הבדלים בין גרסאות בדף "מחלות עיניות ממאירות - Eye neoplasms"

מחלות עיניות ממאירות
Eye neoplasms

גרסה אחרונה מ־17:18, 8 באוגוסט 2021

תחום האונקולוגיה של העין עוסק באבחון חולים הסובלים מגידולים של העין ומערכת הראייה, ובכלל זה עפעפיים, שטח פני העין, גלגל העין והארובה, ובטיפול בהם. גידולים ממאירים תוך עיניים הם נדירים מאוד. היעדים הטיפוליים בחולים הסובלים מגידולים אלו הם בראש ובראשונה הצלת חיים, ובהמשך הצלת העין ושימור הראייה. שיטות טיפול חדשות מאפשרות עמידה מצוינת ביעדי טיפול אלו, תוך עלייה בשיעור החולים הזוכים, נוסף על הצלת החיים, גם בשימור העין החולה, ואף בשימור הראייה בה.

בארץ ישנם שני מרכזים המוכרים על ידי משרד הבריאות כמתמחים באונקולוגיה של העין (הדסה עין כרם ושיבא), אולם צוות רחב של רופאי עיניים המתמחים בתחומים כמו אוקולופלסטיקה, מקטע קדמי, נוירואופתלמולוגיה ועוד, נוטלים חלק בטיפול בחולים הסובלים ממחלות אונקולוגיות של העיניים. ההצלחה של טיפול בחולה עם מחלה אונקולוגית של העיניים היא תולדה של מחויבות הרופא המטפל, של נכונות החולה לעבור טיפול ושל מערכת רב-תחומית רחבה ותומכת המלווה את החולה במוסד המטפל.

מלנומה של הענביה - Uveal melanoma

אפידמיולוגיה

הגידול התוך-עיני הראשוני הממאיר השכיח ביותר במבוגרים הוא מלנומה של הענביה (Uveal melanoma). גידול זה, מקורו בתאים המלנוציטים של הענביה. ההיארעות (Incidence) של גידול זה היא כשישה עד שמונה מקרים חדשים למיליון. מדי שנה מאובחנים בישראל כ-45 חולים חדשים הסובלים מהמחלה.

אטיולוגיה

האטיולוגיה של התפתחות הגידול אינה ברורה. גורם הסיכון החשוב ביותר להתפתחות המחלה הוא צבע גוף (Complexion) בהיר וצבע עיניים בהיר. אף שקיימת זיקה לחשיפה לאור, לא הוכח קשר אטיולוגי לחשיפה לאור על-סגול.

אבחנה

האבחון של המחלה הוא קליני, ועל פי רוב נעשה באקראי. הגילוי נעשה בבדיקת עיניים שגרתית, ולעתים בשל תלונה של החולה על הפרעה בראייה.

תמונה 1. מלנומה של הקשתית (Iris).
A - צילום קדמי; B - צילום בעדשה מיוחדת המדגימה את זווית העין.

תמונה 2. מלנומה של הגוף הריסני (Cilliary Body).
A - לפני טיפול; B - לאחר טיפול.

בבדיקה של החולה תתגלה מסה, לרוב מלנוטית, בענביה, שיכולה להיות ממוקמת אנטומית בחלק הקדמי של העין (בקשתית) או בחלקים האחוריים של העין (בגוף הריסני או בשכבה הדמית) (תמונה 1, תמונה 2). גידולים גדולים יכולים לערב שני אזורים אנטומיים, ולעתים אף את כל השלושה. אישוש האבחנה נעשה באמצעות בדיקת על-קול של העין הנגועה. אחוז הטעות בדיוק באבחנה של מלנומה של הענביה הוא רק 0.3% על פי ה-Collaborative Ocular Melanoma Study ‏(COMS Study)‏^[1].

למיקום האנטומי של הגידול יש משמעות פרוגנוסטית. מלנומה של הקשתית מהווה כ-5% מכלל המלנומות של הענביה, וגידול זה נחשב לפחות תוקפני מבחינה ביולוגית. במעקב ארוך טווח נמצא שמלנומה של הקשתית נוטה לשלוח גרורות רק ב-3% מהמקרים, ב-5% וב-10% במעקב של חמש שנים, עשר שנים ועשרים שנה בהתאמה^[2]. מלנומה של הגוף הריסני היא לרוב א-תסמינית. גידול זה מהווה כ-10% מכלל המלנומות של הענביה. בשל מיקומו החבוי מאחורי הקשתית, הגילוי של המחלה נעשה בדרך כלל רק בשלבים מתקדמים. מלנומה של הגוף הריסני נחשבת לתוקפנית מבין המלנומות של הענביה. מלנומה של הדמית (Choroid) מהווה כ-85% מכלל המלנומות של הענביה. כ-50%-30% מכלל החולים עם מלנומה של הדמית ימותו תוך עשר שנים מאבחון מחלתם משנית לפיזור גרורתי^[3].

תמונה 3. מלנומה של הדמית (Choroidal) סמוכה לעצב הראייה (Peripapillary).

טיפול

כאמור, היעדים הטיפוליים בחולים הסובלים מגידולים אלו הם קודם כל הצלת חיים, וכשמתאפשר הצלת העין והראייה. בחירת שיטת הטיפול המתאימה נסמכת על פרמטרים התלויים בגידול (כגון מיקום וגודל) וגם על נתוני החולה (מצב כללי, גיל ועוד).

ברכיתרפיה (Brachytherapy)

ברכיתרפיה היא הקרנה סלקטיבית של העין באמצעות לוחית מתכת (פלאק) המונחת על פני לובן העין (Sclera) ומשחררת קרינה רדיואקטיבית לתוך חלל העין, ישירות על בסיס הגידול (תמונה 4). הטיפול נעשה בשני ניתוחים עוקבים. בניתוח הראשון הלוחית מקובעת ללובן העין, ובניתוח השני - מוסרת ממקומה. המקורות לקרינה הרדיואקטיבית שונים ויכולים להיות רדון, זהב, קובלט-60, אירידיום-192, פלדיום-103, רותניום-106 ויוד-125.

מחקר COMS ‏היה מחקר בעל הקצאה אקראית, כפול סמיות, שנערך בארבעים מרכזים מובילים בארצות הברית ובשני מרכזים בקנדה, וכלל 8712 חולים עם מלנומה של הענביה. הוא בדק הבדל בשיעור התמותה בין חולים שטופלו באמצעות עקירה של העין הנגועה (Enucleation) לאלו שטופלו בברכיתרפיה באמצעות פלאק רדיואקטיבי, כשהחומר הפעיל היה יוד-125. במחקר זה לא נמצא הבדל בשיעור התמותה בין שתי הקבוצות. בניגוד לאנוקלאציה, יתרונו של הטיפול בברכיתרפיה הוא היכולת לשמר את העין, ובחלק מן המקרים גם לשמר חלק מהראייה, מבלי לסכן את חיי החולה. הפלאקים הנפוצים כיום הם רותניום-106 ויוד-125.

לוחיות הרותניום נמצאות בשימוש נרחב יותר באירופה. הן מגיעות מוכנות מהיצרן, כשכל שטח פני הלוחית פולט קרינה. התאמת הקרינה לגידול מתבססת על מדידת קוטר בסיס הגידול. משך הטיפול נקבע על פי עובי הגידול ועל פי קצב דעיכת החומר הרדיואקטיבי בלוחית, וכך קורה שמשך הטיפול בחולים המטופלים בלוחיות ישנות יחסית, ארוך יותר. הרותניום פולט אלקטרונים (קרינת בטא) בטווח חדירה קצר, ולכן על פי הוראות היצרן אין להשתמש בו בגידולים גדולים בעובי של מעל 6-5 מילימטר. במרכזים שבהם נעשה שימוש בלוחיות רותניום בטיפול בגידולים גדולים, מדווחים על אחוזי הישנות של כ-23%, עובדה המרמזת אולי על שליטה תת-מיטבית בגידול^[4].

הרעיון לפיו בנויים פלאקים של יוד-125 שונה. מדובר בתבניות זהב בקוטר משתנה, המותאמות בדיוק רב על פי תוכנת מחשב מתקדמת לקוטר, לעובי ולצורה המדויקת של הגידול בעינו של המטופל (Custom designed plaque). הטיפול מאפשר מתן מינון קרינה המתאים להשגת שליטה מלאה על הגידול, תוך הימנעות ממתן קרינה עודפת לאזורי רשתית בריאים בעין, עובדה המסייעת בשימור הראייה העתידית של העין שטופלה. פלאקים מסוג זה מצויים בשימוש נרחב בארצות הברית ובאירופה, ובמרכז הרפואי שיבא בישראל. השימוש בשיטה זו נסמך כאמור על תוצאותיו של מחקר COMS שהוכיח את יעילותו ואת בטיחותו.

סיבוכי הטיפול בברכיתרפיה הם רטינופתיה קרינתית, נוירופתיה אופטית קרינתית, התפתחות ירוד, ולעתים התפתחות גלאוקומה משנית. סיבוכים אלה מופיעים בדרך כלל כשנתיים לאחר ההקרנה. זיהוי מוקדם של הסיבוכים וטיפול מתאים מאפשר לשמר את הראייה במצבים שבהם הגידול הראשוני אינו מערב את מרכז הראייה (Macula) או את עצב הראייה.

חימום תוך-עיני (TTT, ‏Transpupillary Thermotherapy)

בגידולים אחוריים מסוימים נהוג להוסיף חימום של הגידול, בדרך כלל באמצעות טיפול בלייזר דיודה, כטיפול משלים לברכיתרפיה. זהו לייזר המרכז קרן אור תת-אדום באורך גל של 810 ננומטר ישירות על תאי הגידול, ומחמם את התאים לטמפרטורה של 60-45 מעלות צלזיוס. אפשר להשתמש בשיטה זו בחדר הניתוח או כטיפול במרפאה לאחר הרחבת אישונים והקרנה דרך האישון הרחב. הנזק התרמי בשילוב עם הנזק הקרינתי מסייעים להשגת שליטה טובה יותר על הגידול התוך-עיני, מבלי להוסיף נזק סביבתי לרשתית התקינה סביב הגידול (תמונה 4). שילוב שתי שיטות הטיפול הוריד את אחוזי ההישנות ל-3% בלבד במעקב של חמש שנים במחקר שבוצע על ידי Shields ועמיתיו^[5].

תמונה 4. טיפול בגידול משני הכיוונים המכונה גם טיפול ב"שיטת הסנדביץ'".
A - פלאק רדיואקטיבי מונח על פני לובן העין (Sclera) מעל לגידול ומקרין את הגידול ישירות בכיוון חלל העין (מחוץ לעין); B - חימום של הגידול דרך פתח האישון באמצעות לייזר דיודה בשיטת ה-TTT (מתוך פנים העין).

שיטת טיפול זאת יכולה לשמש כשיטת טיפול יחידה בגידולים קטנים נבחרים (בעובי מתחת ל-3 מילימטר) שאינם ממוקמים במרכז הראייה או על פני עצב הראייה.

הקרנה חיצונית ממוקדת

במלנומות של הענביה שאינן מתאימות לטיפול בברכיתרפיה (בשל מיקום המקיף את עצב הראייה או בשל גודלן), אפשר לעתים לטפל באמצעות הקרנה חיצונית ממוקדת מטרה בכמה שיטות.

Stereotactic Radiosurgery - שיטה של הקרנה חיצונית ממוקדת מטרה, היכולה להתבצע באמצעות שתי טכנולוגיות:

1. מאיץ קווי (LINAC, ‏Linear Accelerator) - בשיטה זאת משתמשים במאיץ קווי של קרני רנטגן למיקוד מדויק של הקרינה למסה הגידולית. לטיפול ארבעה שלבים: קיבוע מסגרת סטראוטקטית סביב גולגולת המטופל; הדמיה מוחית; תכנון הקרינה על פי ההדמיה וההקרנה. לצורך ביצוע ההקרנה יש צורך בהרדמה רטרובולברית של גלגל העין המספיקה בדרך כלל לקיבועו במשך הטיפול. הקרנה זו היא בעלת דיוק רב עם פגיעה מינימלית ברקמה הבריאה, ובשל כך מתאימה מאוד להקרנה של גידולים תוך עיניים. אחוז סיבוכי הקרינה בטווח המיידי נמוך מהקרנה חיצונית שאינה ממוקדת (ERBT, ‏External Beam Radiotherapy), אך גבוה מברכיתרפיה. השיטה מצויה בשימוש במרכז הרפואי שיבא כטיפול במלנומה של הענביה משנת 2009, ותוצאותיה מעודדות מאוד.

2. סכין גמא (GKR, ‏Gamma Knife Radiosurgery) - מכשיר המכיל יותר מ-200 מקורות של קובלט רדיואקטיבי הממוקדים במסה הגידולית. גם כאן הטיפול כולל ארבעה שלבים: קיבוע מסגרת סטראוטקטית סביב גולגולת המטופל; הדמיה מוחית; תכנון הקרינה והקרנה.

PBT) Proton Beam Radiotherapy) - הקרנה של חלקיקים טעונים (פרוטונים) לרקמה הגידולית. חלקיקים אלו גורמים לנזק לדנ"א ולמות התא. רוב האנרגיה של חלקיקים אלו מתפרקת בסוף טווח הקרן (Bragg peak effect), כך שאפשר לווסת את עוצמת הקרינה ולהימנע מנזק לרקמה. טיפול זה אינו דורש הליכים ניתוחיים, אינו תלוי בתכונות הגידול ודורש רק שני טיפולים. הסיבוכים כוללים כוויה בעפעף, מדרוזיס (אובדן ריסים), היווצרות כלי דם חדשים (Neovascularization) בקשתית, גלאוקומה נאווסקולרית, ירוד, נזקי קרינה לרשתית ולעצב הראייה ופפילופתיה קרינתית.

כריתה כירורגית של הגידול (Resection of the Tumor)

במרכזים שונים בעולם מבצעים פרוצדורות כירורגיות שונות המאפשרות הרחקה של הגידול דרך חתכים חיצוניים בלובן העין או דרך חלל הזגוגית (Vitreous) באמצעות מכשור ייעודי. שיטות אלו אינן מצויות בשימוש נרחב, וברוב המקרים הן מלוות בטיפול משלים בקרינה, לרוב בברכיתרפיה.

עקירה של העין (Enucleation)

אחוז קטן של עיניים עם מלנומה מתקדמת מטופלות גם היום בעקירה. כירורגיה נכונה עם שיקום טוב מאפשרים התאמה של תותב אסתטי בהמשך, המאפשר תפקוד עתידי טוב.

פרוגנוזה

שיטות הטיפול שתוארו מאפשרות השגת שליטה מקומית טובה על הגידול הראשוני עם פרופיל בטיחותי משביע רצון, אולם על פי דיווח מספר 26 של ה-COMS‏, 25% ו-34% מכלל הגידולים ישלחו גרורות במעקב של חמש ועשר שנים בהתאמה. המקום השכיח ביותר להופעת גרורות הוא הכבד (90%-80%) ואחריו הריאות, ובשכיחות נמוכה מאוד גם המוח והעצמות^[3]. על פי דיווח מספר 28 של COMS התמותה הכוללת מגרורות בחולים עם מלנומה של הענביה היא כ-11% בחמש שנים, 18% בעשר שנים, וכ-30% ב-15 שנים מהאבחנה^[6]. מרגע גילוי הגרורות אחוזי התמותה הם 80% בשנה הראשונה ו-94% בשנה השנייה מהאבחנה^[6].

מכיוון שעדיין לא נמצא טיפול יעיל בגרורות ממלנומה של הענביה, אחוזי התמותה של חולים אלו לא השתנו בחמישים השנים האחרונות, למרות השיפור הניכר בשיטות הטיפול בגידול הראשוני; לכן, אלו הם כיווני המחקר המובילים בתחום היום.

גורמים פרוגנוסטיים המנבאים שליחה עתידית של גרורות בחולים עם מלנומה של הענביה

גורמים קליניים

גודל הגידול - Shields ועמיתיו בדקו את הסיכון לשליחת גידולים משניים כפונקציה של עובי הגידול הראשוני ב-8033 חולים עם מלנומה של הענביה. במאמרם נמצא כי במעקב של עשר שנים נמצאו גרורות ב-6% מהחולים עם גידול בעובי 1-0 מילימטר, ב-12% מהחולים עם גידול בעובי 3-1.1 מילימטר, ב-16% מהחולים עם גידול בעובי 4-3.1 מילימטר, ב-28% מהחולים עם גידול בעובי של 6-5.1 מילימטר וב-51% מהחולים עם גידול בעובי גדול מ-10 מילימטר^[7].
מיקום אנטומי של הגידול - כאמור מלנומה של הקשתית היא בעלת הפרוגנוזה הטובה ביותר, ומלנומה של הגוף הריסני היא בעלת הפרוגנוזה הגרועה ביותר^[8]^[9].
נתוני המטופל - גיל מבוגר ומין זכר הם פקטורים פרוגנוסטיים רעים^[8].

גורמים רקמתיים-פתולוגיים

נוכחות של תאים אפיתליואידיים ברקמה הנבדקת ונוכחות של תבניות כלי דם ייחודיות (Vascular closed loops, Vascular networks) הם גורמים מנבאים לשליחת גרורות מוקדמת. יש לציין שמכיוון שרוב המלנומות של הענביה מטופלות היום בקרינה, מדדים רקמתיים-פתולוגיים הפכו לפחות רלוונטיים ברוב המטופלים, ומשמשים מדד להערכה של הסיכון למשלוח גרורות עתידיות רק במצבים שבהם הגידול עובר הסרה כירורגית או כאשר מבוצעת עקירה של העין עם הגידול^[8]^[9]^[10].

גורמים ציטוגנטיים

בשנים האחרונות נמצא כי אפשר לנבא את ההסתברות להתפתחות גרורות על פי הציטוגנטיקה של הגידול הראשוני. אפיון ציטוגנטי יכול להתבצע בזמן הטיפול בברכיתרפיה באמצעות ביופסיה עם מחט (FNABX, ‏Fine Needle Aspiration Biopsy). יתרונה של השיטה הוא ביכולת לבצע דגימה היסטופתולוגית מבלי להקריב את העין. חסרונה הוא בסיכון שהדגימה אינה מייצגת (שלילית כוזבת) בשל השונות הביולוגית בתוך הגידול. גידולים הנוטים לשלוח יותר גרורות נושאים שינויים כרומוזומליים. מונוזומיה של כרומוזום 3 או אבדן ההטרוזיגוטיות של כרומוזום 3 (Loss of heterozygosity) נחשבים לפקטור הפרוגנוסטי הרע החשוב ביותר. תוספת של הזרוע הארוכה של כרומוזום 8 ‏(8q gain) ואבדן של הזרוע הקצרה של כרומוזום 6 (6p loss) נחשבים גם הם לפקטור פרוגנוסטי רע. בסדרה של 452 חולים שעברו עקירה של העין בשל מלנומה של הדמית, בקרב חולים שלא הייתה בהם מונוזומיה של כרומוזום 3, לא היו מקרים של מוות הקשור במחלה במעקב של עשר שנים. בחולים עם המונוזומיה שיעור התמותה בעשר שנים היה 55%, וכשנוסף על מונוזומיה נמצא גם אבדן הזרוע הארוכה של כרומוזום 8 שיעור התמותה היה 71%^[11].
Harbour ועמיתיו אפיינו תבנית ביטוי גנים ייחודית (Gene expression profile) של גידולים שנוטים יותר לשלוח גרורות. קבוצת סיכון זאת קרויה קבוצה 2 (2 Class), וקבוצת הגידולים שאינם נוטים לשלוח גרורות קרויה קבוצה 1 (1 Class). במעקב ממוצע של 17 חודשים בקבוצה של 459 חולים מ-12 מרכזים בארה"ב, 1.1% מהחולים בקבוצה 1 פיתחו גרורות לעומת 25% בקבוצה 2‏^[12].
גילוין של מוטציות ה-GNA11 וה-‏GNAQ בחולים עם מלנומה של הענביה פתח אפיקי מחקר חדשים בחיפוש אחר טיפול מונע להתפתחות עתידית של גרורות בחולים בסיכון^[13].

מבט לעתיד

נכון להיום, אף שיש בידינו שיטות אבחון מצוינות לזיהוי האוכלוסייה המצויה בסיכון גבוה לשליחה עתידית של גרורות, אין עדיין פריצת דרך בגילוי טיפול מונע או טיפול המאפשר עצירה של התפתחות הגרורות לאחר גילויין. לכן עיקר המאמץ מתרכז במעקב מערכתי צמוד אחר החולים, בניסיון לאבחן גרורות בשלב מוקדם. גילוי מוקדם של מחלה גרורתית יאפשר להציע למטופלים כריתה של גרורות סולידיות בודדות או טיפול כימי ממוקם בגרורות המפושטות בשלב מוקדם. טיפולים אלו נמצאו כמאריכי חיים.

לאחרונה, בכנס השנתי של האגודה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית (ASCO, ‏American Society of Clinical Oncology) הוצגו תוצאות ראשונות של מחקר שלב II שנערך ב-Memorial Sloan-Kettering Cancer Center על ידי Carvajal וקבוצתו. במחקר ראשוני זה שימוש ב-Selumetinib, מעכב ספציפי של טירוזין קינאז במסלול ה-MAP kinase, הביא לעצירה בהתקדמות מלנומה גרורתית של הענביה ב-47 חולים. אף שכאמור מדובר במחקר קליני בשלב II עם תוצאות ראשוניות בלבד, ממצאי מחקר זה מעודדים^[14].

גרורות תוך-עיניות - Intraocular metastasis

אפידמיולוגיה

גרורה עינית תוארה לראשונה ב-1872, ובמשך עשורים נחשבה לנדירה ביותר^[15]. כיום בשל השיפור באבחון ובטיפול המאריך את חיי חולי הסרטן, גרורות עיניות הן הממאירות התוך-עינית השכיחה ביותר. ההנחה היא שהענביה היא האתר המועד ביותר בגוף (עבור יחידת שטח) לפתח גרורה מסרטן מרוחק השולח תאים סרטניים באמצעות פיזור במחזור הדם. על פי הספרות ההיארעות של גרורות בענביה (Uveal metastases) בחולי סרטן היא 9%-2%, ובמחקרים מהשנים האחרונות האחוזים גבוהים יותר, אך עד היום לא הוכחו יתרון קליני ועלות-תועלת בבדיקות סקר עיניות לחולים אלו. ברוב החולים (97%-66%) ידוע על היסטוריה של סרטן עוד לפני האבחנה של הגרורה העינית^[16], כאשר על פי רוב המקור הראשוני לגרורה הוא סרטן שד בנשים (87%) וסרטן ריאה בגברים (26%)‏^[17]. האחוז הנמוך יחסית של סרטן ריאה כמקור לגרורה עינית ביחס לסרטן שד מוסבר בהישרדות הנמוכה של חולים אלו. גרורות נוספות במערכת העצבים המרכזית יופיעו ב-44% מהחולים, ובמחצית מהחולים הן תופענה לאחר האבחנה של הגרורה העינית, ולכן ההמלצה היא לבצע לפחות הדמיה מוחית אחת במסגרת הבירור^[18].

חשוב לציין שאמנם רוב החולים מוכרים כחולים אונקולוגיים בהגיעם לבדיקה של אונקולוג העיניים, אולם בחלק קטן מהחולים מעורבות העיניים היא הסימן הראשון לנוכחות מחלה גרורתית. חולים אלו מופנים מיידית לבירור מערכתי מקיף, המאפשר הגעה מהירה לאבחנה וטיפול מערכתי מתאים, המוביל להצלה או להארכה של חיי החולה כתלות במחלתו הראשונית ובפיזורה בעת האבחנה.

קליניקה

רוב החולים עם גרורה עינית הם א-תסמיניים^[18]^[19]^[20]. אם מופיעים תסמינים הם בדרך כלל מתפתחים תוך זמן קצר (ימים עד שבועות). התלונה השכיחה ביותר היא על טשטוש בראייה (88%), אך ייתכנו גם כתם בשדה הראייה (סקוטומה) (31%-6%); כאב (16%); ‏עכירויות בזגוגית (Floaters)‏ (5%) והבזקים (5%)‏^[21]^[22]^[23]^[24]^[25]^[26].

אבחנה

תמונה 5. גרורה בדמית, גידול ראשוני בריאות. נגע לבן מורם עם כמה גרורות בת מסביב והיפרדות רשתית

מיקומן האנטומי של הגרורות הוא לרוב בדמית (88%), אך הן יכולות להופיע גם בקשתית (9%) או בגוף הריסני (2%)‏^[26].

הגרורות העיניות צומחות במהירות ומסכנות את הראייה, לכן אבחנה מהירה וטיפול מתאים חיוניים לשמירה על איכות חיי המטופל. האבחנה של מוקד גרורתי היא קלינית בעיקרה, ומתבססת על אנמנזה ובדיקה ללא צורך בביופסיה. בבדיקת עיניים יתגלה נגע מורם בגוון קרמי או צהוב חיוור, המלווה בנוזל תת-רשתי^[23] (תמונה 5), בקוטר מקסימלי ממוצע של 9 מילימטר ובעובי ממוצע של 3 מילימטר^[26]. בכשליש מהמקרים יופיעו מספר מוקדים גרורתיים בעין^[16]. יש לציין כי יש גידולים השולחים גרורות בעלות מראה ייחודי ואופייני; למשל קרצינומה של בלוטת התריס וקרצינואיד נוטים לשלוח גרורות בעלות גוון כתום אופייני.

מבחנים הדמייתיים המתבצעים לצורך אישור האבחנה כוללים הערכה סונוגרפית של הגידול וצילום עיניים עם הזרקה של פלורוסאין (FA) המשמש כחומר ניגוד בצילומי עיניים.

טיפול

לרוב סוגי הסרטן, ובמיוחד בשלב הגרורתי, אין פוטנציאל ריפוי, ועיקר המאמץ הטיפולי הוא בהארכת חיי המטופל על ידי ייצוב המחלה תוך שמירה מירבית על איכות חייו. ברור אם כן, עד כמה חשוב הטיפול בגרורות עיניות לשמירה על הראייה ועל איכות חיי המטופל, המסייעות לשיפור התפקוד היומיומי ולהתמודדות של המטופל עם המחלה.

שכבת הדמית אינה מוגנת על ידי מחסום הדם-עין (Blood-ocular barrier), ולכן התרופות המערכתיות חודרות לאזור. לאור זאת, ההמלצה הראשונית היא להמתין לתגובה לטיפול המערכתי שניתן על ידי האונקולוגים המטפלים במחלתו הבסיסית של החולה. התגובה לטיפול המערכתי צפויה להתרחש תוך חודש עד ארבעה חודשים מתחילתו^[27]. בשלושת המקרים להלן ישולב טיפול מקומי עם הטיפול המערכתי כבר בשלב הראשון:

כאשר הגרורה העינית גדלה במהלך השבועות הראשונים של הטיפול
כאשר הגרורה העינית היא הגרורה היחידה, טיפול מקומי יחסוך למטופל טיפול כימותרפי מערכתי תוקפני
כאשר במסגרת הטיפול המערכתי מתוכננת הקרנה למוח, אז נשקול להקרין במקביל גם את הנגע העיני^[27]

בעשור האחרון פותחו תרופות ביולוגיות ששינו את אופי הטיפול בחולי הסרטן. הרעיון בבסיס טיפולים אלו הוא לפתח תרופות הפועלות באופן בררני על תכונות ייחודיות של הרקמה הגידולית בחולה הבודד, ובכך להימנע מהרעילות המערכתית של התרופות הכימותרפיות. רוב התרופות הביולוגיות חודרות גם לדמית. מעניינת במיוחד היא הגישה הטיפולית הביולוגית המותאמת אישית למטופל, על פי הביולוגיה הייחודית של הגידול הראשוני שלו. דוגמה לתרופה ביולוגית כזאת היא ה-Gefitinib ‏(Iressa). מדובר במולקולה קטנה הפועלת על תת-היחידה טירוזין קינאז בקולטן EGFR (‏Epidermal growth factor receptor). קולטן זה נמצא על גבי תאים אפיתליאליים בגוף ובעל חשיבות בשגשוג התא. בכמה גידולים סרטניים קיימת מוטציה בקולטן או ביטוי יתר שלו. בחולים עם גידולי ריאה חיוביים למוטציה ב-EGFR שטופלו בתרופה, נרשמה ירידה של 70% בהתקדמות הגידול בהשוואה לכימותרפיה, ושיפור בהישרדות של יותר מחצי שנה^[28]. תרופה זאת חודרת לדמית ומשפיעה על גרורות עיניות בחולים בהם הגידול הראשוני חיובי למוטציה.

הערכה של הגרורות העיניות ושל תגובתן לטיפול יכולה להתבצע בבדיקה קלינית במרפאתו של אונקולוג העיניים ובאמצעות על-קול. מעקב אחר התגובה של הגרורות העיניות לטיפול יכולה במקרים מסוימים לסייע בניטור ובהערכת התגובה הכללית של המטופל לטיפול נוגד הגרורות שניתן לו.

כאשר הטיפול המערכתי נכשל, אפשר לטפל מקומית בגרורה העינית. מטרת הטיפולים הללו היא לשפר את הראייה תוך פגיעה מינימלית בשאר חלקי העין. נסיגה של הגרורה העינית לאחר טיפול מקומי צפויה בכשני שלישים מהמקרים^[29]^[30]. האפשרויות לטיפול מקומי מגוונות וכוללות הקרנה בכל השיטות שתוארו בפרק הטיפול במלנומה של הענביה^[30]^[31]. שיטות טיפול נוספות כוללות טיפולי לייזר מסוגים שונים, כגון TTT וטיפולים פוטודינמיים, וטיפולים כירורגיים מקומיים, ביניהם הקפאה של גידולים תוך-עיניים קטנים, כריתה של הגידול, ואפילו עקירה של העין - כשהגידול מאוד גדול ואין צפי לשימור ראייה.

טיפול נוסף הוא הזרקה תוך-עינית של Bevacizumab ‏(Avastin). הזרקה תוך-עינית של נוגד VEGF (‏Vascular Endothelial Growth Factor) טרם הוכחה כטיפול יעיל בגרורות עיניות, אולם קיימים כמה תיאורי מקרה^[32]^[33]^[34]^[35]^[36]^[37]^[38] עם תוצאות מעודדות של נסיגת הגידול ונסיגה של היפרדות הרשתית המלווה גידולים פעילים. ההנחה היא שהאפקט של Bevacizumab במניעת יצירת כלי דם חדשים ובמניעת דליפה מכלי דם מביא לכיווץ אספקת הדם לגרורה ולספיגה של הנוזל התת-רשתי. המינון הטיפולי המקובל הוא של 2.5-1.25 מיליגרם, וייתכן שיהיה צורך בכמה הזרקות טיפוליות. סיבוכי הטיפול נדירים ויכולים להיות דימום, אירועים קרישתיים-תסחיפיים, אנדופתלמיטיס ודלקת הענבייה (אובאיטיס).

פרוגנוזה

הפרוגנוזה של חולים אלו גרועה. קשה להעריך במדויק את הפרוגנוזה, מכיוון שקבוצה הטרוגנית זו כוללת מקורות גידוליים שונים בשלבים שונים של המחלה. ממוצע ההישרדות הכולל הוא כ-13 חודשים^[17], אך בשנים האחרונות בשל ההתקדמות באפשרויות הטיפול ופיתוח טיפולים ביולוגיים מותאמים אישית, יותר ויותר חולים חיים חודשים ארוכים עם מחלה יציבה.

רטינובלסטומה - Retinoblastoma

אפידמיולוגיה

רטינובלסטומה (RB, ‏Retinoblastoma) תוארה לראשונה בספרות הרפואית ב-1809 ע"י הרופא הסקוטי James Wardrop‏^[39]; אולם כבר בגילוף אבן מימי המאיה משנת 2000 לפני הספירה, נמצא תיאור של ילד עם עין בולטת. זהו הגידול הראשוני התוך-עיני השכיח ביותר בילדים. מקורו של הגידול הוא בשגשוג לא מבוקר של תאי הרשתית הסנסורית. היארעות המחלה שווה בין בנות לבנים, ועומדת על כ-1:15000 עד 1:18000 לידות חי בסדרות שונות.

על פי הערכתו של Kivela‏^[40]^[41]‏, 8102-7202 ילדים מכל העולם יפתחו את המחלה בכל שנה, וכ-3376-3001 מתוכם ימותו מהמחלה, בעיקר באפריקה ובאסיה.

אטיולוגיה

למחלה שתי צורות: מחלה תורשתית ומחלה שאינה תורשתית. המוטציה העיקרית הגורמת להתפתחות מחלת הרטינובלסטומה נמצאת בכרומוזום 13 בגן הנקרא RB1. גן זה פועל לדיכוי התפתחות גידולים (Tumor suppressor gene). כאשר הגן הזה מוטנטי או חסר, אין דיכוי של היווצרות גידולים^[42]. כשאחד ההורים חולה במחלה, המחלה קרויה משפחתית (Familial), והמקרים שבהם הילד הוא הנציג הראשון במשפחה החולה במחלה קרויים ספורדיים (Sporadic).

בכ-45%-40% מהחולים המחלה יושבת על תאי הנבט של החולה. מחלה זאת קרויה תורשתית. הילד החולה במחלה התורשתית עלול להוריש את המחלה לצאצאיו בבוא העת. כ-68% מהילדים עם המחלה התורשתית יפתחו מחלה בשתי העיניים בגיל מאוד צעיר ו-32% יפתחו מחלה רק בעין אחת.

בכ-60%-55% מהחולים המוטציה יושבת על התאים הסומטיים (תאי הרשתית בלבד). מחלה זאת קרויה לא תורשתית. הילד החולה במחלה הלא תורשתית לא יוריש את המחלה לצאצאיו בבוא העת. רוב הילדים הללו יפתחו מחלה חד-עינית, שתבוא לידי ביטוי בגיל מאוחר יותר.

בחלק מהמטופלים ידוע על פסיפס (Mosaic) של הימצאות המוטציה בגן. פסיפס הוא מצב שבו חלק מתאי הגוף מבטאים את המוטציה וחלק לא. כך קורה שבילד עם המוטציה, הבדיקה תתקבל כשלילית כוזבת אם נדגמו רק תאים ללא המוטציה.

בשנים האחרונות קבוצתה של Brenda Gallie מקנדה מצאה כי הגברה של הפרוטו-אונקוגן הסומטי MYCN, המוכר מגידול אחר הקרוי נוירובלסטומה, גורמת למחלה בכמה מקרים של רטינובלסטומה לא תורשתית חד-עינית תוקפנית. ההגברה זוהתה בכ-1.4% מסך כל המקרים של רטינובלסטומה חד-עינית^[43]. עם זאת, עד כה לא הוכח קשר בין המוטציה אצל המטופל להתייצגות המחלה בעת גילויה.

קליניקה

ההסתמנות השכיחה ביותר של המחלה בעולם המערבי היא הופעה של אישון לבן (תמונה 6), ובמקום השני - פזילה. בארצות מתפתחות בלט עין הוא הסתמנות יותר שכיחה של המחלה, ומקורה, קרוב לוודאי, באבחנה מאוחרת של המחלה.

תמונה 6. רפלקס לבן מהאישונים (Leukocoria) בילדה עם רטינובסלטומה דו-צדדית

המחלה יכולה לערב את שתי העיניים או עין אחת. בשני שלישים מהמקרים רק עין אחת מעורבת במחלה (רטינובלסטומה חד-צדדית), ובשליש הנותר שתי העיניים מעורבות (רטינובלסטומה דו-צדדית). במצבים שבהם המוח, ובעיקר בלוטת האצטרובל, מעורבים, המחלה קרויה רטינובלסטומה תלת-צדדית.

אבחנה

80% מהילדים עם רטינובלסטומה מאובחנים לפני גיל שלוש. מחלה דו-עינית מאובחנת לרוב עד גיל 16-14 חודשים, והיא נדירה מאוד בילדים מעל גיל שש. מחלה חד-עינית מאובחנת לרוב בגיל ממוצע של 24 חודשים.

יוצאי דופן הם הילדים עם הגברה של הגן MYCN. כאמור לילדים אלו רטינובלסטומה חד-עינית תוקפנית במיוחד. הם מאובחנים בדרך כלל עד גיל ארבעה חודשים וחצי, בהשוואה לגיל ממוצע לאבחון של 24 חודשים ברטינובלסטומה חד-עינית עם מוטציה בגן RB1. ההגברה זוהתה בכ-18% מהמקרים של רטינובלסטומה חד-עינית תוקפנית שאובחנה עד גיל שישה חודשים^[43].

כמו בסוגי סרטן אחרים, גם ברטינובלסטומה הפרוגנוזה הולכת ומשתפרת ככל שהאבחון נעשה מוקדם יותר. במשפחות עם סיכון לרטינובלסטומה אפשר וחשוב לבצע אבחון טרום-לידתי, היכול להביא לאבחון ולטיפול מוקדמים או אף להחלטה על הפלה במקרה הצורך.

אבחנה מבדלת

בילדים מתחת לגיל שנתיים, האבחנות המבדלות העיקריות הן PHPV ‏(Persistent Hyperplastic Primary Vitreous), מחלת קוטס ‏(Coats) ודימום לזגוגית, וכן רטינופתיה של פגות (ROP, ‏Retinopathy of Prematurity). בילדים מעל גיל חמש, האבחנות המבדלות העיקריות הן מחלת קוטס, טוקסוקריאזיס ו-Familial exudative vitreoretinopathy‏^[44].

דירוג חומרת המחלה על פי קבוצות (Grouping)

סיווג המחלה המקובל כיום קרוי International Classification of Retinoblastoma. סיווג זה מחלק את הגידולים לקבוצות A עד E. מטרת הסיווג החדש היא להקל על קבלת ההחלטה בבחירת שיטת הטיפול בעידן הכימותרפיה. הסיווג הוא:

גידולים מקבוצה A - גידולים קטנים מ-3 מילימטר
גידולים מקבוצה B - גידולים גדולים מ-3 מילימטר או גידולים הממוקמים במרכז הראייה (Macula) או סמוך לעצב הראייה (Juxtapapillary) ומלווים בהיפרדות רשתית
גידולים מקבוצה C - גידולים המלווים בזרעים (גידולי בת קטנים) המצויים בסמיכות לגידול המקור
גידולים מקבוצה D - גידולים המלווים בזרעים דיפוזיים המרוחקים מגידול המקור
גידולים מקבוצה E - גידולים מסיביים

טיפול^[45]^[46]^[47]^[48]^[49]^[50]^[51]^[52]^[53]^[54]^[55]^[56]^[57]^[58]^[59]^[60]^[61]^[62]^[63]

כאשר הילד החולה אינו מטופל, המחלה היא קטלנית. בעולם המערבי זוהי מחלה עם סיכויי ריפוי מצוינים של 98%-95%. ‏MacCarthy ועמיתיו^[64] הראו ששיעורן של חמש שנות הישרדות בילדים עם רטינובלסטומה חד-צדדית עלו באנגליה מ-85% מהילדים שאובחנו בשנים 1967-1963 ל-97% בשנים 2002-1998.

כמו בכל המחלות האונקולוגיות של העיניים, מטרות הטיפול הן שימור חיי החולה, שימור גלגל העין ושימור הראייה. נוסף על כך, לאור העובדה שמדובר בילדים ובתינוקות רכים, יש חשיבות בבחירת האסטרטגיה הטיפולית שתאפשר בטיחות מירבית עכשווית ועתידית, ולכן למשל יש לנסות להימנע מטיפול בילד באמצעות הקרנה חיצונית - עד גיל 12 חודשים, בשל חשש מעצירת התפתחות הארובה המוקרנת, ובמידת האפשר בכל גיל, בשל חשש מהתפתחות גידולים משניים מאוחרים במסלול ההקרנה.

אסטרטגיית הטיפול תלויה בצדדיות של המחלה, במספר הגידולים בכל עין ובמיקומם, בשלב התקדמות המחלה, בגיל המטופל ובמצבו המערכתי. הצוות המטפל בילדים עם רטינובלסטומה כולל אונקולוג עיניים, המטואונקולוג ילדים, נוירורדיולוג, נוירורדיולוג פולשני או נוירוכירורג, צוות מרדימים, רופאי עיניים המומחים בילדים, צוות סיעוד מיומן, בית מרקחת וצוות תומך כגון פסיכולוג ילדים, עובדת סוציאלית ועוד.

במאה האחרונה חלו תמורות שהביאו לשינוי דרמטי בשיטות הטיפול בילדים עם רטינובלסטומה. גידולים מקבוצה A ולעתים מקבוצה B נחשבים לגידולים שאפשר לעתים לשלוט עליהם בטיפול מקומי בלבד. גידולים מקבוצה D ו-E נחשבו בעבר לכאלה שאי אפשר להציל בהם את העיניים, בשל מחלה מאוד מתקדמת, ובקבוצות גידולים אלו חלו עיקר השינויים. ככלל טיפול כימותרפי בכל צורות המתן הוא הבסיס להשגת שליטה על המחלה. אולם, אף שהטיפול יעיל, עליו להיות מלווה במיצוק של הגידול באמצעות טיפול מקומי מתאים, הכולל הקפאה, חימום באמצעות TTT או ברכיתרפיה על פי הצורך ועוד.

טיפול תוך-ורידי בכימותרפיה - IVC) Intravenous Chemotherapy)

תמונה 7. רטינובלסטומה - שלושה גידולים בעין ימין. A - לפני טיפול. B - נסיגה של הגידולים לאחר טיפול בשישה מחזורים של כימותרפיה וטיפולים מקומיים חוזרים בלייזר ובהקפאה

טיפול תוך ורידי בכימותרפיה כולל בדרך כלל מתן של שלוש תרופות, Etoposide, ‏Carboplatin ו-‏Vincristine, בשישה מחזורים בהפרש של כשלושה-ארבעה שבועות, עם טיפול מקומי עוקב בהרדמה מיד לאחר כל מחזור טיפולי. פרוטוקול זה נמצא יעיל כקו טיפול ראשון לשליטה על המחלה התוך עינית (תמונה 7), למניעת התפתחות גרורות, להורדת השכיחות של מעורבות בלוטת האצטרובל ולמניעת התפתחות גידולים משניים לאורך חיי החולה^[45]. מכיוון שמתן הכימותרפיה לווריד מלווה תמיד בטיפול מקומי, צורת טיפול זאת קרויה כמורדוקציה (CRD, ‏Chemoreduction). תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול הן דיכוי חולף של מח העצם, רעילות כלייתית, סכנה לזיהומים ורעילות למערכת השמע של Carboplatin.

פרוטוקולים נוספים נמצאים בבדיקה בימים אלו על ידי COG ‏(Children Oncology Group), וביניהם פרוטוקולים קצרים יותר או פרוטוקולים שבהם הילד מקבל שתי תרופות בלבד.

טיפול בהזרקה של כימותרפיה ישירות לעורק האופתלמי - Intra-Arterial Chemotherapy ‏(IAC)

שיטת טיפול זאת מאפשרת הבאה ישירה של כימותרפיה לאיבר המטרה. השיטה מתבצעת באמצעות צנתור העורק האופתלמי, והזרקת כימותרפיה, לרוב Melphalan, לעין עם הגידול.

בשיטה זאת אפשר לחשוף את העין עם הגידול לכמות גדולה של כימותרפיה, מבלי לחשוף את הילד לתופעות הלוואי המערכתיות של הטיפול. הראשונים שהחלו לטפל ברטינובלסטומה בשיטה זאת היו Suzuki‏ ו-Kaneko‏ מיפן^[49]^[63], שעשו זאת באמצעות צנתר ובלון ייחודיים. בהמשך Abramson ועמיתיו החליפו את הבלון בצנתר קטן החודר ישירות לעורק האופתלמי^[50]^[51]^[54]. ריכוז הכימותרפיה המגיע לעין בשיטה זו גבוה פי עשר מהריכוז בטיפול תוך-ורידי, מה שלעתים מאפשר להציל עיניים שבעבר אי אפשר היה להצילן. שיטת טיפול זאת יכולה להינתן כטיפול ראשוני או כטיפול הצלה (Salvage therapy) לאחר כישלון טיפול בכימותרפיה לווריד. גם בשיטת טיפול זאת נדרש מיצוק של הגידול על ידי טיפול מקומי בעצימות גבוהה.

על פי Shields ועמיתיו^[52]^[57] שימוש בשיטה זאת כשיטת טיפול ראשונית, אפשרה השגה של 67% שימור עיניים במטופלים מכל הקבוצות (A-E), ובחלוקה לתת קבוצות - 100% שימור עין בילדים עם גידולים מקבוצות C או D, ו-33% בקבוצה E. כאשר נעשה שימוש בשיטה כטיפול הצלה, אחוז ההצלחה של שימור העין בכלל הקבוצות עמד על 50%‏^[52]. על פי Kaneko‏ ו-Suzuki‏^[63] מעקב ארוך טווח (2007-1988) שבדק שימוש בשיטתם, הביא לשימור גלגל העין ב-100% מהעיניים מקבוצה A; ב-88% מקבוצה B; ב-65% מקבוצה C; ב-45% מקבוצה D וב-30% מקבוצה E.

השיטה נחשבת בטוחה מערכתית, ואף שתוארו מקרים של נויטרופניה לאחר הטיפול, לא ידוע על מקרים שבהם הילד נזקק לעירוי דם. תוצאות השיטה מבטיחות, ולכן היא מקובלת היום בכל המרכזים הגדולים לרטינובלסטומה בעולם כולו. החסרון העיקרי של השיטה הוא עקומת למידה, עם הצלחה טכנית נמוכה במקרים הראשונים. ידוע כי שינויים אנטומיים מקשים או לא מאפשרים צנתור מוצלח בכ-5%-3% מהמקרים. קושי טכני ניכר קיים גם בילדים מתחת לגיל שישה חודשים.

תופעות הלוואי העיקריות של השיטה הן בצקת עפעפיים זמנית, איסכמיה של השכבה הדמית וחסימות כלי דם.

טיפול בהזרקה של כימותרפיה ישירות לחלל הזגוגית

טיפול זה נעשה על פי הפרוטוקול שפרסמו Munier ועמיתיו^[60]^[61] תוך שימוש זהיר בהזרקה של Melphalan ישירות לחלל הזגוגית. טיפול זה שמור למצבים שבהם יש מחלה פעילה בחלל הזגוגית, לאחר שימוש בכל צורות המתן המתוארות.

בחירת הטיפול המתאים נסמכת כאמור בכל מקרה ומקרה על גיל הילד, מצבו הכללי, הצדדיות של המחלה, מספר הגידולים בכל עין ומיקומם. במאמר שפרסמו Shields ועמיתיו^[45] הוצע תרשים הזרימה העקרוני הבא:

במחלה דו צדדית: טיפול תוך-ורידי בכימותרפיה (IVC)‏, על פי הפרוטוקול שתואר לעיל.
במחלה דו-צדדית מתקדמת: (קבוצות E-D): מתן תוספת של הזרקת Carboplatin מתחת לקפסולה על שם טנון ‏(Sub-Tenon).
במחלה חד-צדדית: יש מקום לשקול טיפול בהזרקה של כימותרפיה ישירות לעורק האופתלמי (IAC).
במחלה חד-עינית מתקדמת (קבוצות E-D): אפשר לשקול טיפול ראשוני בעקירת העין או בטיפול משמר גלגל באמצעות IVC או באמצעות IAC.

במאמר של Shields ועמיתיו^[65], בבחינה רקמתית של 519 עיניים שעברו עקירה כטיפול ראשוני, נמצאה עדות לרטינובלסטומה בעלת פוטנציאל סיכון גבוה למשלוח גרורות ב-17% מהעיניים מקבוצה D וב-24% מהעיניים מקבוצה E. ילדים אלו זקוקים לטיפול מערכתי משלים (בכימותרפיה ולעתים גם בקרינה) לאחר ביצוע העקירה.

עם השגת שליטה על הגידול הפעיל נכנסים למסגרת הטיפולית גם אופטומטריסטים, אורתופיסטים וצוות של פדיאטרים-אופתלמולוגים במטרה להביא את עיני המטופל לשיקום ראייה מקסימלי.

פרוגנוזה

ילדים עם רטינובלסטומה זקוקים למעקב רפואי ארוך טווח, מכיוון שכמו בכל מחלה אונקולוגית ידוע על הישנויות עיניות מאוחרות תחת כל סוגי הטיפול (קרינה, כימותרפיה תוך עורקית וכימותרפיה תוך ורידית), וכן על התפתחות של גידולים משניים מאוחרים במערכות אחרות (שלד למשל), בעיקר במקרים התורשתיים או בילדים שנחשפו לקרינה. ילדים אלו ומשפחותיהם זקוקים לליווי ולתמיכה ארוכי טווח גם שנים רבות לאחר ההחלמה, כדי לסייע להתפתחות רגשית תקינה של הילד ולאפשר את קליטתו המיטבית במוסדות כגון גנים, בתי ספר ועוד.

ממאירויות עיניות נוספות

חולים עם לימפומה ולוקמיה תוך-עינית מטופלים בשיתוף פעולה הדוק עם המחלקה ההמטואונקולוגית (או נוירואונקולוגית) המטפלת בחולה, וזוכים לטיפול משולב המכסה את מחלתם העינית והמערכתית בהתאם לאבחנה הבסיסית.

יש לציין כי בחולים עם לימפומה ראשונית של המוח, תיתכן מעורבות עינית המקדימה את המעורבות המוחית. ערנות של אונקולוג העיניים ומאמץ אבחנתי עשויים במקרים אלו להציל את חיי החולה.

תחום נוסף בו מתפתחים חידושים הוא מצבים אונקולוגיים המערבים את שטח פני העין או הארובה. בין החידושים בתחום זה נמצאים הליכים כגון ביופסיה של קשריות זקיף (Sentinel lymph node biopsy) וטיפול כימותרפי מקומי בהזרקת Interferon או בטיפות כגון Mitomycin C או Ciclosporin, שהפכו בשנים האחרונות לחלק שגרתי בטיפול ובמעקב אחר חולים עם מחלות עיניים אונקולוגיות של שטח פני העין.

ביבליוגרפיה

↑ Histopathologic characteristics of uveal melanomas in eyes enucleated from the Collaborative Ocular Melanoma Study. COMS report no. 6. Am J Ophthalmol. 1998;125:745-766

↑ Shields CL, Shields JA, Materin M, Gershenbaum E, Singh AD, Smith A. Iris melanoma: risk factors for metastasis in 169 consecutive patients. Ophthalmology. 2001;108(1):172-8

↑ ^3.0 ^3.1 Diener-West M, Reynolds SM, Agugliaro DJ, et al. Development of metastatic disease after enrollment in the COMS trials for treatment of choroidal melanoma: Collaborative Ocular Melanoma Study Group Report No. 26. Arch Ophthalmol. 2005;123:1639-1643

↑ Kaiserman N, Kaiserman I, Hendler K, et al. Ruthenium-106 plaque brachytherapy for thick posterior uveal melanomas. Br J Ophthalmol. 2009; 93:1167-1171

↑ Shields et al. Combined plaque radiotherapy and transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma: tumor control and treatment complications in 270 consecutive patients. Arch Ophthalmol. 2002;120:933-40

↑ ^6.0 ^6.1 The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma: V. Twelve-year mortality rates and prognostic factors: COMS report No. 28. Arch Ophthalmol. 2006;124:1684-1693

↑ Shields CL, et al. Metastasis of uveal melanoma millimeter-by-millimeter in 8033 consecutive eyes. Arch Ophthalmol. 2009;127:989-998

↑ ^8.0 ^8.1 ^8.2 Isagar p, Enlers N, Overgaard JA. Prognostic factors for survival after enucleation for choroidal and ciliary body melanomas. Acta Ophthalmol Scand. 2004;82(5):517-25

↑ ^9.0 ^9.1 McLean IW, Foster WD, Zimmerman LE. Uveal melanoma: location, size, cell type, and enucleation as risk factors in metastasis. Hum Pathol. 1992;13:123-132

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה10

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה11

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה12

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה13

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה14

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה15

↑ ^16.0 ^16.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה16

↑ ^17.0 ^17.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה17

↑ ^18.0 ^18.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה18

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה19

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה20

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה21

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה22

↑ ^23.0 ^23.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה23

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה24

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה25

↑ ^26.0 ^26.1 ^26.2 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה26

↑ ^27.0 ^27.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה27

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה28

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה29

↑ ^30.0 ^30.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה30

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה31

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה33

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה34

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה35

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה36

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה37

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה38

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה39

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה40

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה41

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה42

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה440

↑ ^43.0 ^43.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה45

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה47

↑ ^45.0 ^45.1 ^45.2 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה48

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה49

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה50

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה51

↑ ^49.0 ^49.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה52

↑ ^50.0 ^50.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה53

↑ ^51.0 ^51.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה54

↑ ^52.0 ^52.1 ^52.2 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה55

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה56

↑ ^54.0 ^54.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה57

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה58

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה59

↑ ^57.0 ^57.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה60

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה61

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה62

↑ ^60.0 ^60.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה63

↑ ^61.0 ^61.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה64

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה65

↑ ^63.0 ^63.1 ^63.2 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה66

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה46

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה67

פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, נובמבר 2013, גיליון מס' 177, מדיקל מדיה עמ' 16-23

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר ויקטוריה (ויקי) וישנבסקיה-דאי - שירות מתמחה ארצי באונקולוגיה של העין, והשירות למחלות אוטואימונית של העיניים מכון גולדשלגר, בית חולים שיבא, תל השומר; אוניברסיטת תל אביב

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.941-1] Histopathologic characteristics of uveal melanomas in eyes enucleated from the Collaborative Ocular Melanoma Study. COMS report no. 6. Am J Ophthalmol. 1998;125:745-766

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.942-2] Shields CL, Shields JA, Materin M, Gershenbaum E, Singh AD, Smith A. Iris melanoma: risk factors for metastasis in 169 consecutive patients. Ophthalmology. 2001;108(1):172-8

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.943-3] 3.0 ^3.1 Diener-West M, Reynolds SM, Agugliaro DJ, et al. Development of metastatic disease after enrollment in the COMS trials for treatment of choroidal melanoma: Collaborative Ocular Melanoma Study Group Report No. 26. Arch Ophthalmol. 2005;123:1639-1643

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.944-4] Kaiserman N, Kaiserman I, Hendler K, et al. Ruthenium-106 plaque brachytherapy for thick posterior uveal melanomas. Br J Ophthalmol. 2009; 93:1167-1171

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.945-5] Shields et al. Combined plaque radiotherapy and transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma: tumor control and treatment complications in 270 consecutive patients. Arch Ophthalmol. 2002;120:933-40

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.946-6] 6.0 ^6.1 The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma: V. Twelve-year mortality rates and prognostic factors: COMS report No. 28. Arch Ophthalmol. 2006;124:1684-1693

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.947-7] Shields CL, et al. Metastasis of uveal melanoma millimeter-by-millimeter in 8033 consecutive eyes. Arch Ophthalmol. 2009;127:989-998

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.948-8] 8.0 ^8.1 ^8.2 Isagar p, Enlers N, Overgaard JA. Prognostic factors for survival after enucleation for choroidal and ciliary body melanomas. Acta Ophthalmol Scand. 2004;82(5):517-25

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.949-9] 9.0 ^9.1 McLean IW, Foster WD, Zimmerman LE. Uveal melanoma: location, size, cell type, and enucleation as risk factors in metastasis. Hum Pathol. 1992;13:123-132

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9410-10] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה10

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9411-11] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה11

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9412-12] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה12

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9413-13] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה13

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9414-14] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה14

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9415-15] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה15

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9416-16] 16.0 ^16.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה16

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9417-17] 17.0 ^17.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה17

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9418-18] 18.0 ^18.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה18

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9419-19] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה19

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9420-20] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה20

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9421-21] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה21

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9422-22] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה22

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9423-23] 23.0 ^23.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה23

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9424-24] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה24

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9425-25] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה25

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9426-26] 26.0 ^26.1 ^26.2 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה26

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9427-27] 27.0 ^27.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה27

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9428-28] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה28

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9429-29] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה29

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9430-30] 30.0 ^30.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה30

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9431-31] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה31

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9433-32] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה33

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9434-33] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה34

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9435-34] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה35

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9436-35] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה36

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9437-36] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה37

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9438-37] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה38

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9439-38] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה39

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9440-39] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה40

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9441-40] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה41

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9442-41] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה42

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.94440-42] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה440

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9445-43] 43.0 ^43.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה45

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9447-44] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה47

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9448-45] 45.0 ^45.1 ^45.2 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה48

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9449-46] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה49

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9450-47] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה50

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9451-48] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה51

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9452-49] 49.0 ^49.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה52

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9453-50] 50.0 ^50.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה53

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9454-51] 51.0 ^51.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה54

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9455-52] 52.0 ^52.1 ^52.2 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה55

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9456-53] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה56

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9457-54] 54.0 ^54.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה57

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9458-55] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה58

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9459-56] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה59

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9460-57] 57.0 ^57.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה60

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9461-58] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה61

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9462-59] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה62

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9463-60] 60.0 ^60.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה63

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9464-61] 61.0 ^61.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה64

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9465-62] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה65

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9466-63] 63.0 ^63.1 ^63.2 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה66

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9446-64] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה46

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9467-65] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה67

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

[37]

[38]

[39]

[40]

[41]

[42]

[43]

[44]

[45]

[46]

[47]

[48]

[49]

[50]

[51]

[52]

[53]

[54]

[55]

[56]

[57]

[58]

[59]

[60]

[61]

[62]

[63]

[64]

[65]

מחלות עיניות ממאירות
Eye neoplasms


שמות נוספים	חידושים באונקולוגיה של העיניים
ICD-10	Chapter C 69.
ICD-9	190
MeSH	D005134
יוצר הערך	ד"ר ויקטוריה (ויקי) וישנבסקיה-דאי

@@ שורה 1: / שורה 1: @@
-{{ערך בבדיקה}}
 {{מחלה
 |תמונה=
@@ שורה 7: / שורה 5: @@
 |שם לועזי= Eye neoplasms
 |שמות נוספים=חידושים באונקולוגיה של העיניים
-|ICD-10=
+|ICD-10=  {{ICD10|C|69||c|69}}
-|ICD-9=
+|ICD-9=   {{ICD9|190}}
-|MeSH=
+|MeSH= D005134
 |יוצר הערך= ד"ר ויקטוריה (ויקי) וישנבסקיה-דאי {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
 |אחראי הערך=
 }}
-תחום האונקולוגיה של העין עוסק באבחון חולים הסובלים מגידולים של העין ומערכת הראייה, ובכלל זה עפעפיים, שטח פני העין, גלגל העין והארובה, ובטיפול בהם.
+תחום האונקולוגיה של העין עוסק באבחון חולים הסובלים מגידולים של העין ומערכת הראייה, ובכלל זה עפעפיים, שטח פני העין, גלגל העין והארובה, ובטיפול בהם. '''גידולים ממאירים תוך עיניים''' הם נדירים מאוד. היעדים הטיפוליים בחולים הסובלים מגידולים אלו הם בראש ובראשונה הצלת חיים, ובהמשך הצלת העין ושימור הראייה. שיטות טיפול חדשות מאפשרות עמידה מצוינת ביעדי טיפול אלו, תוך עלייה בשיעור החולים הזוכים, נוסף על הצלת החיים, גם בשימור העין החולה, ואף בשימור הראייה בה.
-בארץ ישנם שני מרכזים מוכרים על ידי משרד הבריאות כמתמחים באונקולוגיה של העין, בהדסה עין כרם ובשיבא. אולם צוות רחב של רופאי עיניים המתמחים בתחומים כמו אוקולופלסטיקה, מקטע קדמי, נוירואופטלמולוגיה ועוד, נוטלים חלק בטיפול בחולים הסובלים ממחלות אונקולוגיות של העיניים.
-מכיוון שסקירה אחת צרה מלהכיל את כל המחלות שתחום זה עוסק בהן, בחרתי במאמר זה להתמקד בגידולי עיניים תוך עיניים ממאירים.
-גידולם ממאירים תוך עיניים הם נדירים מאוד. ככלל, היעדים הטיפוליים בחולים הסובלים מגידולים אלו הם הצלת חיים במקום ראשון, ובהמשך הצלת העין והראייה. שיטות טיפול חדשות שתפורטנה בהמשך, מאפשרות עמידה מצוינת ביעדי טיפול אלו, תוך עלייה בשיעור החולים הזוכים, נוסף על הצלת החיים, גם בשימור העין החולה, ואף בשימור הראייה בה.
-מטרת סקירה זאת היא להביא את החידושים באבחון, בטיפול ובמעקב אחר גידולי עיניים ממאירים תוך עיניים במבוגרים ובילדים.
-==מלנומה של הענביה - Uveal Melanoma==
-===הקדמה===
-הגידול התוך עיני הראשוני הממאיר השכיח ביותר במבוגרים הוא מלנומה של הענביה (Uveal Melanoma). גידול זה מקורו בתאים המלנוציטים של הענביה. ההיארעות (Incidence) של גידול זה היא כשישה עד שמונה מקרים חדשים למיליון. מדי שנה בשנה מטופלים בישראל כ-45 חולים חדשים הסובלים מהמחלה.
-האתיולוגיה של התפתחות הגידול אינה ברורה. גורם הסיכון החשוב ביותר להתפתחות המחלה הוא צבע גוף (Complexion) בהיר וצבע עיניים בהיר. אף שקיימת אסוציאציה לחשיפה לאור, לא הוכח קשר אתיולוגי לחשיפה לאור UV.
-האבחון של המחלה הוא קליני, ועל פי רוב אקראי. הגילוי נעשה בבדיקת עיניים שגרתית, ולעתים בשל תלונה של החולה על הפרעה בראייה.
+בארץ ישנם שני מרכזים המוכרים על ידי משרד הבריאות כמתמחים באונקולוגיה של העין (הדסה עין כרם ושיבא), אולם צוות רחב של רופאי עיניים המתמחים בתחומים כמו אוקולופלסטיקה, מקטע קדמי, נוירואופתלמולוגיה ועוד, נוטלים חלק בטיפול בחולים הסובלים ממחלות אונקולוגיות של העיניים. ההצלחה של טיפול בחולה עם מחלה אונקולוגית של העיניים היא תולדה של מחויבות הרופא המטפל, של נכונות החולה לעבור טיפול ושל מערכת רב-תחומית רחבה ותומכת המלווה את החולה במוסד המטפל.
-[[קובץ:Neoplasms1.jpg|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|צילום 1: מלנומה של הקשתית (Iris) {{ש}} A - צילום קדמי.{{ש}}B - צילום בעדשה מיוחדת המדגימה את זווית העין]]
+==מלנומה של הענביה - Uveal melanoma==
+===אפידמיולוגיה===
+הגידול התוך-עיני הראשוני הממאיר השכיח ביותר במבוגרים הוא מלנומה של הענביה (Uveal melanoma). גידול זה, מקורו בתאים המלנוציטים של הענביה. ההיארעות (Incidence) של גידול זה היא כשישה עד שמונה מקרים חדשים למיליון. מדי שנה מאובחנים בישראל כ-45 חולים חדשים הסובלים מהמחלה.
-[[קובץ:Neoplasms2.jpg|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|צילום 2: מלנומה של הגוף הסיליארי (Cilliary Body) {{ש}}A - לפני טיפול{{ש}}B - לאחר טיפול]]
+===אטיולוגיה===
+האטיולוגיה של התפתחות הגידול אינה ברורה. גורם הסיכון החשוב ביותר להתפתחות המחלה הוא צבע גוף (Complexion) בהיר וצבע עיניים בהיר. אף שקיימת זיקה לחשיפה לאור, לא הוכח קשר אטיולוגי לחשיפה לאור על-סגול.
-בבדיקה של החולה תתגלה מסה, לרוב מלנוטית, בענביה, שיכולה
+===אבחנה===
-להיות ממוקמת אנטומית בחלק הקדמי של העין (בקשתית - Iris) או בחלקים האחוריים של העין (בגוף הסיליארי - Ciliary Body או בכורואיד - Choroid) (ראו צילומים 1 ו-2). גידולים גדולים יכולים לערב שני אזורים אנטומיים, ולעתים אף את כל השלושה.
+האבחון של המחלה הוא קליני, ועל פי רוב נעשה באקראי. הגילוי נעשה בבדיקת עיניים שגרתית, ולעתים בשל תלונה של החולה על הפרעה בראייה.
-אישוש האבחנה נעשה באמצעות בדיקת אולטרא-סאונד של העין הנגועה. אחוז הטעות בדיוק באבחנה של מלנומה של הענביה הוא רק 0.3% על פי ה-Collaborative Ocular Melanoma Study {{כ}} (COMS Study) {{הערה|שם=הערה1|Histopathologic characteristics of uveal melanomas in eyes enucleated from the Collaborative Ocular Melanoma Study. COMS report no. 6. Am J Ophthalmol. 1998;125:745-766}}
+[[קובץ:Neoplasms1.jpg|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 1. מלנומה של הקשתית (Iris). {{ש}}A - צילום קדמי; B - צילום בעדשה מיוחדת המדגימה את זווית העין.]]
-למיקום האנטומי של הגידול יש משמעות פרוגנוסטית.
+[[קובץ:Neoplasms2.jpg|ממוזער|מרכז|350 פיקסלים|תמונה 2. מלנומה של הגוף הריסני (Cilliary Body). {{ש}}A - לפני טיפול; B - לאחר טיפול.]]
-מלנומה של הקשתית מהווה כ-5% מכלל המלנומות של הענביה, גידול זה נחשב פחות אגרסיבי ביולוגית. במעקב ארוך טווח נמצא שמלנומה של הקשתית נוטה לשלוח גרורות רק ב-3%, ב-5% וב-10% במעקב של חמש שנים, עשר שנים ועשרים שנה בהתאמה.{{הערה|שם=הערה2|Shields CL, Shields JA, Materin M, Gershenbaum E, Singh AD, Smith A. Iris melanoma: risk factors for metastasis in 169 consecutive patients. Ophthalmology. 2001;108(1):172-8}}
-מלנומה של הגוף הסיליארי היא לרוב א-סימפטומטית. גידול זה מהווה כ-10% מכלל המלנומות של הענביה. בשל מיקומו החבוי מאחורי הקשתית, הגילוי של המחלה נעשה בדרך כלל רק בשלבים מתקדמים. מלנומה של הגוף הסיליארי נחשבת לאגרסיבית מבין המלנומות של הענביה.
+בבדיקה של החולה תתגלה מסה, לרוב מלנוטית, בענביה, שיכולה להיות ממוקמת אנטומית בחלק הקדמי של העין (בקשתית) או בחלקים האחוריים של העין (בגוף הריסני או בשכבה הדמית) (תמונה 1, תמונה 2). גידולים גדולים יכולים לערב שני אזורים אנטומיים, ולעתים אף את כל השלושה. אישוש האבחנה נעשה באמצעות בדיקת [[על-קול]] של העין הנגועה. אחוז הטעות בדיוק באבחנה של מלנומה של הענביה הוא רק 0.3% על פי ה-Collaborative Ocular Melanoma Study {{כ}}(COMS Study){{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Histopathologic characteristics of uveal melanomas in eyes enucleated from the Collaborative Ocular Melanoma Study. COMS report no. 6. Am J Ophthalmol. 1998;125:745-766}}.
-מלנומה של הכורואיד מהווה כ-5% 8 מכלל המלנומות של הענביה, כ-50%-30% בממוצע מכלל החולים עם מלנומה כורואידלית ימותו תוך עשר שנים מאבחון מחלתם משנית למשלוח גרורות.{{הערה|שם=הערה3|Diener-West M, Reynolds SM, Agugliaro DJ, et al. Development of metastatic disease after enrollment in the COMS trials for treatment of choroidal melanoma: Collaborative Ocular Melanoma Study Group Report No. 26. Arch Ophthalmol. 2005;123:1639-1643}}
+למיקום האנטומי של הגידול יש משמעות פרוגנוסטית. מלנומה של הקשתית מהווה כ-5% מכלל המלנומות של הענביה, וגידול זה נחשב לפחות תוקפני מבחינה ביולוגית. במעקב ארוך טווח נמצא שמלנומה של הקשתית נוטה לשלוח גרורות רק ב-3% מהמקרים, ב-5% וב-10% במעקב של חמש שנים, עשר שנים ועשרים שנה בהתאמה{{הערה|שם=הערה2|Shields CL, Shields JA, Materin M, Gershenbaum E, Singh AD, Smith A. Iris melanoma: risk factors for metastasis in 169 consecutive patients. Ophthalmology. 2001;108(1):172-8}}. מלנומה של הגוף הריסני היא לרוב א-תסמינית. גידול זה מהווה כ-10% מכלל המלנומות של הענביה. בשל מיקומו החבוי מאחורי הקשתית, הגילוי של המחלה נעשה בדרך כלל רק בשלבים מתקדמים. מלנומה של הגוף הריסני נחשבת לתוקפנית מבין המלנומות של הענביה. מלנומה של הדמית (Choroid) מהווה כ-85% מכלל המלנומות של הענביה. כ-50%-30% מכלל החולים עם מלנומה של הדמית ימותו תוך עשר שנים מאבחון מחלתם משנית לפיזור גרורתי{{הערה|שם=הערה3|Diener-West M, Reynolds SM, Agugliaro DJ, et al. Development of metastatic disease after enrollment in the COMS trials for treatment of choroidal melanoma: Collaborative Ocular Melanoma Study Group Report No. 26. Arch Ophthalmol. 2005;123:1639-1643}}.
-[[קובץ:Neoplasms3.jpg|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|צילום 3: מלנומה כורואידלית (Choroidal) סמוכה לעצב הראייה (Peripapillary)]]
+[[קובץ:Neoplasms3.jpg|ממוזער|מרכז|300 פיקסלים|תמונה 3. מלנומה של הדמית (Choroidal) סמוכה לעצב הראייה (Peripapillary).]]
 ===טיפול===
+כאמור, היעדים הטיפוליים בחולים הסובלים מגידולים אלו הם קודם כל הצלת חיים, וכשמתאפשר הצלת העין והראייה. בחירת שיטת הטיפול המתאימה נסמכת על פרמטרים התלויים בגידול (כגון מיקום וגודל) וגם על נתוני החולה (מצב כללי, גיל ועוד).
-כאמור היעדים הטיפוליים בחולים הסובלים מגידולים אלו הם הצלת חיים במקום ראשון, וכשאפשר גם הצלת העין והראייה. בחירת שיטת הטיפול המתאימה נסמכת על פרמטרים התלויים בגידול (כגון מיקום וגודל) וגם על נתוני החולה (מצב כללי, גיל ועוד).
-אמצעי הטיפול המצויים בידינו היום מגוונים, וכוללים:
 ====ברכיתרפיה (Brachytherapy)====
+ברכיתרפיה היא [[טיפול בקרינה|הקרנה]] סלקטיבית של העין באמצעות לוחית מתכת (פלאק) המונחת על פני לובן העין (Sclera) ומשחררת קרינה רדיואקטיבית לתוך חלל העין, ישירות על בסיס הגידול (תמונה 4). הטיפול נעשה בשני ניתוחים עוקבים. בניתוח הראשון הלוחית מקובעת ללובן העין, ובניתוח השני - מוסרת ממקומה. המקורות לקרינה הרדיואקטיבית שונים ויכולים להיות רדון, זהב, קובלט-60, אירידיום-192, פלדיום-103, רותניום-106 ויוד-125.
-[[קובץ:Neoplasms4.jpg|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|ציור 1:{{ש}}A - פלאק רדיואקטיבי מונח על פני לובן העין מעל לגידול (SCLERA) ומקרין ישירות את הגידול לתוך חלל העין(מבחוץ).{{ש}}B - חימום של הגידול דרך פתח האישון באמצעות דיוד לייזר בשיטת ה-TTT (מתוך פנים העין). טיפול בגידול משני הכיוונים המכונה גם טיפול בשיטת הסנדביץ.]]
+מחקר COMS {{כ}}היה מחקר בעל הקצאה אקראית, כפול סמיות, שנערך בארבעים מרכזים מובילים בארצות הברית ובשני מרכזים בקנדה, וכלל 8712 חולים עם מלנומה של הענביה. הוא בדק הבדל בשיעור התמותה בין חולים שטופלו באמצעות עקירה של העין הנגועה (Enucleation) לאלו שטופלו בברכיתרפיה באמצעות פלאק רדיואקטיבי, כשהחומר הפעיל היה יוד-125. במחקר זה לא נמצא הבדל בשיעור התמותה בין שתי הקבוצות. בניגוד לאנוקלאציה, יתרונו של הטיפול בברכיתרפיה הוא היכולת לשמר את העין, ובחלק מן המקרים גם לשמר חלק מהראייה, מבלי לסכן את חיי החולה. הפלאקים הנפוצים כיום הם רותניום-106 ויוד-125.
+לוחיות הרותניום נמצאות בשימוש נרחב יותר באירופה. הן מגיעות מוכנות מהיצרן, כשכל שטח פני הלוחית פולט קרינה. התאמת הקרינה לגידול מתבססת על מדידת קוטר בסיס הגידול. משך הטיפול נקבע על פי עובי הגידול ועל פי קצב דעיכת החומר הרדיואקטיבי בלוחית, וכך קורה שמשך הטיפול בחולים המטופלים בלוחיות ישנות יחסית, ארוך יותר. הרותניום פולט אלקטרונים (קרינת בטא) בטווח חדירה קצר, ולכן על פי הוראות היצרן אין להשתמש בו בגידולים גדולים בעובי של מעל 6-5 מילימטר. במרכזים שבהם נעשה שימוש בלוחיות רותניום בטיפול בגידולים גדולים, מדווחים על אחוזי הישנות של כ-23%, עובדה המרמזת אולי על שליטה תת-מיטבית בגידול{{הערה|שם=הערה4|Kaiserman N, Kaiserman I, Hendler K, et al. Ruthenium-106 plaque brachytherapy for thick posterior uveal melanomas. Br J Ophthalmol. 2009; 93:1167-1171}}.
-הקרנה סלקטיבית של העין באמצעות לוחית מתכת (פלאק) המונחת על פני לובן העין (Sclera) ומשחררת קרינה רדיואקטיבית לתוך חלל העין, ישירות על בסיס הגידול (ראו ציור 1). הטיפול נעשה בשני ניתוחים עוקבים. בניתוח הראשון הלוחית מקובעת ללובן העין, ובניתוח השני מוסרת ממקומה.
+הרעיון לפיו בנויים פלאקים של יוד-125 שונה. מדובר בתבניות זהב בקוטר משתנה, המותאמות בדיוק רב על פי תוכנת מחשב מתקדמת לקוטר, לעובי ולצורה המדויקת של הגידול בעינו של המטופל (Custom designed plaque). הטיפול מאפשר מתן מינון קרינה המתאים להשגת שליטה מלאה על הגידול, תוך הימנעות ממתן קרינה עודפת לאזורי רשתית בריאים בעין, עובדה המסייעת בשימור הראייה העתידית של העין שטופלה. פלאקים מסוג זה מצויים בשימוש נרחב בארצות הברית ובאירופה, ובמרכז הרפואי שיבא בישראל. השימוש בשיטה זו נסמך כאמור על תוצאותיו של מחקר COMS שהוכיח את יעילותו ואת בטיחותו.
-המקורות לקרינה הרדיואקטיבית שונים
+סיבוכי הטיפול בברכיתרפיה הם [[רטינופתיה קרינתית]], [[נוירופתיה אופטית קרינתית]], התפתחות [[ירוד]], ולעתים התפתחות [[גלאוקומה]] משנית. סיבוכים אלה מופיעים בדרך כלל כשנתיים לאחר ההקרנה. זיהוי מוקדם של הסיבוכים וטיפול מתאים מאפשר לשמר את הראייה במצבים שבהם הגידול הראשוני אינו מערב את מרכז הראייה (Macula) או את עצב הראייה.
-ויכולים להיות רדון, זהב, קובלט 60, אירידיום 192, פלדיום 103, רוטניום 106 ויוד 125.
-מחקר Collaborative Ocular Melanoma Study {{כ}}(COMS) היה מחקר רנדומלי, כפול סמיות, שנערך בארבעים מרכזים מובילים בארה"ב ובשני מרכזים בקנדה, וכלל 8,712 חולים עם מלנומה של הענביה. הוא בדק הבדל בשיעור התמותה בין חולים שטופלו באמצעות עקירה של העין הנגועה (Enucleation) לאלו שטופלו בברכיתרפיה באמצעות פלאק רדיואקטיבי, כשהחומר הפעיל היה יוד 125. במחקר זה לא נמצא הבדל בשיעור התמותה בין שתי הקבוצות.
+====חימום תוך-עיני (TTT, {{כ}}Transpupillary Thermotherapy)====
+בגידולים אחוריים מסוימים נהוג להוסיף חימום של הגידול, בדרך כלל באמצעות טיפול בלייזר דיודה, כטיפול משלים לברכיתרפיה. זהו לייזר המרכז קרן אור תת-אדום באורך גל של 810 ננומטר ישירות על תאי הגידול, ומחמם את התאים לטמפרטורה של 60-45 מעלות צלזיוס. אפשר להשתמש בשיטה זו בחדר הניתוח או כטיפול במרפאה לאחר הרחבת אישונים והקרנה דרך האישון הרחב. הנזק התרמי בשילוב עם הנזק הקרינתי מסייעים להשגת שליטה טובה יותר על הגידול התוך-עיני, מבלי להוסיף נזק סביבתי לרשתית התקינה סביב הגידול (תמונה 4). שילוב שתי שיטות הטיפול הוריד את אחוזי ההישנות ל-3% בלבד במעקב של חמש שנים במחקר שבוצע על ידי Shields ועמיתיו{{הערה|שם=הערה5|Shields et al. Combined plaque radiotherapy and transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma: tumor control and treatment complications in 270 consecutive patients. Arch Ophthalmol. 2002;120:933-40}}.
-בניגוד לאנוקלאציה, יתרונו של הטיפול בברכיתרפיה הוא היכולת לשמר את העין, ובחלק מן המקרים גם לשמר חלק מהראייה, מבלי לסכן את חיי החולה. הפלאקים הנפוצים היום הם רוטניום 106 ויוד 125.
+[[קובץ:Neoplasms4.jpg|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 4. טיפול בגידול משני הכיוונים המכונה גם טיפול ב"שיטת הסנדביץ'". {{ש}}A - פלאק רדיואקטיבי מונח על פני לובן העין (Sclera) מעל לגידול ומקרין את הגידול ישירות בכיוון חלל העין (מחוץ לעין); B - חימום של הגידול דרך פתח האישון באמצעות לייזר דיודה בשיטת ה-TTT (מתוך פנים העין).]]
-לוחיות הרוטניום נפוצות בשימוש נרחב יותר באירופה. הן מגיעות מוכנות מהיצרן, כשכל שטח פני הלוחית פולט קרינה. התאמת הקרינה לגידול מתבססת על מדידת קוטר הבסיס. משך הטיפול נקבע על פי עובי הגידול ועל פי קצב דעיכת החומר הרדיואקטיבי בלוחית, וכך קורה שמשך הטיפול בחולים המטופלים בלוחיות ישנות יחסית, ארוך יותר. הרוטניום פולט אלקטרונים (קרינת בטא) בטווח חדירה קצר, ולכן על פי הוראות היצרן אין להשתמש בו בגידולים גדולים בעובי של מעל 6-5 מ"מ. במרכזים שבהם נעשה שימוש בלוחיות רוטניום בטיפול בגידולים גדולים, מדווחים על אחוזי הישנות של כ-23%, עובדה המרמזת אולי על שליטה סוב אופטימלית בגידול.{{הערה|שם=הערה4|Kaiserman N, Kaiserman I, Hendler K, et al. Ruthenium-106 plaque brachytherapy for thick posterior uveal melanomas. Br J Ophthalmol. 2009; 93:1167-1171}}
+שיטת טיפול זאת יכולה לשמש כשיטת טיפול יחידה בגידולים קטנים נבחרים (בעובי מתחת ל-3 מילימטר) שאינם ממוקמים במרכז הראייה או על פני עצב הראייה.
-הקונספט שעליו בנויים פלאקים של יוד 125 שונה. מדובר בתבניות זהב בקוטר משתנה, המותאמות בדיוק רב על פי תוכנת מחשב מתקדמת לקוטר, לעובי ולצורה המדויקת של הגידול בעינו של המטופל (Custom Designed Plaque). הטיפול מאפשר מתן מינון קרינה המתאים להשגת שליטה מלאה על הגידול, תוך הימנעות ממתן קרינה עודפת לאזורי רשתית בריאים בעין. עובדה המסייעת בשימור הראייה העתידית של העין שטופלה. פלאקים מסוג זה מצויים בשימוש נרחב בארה"ב ובאירופה ובארץ בשיבא. השימוש בשיטה זאת נסמך כאמור על תוצאותיו של מחקר COMS שהוכיח את יעילותה ואת בטיחותה של שיטת הטיפול.
-סיבוכי הטיפול בברכיתרפיה הם רטינופתיה קרינתית, נוירופתיה אופטית קרינתית, התפתחות [[ירוד]], ולעתים התפתחות גלאוקומה משנית. סיבוכים אלה מופיעים בדרך כלל כשנתיים לאחר ההקרנה. זיהוי מוקדם של הסיבוכים וטיפול מתאים מאפשר לשמר את הראייה במצבים שבהם הגידול הראשוני אינו מערב את מרכז הראייה (Macula) או את עצב הראייה.
-====TTT) Transpupillary Thermotherapy)====
-בגידולים אחוריים מסוימים נהוג להוסיף חימום של הגידול, בדרך כלל באמצעות טיפול בלייזר Diode, כטיפול אדג׳ובנטי לברכיתרפיה. זהו לייזר המרכז קרן אור אינפרה אדום באורך גל 810 ננומטר ישירות על תאי הגידול, ומחמם את התאים לטמפרטורה של 60-45 מעלות. אפשר להשתמש בשיטה זו בחדר הניתוח או כטיפול במרפאה לאחר הרחבת אישונים והקרנה דרך האישון הרחב. הנזק התרמי בשילוב עם הנזק הקרינתי מסייעים להשגת שליטה טובה יותר על הגידול התוך עיני, מבלי להוסיף נזק סביבתי לרשתית התקינה סביב הגידול. שילוב של שתי שיטות הטיפול הוריד את אחוזי ההישנות ל-3% בלבד במעקב של חמש שנים על פי Shields וחברים{{הערה|שם=הערה5|Shields et al. Combined plaque radiotherapy and transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma: tumor control and treatment complications in 270 consecutive patients. Arch Ophthalmol. 2002;120:933-40}} (ראו ציור 1).
-שיטת טיפול זאת יכולה לשמש כשיטת טיפול יחידה בגידולים קטנים נבחרים (בעובי מתחת ל-3 מ"מ) שאינם ממוקמים במרכז הראייה או על פני עצב הראייה.
 ====הקרנה חיצונית ממוקדת====
+במלנומות של הענביה שאינן מתאימות לטיפול בברכיתרפיה (בשל מיקום המקיף את עצב הראייה או בשל גודלן), אפשר לעתים לטפל באמצעות הקרנה חיצונית ממוקדת מטרה בכמה שיטות.
+*'''Stereotactic Radiosurgery''' - שיטה של הקרנה חיצונית ממוקדת מטרה, היכולה להתבצע באמצעות שתי טכנולוגיות:
+:1. מאיץ קווי (LINAC, {{כ}}Linear Accelerator) - בשיטה זאת משתמשים במאיץ קווי של קרני רנטגן למיקוד מדויק של הקרינה למסה הגידולית. לטיפול ארבעה שלבים: קיבוע מסגרת סטראוטקטית סביב גולגולת המטופל; הדמיה מוחית; תכנון הקרינה על פי ההדמיה וההקרנה. לצורך ביצוע ההקרנה יש צורך בהרדמה רטרובולברית של גלגל העין המספיקה בדרך כלל לקיבועו במשך הטיפול. הקרנה זו היא בעלת דיוק רב עם פגיעה מינימלית ברקמה הבריאה, ובשל כך מתאימה מאוד להקרנה של גידולים תוך עיניים. אחוז סיבוכי הקרינה בטווח המיידי נמוך מהקרנה חיצונית שאינה ממוקדת (ERBT, {{כ}}External Beam Radiotherapy), אך גבוה מברכיתרפיה. השיטה מצויה בשימוש במרכז הרפואי שיבא כטיפול במלנומה של הענביה משנת 2009, ותוצאותיה מעודדות מאוד.
-במלנומות של הענביה שאינן מתאימות לטיפול בברכיתרפיה (בשל מיקום המקיף את עצב הראייה או בשל גודלן), אפשר לעתים לטפל באמצעות הקרנה חיצונית ממוקדת מטרה בכמה שיטות:
+:2. סכין גמא (GKR, {{כ}}Gamma Knife Radiosurgery) - מכשיר המכיל יותר מ-200 מקורות של קובלט רדיואקטיבי הממוקדים במסה הגידולית. גם כאן הטיפול כולל ארבעה שלבים: קיבוע מסגרת סטראוטקטית סביב גולגולת המטופל; הדמיה מוחית; תכנון הקרינה והקרנה.
-*Stereotactic Radio Surgery
-:זו היא שיטה של הקרנה חיצונית ממוקדת מטרה, היכולה להתבצע באמצעות כמה טכנולוגיות:
-:מאיץ קווי LINAC) Linear Accelerator) - בשיטה זאת משתמשים במאיץ קווי של קרני X למיקוד מדויק של הקרינה למסה הגידולית. לטיפול ארבעה שלבים: קיבוע מסגרת סטראוטקטית סביב גולגולת המטופל; הדמיה מוחית; תכנון הקרינה על פי ההדמיה וההקרנה. לצורך ביצוע ההקרנה יש צורך בהרדמה רטרובולברית המספיקה בדרך כלל לקיבוע גלגל העין במשך הטיפול. הקרנה זו היא בעלת דיוק רב עם פגיעה מינימלית ברקמה הבריאה, ובשל כך מתאימה מאוד להקרנה של גידולים תוך עיניים. אחוז סיבוכי הקרינה בטווח המיידי נמוך מהקרנה חיצונית שאינה ממוקדת (External ERBT - Beam Radiotherapy), אך גבוה מברכיתרפיה. השיטה מצויה בשימוש בתל השומר כטיפול במלנומה של הענביה משנת 2009, ותוצאותיה מעודדות מאוד.
-:GKR) Gamma Knife) {{כ}}- GKR הוא מכשיר המכיל יותר מ-200 מקורות של קובלט רדיואקטיבי הממוקדים במסה הגידולית. גם כאן הטיפול כולל ארבעה שלבים: קיבוע מסגרת סטראוטקטית סביב גולגולת המטופל; הדמיה מוחית; תכנון הקרינה והקרנה.
+*'''PBT) Proton Beam Radiotherapy)''' - הקרנה של חלקיקים טעונים (פרוטונים) לרקמה הגידולית. חלקיקים אלו גורמים לנזק לדנ"א ולמות התא. רוב האנרגיה של חלקיקים אלו מתפרקת בסוף טווח הקרן (Bragg peak effect), כך שאפשר לווסת את עוצמת הקרינה ולהימנע מנזק לרקמה. טיפול זה אינו דורש הליכים ניתוחיים, אינו תלוי בתכונות הגידול ודורש רק שני טיפולים. הסיבוכים כוללים [[כוויות|כוויה]] בעפעף, [[מדרוזיס]] (אובדן ריסים), היווצרות כלי דם חדשים (Neovascularization) בקשתית, גלאוקומה נאווסקולרית, ירוד, נזקי קרינה לרשתית ולעצב הראייה ו[[פפילופתיה קרינתית]].
-*PBT) Proton Beam Radiotherapy)
+====כריתה כירורגית של הגידול (Resection of the Tumor)====
-:הקרנה של חלקיקים טעונים (פרוטונים) לרקמה הגידולית. חלקיקים אלו גורמים לנזק בדנ"א ולמות התא. רוב האנרגיה של חלקיקים אלו מתפרקת בסוף טווח הקרן (Bragg Peak Effect), כך שאפשר לווסת את עוצמת הקרינה ולהימנע מנזק לרקמה. טיפול זה אינו דורש פרוצדורות ניתוחיות, אינו תלוי בתכונות הגידול ודורש רק שני טיפולים. הסיבוכים כוללים כוויה לעפעף, מדרוסיס (אובדן ריסים), נאווסקולריזציה של הקשתית, גלאוקומה נאווסקולרית, קטרקט, וכן נזקי קרינה לרשתית ולעצב הראייה ופפילופתיה הקרנתית.
+במרכזים שונים בעולם מבצעים פרוצדורות כירורגיות שונות המאפשרות הרחקה של הגידול דרך חתכים חיצוניים בלובן העין או דרך חלל הזגוגית (Vitreous) באמצעות מכשור ייעודי. שיטות אלו אינן מצויות בשימוש נרחב, וברוב המקרים הן מלוות בטיפול משלים בקרינה, לרוב בברכיתרפיה.
-====הרחקה כירורגית של הגידול (Resection of the Tumor)====
+====עקירה של העין (Enucleation)====
+אחוז קטן של עיניים עם מלנומה מתקדמת מטופלות גם היום בעקירה. כירורגיה נכונה עם שיקום טוב מאפשרים התאמה של תותב אסתטי בהמשך, המאפשר תפקוד עתידי טוב.
-במרכזים שונים בעולם מבצעים פרוצדורות כירורגיות שונות המאפשרות הרחקה של הגידול דרך חתכים חיצוניים בלובן העין (Sclera) או דרך חלל הזגוגית (Vitreous) בעזרת מכשור ייעודי. שיטות אלו אינן מצויות בשימוש נרחב, וברוב המקרים הן מלוות בטיפול משלים בקרינה, לרוב ברכיתרפיה.
-====עקירה (Enucleation)====
-אחוז קטן של עיניים עם מלנומה מתקדמת מטופלות גם היום באנוקלאציה. כירורגיה נכונה עם שיקום טוב מאפשרים התאמה של פרוטזה אסתטית בהמשך, המאפשרת תפקוד עתידי טוב.
 ===פרוגנוזה===
+שיטות הטיפול שתוארו מאפשרות השגת שליטה מקומית טובה על הגידול הראשוני עם פרופיל בטיחותי משביע רצון, אולם על פי דיווח מספר 26 של ה-COMS{{כ}},
+% ו-34% מכלל הגידולים ישלחו גרורות במעקב של חמש ועשר שנים בהתאמה. המקום השכיח ביותר להופעת גרורות הוא הכבד (90%-80%) ואחריו הריאות, ובשכיחות נמוכה מאוד גם המוח והעצמות{{הערה|שם=הערה3}}. על פי דיווח מספר 28 של COMS התמותה הכוללת מגרורות בחולים עם מלנומה של הענביה היא כ-11% בחמש שנים, 18% בעשר שנים, וכ-30% ב-15 שנים מהאבחנה{{הערה|שם=הערה6|The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma: V. Twelve-year mortality rates and prognostic factors: COMS report No. 28. Arch Ophthalmol. 2006;124:1684-1693}}. מרגע גילוי הגרורות אחוזי התמותה הם 80% בשנה הראשונה ו-94% בשנה השנייה מהאבחנה{{הערה|שם=הערה6}}.
-שיטות הטיפול שתוארו מאפשרות השגת שליטה מקומית טובה על הגידול הראשוני עם פרופיל בטיחותי טוב. אולם על פי דיווח מספר 26 של ה-25% COMS ו-34% מכלל החולים ישלחו גרורות במעקב של חמש ועשר שנים בהתאמה. המקום השכיח ביותר להופעת גרורות הוא הכבד (90%-80%) ואחריו הריאות, ובשכיחות נמוכה מאוד גם המוח והעצמות.{{הערה|שם=הערה3}}
+מכיוון שעדיין לא נמצא טיפול יעיל בגרורות ממלנומה של הענביה, אחוזי התמותה של חולים אלו לא השתנו בחמישים השנים האחרונות, למרות השיפור הניכר בשיטות הטיפול בגידול הראשוני; לכן, אלו הם כיווני המחקר המובילים בתחום היום.
-על פי דיווח מספר 28 של COMS התמותה הכוללת מגרורות בחולים עם מלנומה של הענביה היא כ-11% בחמש שנים, 18% בעשר שנים, וכ-30% ב-15 שנים מהאבחנה.6 מרגע גילוי הגרורות אחוזי התמותה הם 80% בשנה הראשונה ו-94% בשנה השנייה מהאבחנה.{{הערה|שם=הערה6|The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma: V. Twelve-year mortality rates and prognostic factors: COMS report No. 28. Arch Ophthalmol. 2006;124:1684-1693}}
+====גורמים פרוגנוסטיים המנבאים שליחה עתידית של גרורות בחולים עם מלנומה של הענביה====
+*'''גורמים קליניים'''
+#גודל הגידול - Shields ועמיתיו בדקו את הסיכון לשליחת גידולים משניים כפונקציה של עובי הגידול הראשוני ב-8033 חולים עם מלנומה של הענביה. במאמרם נמצא כי במעקב של עשר שנים נמצאו גרורות ב-6% מהחולים עם גידול בעובי 1-0 מילימטר, ב-12% מהחולים עם גידול בעובי 3-1.1 מילימטר, ב-16% מהחולים עם גידול בעובי 4-3.1 מילימטר, ב-28% מהחולים עם גידול בעובי של 6-5.1 מילימטר וב-51% מהחולים עם גידול בעובי גדול מ-10 מילימטר{{הערה|שם=הערה7|Shields CL, et al. Metastasis of uveal melanoma millimeter-by-millimeter in 8033 consecutive eyes. Arch Ophthalmol. 2009;127:989-998}}.
+#מיקום אנטומי של הגידול - כאמור מלנומה של הקשתית היא בעלת הפרוגנוזה הטובה ביותר, ומלנומה של הגוף הריסני היא בעלת הפרוגנוזה הגרועה ביותר{{הערה|שם=הערה8|Isagar p, Enlers N, Overgaard JA. Prognostic factors for survival after enucleation for choroidal and ciliary body melanomas. Acta Ophthalmol Scand. 2004;82(5):517-25}}{{הערה|שם=הערה9|McLean IW, Foster WD, Zimmerman LE. Uveal melanoma: location, size, cell type, and enucleation as risk factors in metastasis. Hum Pathol. 1992;13:123-132}}.
+#נתוני המטופל - גיל מבוגר ומין זכר הם פקטורים פרוגנוסטיים רעים{{הערה|שם=הערה8}}.
-מכיוון שעדיין לא נמצא טיפול יעיל בגרורות ממלנומה של הענביה, אחוזי התמותה של חולים אלו לא השתנו בחמישים השנים האחרונות, למרות השיפור הניכר בשיטות הטיפול בגידול הראשוני. לכן אלו הם כיווני המחקר המובילים בתחום היום.
+*'''גורמים רקמתיים-פתולוגיים'''
+#נוכחות של תאים אפיתליואידיים ברקמה הנבדקת ונוכחות של תבניות כלי דם ייחודיות (Vascular closed loops, Vascular networks) הם גורמים מנבאים לשליחת גרורות מוקדמת. יש לציין שמכיוון שרוב המלנומות של הענביה מטופלות היום בקרינה, מדדים רקמתיים-פתולוגיים הפכו לפחות רלוונטיים ברוב המטופלים, ומשמשים מדד להערכה של הסיכון למשלוח גרורות עתידיות רק במצבים שבהם הגידול עובר הסרה כירורגית או כאשר מבוצעת עקירה של העין עם הגידול{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה9}}{{הערה|שם=הערה10|}}.
-;הגורמים הפרוגנוסטיים המנבאים משלוח גרורת עתידיות בחולים עם מלנומה של הענביה:
+*'''גורמים ציטוגנטיים'''
-*גורמים קליניים:
+#בשנים האחרונות נמצא כי אפשר לנבא את ההסתברות להתפתחות גרורות על פי הציטוגנטיקה של הגידול הראשוני. אפיון ציטוגנטי יכול להתבצע בזמן הטיפול בברכיתרפיה באמצעות ביופסיה עם מחט (FNABX, {{כ}}Fine Needle Aspiration Biopsy). יתרונה של השיטה הוא ביכולת לבצע דגימה היסטופתולוגית מבלי להקריב את העין. חסרונה הוא בסיכון שהדגימה אינה מייצגת (שלילית כוזבת) בשל השונות הביולוגית בתוך הגידול. גידולים הנוטים לשלוח יותר גרורות נושאים שינויים כרומוזומליים. מונוזומיה של כרומוזום 3 או אבדן ההטרוזיגוטיות של כרומוזום 3 (Loss of heterozygosity) נחשבים לפקטור הפרוגנוסטי הרע החשוב ביותר. תוספת של הזרוע הארוכה של כרומוזום 8 {{כ}}(8q gain) ואבדן של הזרוע הקצרה של כרומוזום 6 (6p loss) נחשבים גם הם לפקטור פרוגנוסטי רע. בסדרה של 452 חולים שעברו עקירה של העין בשל מלנומה של הדמית, בקרב חולים שלא הייתה בהם מונוזומיה של כרומוזום 3, לא היו מקרים של מוות הקשור במחלה במעקב של עשר שנים. בחולים עם המונוזומיה שיעור התמותה בעשר שנים היה 55%, וכשנוסף על מונוזומיה נמצא גם אבדן הזרוע הארוכה של כרומוזום 8 שיעור התמותה היה 71%{{הערה|שם=הערה11|}}.
-:*גודל הגידול - Shields וחברים בדקו את הסיכון למשלוח גידולים משניים כפונקציה של עובי הגידול הראשוני ב-8,033 חולים עם מלנומה של הענביה. במאמרם נמצא כי במעקב של עשר שנים נמצאו גרורות ב-6% מהחולים עם גידול בעובי 1-0 מ"מ, ב-12% מהחולים עם גידול בעובי 3-1.1 מ"מ, ב-16% מהחולים עם גידול בעובי 4-3.1 מ"מ, ב-28% מהחולים עם גידול בעובי של 6-5.1 מ"מ וב-51% מהחולים עם גידול בעובי גדול מ-10 מ"מ{{הערה|שם=הערה7|Shields CL, et al. Metastasis of uveal melanoma millimeter-by-millimeter in 8033 consecutive eyes. Arch Ophthalmol. 2009;127:989-998}}
+#Harbour ועמיתיו אפיינו תבנית ביטוי גנים ייחודית (Gene expression profile) של גידולים שנוטים יותר לשלוח גרורות. קבוצת סיכון זאת קרויה קבוצה 2 (2 Class), וקבוצת הגידולים שאינם נוטים לשלוח גרורות קרויה קבוצה 1 (1 Class). במעקב ממוצע של 17 חודשים בקבוצה של 459 חולים מ-12 מרכזים בארה"ב, 1.1% מהחולים בקבוצה 1 פיתחו גרורות לעומת 25% בקבוצה 2{{כ}}{{הערה|שם=הערה12|}}.
-:*מיקום אנטומי של הגידול - כאמור מלנומה של הקשתית היא בעלת הפקטור הפרוגנוסטי הטוב ביותר, ומלנומה של הגוף הסיליארי הרע ביותר{{הערה|שם=הערה8|Isagar p, Enlers N, Overgaard JA. Prognostic factors for survival after enucleation for choroidal and ciliary body melanomas. Acta Ophthalmol Scand. 2004;82(5):517-25}}, {{הערה|שם=הערה9|McLean IW, Foster WD, Zimmerman LE. Uveal melanoma: location, size, cell type, and enucleation as risk factors in metastasis. Hum Pathol. 1992;13:123-132}}
+#גילוין של מוטציות ה-GNA11 וה-{{כ}}GNAQ בחולים עם מלנומה של הענביה פתח אפיקי מחקר חדשים בחיפוש אחר טיפול מונע להתפתחות עתידית של גרורות בחולים בסיכון{{הערה|שם=הערה13|}}.
-:*נתוני המטופל - גיל מבוגר ומין זכר הם פקטורים פרוגנוסטיים רעים{{הערה|שם=הערה8}}
-*גורמים היסטופתולוגיים:
-:נוכחות של תאים אפיתליואידיים בפרפרט ונוכחות של תבניות כלי דם ייחודיות (Vascular Closed Loops or Vascular Networks) הם גורמים מנבאים למשלוח גרורות מוקדם. יש לציין שמכיוון שרוב המלנומות של הענביה מטופלות היום בקרינה, מדדים היסטופתולוגיים הפכו לפחות רלוונטיים ברוב המטופלים, ומשמשים מדד להערכה של הסיכון למשלוח גרורות עתידיות רק במצבים שבהם הגידול עובר הסרה כירורגית או כאשר מבוצעת עקירה של העין עם הגידול{{הערה|שם=הערה8}}, {{הערה|שם=הערה9}}, {{הערה|שם=הערה10|}}
-*גורמים ציטוגנטיים:
-:בשנים האחרונות נמצא כי אפשר לנבא את ההסתברות להתפתחות גרורות על פי הציטוגנטיקה של הגידול הראשוני. גידולים הנוטים לשלוח יותר גרורות נושאים שינויים כרומוזומליים. מונוזומיה של כרומוזום 3 או אבדן ההטרוגניות של כרומוזום 3 (Loss of Heterozygosity) נחשבים לפקטור הפרוגנוסטי הרע החשוב ביותר. תוספת של הזרוע הארוכה של כרומוזום 8 {{כ}}(8q Gain) ואבדן של הזרוע הקצרה של כרומוזום 6 (6p Loss) נחשבים גם הם לפקטור פרוגנוסטי רע.
-:בסדרה של 452 חולים שעברו עקירה של העין בשל מלנומה כורואידלית, בקרב חולים שלא הייתה בהם מונוזומיה של כרומוזום 3, לא היו מקרים של מוות הקשור במחלה במעקב של עשר שנים. בחולים עם המונוזומיה שיעור התמותה בעשר שנים היה 55%, וכשנוסף על מונוזומיה נמצא גם אבדן הזרוע הארוכה של כרומוזום 8 שיעור התמותה היה 71%.{{הערה|שם=הערה11|}}
-:Harbour וחברים אפיינו תבנית ביטוי גנים ייחודית (Gene Expression Profile) של גידולים שנוטים יותר לשלוח גרורות. קבוצת סיכון זאת קרויה קבוצה 2 (2 Class). וקבוצת הגידולים שאינם נוטים לשלוח גרורות קרויה קבוצה 1 (1 Class). במעקב ממוצע של 17 חודשים בקבוצה של 459 חולים מ-12 מרכזים בארה"ב, 1.1% מהחולים בקבוצה 1 פיתחו גרורות לעומת 25% בקבוצה 12.2
-:נוסף על כך, גילוין של מוטציות ה-GNA11 וה- GNAQ בחולים עם מלנומה של הענביה פתח אפיקי מחקר חדשים בחיפוש אחר טיפול מונע להתפתחות עתידית של גרורות בחולים בסיכון.{{הערה|שם=הערה13|}}
-:אפיון ציטוגנטי מתבצע במחלקתנו בחולים המעוניינים במידע, בזמן הטיפול בברכיתרפיה באמצעות ביופסיה עם מחט (FNABX). יתרונה של השיטה הוא ביכולת לבצע דגימה היסטופתולוגית מבלי להקריב את העין. חסרונה הוא בסיכון שהדגימה אינה מייצגת (False Negative) בשל הווריאביליות הביולוגית בתוך הגידול. כל הגידולים של עיניים שעברו עקירה עוברים הערכה ציטוגנטית במחלקתנו.
 ===מבט לעתיד===
+נכון להיום, אף שיש בידינו שיטות אבחון מצוינות לזיהוי האוכלוסייה המצויה בסיכון גבוה לשליחה עתידית של גרורות, אין עדיין פריצת דרך בגילוי טיפול מונע או טיפול המאפשר עצירה של התפתחות הגרורות לאחר גילויין. לכן עיקר המאמץ מתרכז במעקב מערכתי צמוד אחר החולים, בניסיון לאבחן גרורות בשלב מוקדם. גילוי מוקדם של מחלה גרורתית יאפשר להציע למטופלים כריתה של גרורות סולידיות בודדות או טיפול כימי ממוקם בגרורות המפושטות בשלב מוקדם. טיפולים אלו נמצאו כמאריכי חיים.
-נכון להיום, אף שיש בידינו שיטות אבחון מצוינות לזיהוי האוכלוסייה המצויה בסיכון גבוה למשלוח עתידי של גרורות, אין עדיין פריצת דרך בגילוי טיפול מונע או טיפול המאפשר עצירה של התפתחות הגרורות לאחר גילוין. לכן עיקר המאמץ מתרכז במעקב סיסטמי צמוד אחר החולים, בניסיון לאבחן גרורות בשלב מוקדם. המעקב מתבצע בשיבא בשיתוף פעולה הדוק עם צוות האונקולוגים במכון אלה. גילוי מוקדם של מחלה גרורתית יאפשר להציע למטופלים כריתה של גרורות סולידיות בודדות או כמואמבוליזציה של הגרורות המפושטות בשלב מוקדם. טיפולים אלו נמצאו כמאריכי חיים.
+לאחרונה, בכנס השנתי של האגודה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית (ASCO, {{כ}}American Society of Clinical Oncology) הוצגו תוצאות ראשונות של מחקר שלב II שנערך ב-Memorial Sloan-Kettering Cancer Center על ידי Carvajal וקבוצתו. במחקר ראשוני זה שימוש ב-[[Selumetinib]], מעכב ספציפי של טירוזין קינאז במסלול ה-MAP kinase, הביא לעצירה בהתקדמות מלנומה גרורתית של הענביה ב-47 חולים. אף שכאמור מדובר במחקר קליני בשלב II עם תוצאות ראשוניות בלבד, ממצאי מחקר זה מעודדים{{הערה|שם=הערה14|}}.
-לאחרונה בכנס השנתי של American Society of Clinical Oncology{{כ}} (ASCO) הוצגו תוצאות ראשונות של מחקר פאזה II שנערך Memorial Sloan-Kettering Cancer Centers על ידי Richard D. Carvajal וקבוצתו. במחקר ראשוני זה שימוש Selumetinibo (מעכב ספציפי של Tyrosine Kinase במסלול MAP Kinase Pathways) הביא לעצירה בהתקדמות מחלה גרורותית ממלנומה של הענביה ב-47 חולים. אף שכאמור מדובר במחקר קליני בפאזה II עם תוצאות ראשוניות בלבד, ממצאי מחקר זה מעודדים.{{הערה|שם=הערה14|}}
+==גרורות תוך-עיניות - Intraocular metastasis==
+===אפידמיולוגיה===
+גרורה עינית תוארה לראשונה ב-1872, ובמשך עשורים נחשבה לנדירה ביותר{{הערה|שם=הערה15|}}. כיום בשל השיפור באבחון ובטיפול המאריך את חיי חולי הסרטן, גרורות עיניות הן הממאירות התוך-עינית השכיחה ביותר. ההנחה היא שהענביה היא האתר המועד ביותר בגוף (עבור יחידת שטח) לפתח גרורה מסרטן מרוחק השולח תאים סרטניים באמצעות פיזור במחזור הדם. על פי הספרות ההיארעות של גרורות בענביה (Uveal metastases) בחולי סרטן היא 9%-2%, ובמחקרים מהשנים האחרונות האחוזים גבוהים יותר, אך עד היום לא הוכחו יתרון קליני ועלות-תועלת בבדיקות סקר עיניות לחולים אלו. ברוב החולים (97%-66%) ידוע על היסטוריה של סרטן עוד לפני האבחנה של הגרורה העינית{{הערה|שם=הערה16|}}, כאשר על פי רוב המקור הראשוני לגרורה הוא סרטן שד בנשים (87%) וסרטן ריאה בגברים (26%){{כ}}{{הערה|שם=הערה17|}}. האחוז הנמוך יחסית של סרטן ריאה כמקור לגרורה עינית ביחס לסרטן שד מוסבר בהישרדות הנמוכה של חולים אלו. גרורות נוספות במערכת העצבים המרכזית יופיעו ב-44% מהחולים, ובמחצית מהחולים הן תופענה לאחר האבחנה של הגרורה העינית, ולכן ההמלצה היא לבצע לפחות הדמיה מוחית אחת במסגרת הבירור{{הערה|שם=הערה18|}}.
-==גרורות תוך עיניות - Intraocular Metastasis==
+חשוב לציין שאמנם רוב החולים מוכרים כחולים אונקולוגיים בהגיעם לבדיקה של אונקולוג העיניים, אולם בחלק קטן מהחולים מעורבות העיניים היא הסימן הראשון לנוכחות מחלה גרורתית. חולים אלו מופנים מיידית לבירור מערכתי מקיף, המאפשר הגעה מהירה לאבחנה וטיפול מערכתי מתאים, המוביל להצלה או להארכה של חיי החולה כתלות במחלתו הראשונית ובפיזורה בעת האבחנה.
-===הקדמה===
+===קליניקה===
+רוב החולים עם גרורה עינית הם א-תסמיניים{{הערה|שם=הערה18}}{{הערה|שם=הערה19|}}{{הערה|שם=הערה20|}}. אם מופיעים תסמינים הם בדרך כלל מתפתחים תוך זמן קצר (ימים עד שבועות). התלונה השכיחה ביותר היא על טשטוש בראייה (88%), אך ייתכנו גם כתם בשדה הראייה (סקוטומה) (31%-6%); כאב (16%);
+{{כ}}עכירויות בזגוגית (Floaters){{כ}} (5%) והבזקים (5%){{כ}}{{הערה|שם=הערה21|}}{{הערה|שם=הערה22|}}{{הערה|שם=הערה23|}}{{הערה|שם=הערה24|}}{{הערה|שם=הערה25|}}{{הערה|שם=הערה26|}}.
-גרורה עינית תוארה לראשונה ב-1872, ובמשך עשורים נחשבה נדירה ביותר.{{הערה|שם=הערה15|}} כיום בשל השיפור באבחון ובטיפול המאריך את חיי חולי הסרטן, גרורות עיניות הן הממאירות התוך עינית השכיחה ביותר. ההנחה היא שהענביה היא האתר המועד ביותר בגוף (פר יחידת שטח) לפתח גרורה מסרטן מרוחק השולח תאים סרטניים באמצעות פיזור המטופואטי (במערכת הדם). על פי הספרות ההיארעות של גרורות בענביה (Uveal Metastases) בחולי סרטן היא 9%-2%, ובמחקרים מהשנים האחרונות האחוזים גבוהים יותר, אך עד היום לא הוכחו יתרון קליני ועלות-תועלת בבדיקות סקר עיניות לחולים אלו. ברוב החולים (97%-66%) ידוע על היסטוריה של סרטן עוד לפני האבחנה של הגרורה העינית.{{הערה|שם=הערה16|}} על פי רוב המקור הראשוני לגרורה הוא סרטן שד בנשים (87%) וסרטן ריאה בגברים (26%).{{כ}}{{הערה|שם=הערה17|}} האחוז הנמוך יחסית של סרטן ריאה כמקור לגרורה עינית ביחס לסרטן שד מוסבר בהישרדות הנמוכה של חולים אלו. גרורות נוספות במערכת העצבים המרכזית (CNS) יופיעו ב-44% מהחולים, ובמחצית מהחולים הן תופענה לאחר האבחנה של הגרורה העינית, ולכן ההמלצה היא לבצע לפחות הדמיה מוחית אחת במסגרת הבירור.{{הערה|שם=הערה18|}}
+===אבחנה===
+[[קובץ:Neoplasms5.png|ממוזער|מרכז|300 פיקסלים|תמונה 5. גרורה בדמית, גידול ראשוני בריאות. נגע לבן מורם עם כמה גרורות בת מסביב והיפרדות רשתית]]
-חשוב לציין שרוב החולים מוכרים כחולים אונקולוגיים בהגיעם לבדיקה של אונקולוג העיניים, אולם בחלק קטן מהחולים מעורבות העיניים היא הסימן הראשון לנוכחות מחלה גרורתית. חולים אלו מופנים מיידית לבירור סיסטמי מקיף, המאפשר הגעה מהירה לאבחנה וטיפול סיסטמי מתאים, המוביל להצלה או להארכה של חיי החולה כתלות במחלתו הראשונית ופיזורה הסיסטמי.
+מיקומן האנטומי של הגרורות הוא לרוב בדמית (88%), אך הן יכולות להופיע גם בקשתית (9%) או בגוף הריסני (2%){{כ}}{{הערה|שם=הערה26}}.
-===מאפיינים קליניים===
+הגרורות העיניות צומחות במהירות ומסכנות את הראייה, לכן אבחנה מהירה וטיפול מתאים חיוניים לשמירה על איכות חיי המטופל. האבחנה של מוקד גרורתי היא קלינית בעיקרה, ומתבססת על אנמנזה ובדיקה ללא צורך בביופסיה. בבדיקת עיניים יתגלה נגע מורם בגוון קרמי או צהוב חיוור, המלווה בנוזל תת-רשתי{{הערה|שם=הערה23}} (תמונה 5), בקוטר מקסימלי ממוצע של 9 מילימטר ובעובי ממוצע של 3 מילימטר{{הערה|שם=הערה26}}. בכשליש מהמקרים יופיעו מספר מוקדים גרורתיים בעין{{הערה|שם=הערה16}}. יש לציין כי יש גידולים השולחים גרורות בעלות מראה ייחודי ואופייני; למשל [[קרצינומה של בלוטת התריס]] ו[[קרצינואיד]] נוטים לשלוח גרורות בעלות גוון כתום אופייני.
-רוב החולים עם גרורה עינית הם א-סימפטומטיים.{{הערה|שם=הערה18}}, {{הערה|שם=הערה19|}}, {{הערה|שם=הערה20|}} אם מופיעים סימפטומים הם בדרך כלל מתפתחים תוך זמן קצר (ימים-שבועות). התלונה השכיחה ביותר היא על טשטוש בראייה (88%), אך ייתכנו גם כתם-סקוטומה (31%-6%), כאב (16%),
+מבחנים הדמייתיים המתבצעים לצורך אישור האבחנה כוללים הערכה סונוגרפית של הגידול ו[[צילום עיניים]] עם הזרקה של פלורוסאין (FA) המשמש כחומר ניגוד בצילומי עיניים.
-{{כ}}Floaters {{כ}} (5%) והבזקים (5%).{{כ}}{{הערה|שם=הערה21|}}, , {{הערה|שם=הערה22|}}, {{הערה|שם=הערה23|}}, {{הערה|שם=הערה24|}}, {{הערה|שם=הערה25|}}, {{הערה|שם=הערה26|}}
-[[קובץ:Neoplasms5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|צילום 4: גרורה כורואידלית, גידול ראשוני בריאות. נגע לבן מורם עם כמה גרורות בת מסביב והיפרדות רשתית]]
-מיקומן האנטומי של הגרורות הוא לרוב בכורואיד (88%), אך הן יכולות להופיע גם בקשתית (9%) או בגוף הסיליארי (Ciliary Body) {{כ}} (2%){{כ}} {{הערה|שם=הערה26}}
-בבדיקת עיניים יתגלה נגע מורם בגוון קרמי או צהוב חיוור, המלווה בנוזל תת רשתי{{הערה|שם=הערה23}} (ראו צילום 4), בקוטר מקסימלי ממוצע של 9 מ"מ ובעובי ממוצע של 3 מ"מ.{{הערה|שם=הערה26}} לכשליש יהיו כמה מוקדים גרורתיים בעין.{{הערה|שם=הערה16}} יש לציין כי יש גידולים השולחים גרורות בעלות מראה ייחודי ואופייני, למשל קרצינומה של הטירואיד וקרצינואיד נוטים לשלוח גרורות בעלות גוון כתום אופייני.
-הגרורות העיניות צומחות במהירות ומסכנות את הראייה. לכן אבחנה מהירה וטיפול מתאים חיוניים לשמירה על איכות חיי המטופל.
-האבחנה של מוקד גרורתי היא קלינית בעיקרה, ומתבססת על אנמנזה ובדיקה ללא צורך בביופסיה. מבחנים הדמייתיים המתבצעים לצורך אישור האבחנה כוללים הערכה סונוגרפית של הגידול וצילום עיניים עם הזרקה של פלורוסאין (FA) המשמש חומר ניגוד בצילומי עיניים.
 ===טיפול===
+לרוב סוגי הסרטן, ובמיוחד בשלב הגרורתי, אין פוטנציאל ריפוי, ועיקר המאמץ הטיפולי הוא בהארכת חיי המטופל על ידי ייצוב המחלה תוך שמירה מירבית על איכות חייו. ברור אם כן, עד כמה חשוב הטיפול בגרורות עיניות לשמירה על הראייה ועל איכות חיי המטופל, המסייעות לשיפור התפקוד היומיומי ולהתמודדות של המטופל עם המחלה.
-לרוב סוגי הסרטן, ובמיוחד בשלב הגרורתי, אין פוטנציאל ריפוי, ועיקר המאמץ הטיפולי הוא בהארכת חיי המטופל על ידי ייצוב המחלה תוך שמירה מקסימלית על איכות חייו. ברור אם כן, עד כמה חשוב הטיפול בגרורות עיניות לשמירה על הראייה ועל איכות חיי המטופל, המסייעים לשיפור התפקוד היומיומי ולהתמודדות של המטופל עם המחלה.
+שכבת הדמית אינה מוגנת על ידי מחסום הדם-עין (Blood-ocular barrier), ולכן התרופות המערכתיות חודרות לאזור. לאור זאת, ההמלצה הראשונית היא להמתין לתגובה לטיפול המערכתי שניתן על ידי האונקולוגים המטפלים במחלתו הבסיסית של החולה. התגובה לטיפול המערכתי צפויה להתרחש תוך חודש עד ארבעה חודשים מתחילתו{{הערה|שם=הערה27|}}. בשלושת המקרים להלן ישולב טיפול מקומי עם הטיפול המערכתי כבר בשלב הראשון:
-שכבת הכורואיד אינה מוגנת על ידי ה-Blood Ocular Barrier, ולכן התרופות הסיסטמיות חודרות לאזור. לאור זאת, ההמלצה הראשונית היא להמתין לתגובה לטיפול הסיסטמי שניתן על ידי האונקולוגים המטפלים במחלתו הבסיסית של החולה. התגובה לטיפול הסיסטמי צפויה להתרחש תוך חודש עד ארבעה חודשים מתחילתו.{{הערה|שם=הערה27|}} בשלושת המקרים להלן נשלב טיפול מקומי עם הטיפול הסיסטמי כבר בשלב הראשון:
 #כאשר הגרורה העינית גדלה במהלך השבועות הראשונים של הטיפול
-#כאשר הגרורה העינית היא הגרורה היחידה, טיפול מקומי יחסוך למטופל טיפול כימותרפי סיסטמי אגרסיבי
+#כאשר הגרורה העינית היא הגרורה היחידה, טיפול מקומי יחסוך למטופל טיפול כימותרפי מערכתי תוקפני
-#כאשר במסגרת הטיפול הסיסטמי מתוכננת הקרנה למוח, אז נשקול להקרין במקביל גם את הנגע העיני.{{הערה|שם=הערה27}}
+#כאשר במסגרת הטיפול המערכתי מתוכננת הקרנה למוח, אז נשקול להקרין במקביל גם את הנגע העיני{{הערה|שם=הערה27}}
-בעשור האחרון פותחו תרופות ביולוגיות ששינו את אופי הטיפול בחולי הסרטן. הרעיון בבסיס טיפולים אלו הוא לפתח תרופות הפועלות באופן סלקטיבי על תכונות ייחודיות של הרקמה הגידולית בחולה הספציפי, ובכך להימנע מהרעילות הסיסטמית של התרופות הכימותרפיות. רוב התרופות הביולוגיות חודרות גם לכורואיד. מעניינת במיוחד הגישה הטיפולית הביולוגית המותאמת אישית למטופל, על פי הביולוגיה הספציאלית של הגידול הראשוני שלו. דוגמה לתרופה ביולוגית כזאת היא ה-Gefitinib (אירסה). מדובר במולקולה קטנה הפועלת על תת-היחידה טירוזין קינאז ברצפטור EGFR. רצפטור זה נמצא על גבי תאים אפיתליאליים בגוף וחשוב בפרוליפרציה של התא, הוא מוטנטי או מבוטא ביתר בכמה גידולים סרטניים. בחולים עם גידולי ריאה חיוביים למוטציה ב-EGFR שטופלו בתרופה, נרשמה ירידה של 70% בהתקדמות הגידול בהשוואה לכימותרפיה, ושיפור בהישרדות של יותר מחצי שנה.{{הערה|שם=הערה28|}} תרופה זאת חודרת לכורואיד ומשפיעה על גרורות עיניות בחולים בהם הגידול הראשוני חיובי למוטציה.
+בעשור האחרון פותחו תרופות ביולוגיות ששינו את אופי הטיפול בחולי הסרטן. הרעיון בבסיס טיפולים אלו הוא לפתח תרופות הפועלות באופן בררני על תכונות ייחודיות של הרקמה הגידולית בחולה הבודד, ובכך להימנע מהרעילות המערכתית של התרופות הכימותרפיות. רוב התרופות הביולוגיות חודרות גם לדמית. מעניינת במיוחד היא הגישה הטיפולית הביולוגית המותאמת אישית למטופל, על פי הביולוגיה הייחודית של הגידול הראשוני שלו. דוגמה לתרופה ביולוגית כזאת היא ה-[[Gefitinib]] {{כ}}(Iressa). מדובר במולקולה קטנה הפועלת על תת-היחידה טירוזין קינאז בקולטן EGFR ({{כ}}Epidermal growth factor receptor). קולטן זה נמצא על גבי תאים אפיתליאליים בגוף ובעל חשיבות בשגשוג התא. בכמה גידולים סרטניים קיימת מוטציה בקולטן או ביטוי יתר שלו. בחולים עם גידולי ריאה חיוביים למוטציה ב-EGFR שטופלו בתרופה, נרשמה ירידה של 70% בהתקדמות הגידול בהשוואה לכימותרפיה, ושיפור בהישרדות של יותר מחצי שנה{{הערה|שם=הערה28|}}. תרופה זאת חודרת לדמית ומשפיעה על גרורות עיניות בחולים בהם הגידול הראשוני חיובי למוטציה.
-הערכה של הגרורות העיניות ושל תגובתן לטיפול יכולה להתבצע בבדיקה קלינית במרפאתו של אונקולוג העיניים ובאמצעות US.
+הערכה של הגרורות העיניות ושל תגובתן לטיפול יכולה להתבצע בבדיקה קלינית במרפאתו של אונקולוג העיניים ובאמצעות על-קול. מעקב אחר התגובה של הגרורות העיניות לטיפול יכולה במקרים מסוימים לסייע בניטור ובהערכת התגובה הכללית של המטופל לטיפול נוגד הגרורות שניתן לו.
-מעקב אחר התגובה של הגרורות העיניות לטיפול יכולה במקרים מסוימים לסייע בניטור ובהערכת התגובה הכללית של המטופל לטיפול האנטי גרורתי שניתן לו.
-כאשר הטיפול הסיסטמי נכשל, אפשר לטפל מקומית בגרורה העינית. מטרת הטיפולים הללו היא לשפר את הראייה תוך פגיעה מינימלית בשאר חלקי העין. נסיגה של הגרורה העינית לאחר טיפול מקומי צפויה בכשני שלישים מהמקרים.{{הערה|שם=הערה29|}}, {{הערה|שם=הערה30|}} האפשרויות לטיפול מקומי מגוונות וכוללות הקרנה בכל השיטות שתוארו בפרק הטיפול במלנומה של הענביה.{{הערה|שם=הערה30|}}, {{הערה|שם=הערה31|}}שיטות טיפול נוספות כוללות:
+כאשר הטיפול המערכתי נכשל, אפשר לטפל מקומית בגרורה העינית. מטרת הטיפולים הללו היא לשפר את הראייה תוך פגיעה מינימלית בשאר חלקי העין. נסיגה של הגרורה העינית לאחר טיפול מקומי צפויה בכשני שלישים מהמקרים{{הערה|שם=הערה29|}}{{הערה|שם=הערה30|}}. האפשרויות לטיפול מקומי מגוונות וכוללות הקרנה בכל השיטות שתוארו בפרק הטיפול במלנומה של הענביה{{הערה|שם=הערה30|}}{{הערה|שם=הערה31|}}. שיטות טיפול נוספות כוללות טיפולי לייזר מסוגים שונים, כגון TTT וטיפולים פוטודינמיים, וטיפולים כירורגיים מקומיים, ביניהם הקפאה של גידולים תוך-עיניים קטנים, כריתה של הגידול, ואפילו עקירה של העין - כשהגידול מאוד גדול ואין צפי לשימור ראייה.
-====הזרקה תוך עינית של Bevacizumab (אבסטין)====
+טיפול נוסף הוא הזרקה תוך-עינית של [[Bevacizumab]] {{כ}}(Avastin). הזרקה תוך-עינית של נוגד VEGF ({{כ}}Vascular Endothelial Growth Factor) טרם הוכחה כטיפול יעיל בגרורות עיניות, אולם קיימים כמה תיאורי מקרה{{הערה|שם=הערה33|}}{{הערה|שם=הערה34|}}{{הערה|שם=הערה35|}}{{הערה|שם=הערה36|}}{{הערה|שם=הערה37|}}{{הערה|שם=הערה38|}}{{הערה|שם=הערה39|}} עם תוצאות מעודדות של נסיגת הגידול ונסיגה של [[היפרדות רשתית|היפרדות הרשתית]] המלווה גידולים פעילים. ההנחה היא שהאפקט של Bevacizumab במניעת יצירת כלי דם חדשים ובמניעת דליפה מכלי דם מביא לכיווץ אספקת הדם לגרורה ולספיגה של הנוזל התת-רשתי. המינון הטיפולי המקובל הוא של 2.5-1.25 מיליגרם, וייתכן שיהיה צורך בכמה הזרקות טיפוליות. סיבוכי הטיפול נדירים ויכולים להיות דימום, [[פקקת ורידים|אירועים קרישתיים-תסחיפיים]], [[אנדופתלמיטיס]] ו[[דלקת הענבייה]] (אובאיטיס).
-הזרקה תוך עינית של אנטי VEGF טרם הוכחה כטיפול יעיל בגרורות עיניות. אולם קיימים כמה תיאורי מקרה{{הערה|שם=הערה33|}}, {{הערה|שם=הערה34|}}, {{הערה|שם=הערה35|}}, {{הערה|שם=הערה36|}}, {{הערה|שם=הערה37|}}, {{הערה|שם=הערה38|}}, {{הערה|שם=הערה39|}} עם תוצאות מעודדות של נסיגת הגידול ונסיגה של היפרדות הרשתית המלווה גידולים פעילים. ההנחה היא שהאפקט של אבסטין במניעת יצירת כלי דם חדשים ובמניעת דליפה מכלי דם מביא לכיווץ אספקת הדם לגרורה ולספיגה של הנוזל התת רשתי. המינון הטיפולי המקובל הוא של 2.5-1.25 מ"ג, וייתכן שיהיה צורך בכמה הזרקות טיפוליות. סיבוכי הטיפול נדירים ויכולים להיות דימום, אירועים טרומבואמבולים, אנדופטלמיטיס ואובאיטיס.
+===פרוגנוזה===
+הפרוגנוזה של חולים אלו גרועה. קשה להעריך במדויק את הפרוגנוזה, מכיוון שקבוצה הטרוגנית זו כוללת מקורות גידוליים שונים בשלבים שונים של המחלה. ממוצע ההישרדות הכולל הוא כ-13 חודשים{{הערה|שם=הערה17|}}, אך בשנים האחרונות בשל ההתקדמות באפשרויות הטיפול ופיתוח טיפולים ביולוגיים מותאמים אישית, יותר ויותר חולים חיים חודשים ארוכים עם מחלה יציבה.
-====טיפולי לייזר מסוגים שונים====
+==רטינובלסטומה - Retinoblastoma==
+===אפידמיולוגיה===
+רטינובלסטומה (RB, {{כ}}Retinoblastoma) תוארה לראשונה בספרות הרפואית ב-1809 ע"י הרופא הסקוטי James Wardrop{{כ}}{{הערה|שם=הערה40|}}; אולם כבר בגילוף אבן מימי המאיה משנת 2000 לפני הספירה, נמצא תיאור של ילד עם עין בולטת. זהו הגידול הראשוני התוך-עיני השכיח ביותר בילדים. מקורו של הגידול הוא בשגשוג לא מבוקר של תאי הרשתית הסנסורית. היארעות המחלה שווה בין בנות לבנים, ועומדת על כ-1:15000 עד 1:18000 לידות חי בסדרות שונות.
-Laser ,Transpupillary Thermotherapy Photocoagulation וטיפולים פוטודינמיים.
+על פי הערכתו של Kivela{{כ}}{{הערה|שם=הערה41|}}{{הערה|שם=הערה42|}}{{כ}}, 8102-7202 ילדים מכל העולם יפתחו את המחלה בכל שנה, וכ-3376-3001 מתוכם ימותו מהמחלה, בעיקר באפריקה ובאסיה.
+===אטיולוגיה===
+למחלה שתי צורות: מחלה תורשתית ומחלה שאינה תורשתית. המוטציה העיקרית הגורמת להתפתחות מחלת הרטינובלסטומה נמצאת בכרומוזום 13 בגן הנקרא RB1. גן זה פועל לדיכוי התפתחות גידולים (Tumor suppressor gene). כאשר הגן הזה מוטנטי או חסר, אין דיכוי של היווצרות גידולים{{הערה|שם=הערה440|}}. כשאחד ההורים חולה במחלה, המחלה קרויה משפחתית (Familial), והמקרים שבהם הילד הוא הנציג הראשון במשפחה החולה במחלה קרויים ספורדיים (Sporadic).
-====טיפולים כירורגיים מקומיים====
+בכ-45%-40% מהחולים המחלה יושבת על תאי הנבט של החולה. מחלה זאת קרויה תורשתית. הילד החולה במחלה התורשתית עלול להוריש את המחלה לצאצאיו בבוא העת. כ-68% מהילדים עם המחלה התורשתית יפתחו מחלה בשתי העיניים בגיל מאוד צעיר ו-32% יפתחו מחלה רק בעין אחת.
-הקפאה של גידולים תוך עיניים קטנים, כריתה של הגידול, ואפילו עקירה של העין, כשהגידול מאוד גדול ואין צפי לשימור ראייה.
+בכ-60%-55% מהחולים המוטציה יושבת על התאים הסומטיים (תאי הרשתית בלבד). מחלה זאת קרויה לא תורשתית. הילד החולה במחלה הלא תורשתית לא יוריש את המחלה לצאצאיו בבוא העת. רוב הילדים הללו יפתחו מחלה חד-עינית, שתבוא לידי ביטוי בגיל מאוחר יותר.
-===פרוגנוזה===
-הפרוגנוזה של חולים אלו גרועה. קשה להעריך במדויק את הפרוגנוזה, מכיוון שקבוצה הטרוגנית זו כוללת מקורות גידוליים שונים בשלבים שונים של המחלה. ממוצע ההישרדות הכולל הוא כ-13 חודשים.{{הערה|שם=הערה17|}} אך בשנים האחרונות בשל ההתקדמות באפשרויות הטיפול ופיתוח טיפולים ביולוגיים מותאמים אישית, יותר ויותר חולים חיים חודשים ארוכים עם מחלה יציבה.
+בחלק מהמטופלים ידוע על פסיפס (Mosaic) של הימצאות המוטציה בגן. פסיפס הוא מצב שבו חלק מתאי הגוף מבטאים את המוטציה וחלק לא. כך קורה שבילד עם המוטציה, הבדיקה תתקבל כשלילית כוזבת אם נדגמו רק תאים ללא המוטציה.
-==רטינובלסטומה - Retinoblastoma ==
+בשנים האחרונות קבוצתה של Brenda Gallie מקנדה מצאה כי הגברה של הפרוטו-אונקוגן הסומטי MYCN, המוכר מגידול אחר הקרוי [[נוירובלסטומה]], גורמת למחלה בכמה מקרים של רטינובלסטומה לא תורשתית חד-עינית תוקפנית. ההגברה זוהתה בכ-1.4% מסך כל המקרים של רטינובלסטומה חד-עינית{{הערה|שם=הערה45|}}. עם זאת, עד כה לא הוכח קשר בין המוטציה אצל המטופל להתייצגות המחלה בעת גילויה.
-===הקדמה===
+===קליניקה===
+ההסתמנות השכיחה ביותר של המחלה בעולם המערבי היא הופעה של [[אישון לבן]] (תמונה 6), ובמקום השני - [[פזילה]]. בארצות מתפתחות בלט עין הוא הסתמנות יותר שכיחה של המחלה, ומקורה, קרוב לוודאי, באבחנה מאוחרת של המחלה.
-רטינובלסטומה (RB) תוארה לראשונה בספרות הרפואית ב-1809 ע"י הרופא הסקוטי ד"ר James Wardrop{{כ}}{{הערה|שם=הערה40|}}. אולם כבר בגילוף אבן מימי המאיה משנת 2000 לפני הספירה, נמצא תיאור של ילד עם עין בולטת. זהו הגידול הראשוני התוך עיני השכיח ביותר בילדים. מקורו של הגידול הוא בשגשוג לא מבוקר של תאי הרשתית הסנסורית. היארעות המחלה שווה בין בנות לבנים, ועומדת על כ-1:15,000 עד 1:18,000 לידות חי בסדרות שונות.
+[[קובץ:Neoplasms6.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 6. רפלקס לבן מהאישונים (Leukocoria) בילדה עם רטינובסלטומה דו-צדדית]]
-על פי הערכתו של Kivela{{כ}} {{הערה|שם=הערה41|}}, {{הערה|שם=הערה42|}} {{כ}} 8,102-7,202 ילדים מכל העולם יפתחו את המחלה בכל שנה, וכ-3,376-3,001 מתוכם ימותו מהמחלה, בעיקר באפריקה ובאסיה.
+המחלה יכולה לערב את שתי העיניים או עין אחת. בשני שלישים מהמקרים רק עין אחת מעורבת במחלה (רטינובלסטומה חד-צדדית), ובשליש הנותר שתי העיניים מעורבות (רטינובלסטומה דו-צדדית). במצבים שבהם המוח, ובעיקר בלוטת האצטרובל, מעורבים, המחלה קרויה רטינובלסטומה תלת-צדדית.
-===גנטיקה===
-למחלה שתי צורות: מחלה תורשתית ומחלה שאינה תורשתית. המוטציה העיקרית הגורמת להתפתחות מחלת הרטינובלסטומה יושבת על כרומוזום 13 בגן הנקרא RB1 Gene. גן זה פועל לדיכוי התפתחות גידולים (Tumor Suppressor Gene). כאשר הגן הזה מוטנטי או חסר, אין דיכוי של ייצור גידולים.{{הערה|שם=הערה440|}}
+===אבחנה===
+% מהילדים עם רטינובלסטומה מאובחנים לפני גיל שלוש. מחלה דו-עינית מאובחנת לרוב עד גיל 16-14 חודשים, והיא נדירה מאוד בילדים מעל גיל שש. מחלה חד-עינית מאובחנת לרוב בגיל ממוצע של 24 חודשים.
-בכ-45%-40% מהחולים המחלה יושבת על תאי הנבט של החולה. מחלה זאת קרויה תורשתית. הילד החולה במחלה התורשתית עלול להוריש את המחלה לצאצאיו בבוא העת. כ-68% מהילדים עם המחלה התורשתית יפתחו מחלה בשתי העיניים בגיל מאוד צעיר ו-32% יפתחו מחלה רק בעין אחת.
+יוצאי דופן הם הילדים עם הגברה של הגן MYCN. כאמור לילדים אלו רטינובלסטומה חד-עינית תוקפנית במיוחד. הם מאובחנים בדרך כלל עד גיל ארבעה חודשים וחצי, בהשוואה לגיל ממוצע לאבחון של 24 חודשים ברטינובלסטומה חד-עינית עם מוטציה בגן RB1. ההגברה זוהתה בכ-18% מהמקרים של רטינובלסטומה חד-עינית תוקפנית שאובחנה עד גיל שישה חודשים{{הערה|שם=הערה45|}}.
-בכ-60%-55% מהחולים המוטציה יושבת על התאים הסומטיים (תאי הרשתית בלבד). מחלה זאת קרויה לא תורשתית. הילד החולה במחלה הלא תורשתית לא יוריש את המחלה לצאצאיו בבוא העת. רוב הילדים הללו יפתחו מחלה חד-עינית, שתבוא לידי ביטוי בגיל מאוחר יותר.
+כמו בסוגי סרטן אחרים, גם ברטינובלסטומה הפרוגנוזה הולכת ומשתפרת ככל שהאבחון נעשה מוקדם יותר. במשפחות עם סיכון לרטינובלסטומה אפשר וחשוב לבצע [[אבחון טרום-לידתי]], היכול להביא לאבחון ולטיפול מוקדמים או אף להחלטה על הפלה במקרה הצורך.
-כשאחד ההורים חולה במחלה, המחלה קרויה משפחתית (Familial), והמקרים שבהם הילד הוא הנציג הראשון במשפחה החולה במחלה קרויים ספורדיים (Sporadic).
+====אבחנה מבדלת====
+בילדים מתחת לגיל שנתיים, האבחנות המבדלות העיקריות הן [[PHPV]] {{כ}}(Persistent Hyperplastic Primary Vitreous), [[מחלת קוטס]] {{כ}}(Coats) ודימום לזגוגית, וכן [[רטינופתיה של פגות]] (ROP, {{כ}}Retinopathy of Prematurity). בילדים מעל גיל חמש, האבחנות המבדלות העיקריות הן מחלת קוטס, [[טוקסוקריאזיס]] ו-[[Familial exudative vitreoretinopathy]]{{כ}}{{הערה|שם=הערה47|}}.
+===דירוג חומרת המחלה על פי קבוצות (Grouping)===
+סיווג המחלה המקובל כיום קרוי International Classification of Retinoblastoma. סיווג זה מחלק את הגידולים לקבוצות A עד E. מטרת הסיווג החדש היא להקל על קבלת ההחלטה בבחירת שיטת הטיפול בעידן הכימותרפיה. הסיווג הוא:
+*גידולים מקבוצה A - גידולים קטנים מ-3 מילימטר
+*גידולים מקבוצה B - גידולים גדולים מ-3 מילימטר או גידולים הממוקמים במרכז הראייה (Macula) או סמוך לעצב הראייה (Juxtapapillary) ומלווים בהיפרדות רשתית
+*גידולים מקבוצה C - גידולים המלווים בזרעים (גידולי בת קטנים) המצויים בסמיכות לגידול המקור
+*גידולים מקבוצה D - גידולים המלווים בזרעים דיפוזיים המרוחקים מגידול המקור
+*גידולים מקבוצה E - גידולים מסיביים
-בחלק מהמטופלים ידוע על מוזאיקה של הימצאות המוטציה בגן. מוזאיקה הוא מצב שבו חלק מתאי הגוף מבטאים את המוטציה וחלק לא. כך קורה שבילד עם המוטציה, הבדיקה תתקבל כשלילית אם נדגמו רק תאים ללא המוטציה (False Negative Test).
+===טיפול{{הערה|שם=הערה48|}}{{הערה|שם=הערה49|}}{{הערה|שם=הערה50|}}{{הערה|שם=הערה51|}}{{הערה|שם=הערה52|}}{{הערה|שם=הערה53|}}{{הערה|שם=הערה54|}}{{הערה|שם=הערה55|}}{{הערה|שם=הערה56|}}{{הערה|שם=הערה57|}}{{הערה|שם=הערה58|}}{{הערה|שם=הערה59|}}{{הערה|שם=הערה60|}}{{הערה|שם=הערה61|}}{{הערה|שם=הערה62|}}{{הערה|שם=הערה63|}}{{הערה|שם=הערה64|}}{{הערה|שם=הערה65|}}{{הערה|שם=הערה66|}}===
+כאשר הילד החולה אינו מטופל, המחלה היא קטלנית. בעולם המערבי זוהי מחלה עם סיכויי ריפוי מצוינים של 98%-95%. {{כ}}MacCarthy ועמיתיו{{הערה|שם=הערה46|}} הראו ששיעורן של חמש שנות הישרדות בילדים עם רטינובלסטומה חד-צדדית עלו באנגליה מ-85% מהילדים שאובחנו בשנים 1967-1963 ל-97% בשנים 2002-1998.
-בשנים האחרונות קבוצתה של Brenda Gallie מקנדה מצאה כי אמפליפיקציה של הפרוטו-אונקוגן הסומטי MYCN, המוכר מהנוירובלסטומה, גורם למחלה בכמה מקרים של רטינובלסטומה לא תורשתית חד-עינית אגרסיבית. האמפליפיקציה זוהתה בכ-1.4% מסך כל המקרים של רטינובלסטומה חד-עינית.{{הערה|שם=הערה45|}}
+כמו בכל המחלות האונקולוגיות של העיניים, מטרות הטיפול הן שימור חיי החולה, שימור גלגל העין ושימור הראייה. נוסף על כך, לאור העובדה שמדובר בילדים ובתינוקות רכים, יש חשיבות בבחירת האסטרטגיה הטיפולית שתאפשר בטיחות מירבית עכשווית ועתידית, ולכן למשל יש לנסות להימנע מטיפול בילד באמצעות הקרנה חיצונית - עד גיל 12 חודשים, בשל חשש מעצירת התפתחות הארובה המוקרנת, ובמידת האפשר בכל גיל, בשל חשש מהתפתחות גידולים משניים מאוחרים במסלול ההקרנה.
-===מאפיינים קליניים===
+אסטרטגיית הטיפול תלויה בצדדיות של המחלה, במספר הגידולים בכל עין ובמיקומם, בשלב התקדמות המחלה, בגיל המטופל ובמצבו המערכתי. הצוות המטפל בילדים עם רטינובלסטומה כולל אונקולוג עיניים, המטואונקולוג ילדים, נוירורדיולוג, נוירורדיולוג פולשני או נוירוכירורג, צוות מרדימים, רופאי עיניים המומחים בילדים, צוות סיעוד מיומן, בית מרקחת וצוות תומך כגון פסיכולוג ילדים, עובדת סוציאלית ועוד.
-המחלה יכולה לערב את שתי העיניים או עין אחת. בשני שלישים מהמקרים רק עין אחת מעורבת במחלה (רטינובלסטומה יונילטרלית), ובשליש הנותר שתי העיניים מעורבות (רטינובלסטומה בילטרלית). במצבים שבהם המוח, ובעיקר Pineal Glands, מעורבים, המחלה קרויה רטינובלסטומה טרילטרלית.
+במאה האחרונה חלו תמורות שהביאו לשינוי דרמטי בשיטות הטיפול בילדים עם רטינובלסטומה. גידולים מקבוצה A ולעתים מקבוצה B נחשבים לגידולים שאפשר לעתים לשלוט עליהם בטיפול מקומי בלבד. גידולים מקבוצה D ו-E נחשבו בעבר לכאלה שאי אפשר להציל בהם את העיניים, בשל מחלה מאוד מתקדמת, ובקבוצות גידולים אלו חלו עיקר השינויים. ככלל טיפול כימותרפי בכל צורות המתן הוא הבסיס להשגת שליטה על המחלה. אולם, אף שהטיפול יעיל, עליו להיות מלווה במיצוק של הגידול באמצעות טיפול מקומי מתאים, הכולל הקפאה, חימום באמצעות TTT או ברכיתרפיה על פי הצורך ועוד.
-מספר הגידולים בכל עין ומיקומם מכתיבים את שיטת הטיפול בילד. אם הילד החולה אינו מטופל, המחלה היא לטלית. בעולם המערבי זוהי מחלה עם סיכויי ריפוי מצוינים של 95%-98%. MacCarthy וחבריו46 הראו שחמש שנות הישרדות לילדים עם רטינובלסטומה חד-צדדית עלו באנגליה מ-85% לילדים שאובחנו בשנים 1967-1963 ל-97% בשנים 2002-1998.
-% מהילדים עם רטינובלסטומה מאובחנים לפני גיל שלוש. מחלה דו-עינית מאובחנת לרוב עד גיל 16-14 חודשים, והיא נדירה מאוד בילדים מעל גיל שש. מחלה חד-עינית מאובחנת לרוב בגיל ממוצע של 24 חודשים.
+====טיפול תוך-ורידי בכימותרפיה - IVC) Intravenous Chemotherapy)====
-יוצאי דופן הם הילדים עם אמפליפיקציה של הגן MYCN. כאמור לילדים אלו רטינובלסטומה חד-עינית אגרסיבית במיוחד. הם מאובחנים בדרך כלל עד גיל ארבעה חודשים וחצי, בהשוואה לגיל ממוצע לאבחון של 24 חודשים ברטינובלסטומה חד-עינית עם מוטציה בגן 1RB. האמפליפיקציה זוהתה בכ-18% מהמקרים של רטינובלסטומה חד-עינית אגרסיבית שאובחנה עד גיל שישה חודשים.45
+[[קובץ:Neoplasms7.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 7. רטינובלסטומה - שלושה גידולים בעין ימין. A - לפני טיפול. B - נסיגה של הגידולים לאחר טיפול בשישה מחזורים של כימותרפיה וטיפולים מקומיים חוזרים בלייזר ובהקפאה]]
-כמו בסוגי סרטן אחרים, גם ברטינובלסטומה הפרוגנוזה משתפרת והולכת ככול שהאבחון נעשה מוקדם יותר. במשפחות עם סיכון לרטינובלסטומה אפשר וחשוב לבצע אבחון טרום-לידתי, היכול להביא לאבחון ולטיפול מוקדמים או אף להחלטה על הפלה במקרה הצורך.
+טיפול תוך ורידי בכימותרפיה כולל בדרך כלל מתן של שלוש תרופות, [[t:Etoposide|Etoposide]], {{כ}}[[t:Carboplatin|Carboplatin]] ו-{{כ}}[[t:Vincristine sulfate|Vincristine]], בשישה מחזורים בהפרש של כשלושה-ארבעה שבועות, עם טיפול מקומי עוקב בהרדמה מיד לאחר כל מחזור טיפולי. פרוטוקול זה נמצא יעיל כקו טיפול ראשון לשליטה על המחלה התוך עינית (תמונה 7), למניעת התפתחות גרורות, להורדת השכיחות של מעורבות בלוטת האצטרובל ולמניעת התפתחות גידולים משניים לאורך חיי החולה{{הערה|שם=הערה48}}. מכיוון שמתן הכימותרפיה לווריד מלווה תמיד בטיפול מקומי, צורת טיפול זאת קרויה כמורדוקציה (CRD, {{כ}}Chemoreduction). תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול הן [[מיאלוסופרסיה|דיכוי חולף של מח העצם]], [[רעילות כלייתית]], סכנה ל[[זיהומים]] ו[[רעילות למערכת השמע]] של Carboplatin.
-הסתמנות
+פרוטוקולים נוספים נמצאים בבדיקה בימים אלו על ידי COG {{כ}}(Children Oncology Group), וביניהם פרוטוקולים קצרים יותר או פרוטוקולים שבהם הילד מקבל שתי תרופות בלבד.
-ההסתמנות השכיחה ביותר של המחלה בעולם המערבי היא הופעה של לויקוקוריאה (צילום 5), ובמקום שני פזילה. בארצות מתפתחות בלט עין הוא הסתמנות יותר שכיחה של המחלה, ומקורה, קרוב לוודאי, באבחנה מאוחרת של המחלה.
-עד כה לא הוכחה קורולציה בין המוטציה אצל המטופל להתייצגות המחלה בעת גילויה.
+====טיפול בהזרקה של כימותרפיה ישירות לעורק האופתלמי - Intra-Arterial Chemotherapy {{כ}}(IAC)====
-דירוג חומרת המחלה על פי קבוצות ( Grouping)
+שיטת טיפול זאת מאפשרת הבאה ישירה של כימותרפיה לאיבר המטרה. השיטה מתבצעת באמצעות צנתור העורק האופתלמי, והזרקת כימותרפיה, לרוב [[t:Melphalan|Melphalan]], לעין עם הגידול.
-הסיווג המקובל היום של המחלה קרוי International Classification of Retinoblastoma. סיווג זה מחלק את הגידולים לקבוצות A עד E. מטרת הסיווג החדש היא להקל על קבלת ההחלטה בבחירת שיטת הטיפול בעידן הכימותרפיה. הסיווג הוא:
-גידולים מקבוצה A - גידולים קטנים מ-3 מ"מ
-גידולים מקבוצה B - גידולים גדולים מ-3 מ"מ או ממוקמים במרכז הראייה (Macula) או ליד עצב הראייה (Juxtapapillary) ומלווים בהיפרדות רשתית
-גידולים מקבוצה C - גידולים המלווים בזרעים (גידולי בת קטנים) המצויים בסמיכות לגידול המקור
-גידולים מקבוצה D - גידולים המלווים בזרעים דיפוזיים המרוחקים מגידול המקור
-גידולים מקבוצה E - גידולים מאסיביים. אבחנה מבדלת
-בילדים מתחת לגיל שנתיים האבחנות המבדלות העיקריות הן
-Persistent Hyperplastic) Persistent Fetal Vasculature PHPV - Primary Vitreous), מחלת Coats ודימום לזגוגית, וכן ROP) Retinopathy of Prematurity), ובילדים מעל גיל חמש האבחנות המבדלות העיקריות הן מחלת Coats, טוקסוקריוזיס -g 47.Familial Exudative Vitreoretinopathy
-טיפול66-48
-כמו בכל המחלות האונקולוגיות של העיניים, מטרות הטיפול הן שימור חיי החולה, שימור גלגל העין ושימור הראייה. נוסף על כך, לאור העובדה שמדובר בילדים ובתינוקות רכים, נתמקד בבחירת האסטרטגיה הטיפולית שתאפשר בטיחות מקסימלית עכשווית ועתידית, ולכן ננסה למשל להימנע מטיפול בילד באמצעות הקרנה חיצונית, כמעט תמיד, עד גיל 12 חודשים, בשל חשש מעצירת התפתחות הארובה המוקרנת, ובמידת האפשר בכל גיל, בשל חשש מהתפתחות גידולים משניים מאוחרים במסלול ההקרנה.
-אסטרטגיית הטיפול תלויה בלטרליות של המחלה, במספר הגידולים בכל עין ומיקומם, Staged של המחלה, בגיל המטופל ובמצבו הסיסטמי.
-הצוות המטפל בילדים עם רטינובלסטומה כולל אונקולוג עיניים, המטואונקולוג ילדים, נוירורדיולוג, נוירורדיולוג פולשני או נוירוכירורג, צוות מרדימים, רופאי עיניים ילדים, צוות סיעוד מיומן, בית מרקחת וצוות תומך כגון פסיכולוג ילדים, עובדת סוציאלית ועוד. במאה האחרונה חלו תמורות שהביאו לשינוי דרמטי של שיטות הטיפול בילדים עם רטינובלסטומה. גידולים מקבוצה A ולעתים מקבוצה B נחשבים לגידולים שאפשר לעתים לשלוט עליהם בטיפול מקומי בלבד. גידולים מקבוצה EH D נחשבו בעבר לכאלה שאי אפשר להציל בהם את העיניים, בשל מחלה מאוד מתקדמת, ובקבוצות גידולים אלו חלו עיקר השינויים. ככלל טיפול כימותרפי בכל צורות המתן הוא הבסיס להשגת שליטה על המחלה. אולם, אף שהטיפול יעיל, עליו להיות מלווה בקונסולידציה של הגידול באמצעות טיפול מקומי מתאים, הכולל הקפאה או חימום באמצעות לייזר TTT) Transpupillary Thermotherapy) או ברכיתרפיה על פי הצורך ועוד.
+בשיטה זאת אפשר לחשוף את העין עם הגידול לכמות גדולה של כימותרפיה, מבלי לחשוף את הילד לתופעות הלוואי המערכתיות של הטיפול. הראשונים שהחלו לטפל ברטינובלסטומה בשיטה זאת היו Suzuki{{כ}} ו-Kaneko{{כ}} מיפן{{הערה|שם=הערה52|}}{{הערה|שם=הערה66|}}, שעשו זאת באמצעות צנתר ובלון ייחודיים. בהמשך Abramson ועמיתיו החליפו את הבלון בצנתר קטן החודר ישירות לעורק האופתלמי{{הערה|שם=הערה53|}}{{הערה|שם=הערה54|}}{{הערה|שם=הערה57|}}. ריכוז הכימותרפיה המגיע לעין בשיטה זו גבוה פי עשר מהריכוז בטיפול תוך-ורידי, מה שלעתים מאפשר להציל עיניים שבעבר אי אפשר היה להצילן. שיטת טיפול זאת יכולה להינתן כטיפול ראשוני או כטיפול הצלה (Salvage therapy) לאחר כישלון טיפול בכימותרפיה לווריד. גם בשיטת טיפול זאת נדרש מיצוק של הגידול על ידי טיפול מקומי בעצימות גבוהה.
-טיפול תוך ורידי בכימותרפיה -
+על פי Shields ועמיתיו{{הערה|שם=הערה55|}}{{הערה|שם=הערה60|}} שימוש בשיטה זאת כשיטת טיפול ראשונית, אפשרה השגה של 67% שימור עיניים במטופלים מכל הקבוצות (A-E), ובחלוקה לתת קבוצות - 100% שימור עין בילדים עם גידולים מקבוצות C או D, ו-33% בקבוצה E. כאשר נעשה שימוש בשיטה כטיפול הצלה, אחוז ההצלחה של שימור העין בכלל הקבוצות עמד על 50%{{כ}}{{הערה|שם=הערה55|}}. על פי Kaneko{{כ}} ו-Suzuki{{כ}}{{הערה|שם=הערה66|}} מעקב ארוך טווח (2007-1988) שבדק שימוש בשיטתם, הביא לשימור גלגל העין ב-100% מהעיניים מקבוצה A; ב-88% מקבוצה B; ב-65% מקבוצה C; ב-45% מקבוצה D וב-30% מקבוצה E.
-IVC) Intravenous Chemotherapy):
-כולל בדרך כלל מתן של שלוש תרופות, ,Etoposide
-Vincristine- Carboplatin, בשישה מחזורים בהפרש של כשלושה-ארבעה שבועות, עם טיפול מקומי עוקב בהרדמה מיד לאחר כל מחזור טיפולי. פרוטוקול זה נמצא יעיל כקו טיפול ראשון לשליטה על המחלה התוך עינית (ראה צילום 6), למניעת התפתחות גרורות, להורדת השכיחות של מעורבות בלוטת הפיניאליס ולמניעת התפתחות גידולים משניים לאורך חיי החולה.48 מכיוון שמתן הכימותרפיה לווריד מלווה תמיד בטיפול מקומי, צורת טיפול זאת קרויה CRD) Chemoreduction). תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול הן דיכוי חולף של מח העצם, נפרוטוקסיות, סכנה לזיהומים ורעילות נדירה אוטוטוקסית (למערכת השמע) של קרבופלטין.
-פרוטוקולים נוספים נמצאים בבדיקה בימים אלו על ידי ^COG (Children Oncology Group), וביניהם פרוטוקולים קצרים יותר או פרוטוקולים שבהם הילד מקבל שתי תרופות בלבד.
+השיטה נחשבת בטוחה מערכתית, ואף שתוארו מקרים של [[נויטרופניה]] לאחר הטיפול, לא ידוע על מקרים שבהם הילד נזקק לעירוי דם. תוצאות השיטה מבטיחות, ולכן היא מקובלת היום בכל המרכזים הגדולים לרטינובלסטומה בעולם כולו. החסרון העיקרי של השיטה הוא עקומת למידה, עם הצלחה טכנית נמוכה במקרים הראשונים. ידוע כי שינויים אנטומיים מקשים או לא מאפשרים צנתור מוצלח בכ-5%-3% מהמקרים. קושי טכני ניכר קיים גם בילדים מתחת לגיל שישה חודשים.
-טיפול בהזרקה של כימותרפיה ישירות לעורק האופטלמי -
-:(IAC) Intra-Arterial Chemotherapy
-שיטת טיפול זאת מאפשרת הבאה ישירה (באמצעות צנתור) של כימותרפיה (בדרך כלל מלפאלאן) לאיבר המטרה (העין עם הגידול).
-בשיטה זאת אפשר לחשוף את העין עם הגידול לכמות גדולה של כימותרפיה, מבלי לחשוף את הילד לתרופות הלוואי הסיסטמיות של הטיפול. הראשונים שהחלו לטפל ברטינובלסטומה בשיטה זאת היו 66,52SuzukH Kaneko מיפן, שעשו זאת באמצעות צנתר ובלון ייחודיים. בהמשך Abramson וחברים החליפו את הבלון בצנתר קטן החודר ישירות לעורק האופטלמי.57,54,53 ריכוז הכימותרפיה המגיע לעין בשיטה זאת גבוה פי עשר מהריכוז בטיפול תוך ורידי, ולעתים דבר זה מאפשר להציל עיניים שבעבר אי אפשר היה להצילן. שיטת טיפול זאת יכולה להינתן כטיפול ראשוני או כטיפול הצלה (Salvage Therapy) לאחר כישלון טיפול בכימותרפיה לווריד. גם בשיטת טיפול זאת נדרשת קונסולידציה של הגידול על ידי טיפול מקומי אינטנסיבי.
-על פי Shields וחברים60,55 שימוש בשיטה זאת כשיטת טיפול ראשונית, אפשרה השגה של 67% שימור עיניים במטופלים מכל הקבוצות (A-E), ובחלוקה לתת קבוצות: 100% שימור עין בילדים עם גידולים מקבוצות C או D ו-33% בקבוצה E. כאשר נעשה שימוש בשיטה כטיפול הצלה, אחוז ההצלחה של שימור העין בכלל הקבוצות עמד על 55.50% על פי 66SuzukH Kaneko מעקב ארוך טווח (2007-1988) שבדק שימוש בשיטתם, הביא לשימור הגלגל ב-100% מהעיניים מקבוצה A; ב-88% מקבוצה B; ב-65% מקבוצה C; ב-45% מקבוצה D וב-30% מקבוצה E.
+תופעות הלוואי העיקריות של השיטה הן בצקת עפעפיים זמנית, איסכמיה של השכבה הדמית וחסימות כלי דם.
-השיטה נחשבת בטוחה סיסטמית, ואף שתוארו מקרים של נוטרופניה לאחר הטיפול, לא ידוע על מקרים שבהם הילד נזקק לעירוי דם. תוצאות השיטה מבטיחות, ולכן היא מקובלת היום בכל המרכזים הגדולים לרטינובלסטומה בעולם כולו ובמוסדנו. החיסרון העיקרי של השיטה הוא עקומת למידה, עם הצלחה טכנית נמוכה במקרים הראשונים. ידוע כי ואריאנטים אנטומים מקשים או לא מאפשרים צנתור מוצלח בכ-5%-3% מהמקרים. קושי טכני ניכר קיים גם בילדים מתחת לגיל שישה חודשים.
-תופעות הלוואי העיקריות של השיטה הן בצקת עפעפיים זמנית, איסכמיה כורואילדית וחסימות וסקולריות.
-טיפול בהזרקה של כימותרפיה ישירות לחלל הזגוגית:
+====טיפול בהזרקה של כימותרפיה ישירות לחלל הזגוגית====
-נעשה על פי הפרוטוקול שפרסמו Munier וחבריו,63,64 תוך שימוש זהיר בהזרקה של מלפאלן ישירות לחלל הזגוגית. טיפול זה שמור למצבים שבהם יש מחלה פעילה בחלל הזגוגית, לאחר שימוש בכל צורות המתן המתוארות.
+טיפול זה נעשה על פי הפרוטוקול שפרסמו Munier ועמיתיו{{הערה|שם=הערה63|}}{{הערה|שם=הערה64|}} תוך שימוש זהיר בהזרקה של Melphalan ישירות לחלל הזגוגית. טיפול זה שמור למצבים שבהם יש מחלה פעילה בחלל הזגוגית, לאחר שימוש בכל צורות המתן המתוארות.
-בחירת הטיפול המתאים נסמכת כאמור בכל מקרה ומקרה על גיל הילד, מצבו הכללי, הלטרליות של המחלה, מספר הגידולים בכל עין ומיקומם. במאמר שפרסמו לאחרונה Shields וחברים48 הוצע תרשים הזרימה העקרוני הבא:
+בחירת הטיפול המתאים נסמכת כאמור בכל מקרה ומקרה על גיל הילד, מצבו הכללי, הצדדיות של המחלה, מספר הגידולים בכל עין ומיקומם. במאמר שפרסמו Shields ועמיתיו{{הערה|שם=הערה48|}} הוצע תרשים הזרימה העקרוני הבא:
-במחלה דו צדדית: טיפול תוך ורידי בכימותרפיה, Intravenous Chemotherapy (IVC), על פי הפרוטוקול שתואר לעיל. במחלה דו-צדדית מתקדמת: (קבוצות E- D): מתן תוספת של הזרקה של קרבופלטין (Carboplatin) מתחת לטנון.
+*'''במחלה דו צדדית''': טיפול תוך-ורידי בכימותרפיה (IVC){{כ}}, על פי הפרוטוקול שתואר לעיל.
-במחלה חד-צדדית: יש מקום לשקול טיפול בהזרקה של כימותרפיה ישירות לעורק האופטלמי, Intra-Arterial
+*'''במחלה דו-צדדית מתקדמת''': (קבוצות E-D): מתן תוספת של הזרקת Carboplatin מתחת לקפסולה על שם טנון {{כ}}(Sub-Tenon).
-IAC) Chemotherapy).
+*'''במחלה חד-צדדית''': יש מקום לשקול טיפול בהזרקה של כימותרפיה ישירות לעורק האופתלמי (IAC).
+*'''במחלה חד-עינית מתקדמת''' (קבוצות E-D): אפשר לשקול טיפול ראשוני בעקירת העין או בטיפול משמר גלגל באמצעות IVC או באמצעות IAC.
-במחלה חד-עינית מתקדמת (קבוצות E-! D): אפשר לשקול טיפול ראשוני באנוקלאציה או בטיפול משמר גלגל באמצעות IVC או באמצעות IAC.
+במאמר של Shields ועמיתיו{{הערה|שם=הערה67|}}, בבחינה רקמתית של 519 עיניים שעברו עקירה כטיפול ראשוני, נמצאה עדות לרטינובלסטומה בעלת פוטנציאל סיכון גבוה למשלוח גרורות ב-17% מהעיניים מקבוצה D וב-24% מהעיניים מקבוצה E. ילדים אלו זקוקים לטיפול מערכתי משלים (בכימותרפיה ולעתים גם בקרינה) לאחר ביצוע העקירה.
-יש לציין כי במאמר של Shields וחברים67 בבחינה היסטופתולוגית של 519 עיניים שעברו אנוקלאציה כטיפול ראשוני, נמצאה עדות לרטינובלסטומה בעלת פוטנציאל סיכון גבוה למשלוח גרורות ב-17% מהעיניים מקבוצה D וב-24% מהעיניים מקבוצה E. ילדים אלו זקוקים לטיפול סיסטמי אדג'ובנטי (בכימותרפיה ולעתים גם בקרינה) לאחר ביצוע אנוקלאציה.
-עם השגת שליטה על הגידול הפעיל נכנסים לתמונה גם אופטומטריסטים, אורטופטיסטים וצוות של פדיאטרים-אופטלמולוגיים במטרה להביא את עיני המטופל לשיקום ראייה מקסימלי.
+עם השגת שליטה על הגידול הפעיל נכנסים למסגרת הטיפולית גם אופטומטריסטים, אורתופיסטים וצוות של פדיאטרים-אופתלמולוגים במטרה להביא את עיני המטופל לשיקום ראייה מקסימלי.
-ילדים עם רטינובלסטומה זקוקים למעקב רפואי ארוך טווח, מכיוון שכמו בכל מחלה אונקולוגית ידוע על הישנויות עיניות מאוחרות תחת כל סוגי הטיפול (קרינה, כימותרפיה IVC או IAC), וכן על התפתחות של גידולים משניים מאוחרים במערכות אחרות (שלד למשל), בעיקר במקרים התורשתיים או בילדים שנחשפו לקרינה. ילדים אלו ומשפחותיהם זקוקים לליווי ולתמיכה ארוכי טווח גם שנים רבות לאחר ההחלמה, כדי לסייע להתפתחות רגשית תקינה של הילד ולאפשר את קליטתו האופטימלית במוסדות כגון גנים, בתי ספר ועוד.
+===פרוגנוזה===
+ילדים עם רטינובלסטומה זקוקים למעקב רפואי ארוך טווח, מכיוון שכמו בכל מחלה אונקולוגית ידוע על הישנויות עיניות מאוחרות תחת כל סוגי הטיפול (קרינה, כימותרפיה תוך עורקית וכימותרפיה תוך ורידית), וכן על התפתחות של גידולים משניים מאוחרים במערכות אחרות (שלד למשל), בעיקר במקרים התורשתיים או בילדים שנחשפו לקרינה. ילדים אלו ומשפחותיהם זקוקים לליווי ולתמיכה ארוכי טווח גם שנים רבות לאחר ההחלמה, כדי לסייע להתפתחות רגשית תקינה של הילד ולאפשר את קליטתו המיטבית במוסדות כגון גנים, בתי ספר ועוד.
-חולים עם גידולי עיניים ממאירים אחרים
-חולים עם לימפומה ולויקומיה תוך עינית מטופלים בשיתוף פעולה הדוק עם המחלקה ההמטואונקולוגית (או נוירואונקולוגית) המטפלת בחולה, וזוכים לטיפול משולב המכסה את מחלתם העינית והסיסטמית בהתאם לאבחנה הבסיסית.
-יש לציין כי בחולים עם Primary CNS Lymphoma, תיתכן מעורבות עינית המקדימה את המעורבות המוחית. ערנות של אונקולוג העיניים ומאמץ אבחנתי עשויים במקרים אלו להציל או חיי החולה.
-בסקירה זאת התרכזתי בתיאור גידולי עיניים ממאירים תוך עיניים, ולכן לא נכללו כאן המצבים האונקולוגיים המערבים את שטח פני העין או הארובה. בין החידושים בתחום זה אביא רק אזכור לפרוצדורות כגון ביופסיה של קשריות זקיף (Sentinel Lymph Node Biopsy) וטיפול כימותרפי מקומי בהזרקת אינטרפרון או בטיפות כגון MMC או ציקלוספרין, שהפכו בשנים האחרונות לחלק שגרתי בטיפול ובמעקב אחר חולים עם מחלות עיניים אונקולוגיות של שטח פני העין.
+==ממאירויות עיניות נוספות==
+חולים עם [[לימפומה]] ו[[לוקמיה]] תוך-עינית מטופלים בשיתוף פעולה הדוק עם המחלקה ההמטואונקולוגית (או נוירואונקולוגית) המטפלת בחולה, וזוכים לטיפול משולב המכסה את מחלתם העינית והמערכתית בהתאם לאבחנה הבסיסית.
-סיכום
+יש לציין כי בחולים עם [[לימפומה ראשונית של המוח]], תיתכן מעורבות עינית המקדימה את המעורבות המוחית. ערנות של אונקולוג העיניים ומאמץ אבחנתי עשויים במקרים אלו להציל את חיי החולה.
-האונקולוגיה העינית עוסקת בענף ייחודי ונדיר עם יעדים טיפוליים ברורים: הצלת חיים במקום ראשון, ובהמשך הצלת העין והראייה. שיטות טיפול חדשות מאפשרות עמידה מצוינת ביעדי טיפול אלו.
-ההצלחה של טיפול בחולה עם מחלה אונקולוגית של העיניים היא תולדה של מחויבות הרופא המטפל, של נכונות החולה לעבור טיפול ושל מערכת מולטידיסציפלינרית רחבה ותומכת המלווה את החולה במוסד המטפל.
+תחום נוסף בו מתפתחים חידושים הוא מצבים אונקולוגיים המערבים את שטח פני העין או הארובה. בין החידושים בתחום זה נמצאים הליכים כגון ביופסיה של קשריות זקיף (Sentinel lymph node biopsy) וטיפול כימותרפי מקומי בהזרקת [[t:Interferons - L03AB|Interferon]] או בטיפות כגון [[Mitomycin C]] או [[t:Ciclosporin|Ciclosporin]], שהפכו בשנים האחרונות לחלק שגרתי בטיפול ובמעקב אחר חולים עם מחלות עיניים אונקולוגיות של שטח פני העין.
 == ביבליוגרפיה ==
@@ שורה 303: / שורה 245: @@
 [[קטגוריה: אונקולוגיה]]
+[[קטגוריה: ילדים]]
 [[קטגוריה: מדיקל מדיה]]
-[[קטגוריה:  עיניים]]
+[[קטגוריה: עיניים]]

גרסה אחרונה מ־17:18, 8 באוגוסט 2021

מלנומה של הענביה - Uveal melanoma

אפידמיולוגיה

אטיולוגיה

אבחנה

טיפול

ברכיתרפיה (Brachytherapy)

חימום תוך-עיני (TTT, ‏Transpupillary Thermotherapy)

הקרנה חיצונית ממוקדת

כריתה כירורגית של הגידול (Resection of the Tumor)

עקירה של העין (Enucleation)

פרוגנוזה

גורמים פרוגנוסטיים המנבאים שליחה עתידית של גרורות בחולים עם מלנומה של הענביה

מבט לעתיד

גרורות תוך-עיניות - Intraocular metastasis

אפידמיולוגיה

קליניקה

אבחנה

טיפול

פרוגנוזה

רטינובלסטומה - Retinoblastoma

אפידמיולוגיה

אטיולוגיה

קליניקה

אבחנה

אבחנה מבדלת

דירוג חומרת המחלה על פי קבוצות (Grouping)

טיפול[45][46][47][48][49][50][51][52][53][54][55][56][57][58][59][60][61][62][63]

טיפול תוך-ורידי בכימותרפיה - IVC) Intravenous Chemotherapy)

טיפול בהזרקה של כימותרפיה ישירות לעורק האופתלמי - Intra-Arterial Chemotherapy ‏(IAC)

טיפול בהזרקה של כימותרפיה ישירות לחלל הזגוגית

פרוגנוזה

ממאירויות עיניות נוספות

ביבליוגרפיה

טיפול^[45]^[46]^[47]^[48]^[49]^[50]^[51]^[52]^[53]^[54]^[55]^[56]^[57]^[58]^[59]^[60]^[61]^[62]^[63]