותי טוב עם מיעוט תופעות לוואי במינונים עד 1200 מ"ג למשך עד 16 חודשים ובמינונים של 600 מ"ג עד 30 חודשים[211][212][213] מינון יומי של 2700 מ"ג נמצא נסבל בנטילה לאורך 99 חודשים[214].

זמינות

CoQ10 והצורה המחוזרת ubiquinol, משווקים בישראל ובשאר העולם כתוסף תזונה, להוציא יפן, שם רשום כתרופת מרשם לטיפול במחלות קרדיוואסקולאריות ובאי ספיקת לב. על המדפים קיימות צורות מינון ופורמולציות שונות. חשוב לוודא את האיכות הבלתי מתפשרת של התוסף הניטל.

המלצות נטילה

בהיותו חומר ליפופילי[148][149] עדיף ליטול CoQ10 עם מזון ובמיוחד מזון שומני. מחקרים פרמקוקינטיים הראו עדיפות לנטילת מספר מנות מחולקות על פני היממה בהשוואה, לנטילת מנה חד יומית וכן, שיפרו פרופיל תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות של מינונים יומיים הגבוהים מ-200 מ"ג[215]. לא מומלץ, ליטול בלילה כי יש לו השפעה מעוררת.

המלצות הוועדה חוזק המלצה רמת הוכחה
לא ניתן להמליץ על נטילת תוסף CoQ10 למניעה ולטיפול ביל"ד או במחלות קרדיוואסקולריות. III A
בחולי אי ספיקת לב ובמיוחד לאלו הסובלים מתסמיני המחלה ומריבוי אשפוזים (לחולים בדרגות NYHA III,IV) רצוי לשקול, תוספת טיפול ב-CoQ10 איכותי, במינון יומי של 300 מ"ג (במנות מחולקות עם אוכל ולא בלילה). IIa B

   

אורז שמרים אדום - RYR‏ (Red Yeast Rice)

הגדרה - RYR

אורז שמרים אדום RYR‏ (Red Yeast Rice), הוא אורז שעבר תהליך התססה על ידי השמר Monascus purpureus ושמרים נוספים. צבעו האדום, הוא תוצר לוואי של תהליך התסיסה. לאבקה המופקת מטחינה של האורז קיימים שימושים רבים ברפואה המסורתית בארצות המזרח הרחוק. החומר הפעיל העיקרי שבאורז הוא המונאקולין - monacolin - K המוכר גם בשמות Lovastatin, mevinolin‏[216][217].

זוהו 14 סוגי מונקולינים שונים, הקיימים ב-RYR, ולפחות לחלקם ידועה פעילות ביולוגית דומה לזו של מונקולין K‏[218]. בשנת 2011 ה-EFSA ‏(European Food Safety Authority) הצהירו על קיומו של קשר סיבתי בין צריכה של 10 מ"ג/יום של מונקולין K מתוסף RYR ובין ירידה ברמות LDL-C בדם[219].

מחקרים התערבותיים - RYR

במטה-אנליזה שהתייחסה, ליעילות טיפול ב-1200 מ"ג/יום RYR בחולים עם היפרכולסטרולמיה גבולית והיסטוריה של אוטם בשריר הלב נמצא, שיפור מובהק בדיסליפידמיה ב-7 מחקרים שכללו 10,699 חולים. לאחר מעקב ממוצע של ארבע שנים, נמצאה ירידה מובהקת ברמות LDL-C (במ"ג/ד"ל) (17- -24- weighted mean difference [WMD] = -21, 95%CI), ברמות הטריגליצרידים (מ"ג/ד"ל) (15- -34- WMD = - 25, 95%CI), ברמות הכולסטרול (מ"ג/ד"ל) (22- -32- WMD = -26, 95%CI), בסיכון לאירוע נוסף של אוטם בשריר הלב (RR 0.42; 95% CI 0.34-0.52) או דום לב (RR 0.71; 95%CI 0.53-0.94) ועם עלייה ברמות HDL-C (מ"ג/ד"ל) (4.2 -1.2 WMD = 2.7, 95%CI)‏[220].

במטה-אנליזה, שהתבססה על 20 מחקרים התערבותיים נבדקה יעילות התוסף RYR לעומת טיפול בסטטינים[221]. תוצאות הניתוח הראו, שהשימוש בתוסף לווה בירידה מובהקת ברמות ה- LDL-C ‏(mg/dL) לעומת פלצבו (14.41- -21.62- WMD=-18.02 95%CI) ירידה שלא נבדלה מזו של טיפול בסטטינים (WMD=-0.60 95%CI -5.41- -7.21).

תוצאות דומות התקבלו מסקירה של 10 מחקרים התערבותיים, שבדקו את יעילות התוסף לעומת טיפול בסטטינים. מסקנות החוקרים היו: שבקרב 905 חולים עם דיסליפידמיה, יעילות התוסף אינה נבדלת סטטיסטית מהטיפול בסטטינים באשר לתוצאים שנבדקו[222].

מנגנון פעילות - RYR

RYR מכיל מונקולינים, להם פעילות מעכבת האנזים HMG-CoA reductase במנגנון דומה לסטטינים, ויעילות התוסף מושפעת בעיקר מריכוזם[219][223]. כמות המונאקולינים באורז תלויה בסוג השמר ובתנאי התסיסה[217].

אתיקה ובטיחות - RYR

תופעות לוואי שיוחסו לשימוש בתוסף RYR, תוארו בעיקר בהקשר לכאבי שרירים. במטה-אנליזה של 53 מחקרים התערבותיים שבחנו את השפעות מונקולין K על רמות הלידיפידם בדם, נמצא כי שימוש במונקולין K לא היה קשור בכאבי שרירים באופן מובהק ביחס לקבוצת הביקורת (פלצבו או סטטינים) 0.53,1.65 OR 0.94; 95% CI. יתרה מכך, שימוש בתוסף, נמצא קשור בסיכון נמוך יותר לתופעות לוואי אחרות 0.69 ,0.50 OR 0.59; 95%CI ואירועים חריגים 0.64 ,0.46 OR 0.54; 95%CI. מסקנות החוקרים הן, ששימוש בתוסף הוא בטוח ובעל סבילות גבוהה בקרב חולים עם היפרליפידמיה קלה עד בינונית[224]. מנגד, בסקירת נתונים שנערכה ב-FAERS‏ (FDA Adverse Event Reporting System) וה-CAERS ‏(,Center for Food Safety and Applied Nutrition Adverse Event Reporting System) הודגם קשר בין שימוש בתוסף שמעלה את הסיכון להפרעות כבדיות (OR 13.71; 95%CI 5.44-34.57) ולמיופאטיה/רבדמיליזיס (OR 8.44; 95%CI 5.44-13.1)‏[225].

בתהליך תסיסת האורז להפקת RYR נוצר מטאבוליט נוסף בשם Citrinin במקביל למונקולין K. החומר נמצא רעיל, מוטגני וקרצינוגני בחיות, ומוכר כעלול לפגוע בתפקוד הכליות, ולעודד תהליכים סרטניים כבדיים בבני אדם[218][226]. כמות הציטרינין בתוספי תזונה מסוג RYR אינה ברורה.

בבדיקה שערך ה-FDA בשנת 2013 ל-101 תכשירי RYR המשווקים כתוספי תזונה, אי אפשר היה לקבוע שהמוצרים עברו איזה שהן בדיקות מעבדה מקובלות להערכת כמויות חומרים פעילים, מזהמים, טוקסינים וכו'. אנליזה מעבדתית שהתפרסמה בשנת 2020 של 31 תוספי RYR הנמכרים במדינות מערביות הראתה כי 14 בלבד ציינו את כמות המונאקולין K על תווית המוצר, מתוכם ל-3 בלבד (כ-10% מהתוספים שנבדקו) רמות המונאקולין היו בטווח של 90%-110% מהכמות שצוינה על התווית. בשלושה תוספים רמות המונאקולין K היו נמוכות מכדי זיהוי[227]. מכאן, שכמות החומר הפעיל בתוספי תזונה המשווקים אינה ברורה.

שיטות המעבדה הקיימות להערכת כמות המונאקולין K במוצרים אינן מאפשרות הבדלה בינו ובין לובסטטין מסחרי, ועדויות קיימות לתוספת לובססטין מסחרי לתוספי RYR באופן לא חוקי[218][228].

לבסוף, לא קיים מידע מספק בנושא תגובות גומלין עם תרופות ותוספי תזונה אחרים. ידוע, כי הזמינות הביולוגית של המונאקולין עולה כאשר הוא נצרך עם המזון כך, שצריכתו עם תרופות או מזונות, חושפים את המטופל לרמות גבוהות יותר של חומר פעיל ולסיכון לתופעות לוואי הקשורות לטיפול[223].

מסקנות והמלצות - RYR

ל-RYR השפעה מיטיבה על רמות הכולסטרול ותוצאים קרדיווסקולארים. עם זאת, בשל הרגולציה החלשה על תוספי תזונה בכלל ותוספי RYR בפרט, יש לנהוג במשנה זהירות כאשר ממליצים על שימוש בתוסף[218][229].

היעדר מידע לגבי השפעת התוסף RYR על רמות שומני הדם כתחליף לטיפול תרופתי בסטטינים ובשל מגבלות באיכות המחקר הקיים בנושא, מונעים אפשרות להמלצה על טיפול 1-RYR בחולי דיסליפידמיה לא מאוזנים. למיטב ידיעתנו, אין אישור לשיווק תוסף תזונה זה בישראל.

טיפול בתוסף תזונה נעדר "חותמת איכות" ומידע בטיחותי בסיסי (כמו גם בקבוצות אוכלוסייה מיוחדות), לא יכול להבטיח רצף טיפולי. הדברים מקבלים משנה תוקף בבואנו לדון בשאלת המלצה על תוסף תזונה שאינו רשום בישראל (ומסורב רישום שנים רבות).

המלצות הוועדה חוזק המלצה רמת הוכחה
מומלץ, להימנע משימוש באורז שמרים אדום למניעה ולטיפול בדיסליפידמיה ובמחלות קרדיוואסקולריות. III C

הערות שוליים

  1. ↑ Trends in the Prevalence of Excess Dietary Sodium Intake — United States, 2003-2010 [Internet]. [cited 2020 Jan 18]. Available from: https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6250a1.htm Accessed July 11,2020.
  2. ↑ 2.0 2.1 Whelton Pl K, Appel L J, Sacco RL, Anderson CAM, Antman EM. Campbell N, et al. Sodium, blood pressure, and cardiovascular disease. Circulation 2012;126:2880-9.
  3. ↑ 3.0 3.1 World Health Organization. Guideline: sodium intake for adults and children [Internet] Geneva: World Health organization [Internet]. 2012. Available from: https://www.who.int/nutrition/publications/guidelines/sodium_intake/ en/ Accessed July 11,2020.
  4. ↑ 4.0 4.1 National Sodium Survey 2014-2016 [Internet]. Nutrition Division, Health Promotion department and Public Health Services, Ministry of Health. Institute of Endocrinology, Metabolism and Hypertension, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv; [cited 2019 Mar 8]. Available from: https://www.health.gov.il/PublicationsFiles/Sodium- Report-2014-2016.pdf Accessed Feb 10, 2020.
  5. ↑ Cogswell ME, Loria CM, Terry AL, Zhao L, Wang C-Y, Chen T-C, et al. Estimated 24-hour urinary sodium and potassium excretion in US adults. JAMA 2018;319:1209-20.
  6. ↑ Land M-A, Neal BC, Johnson C, Nowson CA, Margerison C, Petersen KS. Salt consumption by Australian adults: a systematic review and meta-analysis. Med J Aust 2018;208:75-81.
  7. ↑ Mozaffarian D, Fahimi S, Singh GM, Micha R, Khatibzadeh S, Engell RE, et al. Global sodium consumption and death from cardiovascular causes [Internet]. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1304127. 2014 [cited 2019 Jul 1]. Available from: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1304127?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref. org&rfr_dat=cr_pub%3Dwww.ncbi.nlm.nih.gov Accessed Feb 10,2020.
  8. ↑ Aburto NJ, Ziolkovska A, Hooper L, Elliott P, Cappuccio FP, Meerpohl JJ. Effect of lower sodium intake on health: systematic review and meta-analyses. The BMJ [Internet]. 2013 Apr 4 [cited 2019 Dec 17];346. Available from: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4816261/.
  9. ↑ Kotchen TA, Cowley AW, Frohlich ED. Salt in health and disease — a delicate balance. New Engl J Med 2013;368:1229-37.
  10. ↑ 10.0 10.1 He FJ, MacGregor GA. A comprehensive review on salt and health and current experience of worldwide salt reduction programmes. J Hum Hypertens 2009;23:363-84.
  11. ↑ Standing Committee on the scientific evaluation of dietary reference intake. Panel on dietary reference intakes for electrolytes and water. [Internet]. The National Academies Press 2005; [cited 2014 Nov 2] p. 269. Available from: https://www.nal.usda.gov/sites/default/files/fnic_uploads/water_full_report.pdf. Accessed March 05 ,2020. Accessed March 07,2020.
  12. ↑ Mente A, O’Donnell M, Rangarajan S, Dagenais G, Lear S, McQueen M, et al. Associations of urinary sodium excretion with cardiovascular events in individuals with and without hypertension: a pooled analysis of data from four studies. The Lancet 2016;388:465-75.
  13. ↑ O’Donnell M, Mente A, Rangarajan S, McQueen MJ, O’Leary N, Yin L, et al. Joint association of urinary sodium and potassium excretion with cardiovascular events and mortality: prospective cohort study. The BMJ [Internet]. 2019 Mar 13 [cited 2019 Dec 17];364. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6415648/.
  14. ↑ Micha R, Penalvo JL, Cudhea F, Imamura F, Rehm CD, Mozaffarian D. Association between dietary factors and mortality from heart disease, stroke, and type 2 diabetes in the United States. JAMA 2017;317:912-24.
  15. ↑ Aijala M, Malo E, Santaniemi M, Bloigu R, Silaste M-L, Kesaniemi YA, et al. Dietary sodium intake and prediction of cardiovascular events. Eur J Clin Nutr 2015;69:1042-7.
  16. ↑ Poggio R, Gutierrez L, Matta MG, Elorriaga N, Irazola V, Rubinstein A. Daily sodium consumption and CVD mortality in the general population: systematic review and meta-analysis of prospective studies. Public Health Nutr 2015;18:695- 704.
  17. ↑ Iqbal S, Klammer N, Ekmekcioglu C. The effect of electrolytes on blood pressure: a brief summary of meta-analyses. Nutrients [Internet]. 2019 Jun 17 [cited 2020 Jan 18];11)6(. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC6627949/. Accessed March 11,2020.
  18. ↑ Graudal N, Hubeck-Graudal T, Jurgens G, Taylor RS. Dose-response relation between dietary sodium and blood pressure: a meta-regression analysis of 133 randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2019 ;109:1273-8.
  19. ↑ Okayama A, Okuda N, Miura K, Okamura T, Hayakawa T, Akasaka H, et al. Dietary sodium-to-potassium ratio as a risk factor for stroke, cardiovascular disease and all-cause mortality in Japan: the NIPPON DATA80 cohort study. BMJ
  20. ↑ 20.0 20.1 Farquhar WB, Edwards DG, Jurkovitz CT, Weintraub WS. Dietary sodium and health: more than just blood pressure. J Am Coll Cardiol 2015;65:1042-50.
  21. ↑ 21.0 21.1 21.2 Frisoli TM, Schmieder RE, Grodzicki T, Messerli FH. Salt and hypertension: is salt dietary reduction worth the effort? Am J Med 2012;125:433-9.
  22. ↑ D’Elia L, Galletti F, Fata EL, Sabino P, Strazzullo P. Effect of dietary sodium restriction on arterial stiffness: systematic review and meta-analysis of the randomized controlled trials. J Hypertens 2018 ;36:734-43.
  23. ↑ Srour B, Fezeu LK, Kesse-Guyot E, Alles B, Mejean C, Andrianasolo RM, et al. Ultra-processed food intake and risk of cardiovascular disease:prospective cohort study )NutriNet-Sante(. The BMJ [Internet]. 2019 May 29 [cited 2020 May 3];365. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6538975/. Accessed March 1, 2020.
  24. ↑ Mendonca R de D, Lopes ACS, Pimenta AM, Gea A, Martinez-Gonzalez MA, Bes-Rastrollo M. Ultra-processed food consumption and the incidence of hypertension in a mediterranean cohort: the Seguimiento Universidad de Navarra project. Am J Hypertens 2017;30:358-66.
  25. ↑ 25.0 25.1 25.2 25.3 25.4 25.5 Shechter M. Magnesium and cardiovascular system. Magnesium Res 2010;23:1-13.
  26. ↑ 26.0 26.1 26.2 26.3 Shechter M, Kaplinsky E, Rabinowitz B. The rationale of magnesium supplementation in acute myocardial infarction. A review of the literature. Arch Intern Med 1992;152:2189-2196.
  27. ↑ 27.0 27.1 27.2 27.3 27.4 Shechter M. Body magnesium-the spark of life. Harefuah. 2011;150:41-45.
  28. ↑ 28.0 28.1 Reffelman T, Ittermann, Dorr M, Volzke H, Reinthaler M, Petersmann A, Felix SB. Low serum magnesium concentrations predict cardiovascular and all-cause mortality. Atherosclerosis 2011;219:280-284.
  29. ↑ 29.0 29.1 29.2 Seelig MS, Rosanoff A. The magnesium factor. Avery, New York, 2003.
  30. ↑ 30.0 30.1 Dietary Reference Intakes: UL for Vitamins and Elements. NAS IOM. Food and Nutrition Board. http://fnic.nal.usda. gov/dietary-guidance/dietary-reference-intakes/dri-tables Accessed 16.8.20.
  31. ↑ 31.0 31.1 Del Gobbo LC, Imamura F, Wu JH, de Oliveira Otto MC, Chiuve SE, Mozaffarian D. Circulating and dietary magnesium and risk of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Am J Clin Nutr 2013;98:160-173.
  32. ↑ Wu J, Xun P, Tang Q, Cai W, He K. Circulating magnesium levels and incidence of coronary heart diseases, hypertension, and type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of prospective cohort studies. Nutr J 2017;16:60. doi: 10.1186/s12937-017-0280-3.
  33. ↑ Kieboom BC, Niemeijer MN, Leening MJ, van den Berg ME, Franco OH, Deckers JW, Hofman A, Zietse R, Stricker BH, Hoorn EJ. Serum Magnesium and the Risk of Death From Coronary Heart Disease and Sudden Cardiac Death. J Am Heart Assoc. 2016;5 pii: e002707. doi: 10.1161/JAHA.115.002707.
  34. ↑ Ferre S, Li X, Adams-Huet B, Maalouf NM, Sakhaee K, Toto RD, Moe OW, Neyra JA. Association of serum magnesium with all-cause mortality in patients with and without chronic kidney disease in the Dallas Heart Study. Nephrol Dial Transplant. 2018;33:1389-1396. doi: 10.1093/ndt/gfx275.
  35. ↑ Fang X, Wang K, Han D, He X, Wei J, Zhao L, Imam MU, Ping Z, Li Y, Xu Y, Min J, Wang F. Dietary magnesium intake and the risk of cardiovascular disease, type 2 diabetes, and all-cause mortality: a dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. BMC Med. 2016;14:210.
  36. ↑ Adin Committee, 2007. Updating drinking water regulations. https://www.health.gov.il/publicationsfiles/water_adin.pdf.
  37. ↑ Shlezinger M, Amitai Y, Akriv A, Gabay H, Shechter M, Leventer-Roberts M. Association between exposure to desalinated sea water and ischemic heart disease, diabetes mellitus and colorectal cancer; A population-based study in Israel. Environ Res 2018;166:620-627.
  38. ↑ Shlezinger M, Amitai Y, Goldenberg I, Shechter M. Desalinated seawater supply and all-cause mortality in hospitalized acute myocardial infarction patients from the Acute Coronary Syndrome Israeli Survey 2002-2013. Int J Cardiol 2016;220:544-550.
  39. ↑ Raveh E, Ben-Gal A. Leveraging sustainable irrigated agriculture via desalination: evidence from macro-data case study in Israel. Sustainability 2018 10, 974; doi:10.3390/su10040974.
  40. ↑ Stepura OB, Martynow AI. Magnesium orotate in severe congestive heart failure )MACH(. Intern J Cardiol 2009;131:293-295.
  41. ↑ Kass L, Weekes J, Carpenter L. Effect of magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis. Eur J Clin Nutr 2012;66:411-418.
  42. ↑ Rosanoff A, Plesset MR. Oral magnesium supplementations decrease high blood pressure )SBP>155 mmHg( in hypertensive subjects on anti-hypertensive medications: a targeted meta-analysis. Magneium Res 2013;26:93-99.
  43. ↑ Zhang X, Li Y, Del Gobbo LC, Rosanoff A, Wang J, Zhang W, Song Y. Effects of Magnesium Supplementation on Blood Pressure: A Meta-Analysis of Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trials. Hypertension. 2016;68:324-333.
  44. ↑ 44.0 44.1 44.2 44.3 Shechter M, Sharir M, Labrador MJ, Forrester J, Silver B, Bairey Merz CN. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease. Circulation 2000;102:2353-2358.
  45. ↑ 45.0 45.1 45.2 45.3 Shechter M, Bairey Merz CN, Stuehlinger HG, Slany J, Pachinger O, Rabinowitz B. Oral magnesium supplementation improves exercise duration and quality of life in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2003;91:517-521.
  46. ↑ 46.0 46.1 46.2 Darooghegi Mofrad M, Djafarian K, Mozaffari H, Shab-Bidar S. Effect of magnesium supplementation on endothelial function: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis 2018;273:98-105.
  47. ↑ 47.0 47.1 Pokan R, Hofmann P, von Duvillard P, Smekal G, Wonisch M, Lettner K, Schmid P, Shechter M, Silver B, Bachl N. Oral magnesium therapy, exercise heart rate, exercise tolerance, and myocardial function in coronary artery disease patients. Br J Sports Med 2006;40:773-778.
  48. ↑ Shechter M, Saad T, Shechter A, Koren-Morag N, Silver BB, Matetzky S. Comparison of magnesium status using X-ray dispersion analysis following magnesium oxide and magnesium citrate treatment of healthy subjects. Magnesium Res 2012;25:28-39.
  49. ↑ Salaminia S, Sayehmiri F, Angha P, Sayehmiri K, Motedayen M. Evaluating the effect of magnesium supplementation and cardiac arrhythmias after acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2018;18:129. doi: 10.1186/s12872-018-0857-6.
  50. ↑ Chaudhary R, Garg J, Turagam M, Chaudhary R, Gupta R, Nazir T, Bozorgnia B, Lakkireddy D. Role of Prophylactic Magnesium Supplementation in Prevention of Postoperative Atrial Fibrillation in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Grafting: a Systematic Review and Meta-Analysis of 20 Randomized Controlled Trials. J Atr Fibrillation. 2019 Jun 30;12:2154. doi: 10.4022/jafib.2154. eCollection 2019 Jun.
  51. ↑ Bashir Y, Sneddon JF, Staunton HA, Haywood GA, Simpson IA, McKenna WJ, Camm AJ. Effects of long-term oral magnesium chloride replacement in congestive heart failure secondary to coronary artery disease. Am J Cardiol 1993;72:1156-62.
  52. ↑ 52.0 52.1 52.2 DiNicolantonio JJ, Liu J, O'Keefe JH. Magnesium for the prevention and treatment of cardiovascular disease. Open Heart 2018;5:e000775. doi: 10.1136/openhrt-2018-000775. eCollection 2018.
  53. ↑ Shechter M, Bairey Merz CN, Paul-Labrador M, Meisel SR, Rude RK, Molloy MD, Dwyer JH, Shah PK, Kaul S. Oral magnesium supplementation inhibits plaelet-dependent thrombosis in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1999;84,152-156.
  54. ↑ 54.0 54.1 Institute of Medicine )US( Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D [Internet]. Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, editors. Washington )DC(: National Academies Press )US(; 2011 [cited 2020 Apr 25]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK56070/.
  55. ↑ Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, del Valle HB: Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. National Academies Press; 2011.3. American Dietetic Association, Dietitians of Canada. Position of the American Dietetic Association and Dietitians of Canada: Vegetarian diets. J Am Diet Assoc. 2003;103:748-65.
  56. ↑ Gueguen L, Pointillart A. The bioavailability of dietary calcium. J Am Coll Nutr. 2000;19:119S-136S.
  57. ↑ Bostick RM, Kushi LH, Wu Y, Meyer KA, Sellers TA, Folsom AR. Relation of calcium, vitamin D, and dairy food intake to ischemic heart disease mortality among postmenopausal women. Am J Epidemiol. 1999;149:151-61.
  58. ↑ Michaelsson K, Melhus H, Warensjo Lemming E, Wolk A, Byberg L. Long term calcium intake and rates of all cause and cardiovascular mortality: community based prospective longitudinal cohort study. BMJ. 2013;346:f228.
  59. ↑ Chung M, Balk EM, Brendel M, Ip S, Lau J, Lee J, Lichtenstein A, Patel K, Raman G, Tatsioni A, et al. Vitamin D and calcium: a systematic review of health outcomes. Evid ReportTechnology Assess. 2009;1-420.
  60. ↑ 60.0 60.1 Wang X, Chen H, Ouyang Y, Liu J, Zhao G, Bao W, Yan M. Dietary calcium intake and mortality risk from cardiovascular disease and all causes: a meta-analysis of prospective cohort studies. BMC Med. 2014;12:158.
  61. ↑ 61.0 61.1 Chung M, Tang AM, Fu Z, Wang DD, Newberry SJ. Calcium Intake and Cardiovascular Disease Risk: An Updated Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2016;165:856-66.
  62. ↑ de Abajo FJ, Rodr^guez-Mart^n S, Rodr^guez-Miguel A, Gil MJ.Risk of ischemic stroke associated With calcium supplements with or without vitamin D: A nested case-control study. J Am Heart Assoc. 2017;6:e005795. doi: 10.1161/JAHA.117.005795.
  63. ↑ Khan SU, , Khan MU, Riaz H, Valavoor S, Zhao D,, Vaughan L, Okunrintemi V, Riaz IB, Khan MS , Kaluski E, Murad MH, Blaha MJ, Guallar E, Michos ED. Effects of Nutritional Supplements and Dietary Interventions on Cardiovascular Outcomes: An Umbrella Review and Evidence Map . Ann Intern Med 2019;171:190-198. doi:10.7326/M19-0341.
  64. ↑ Bolland MJ, Grey A, Avenell A, Gamble GD, Reid IR. Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis of the Women’s Health Initiative limited access dataset and meta-analysis. BMJ. 2011;342:d2040.
  65. ↑ Cauley JA, Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, Robbins JA, Rodabough RJ, Chen Z, Johnson KC, O’Sullivan MJ, Jackson RD, Manson JE. Calcium plus vitamin D supplementation and health outcomes five years after active intervention ended: the Women’s Health Initiative. J Womens Health 2002. 2013;22:915-29.
  66. ↑ Bolland MJ, Avenell A, Baron JA, Grey A, MacLennan GS, Gamble GD, Reid IR. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ. 2010;341:c3691.
  67. ↑ Yang C, Shi X , Xia H, Yang X, Liu H, Pan D, Sun G. The Evidence and Controversy Between Dietary Calcium Intake and Calcium Supplementation and the Risk of Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Cohort Studies and Randomized Controlled Trials. J Am Coll Nutr. 2020;39:352-370.
  68. ↑ Prentice RL, Pettinger MB, Jackson RD, Wactawski-Wende J, Lacroix AZ, Anderson GL, Chlebowski RT, Manson JE, Van Horn L, Vitolins MZ, et al. Health risks and benefits from calcium and vitamin D supplementation: Women’s Health Initiative clinical trial and cohort study. Osteoporos Int J Establ Result Coop Eur Found Osteoporos Natl Osteoporos Found USA. 2013;24:567-80.
  69. ↑ Kopecky SL Bauer DC, Gulati M, Nieves JW, Singer AJ, Toth PP, Underberg JA, Wallace TC, Weaver CM. Lack of evidence linking calcium with or without vitamin D supplementation to cardiovascular disease in generally healthy adults: A clinical guideline from the National Osteoporosis Foundation and the American Society for Preventive Cardiology. Ann Intern Med. 2016;165:867-868. doi: 10.7326/M16-1743. Epub 2016 Oct 25.
  70. ↑ Wang L, Manson JE, Buring JE, Lee I-M, Sesso HD. Dietary intake of dairy products, calcium, and vitamin D and the risk of hypertension in middle-aged and older women. Hypertens Dallas Tex 1979. 2008;51:1073-9.
  71. ↑ 71.0 71.1 Bostick RM, Fosdick L, Grandits GA, Grambsch P, Gross M, Louis TA. Effect of calcium supplementation on serum cholesterol and blood pressure. A randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Arch Fam Med. 2000;9:31- 8; discussion 39.
  72. ↑ Griffith LE, Guyatt GH, Cook RJ, Bucher HC, Cook DJ. The influence of dietary and nondietary calcium supplementation on blood pressure: an updated metaanalysis of randomized controlled trials. Am J Hypertens. 1999;12:84-92.
  73. ↑ Dickinson HO, Nicolson DJ, Cook JV, Campbell F, Beyer FR, Ford GA, Mason J. Calcium supplementation for the management of primary hypertension in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2006;CD004639.
  74. ↑ 74.0 74.1 74.2 74.3 74.4 Bouillon R, Marcocci C, Carmeliet G, Bikle D, White JH, Dawson-Hughes B, Lips P, Munns CF, Lazaretti-Castro M, Giustina A, et al. Skeletal and Extraskeletal Actions of Vitamin D: Current Evidence and Outstanding Questions. Endocr Rev. 2019;40:1109-51.
  75. ↑ Ross AC, Manson JE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, Durazo-Arvizu RA, Gallagher JC, Gallo RL, Jones G, et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:53-8.
  76. ↑ Anderson JL, May HT, Horne BD, Bair TL, Hall NL, Carlquist JF, Lappe DL, Muhlestein JB, Intermountain Heart Collaborative )IHC( Study Group. Relation of vitamin D deficiency to cardiovascular risk factors, disease status, and incident events in a general healthcare population. Am J Cardiol. 2010;106:963-8.
  77. ↑ Wang L, Song Y, Manson JE, Pilz S, Marz W, Michaelsson K, Lundqvist A, Jassal SK, Barrett-Connor E, Zhang C, et al. Circulating 25-hydroxy-vitamin D and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis of prospective studies. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012;5:819-29.
  78. ↑ Dror Y, Giveon SM, Hoshen M, Feldhamer I, Balicer RD, Feldman BS. Vitamin D levels for preventing acute coronary syndrome and mortality: evidence of a nonlinear association. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:2160-7.
  79. ↑ Melamed ML, Michos ED, Post W, Astor B. 25-hydroxyvitamin D levels and the risk of mortality in the general population. Arch Intern Med. 2008;168:1629-37.
  80. ↑ Manson JE, Cook NR, Lee I-M, Christen W, Bassuk SS, Mora S, Gibson H, Gordon D, Copeland T, D’Agostino D, et al. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2019;380:33-44.
  81. ↑ Zittermann A, Ernst JB, Prokop S, Fuchs U, Dreier J, Kuhn J, Knabbe C, Birschmann I, Schulz U, Berthold HK, et al. Effect of vitamin D on all-cause mortality in heart failure )EVITA(: a 3-year randomized clinical trial with 4000 IU vitamin D daily. Eur Heart J. 2017;38:2279-86.
  82. ↑ Zittermann A, Ernst JB, Prokop S, Fuchs U, Gruszka A, Dreier J, Kuhn J, Knabbe C, Berthold HK, Gouni-Berthold I, et al. Vitamin D supplementation of 4000 IU daily and cardiac function in patients with advanced heart failure: The EVITA trial. Int J Cardiol. 2019;280:117-23.
  83. ↑ Witte KK, Byrom R, Gierula J, Paton MF, Jamil HA, Lowry JE, Gillott RG, Barnes SA, Chumun H, Kearney LC, et al. Effects of Vitamin D on Cardiac Function in Patients With Chronic HF: The VINDICATE Study. J Am Coll Cardiol. 2016;67:2593-603.
  84. ↑ Scragg R, Stewart AW, Waayer D, Lawes CMM, Toop L, Sluyter J, Murphy J, Khaw K-T, Camargo CA. Effect of Monthly High-Dose Vitamin D Supplementation on Cardiovascular Disease in the Vitamin D Assessment Study : A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2017;2:608-16.
  85. ↑ 85.0 85.1 85.2 Marchioli R. Antioxidant vitamins and prevention of cardiovascular disease: laboratory, epidemiological and clinical trial data, 1999; 40:227-38.
  86. ↑ Willcox BJ, Curb JD, Rodriguez BL. Antioxidants in Cardiovascular Health and Disease: Key Lessons from Epidemiologic Studies. Am J Cardiol, 2008; 101:S75-86
  87. ↑ 87.0 87.1 Guo-Chong Chen, Da-Bing Lu, Zhi Pang and Qing-Fang Liu. Vitamin C intake, Circulating Vitamin C and risk of stroke: A meta-analysis of prospective studies. J Am Heart Assoc. 2013;2:e000329.
  88. ↑ World Health Organization. Preventing Chronic Diseases: A Vital Investment. World Health Organization 2009. Available at:http://www.who.int/features/factfiles/global_burden/en/index.html. Accessed Feb 12th 2009.
  89. ↑ Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14; 3:CD007176.
  90. ↑ Myung SK, Ju W, Cho B, Oh SM, Park SM, Koo BK, Park BJ. Efficacy of Vitamin and antioxidant supplementation in prevention of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2013; 346-368.
  91. ↑ Kontoghiorghes GJ, Kontoghiorghe CN. Prospects for the introduction of targeted antioxidant drugs for the prevention and treatment of diseases related to free radical pathology. Expert Opin Investig Drugs. 2019 Jun 11. doi:10.1080/135 43784.2019.1631284. [Epub ahead of print].
  92. ↑ 92.0 92.1 http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/antioxidants.html. Accessed Nov 24th 2014.
  93. ↑ Plourde M, Cunnane SC. Extremely limited synthesis of long chain polyunsaturates in adults: implications for their dietary essentiality and use as supplements. Appl Physiol Nutr Metab, 2007;32:619-34.
  94. ↑ Neubronner J1, Schuchardt JP, Kressel G, Merkel M, von Schacky C, Hahn A. Enhanced increase of omega-3 index in response to long-term n-3 fatty acid supplementation from triacylglycerides versus ethyl esters. Eur J Clin Nutr 2011; 65:247-254.
  95. ↑ Bucher HC, Hengstler P, Schindler C, Meier G. N-3 polyunsaturated fatty acids in coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med, 2002;112:298-304.
  96. ↑ Mozaffarian D, Lemaitre RN, King IB, Song X, Huang H, Sacks FM, Rimm EB, Wang M, Siscovick DS. Plasma phospholipid long-chain - 3 fatty acids and total and cause-specific mortality in older adults: a cohort study. Ann Intern Med 2013;158:515-25.
  97. ↑ Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients )JELIS(: a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007;369:1090- 1098.
  98. ↑ Rizos EC, Ntzani EE, Bika E et al. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: A systematic review and meta-analysis. JAMA 2012;308:1024-1033.
  99. ↑ ASCEND Study Collaborative Group. Bowman L, Mafham M, Wallendszus K et al. Effects of n-3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2018;379:1540-50.
  100. ↑ Manson JE, Cook NR, Lee IM et al. Marine n-3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer. Large CVOT of w-3 FA with and without vitamin D in primary prevention of ASCVD no significance in reduction of primary endpoint in the active treatment arm compared with placebo. N Engl J Med 2019;380:23-32.
  101. ↑ Penny Kris-Etherton Robert H, Eckel Barbara V. Howard, Sachiko St. JeorTerry L. Bazzarre. Lyon Diet Heart Study. Benefits of a Mediterranean-Style, National Cholesterol Education Program/American Heart Association Step I Dietary Pattern on Cardiovascular Disease and for the Nutrition Committee Population Science Committee and Clinical Science Committee of the American Heart Association. Lancet 1989 30;2:757-61.
  102. ↑ Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial )DART(. JAMA Cardiol. 2018;3)3(:225-234.
  103. ↑ Herz. Verboom CN. Critical Analysis of GISSI-Prevenzione Trial. Highly purified omega-3 polyunsaturated fatty acids are effective as adjunct therapy for secondary prevention of myocardial infarction 2006;31 Suppl 3:49-59.
  104. ↑ 104.0 104.1 Risk and Prevention Study Collaborative Group, Roncaglioni MC, Tombesi M, Avanzini F et al. n-3 fatty acids in patients with multiple cardiovascular risk factors. N Engl J Med 2013; 9:368:1800-8.
  105. ↑ Aung T, Halsey J, Kromhout D, et al. Associations of Omega-3 Fatty Acid Supplement Use With Cardiovascular Disease Risks: Meta-analysis of 10 Trials Involving 77 917 Individuals. Omega-3 Treatment Trialists’ Collaboration. JAMA Cardiol 2018 ;3:225-234.
  106. ↑ Bowen KJ, Harris WS, Kris-Etherton PM. Omega-3 Fatty Acids and Cardiovascular Disease: Are There Benefits? Curr Treat Options Cardiovasc Med 2016;18:69.
  107. ↑ Mozaffarian D, Wu JH. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: effects on risk factors, molecular pathways, and clinical events. J Am Coll Cardiol 2011;58:2047.
  108. ↑ Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.
  109. ↑ Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.
  110. ↑ 110.0 110.1 Miller PE, Van Elswyk M, Alexander DD. Long-chain omega-3 fatty acids eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid and blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Hypertens 2014;27:885.
  111. ↑ Goldbourt U, Eilat Adar S. Omega-3 and CHD Risk. Harrison's Principles of Internal Medicine 17e. 2008.http://www. accessmedicine.com/updatesContent.aspx?aid=1001275.
  112. ↑ 112.0 112.1 Yosefy C, Viskoper JR, Varon D, Ilan Z, Pilpel D, Lugassy G, Schneider R, Savyon N,Adan Y, Raz A .Repeated fasting and refeeding with concomitant 20:5, n-3 EPA supplementation. A novel approach for rapid fatty acid exchange and its effect on blood pressure, plasma lipids and primary hemostasis. J Hum Hypertens 1996;10: S135-9.
  113. ↑ Wang Q, Liang X, Wang L, Lu X, Huang J, Cao J, Li H, Gu D. Effect of omega-3 fatty acids supplementation on endothelial function: a meta-analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis 2012;221:536-43
  114. ↑ Kromhout D,Yasuda S, Geleijnse J.M, Shimokawa H. Fish oil and omega-3 fatty acids in cardiovascular disease: Do they really work? Eur Heart J. 2012; 33:436-443.
  115. ↑ Harris WS, Deepti B. Why do omega-3 fatty acids lower serum triglycerides? Current Opinion in Lipidology 2006;17:387-393.
  116. ↑ Lau J. Effects of omega-3 fatty acids on serum markers of cardiovascular disease risk: A systematic review. Atherosclerosis 2006; 189:19-30.
  117. ↑ Bays HE. Safety considerations with omega-3 fatty acid therapy. Am J Cardiol 2007;=19:35C- 43C.
  118. ↑ Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation 2002;106: 2747-2757.
  119. ↑ Mori TA. Dietary n-3 PUFA and CVD: a review of the evidence. Proceedings of the Nutrition Society 2014;73:57-64.
  120. ↑ Moreau RA, Whitaker BD, Hicks KB. Phytosterols, phytostanols, and their conjugates in foods: structural diversity, quantitative analysis, and health-promoting uses. Prog Lipid Res 2002;41:457-500.
  121. ↑ Jackowski SA, Alvi AZ, Mirajkar A et al. Oxidation levels of North American over-the counter n-3 )omega-3( supplements and the influence of supplement formulation and delivery form on evaluating oxidative safety. J Nutr Sci 2015;4:e30.
  122. ↑ Adam Ismail A, Bannenberg G, Rice HB, Schutt E, MacKay D. Oxidation in EPA- and DHA-rich oils: an overview. Lipid Technology 2016;28:3;55-59.
  123. ↑ Moreau RA, Whitaker BD, Hicks KB. Phytosterols, phytostanols, and their conjugates in foods: structural diversity, quantitative analysis, and health-promoting uses. Prog Lipid Res 2002 ;41:457-500.
  124. ↑ Ras RT, van der Schouw YT, Trautwein EA, Sioen I, Dalmeijer GW, Zock PL, Beulens JW. Intake of phytosterols from natural sources and risk of cardiovascular disease in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-the Netherlands )EPIC-NL( population. Eur J Prev Cardiol 2015; 22: 1067-75.
  125. ↑ Talati R, Sobieraj DM, Makanji SS, Phung OJ, Coleman CI. The comparative efficacy of plant sterols and stanols on serum lipids: a systematic review and meta-analysis. J Am Diet Assoc 2010;110:719-26.
  126. ↑ Musa-Veloso K, Poon TH, Elliot JA, Chung C. A comparison of the LDL-cholesterol lowering efficacy of plant stanols and plant sterols over a continuous dose range: results of a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2011;85:9-28
  127. ↑ Laitinen K, Gylling H. Dose-dependent LDL-cholesterol lowering effect by plant stanol ester consumption: clinical evidence. Lipids Health Dis 2012 ;11:140.
  128. ↑ Maki KC, Rains TM. Hypocholesterolemic effects of plant sterols and stanols: Do the dose-response curves diverge? Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2011 ;85:5-6.
  129. ↑ Athyros VG, Kakafika AI, Papageorgiou AA, Tziomalos K, Peletidou A, Vosikis C, Karagiannis A, Mikhailidis DP. Effect of a plant stanol ester-containing spread, placebo spread, or Mediterranean diet on estimated cardiovascular risk and lipid, inflammatory and haemostatic factors. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2011 ;21:213-21.
  130. ↑ Demonty I, Ras RT, van der Knaap HC, Duchateau GS, Meijer L, Zock PL, Geleijnse JM, Trautwein EA. Continuous Dose-Response Relationship ofthe LDL-Cholesterol-Lowering Effect of Phytosterol Intake. J Nutr 2009;139:271-84.
  131. ↑ Maki KC, Lawless AL, Reeves MS, Kelley KM, Dicklin MR, Jenks BH, Shneyvas E, Brooks JR.Lipid effects of a dietary supplement softgel capsule containing plant sterols/stanols in primary hypercholesterolemia. Nutrition 2013 ;29:96- 100.
  132. ↑ Amir Shaghaghi M, Abumweis SS, Jones PJ. Cholesterol-lowering efficacy of plant sterols/stanols provided in capsule and tablet formats: results of a systematic review and meta-analysis. J Acad Nutr Diet 2013 ;113:1494-503.
  133. ↑ Buyuktuncer Z, Fisuno Lu M, Guven GS, Unal S, Besler HT. The cholesterol lowering efficacy of plant stanol ester yoghurt in a Turkish population: a double-blind, placebo-controlled trial. Lipids Health Dis 2013 ;12:91.
  134. ↑ McKenney JM, Jenks BH, Shneyvas E, Brooks JR, Shenoy SF, Cook CM, Maki KC. A Softgel Dietary Supplement Containing Esterified Plant Sterols and Stanols Improves the Blood Lipid Profile of Adults with Primary Hypercholesterolemia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Replication Study. J Acad Nutr Diet 2014; 114:244-9.
  135. ↑ Homma Y, Ikeda I, Ishikawa T, Tateno M, Sugano M, Nakamura H.Decrease in plasma low-density lipoprotein cholesterol, apolipoprotein B, cholesteryl ester transfer protein, and oxidized low-density lipoprotein by plant stanol ester-containing spread: a randomized, placebo-controlled trial. Nutrition 2003;19:369-74.
  136. ↑ Nestel P, Cehun M, Pomeroy S, Abbey M, Weldon G. Cholesterol-lowering effects of plant sterol esters and non-esterified stanols in margarine, butter and low-fat foods. Eur J Clin Nutr 2001;55:1084-90.
  137. ↑ Lee YM' Haastert B, Scherbaum W, Hauner H. A phytosterol-enriched spread improves the lipid profile of subjects with type 2 diabetes mellitus-- a randomized controlled trial under free-living conditions. Eur J Nutr 2003;42:111-7.
  138. ↑ Williams CL, Bollella MC, Strobino BA, Boccia L, Campanaro L. Plant stanol ester and bran fiber in childhood: effects on lipids, stool weight and stool frequency in preschool children. J Am Coll Nutr 1999;18:572-81.
  139. ↑ Blair SN, Capuzzi DM, Gottlieb SO, Nguyen T, Morgan JM, Cater NB. Incremental reduction of serum total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol with the addition of plant stanol ester-containing spread to statin therapy. Am J Cardiol 2000 ;86:46-52.
  140. ↑ Gomes GB, Zazula AD, Shigueoka LS, Fedato RA, da Costa AB, Guarita-Souza LC, Baena CP, Olandoski M, Faria-Neto JR. A Randomized Open-Label Trial to Assess the Effect of Plant Sterols Associated with Ezetimibe in Low-Density Lipoprotein Levels in Patients with Coronary Artery Disease on Statin Therapy. J Med Food 2017 ;20:30-36.
  141. ↑ Child P, Kuksis A. Investigation of the role of micellar phospholipid in the preferential uptake of cholesterol over sitosterol by dispersed rat jejunal villus cells. Biochem Cell Biol 1986;64:847-53.
  142. ↑ Gylling H, Halonen J, Lindholm H, Konttinen J, Simonen P, Nissinen MJ, Savolainen A, Talvi A, Hallikainen M. The effects of plant stanol ester consumption on arterial stiffness and endothelial function in adults: a randomised controlled clinical trial. BMC Cardiovasc Disord 2013 ;13:50.
  143. ↑ Lee MH, Lu K, Patel SB. Genetic basis of sitosterolemia. Curr Opin Lipidol. 2001;12:141-9.
  144. ↑ Homma Y, Ikeda I, Ishikawa T, Tateno M, Sugano M, Nakamura H.Decrease in plasma low-density lipoprotein cholesterol, apolipoprotein B, cholesteryl ester transfer protein, and oxidized low-density lipoprotein by plant stanol ester-containing spread: a randomized, placebo-controlled trial. Nutrition 2003;19:369-74.
  145. ↑ Nestel P, Cehun M, Pomeroy S, Abbey M, Weldon G. Cholesterol-lowering effects of plant sterol esters and non- esterified stanols in margarine, butter and low-fat foods. Eur J Clin Nutr 2001;55:1084-90.
  146. ↑ Noakes M, Clifton P, Ntanios F, Shrapnel W, Record I, McInerney J. An increase in dietary carotenoids when consuming plant sterols or stanols is effective in maintaining plasma carotenoid concentrations. Am J Clin Nutr 2002;75: 79-86.
  147. ↑ Elke A. Trautwein,* Mario A. Vermeer, Harry Hiemstra, and Rouyanne T. Ras. LDL-Cholesterol Lowering of Plant Sterols and Stanols—Which Factors Influence Their Efficacy?. Nutrients. 2018; 10: 1262.
  148. ↑ 148.0 148.1 148.2 Crane FL. Biochemical functions of coenzyme Q10. J Am Coll Nutr. 2001;20:591-598.
  149. ↑ 149.0 149.1 149.2 149.3 149.4 149.5 149.6 Banach M, Serban C, Sahebkar A, Ursoniu S, Rysz J, Muntner P, Toth PP, Jones SR, Rizzo M, Glasser SP10, Lip GY, Dragan S, Mikhailidis DP; Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration Group.Effects of Coenzyme Q10 on Statin-Induced Myopathy: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Mayo Clin Proc. 2015 Jan;90(1):24-34
  150. ↑ 150.0 150.1 150.2 Madmani ME, Solaiman AY, Tamr Agha K, Madmani Y, Shahrour Y, Essali A, Kadro W. Coenzyme Q10 for heart failure Cochrane Database Syst Rev. 2013 Sep 18;9:CD008684.
  151. ↑ 151.0 151.1 151.2 151.3 151.4 151.5 Barcelos IP, Haas RH. CoQ10 and Aging. Biology 2019;8:28.
  152. ↑ 152.0 152.1 152.2 Gutierrez-Mariscal F.M., Yubero-Serrano E.M., Villalba J.M., Lopez-Miranda J. Coenzyme Q10: From bench to clinic in aging diseases, a translational review. Crit Rev Food Sci Nutr 2019 ;59: 2240- 2257.
  153. ↑ Crane FL. Discovery of ubiquinone (coenzyme Q) and an overview of function. Mitochondrion. 2007;7(suppl):S2-S7.
  154. ↑ Nohl H, Gille L. The role of coenzyme Q in lysosomes. In: Kagan VEQ, PJ. (ed). Coenzyme Q: Molecular Mechanisms in Health and Disease. Boca Raton: CRC Press; 2001:99-106.
  155. ↑ 155.0 155.1 Garrido-Maraver J, Cordero MD, Oropesa-Avila M, Fernandez Vega A, de la Mata M, Delgado Pavon A, de Miguel M, Perez Calero C, Villanueva Paz M, Cotan D, Sanchez-Alcazar JA Coenzyme Q10 Therapy Mol Syndromol 2014;5:187-197.
  156. ↑ 156.0 156.1 156.2 Zozina VI, Covantev S, Goroshko OA, Krasnykh LM, Kukes VG. Coenzyme Q10 in Cardiovascular and Metabolic Diseases: Current State of the Problem. Curr Cardiol Rev. 2018;14:164-174.
  157. ↑ Mazidi M, Kengne AP, Banach M. Effects of coenzyme Q10 supplementation on plasma C-reactive protein concentrations: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res 2018;128:130-136.
  158. ↑ Fan L, Feng Y., Chen G.C., Qin L.Q., Fu C.L., Chen L.H. Effects of coenzyme Q10 supplementation on inflammatory markers: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol. Res 2017;119:128-136.
  159. ↑ 159.0 159.1 Garrido-Maraver J, Cordero MD, Oropesa-Avila M, Vega AF, de la Mata M, Pavon AD, Alcocer-Gomez E, Calero CP, Paz MV, Alanis M, de Lavera I, Cotan D, Sanchez-Alcazar JA. Clinical applications of coenzyme Q10. Front Biosc 2014 19:619-33.
  160. ↑ 160.0 160.1 Zozina VI, Covantev S, Goroshko OA, Krasnykh LM, Kukes VG. Coenzyme Q10 in cardiovascular and metabolic diseases: Current state of the problem. Curr Cardiol Rev2018;14:164-174.
  161. ↑ 161.0 161.1 Hernandez-Camacho JD, Bernier M, Lopez-Lluch G, Navas P. Coenzyme Q10 Supplementation in Aging and Disease. Front Physiol 2018;9:44
  162. ↑ 162.0 162.1 Sharma A, Fonarow GC, Butler J, Ezekowitz JA, Felker GM. Coenzyme Q10 and Heart Failure: A State-of-the-Art Review. Circ Heart Fail. 2016;9:e002639.
  163. ↑ Marcoff L, Thompson PD. The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review. J Am Coll Cardiol 2007;49:2231-2237.
  164. ↑ D^az-Casado ME, Quiles JL, Barriocanal-Casado E, Gonzalez-Garc^a P, Battino M, Lopez LC, Varela-Lopez A. The Paradox of Coenzyme Q10 in Aging. Nutrients. 2019; 11: 2221.
  165. ↑ Morisco C, Trimarco B, Condorelli M Effect of coenzyme Q10 therapy in patients with congestive heart failure: a long¬term multicenter randomized study. Clin Investig. 1993;71:S134-6.
  166. ↑ Mortensen SA, Kumar A, Dolliner P, Filipiak KJ, Pella D, Alehagen U, Steurer G, Littarru GP, Rosenfeldt F, The effect of coenzyme Q10 on morbidity and mortality in chronic heart failure. Results from the Q-SYMBIO study. Eur Heart J 2013;15:S1- S20.
  167. ↑ Mortensen SA, Rosenfeldt F, Kumar A, Dolliner P, Filipiak KJ, Pella D, Alehagen U, Steurer G, Littarru GP; Q-SYMBIO Study Investigators. The effect of coenzyme Q10 on morbidity and mortality in chronic heart failure: results from Q-SYMBIO: a randomized double-blind trial. JACC Heart Fail. 2014;2:641-649.
  168. ↑ Mortensen AL, Rosenfeldt F, Filipiak KJ. Effect of coenzyme Q10 in Europeans with chronic heart failure: A sub-group analysis of the Q-SYMBIO randomized double-blind trial. Cardiol J. 2019;26:147-156.
  169. ↑ Soja AM, Mortensen SA. Treatment of congestive heart failure with coenzyme Q10 illuminated by meta-analyses of clinical trials. Mol Aspects Med. 1997;18:S159-S168.
  170. ↑ Sander S, Coleman CI, Patel AA, Kluger J, White CM. The impact of coenzyme Q10 on systolic function in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2006;12:464-472.
  171. ↑ Pepe S, Marasco SF, Haas SJ, Sheeran FL, Krum H, Rosenfeldt FL. Coenzyme Q10 in cardiovascular disease. Mitochondrion 2007;7:S154-S167.
  172. ↑ Rosenfeldt F, Hilton D, Pepe S, Krum H. Systematic review of effect of coenzyme Q10 in physical exercise, hypertension and heart failure. Biofactors 2003;18:91-100.
  173. ↑ Fotino AD, Thompson-Paul AM, Bazzano LA Effect of coenzyme Q10 supplementation on heart failure: a meta¬analysis Am J Clin Nutr 2013; 97: 268-275.
  174. ↑ 174.0 174.1 Trongtorsak A., Kongnatthasate K., Susantitaphong P., Kittipibul V., Ariyachaipanich A. Effect of coenzyme q10 on left ventricular remodeling and mortality in patients with heart failure: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2017;11:707.
  175. ↑ Lei L, Liu Y. Efficacy of coenzyme Q10 in patients with cardiac failure: a meta-analysis of clinical trials. BMC Cardiovasc Disord 2017;17:196.
  176. ↑ Jafari M, Mousavi SM, Asgharzadeh A, Yazdani N. Coenzyme Q10 in the treatment of heart failure: A systematic review of systematic reviews. Indian Heart J. 2018;70 Suppl 1:S111-S117.
  177. ↑ Johansson P, Dahlstrom O, Dahlstrom U, Alehagen U. Improved health-related quality of life, and more days out of hospital with supplementation with selenium and coenzyme Q10 combined. Results from a double-blind, placebo- controlled prospective study. J Nutr Health Aging 2015;19:870-877.
  178. ↑ Alehagen U, Aaseth J, Alexander J, Johansson P. Still reduced cardiovascular mortality 12 years after supplementation with selenium and coenzyme Q10 for four years: A validation of previous 10-year follow-up results of a prospective randomized double-blind placebo-controlled trial in elderly. PLoS One. 2018;13:e0193120.
  179. ↑ Ho MJ, Li EC, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of coenzyme Q10 for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2016;3:CD007435.
  180. ↑ Ho MJ, Bellusci A, Wright JM Blood pressure lowering efficacy of coenzyme Q10 for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2009;4:CD007435.
  181. ↑ Tabrizi R, Akbari M, Sharifi N, Lankarani K B, Moosazadeh M, Kolahdooz F, Taghizadeh M, Asemi Z. The Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Blood Pressures Among Patients with Metabolic Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2018;25:41-50.
  182. ↑ מג"ר רונית מינקוב, קו אנזים קיו 10 למניעה ולטיפול במחלות קרדיווסקולריות וביתר לחץ דם? מדור רוקחות טבעית - הקפסולה - גליון .35 .09/2011 - מחלות לב
  183. ↑ EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies )NDA(; Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to coenzyme Q10 maintenance of normal blood pressure )ID 1509, 1721, 1911( EFSA Journal 2010;8:1793-1820.
  184. ↑ Potgieter M, Pretorius E, Pepper MS. Primary and secondary coenzyme Q10 deficiency: the role of therapeutic supplementation. Nutr Rev 2013;71: 180-188.
  185. ↑ Rosenson RS, Baker SK, Jacobson TA, Kopecky SL, Parker BA. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipid. 2014;8:S58-S71.
  186. ↑ 186.0 186.1 Taylor BA, Lorson L, White CM, Thompson PD A randomized trial of coenzyme Q10 in patients with confirmed Statin Myopathy. Atherosclerosis. 2015;238:329-35.
  187. ↑ Zaleski AL, Taylor BA, Thompson PD. Coenzyme Q10 as Treatment for Statin-Associated Muscle Symptoms-A Good Idea, but". Adv Nutr. 2018;9:519S-523S.
  188. ↑ Cohen JD, Brinton EA, Ito MK, Jacobson TA. Understanding Statin Use in America and Gaps in Patient Education )USAGE(: an internet-based survey of 10,138 current and former statin users. J Clin Lipidol 2012;6:208-15.
  189. ↑ Rosenbaum D, Dallongeville J, Sabouret P, Bruckert E. Discontinuation of statin therapy due to muscular side effects: a survey in real life. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2013;23: 871-5.
  190. ↑ Arenas-Jal M, Sune-NegreJ, Garc^a-Montoya E. Coenzyme Q10 supplemen-tation:Efficacy, safety and formulation challenges.Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19:574-594.
  191. ↑ Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, Vladutiu GD, Raal FJ, Ray KK, Roden M, Stein E, Tokgozoglu L, Nordestgaard BG, Bruckert E, De Backer G, Krauss RM, Laufs U, Santos RD, Hegele RA, Hovingh GK, Leiter LA, Mach F, Marz W, Newman CB, Wiklund O, Jacobson TA, Catapano AL, Chapman MJ, Ginsberg HN; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015 1;36):1012-22.
  192. ↑ 192.0 192.1 Qu H, Guo M, Chai H, Wang WT, Gao ZY, Shi DZ. Effects of Coenzyme Q10 on Statin-Induced Myopathy: An Updated Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2018;7):e009835.
  193. ↑ 193.0 193.1 193.2 Bogsrud MP, Langslet G, Ose L, Arnesen KE, Sm Stuen MC, Malt UF, Woldseth B, Retterst0l K. No effect of combined coenzyme Q10 and selenium supplementation on atorvastatin-induced myopathy. Scand Cardiovasc J 2013;47:80-7.
  194. ↑ Marcoff L, Thompson PD. The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review. J Am Coll Cardiol. 2007; 49:2231-2237.
  195. ↑ 195.0 195.1 Suarez-Rivero JM, Pastor-Maldonado CJ, de la Mata M, Villanueva-Paz M, Povea-Cabello S, Alvarez-Cordoba M, Villal6n-Garc^a I, Suarez-Carrillo A, Talaveron-Rey M, Munuera M, Sanchez-Alcazar JA. Atherosclerosis and Coenzyme Q10. Int J Mol Sci. 2019;20:5195.
  196. ↑ 196.0 196.1 Rott, D, Leibowitz D, Goldenberg I, Klempfner R.. Effect Of Coenzyme Q 10 Supplementation On Statin-induced Myalgia, A Randomized Double-blind, Placebo-controlled Study. Journal of Preventive Medicine And Care. 2016 :16-22.
  197. ↑ Villa L, Lerario A, Calloni S, Peverelli L, Matinato C, DE Liso F, Ceriotti F, Tironi R, Sciacco M, Moggio M, Triulzi F, Cinnante C. Immune-mediated necrotizing myopathy due to statins exposure. Acta Myol 2018 37:257-262.
  198. ↑ 198.0 198.1 Derosa G, D'Angelo A, Maffioli P. Coenzyme q10 liquid supplementation in dyslipidemic subjects with statin-related clinical symptoms: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Drug Des Devel Ther 2019;13:3647-3655.
  199. ↑ מג"ר רונית מינקוב, "מה חדש ? עדכונים למידע על קו אנזים קיו 10 למניעה ולטיפול במחלות קרדיווסקולריות" - הקפסולה - גיליון .52 .מחלות לב מדור רוקחות טבעית 06/2014 ע' 36
  200. ↑ Caso G, Kelly P, McNurlan MA, Lawson WE. Effect of coenzyme q10 on myopathic symptoms in patients treated with statins. Am J Cardiol 2007;99:1409-1412.
  201. ↑ 201.0 201.1 Mabuchi H, Nohara A, Kobayashi J, Kawashiri MA, Katsuda S, Inazu A, Koizumi J.Hokuriku Lipid Research Group. Effects of CoQ10 supplementation on plasma lipoprotein lipid, CoQ10 and liver and muscle enzyme levels in hypercholesterolemic patients treated with atorvastatin: A randomized double-blind study. Atherosclerosis 2007;195:e182-e189.
  202. ↑ Young JM, Florkowski CM, Molyneux SL, Frampton CM, George PM, Scott RS Effect of coenzyme Q)10( supplementation on simvastatin-induced myalgia. Am J Cardiol. 2007;100:1400-1403.
  203. ↑ 203.0 203.1 Ogasahara S., Engel A.G., Frens D., Mack D. Muscle coenzyme Q deficiency in familial mitochondrial encephalomyopathy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989;86:2379-2382.
  204. ↑ Miles M.V. The uptake and distribution of coenzyme Q10. Mitochondrion. 2007;7:S72-S77.
  205. ↑ Fedacko J, Pella D, Fedackova P, Hanninen O, Tuomainen P, Jarcuska P, Lopuchovsky T, Jedlickova L, Merkovska L, Littarru GP. Coenzyme Q)10( and selenium in statin-associated myopathy treatment.Can. J. Physiol. Pharmacol., 2012; 91:165-170.
  206. ↑ Skarlovnik A, Janie M, Lunder M, Turk M, Sabovic M Coenzyme Q10 Supplementation Decreases Statin-Related Mild- to-Moderate Muscle Symptoms: A Randomized Clinical Study. Med Sci Monit. 2014;20:2183-8.
  207. ↑ Littlefield N, Beckstrand RL, Luthy K E. Statins’ effect on plasma levels of coenzyme Q10 and improvement in myopathy with supplementation. J Am Assoc Nurse Pract 2014:26, 85-90.
  208. ↑ 208.0 208.1 Rosenson, R. S., Miller, K., Bayliss, M., Sanchez, R. J., Baccara-Dinet, M. T., Chibedi-De-Roche, D., Taylor, B., Khan, I., Manvelian, G., White, M., Jacobson, T. A. The Statin-Associated Muscle Symptom Clinical Index )SAMS-CI(: Revision for Clinical Use, Content Validation, and Inter-rater Reliability. Cardiovasc Drugs Ther. 2017; 31: 179-186.
  209. ↑ Kennedy C, Koller Y, Surkova E. Effect of Coenzyme Q10 on statin-associated myalgia and adherence to statin therapy: A systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis. 2020;299:1-8.
  210. ↑ Taylor BA, Sanchez RJ, Jacobson TA, Chibedi-De-Roche D, Manvelian G, Baccara-Dinet MT, Khan I, Rosenson RS Application of the Statin-Associated Muscle Symptoms-Clinical Index to a Randomized Trial on Statin Myopathy. J Am Coll Cardiol. 2017;70:1680.
  211. ↑ Reinhart KM1, Woods JA Strategies to preserve the use of statins in patients with previous muscular adverse effects. Am J Health Syst Pharm 2012;69:291-300.
  212. ↑ Awad K, Mikhailidis DP, Toth PP, Jones SR, Moriarty P, Lip GYH, Muntner P, Catapano AL, Pencina MJ, Rosenson RS, Rysz J, Banach M; Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration )LBPMC( Group. Efficacy and Safety of Alternate-Day Versus Daily Dosing of Statins: a Systematic Review and Meta-Analysis. Cardiovasc Drugs Ther. 2017;31:419-431.
  213. ↑ Hathcock JN, Shao A. Risk assessment for coenzyme Q10 )Ubiquinone(. Regul Toxicol Pharmacol 2006;45:282-288.
  214. ↑ Huntington Study Group.A randomized, placebo-controlled trial of coenzyme Q10 and remacemide in Huntington's disease. Neurology 2001;57:397-404.
  215. ↑ Rudnicki SA, Rezania K, Sufit R, Pestronk A, Novella SP, Heiman-Patterson T, Kasarskis EJ, Pioro EP, Montes J, Arbing R, Vecchio D, Barsdorf A, Mitsumoto H, Levin B; QALS Study Group.Phase II trial of CoQ10 for ALS finds insufficient evidence to justify phase III. Ann Neurol 2009;66:235-244.
  216. ↑ Banach M, Bruckert E, Descamps OS, Ellegard L, Ezhov M, Foger B, et al. The role of red yeast rice )RYR( supplementation in plasma cholesterol control:A review and expert opinion. Atheroscler Suppl. 2019;39:e1-8.
  217. ↑ 217.0 217.1 Cicero AFG, Fogacci F, Banach M. Red Yeast Rice for Hypercholesterolemia. Methodist DeBakey Cardiovasc J. 2019;15:192-9.
  218. ↑ 218.0 218.1 218.2 218.3 Song J, Luo J, Ma Z, Sun Q, Wu C, Li X. Quality and Authenticity Control of Functional Red Yeast Rice-A Review. Mol Basel Switz. 2019;24.
  219. ↑ 219.0 219.1 Xiong Z, Cao X, Wen Q, Chen Z, Cheng Z, Huang X, et al. An overview of the bioactivity of monacolin K / lovastatin. Food Chem Toxicol Int J Publ Br Ind Biol Res Assoc. 2019;131:110585.
  220. ↑ Sungthong B, Yoothaekool C, Promphamorn S, Phimarn W. Efficacy of red yeast rice extract on myocardial infarction patients with borderline hypercholesterolemia: A meta-analysis of randomized controlled trials. Sci Rep. 2020;10:2769.
  221. ↑ Gerards MC, Terlou RJ, Yu H, Koks CHW, Gerdes VEA. Traditional Chinese lipid-lowering agent red yeast rice results in significant LDL reduction but safety is uncertain - a systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis. 2015;240:415-23.
  222. ↑ Ong YC, Aziz Z. Systematic review of red yeast rice compared with simvastatin in dyslipidaemia. J Clin Pharm Ther. 2016;41:170-9.
  223. ↑ 223.0 223.1 Banach M, Bruckert E, Descamps OS, Ellegard L, Ezhov M, Foger B, et al. The role of red yeast rice )RYR( supplementation in plasma cholesterol control: A review and expert opinion. Atheroscler Suppl. 2019;39:e1-8.
  224. ↑ Fogacci F, Banach M, Mikhailidis DP, Bruckert E, Toth PP, Watts GF, et al. Safety of red yeast rice supplementation: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2019;143:1-16.
  225. ↑ Raschi E, Girardi A, Poluzzi E, Forcesi E, Menniti-Ippolito F, Mazzanti G, et al. Adverse Events to Food Supplements Containing Red Yeast Rice: Comparative Analysis of FAERS and CAERS Reporting Systems. Drug Saf. 2018;41:745- 52.
  226. ↑ Banach M, Bruckert E, Descamps OS, Ellegard L, Ezhov M, Foger B, et al. The role of red yeast rice )RYR( supplementation in plasma cholesterol control: A review and expert opinion. Atheroscler Suppl. 2019;39:e1-8.
  227. ↑ Hachem R, Assemat G, Balayssac S, Martins-Froment N, Gilard V, Martino R, et al. Comparative Chemical Profiling and Monacolins Quantification in Red Yeast Rice Dietary Supplements by 1H-NMR and UHPLC-DAD-MS. Molecules [Internet]. 2020 [cited 2020 Aug 17];25. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7024183.
  228. ↑ Nannoni G, All A, Di Pierro F Development of a new highly standardized and granulated extract from Monascus purpureus with a high content of monacolin K and KA and free of inactive secondary monacolins and citrinin. Nutrafoods. 2015;14:197-205.
  229. ↑ Nguyen T, Karl M, Santini A. Red Yeast Rice. Foods Basel Switz. 2017;6.