מחלות עיניות ממאירות - Eye neoplasms

הדפס

מחלות עיניות ממאירות
Eye neoplasms
שמות נוספים	חידושים באונקולוגיה של העיניים
ICD-10	Chapter C 69.
ICD-9	190
MeSH	D005134
יוצר הערך	ד"ר ויקטוריה (ויקי) וישנבסקיה-דאי

תחום האונקולוגיה של העין עוסק באבחון חולים הסובלים מגידולים של העין ומערכת הראייה, ובכלל זה עפעפיים, שטח פני העין, גלגל העין והארובה, ובטיפול בהם. גידולים ממאירים תוך עיניים הם נדירים מאוד. היעדים הטיפוליים בחולים הסובלים מגידולים אלו הם בראש ובראשונה הצלת חיים, ובהמשך הצלת העין ושימור הראייה. שיטות טיפול חדשות מאפשרות עמידה מצוינת ביעדי טיפול אלו, תוך עלייה בשיעור החולים הזוכים, נוסף על הצלת החיים, גם בשימור העין החולה, ואף בשימור הראייה בה.

בארץ ישנם שני מרכזים המוכרים על ידי משרד הבריאות כמתמחים באונקולוגיה של העין (הדסה עין כרם ושיבא), אולם צוות רחב של רופאי עיניים המתמחים בתחומים כמו אוקולופלסטיקה, מקטע קדמי, נוירואופתלמולוגיה ועוד, נוטלים חלק בטיפול בחולים הסובלים ממחלות אונקולוגיות של העיניים. ההצלחה של טיפול בחולה עם מחלה אונקולוגית של העיניים היא תולדה של מחויבות הרופא המטפל, של נכונות החולה לעבור טיפול ושל מערכת רב-תחומית רחבה ותומכת המלווה את החולה במוסד המטפל.

מלנומה של הענביה - Uveal melanoma

אפידמיולוגיה

הגידול התוך-עיני הראשוני הממאיר השכיח ביותר במבוגרים הוא מלנומה של הענביה (Uveal melanoma). גידול זה, מקורו בתאים המלנוציטים של הענביה. ההיארעות (Incidence) של גידול זה היא כשישה עד שמונה מקרים חדשים למיליון. מדי שנה מאובחנים בישראל כ-45 חולים חדשים הסובלים מהמחלה.

אטיולוגיה

האטיולוגיה של התפתחות הגידול אינה ברורה. גורם הסיכון החשוב ביותר להתפתחות המחלה הוא צבע גוף (Complexion) בהיר וצבע עיניים בהיר. אף שקיימת זיקה לחשיפה לאור, לא הוכח קשר אטיולוגי לחשיפה לאור על-סגול.

אבחנה

האבחון של המחלה הוא קליני, ועל פי רוב נעשה באקראי. הגילוי נעשה בבדיקת עיניים שגרתית, ולעתים בשל תלונה של החולה על הפרעה בראייה.

תמונה 1. מלנומה של הקשתית (Iris).
A - צילום קדמי; B - צילום בעדשה מיוחדת המדגימה את זווית העין.

תמונה 2. מלנומה של הגוף הריסני (Cilliary Body).
A - לפני טיפול; B - לאחר טיפול.

בבדיקה של החולה תתגלה מסה, לרוב מלנוטית, בענביה, שיכולה להיות ממוקמת אנטומית בחלק הקדמי של העין (בקשתית) או בחלקים האחוריים של העין (בגוף הריסני או בשכבה הדמית) (תמונה 1, תמונה 2). גידולים גדולים יכולים לערב שני אזורים אנטומיים, ולעתים אף את כל השלושה. אישוש האבחנה נעשה באמצעות בדיקת על-קול של העין הנגועה. אחוז הטעות בדיוק באבחנה של מלנומה של הענביה הוא רק 0.3% על פי ה-Collaborative Ocular Melanoma Study ‏(COMS Study)‏.

למיקום האנטומי של הגידול יש משמעות פרוגנוסטית. מלנומה של הקשתית מהווה כ-5% מכלל המלנומות של הענביה, וגידול זה נחשב לפחות תוקפני מבחינה ביולוגית. במעקב ארוך טווח נמצא שמלנומה של הקשתית נוטה לשלוח גרורות רק ב-3% מהמקרים, ב-5% וב-10% במעקב של חמש שנים, עשר שנים ועשרים שנה בהתאמה. מלנומה של הגוף הריסני היא לרוב א-תסמינית. גידול זה מהווה כ-10% מכלל המלנומות של הענביה. בשל מיקומו החבוי מאחורי הקשתית, הגילוי של המחלה נעשה בדרך כלל רק בשלבים מתקדמים. מלנומה של הגוף הריסני נחשבת לתוקפנית מבין המלנומות של הענביה. מלנומה של הדמית (Choroid) מהווה כ-85% מכלל המלנומות של הענביה. כ-50%-30% מכלל החולים עם מלנומה של הדמית ימותו תוך עשר שנים מאבחון מחלתם משנית לפיזור גרורתי.

תמונה 3. מלנומה של הדמית (Choroidal) סמוכה לעצב הראייה (Peripapillary).

טיפול

כאמור, היעדים הטיפוליים בחולים הסובלים מגידולים אלו הם קודם כל הצלת חיים, וכשמתאפשר הצלת העין והראייה. בחירת שיטת הטיפול המתאימה נסמכת על פרמטרים התלויים בגידול (כגון מיקום וגודל) וגם על נתוני החולה (מצב כללי, גיל ועוד).

ברכיתרפיה (Brachytherapy)

ברכיתרפיה היא הקרנה סלקטיבית של העין באמצעות לוחית מתכת (פלאק) המונחת על פני לובן העין (Sclera) ומשחררת קרינה רדיואקטיבית לתוך חלל העין, ישירות על בסיס הגידול (תמונה 4). הטיפול נעשה בשני ניתוחים עוקבים. בניתוח הראשון הלוחית מקובעת ללובן העין, ובניתוח השני - מוסרת ממקומה. המקורות לקרינה הרדיואקטיבית שונים ויכולים להיות רדון, זהב, קובלט-60, אירידיום-192, פלדיום-103, רותניום-106 ויוד-125.

מחקר COMS ‏היה מחקר בעל הקצאה אקראית, כפול סמיות, שנערך בארבעים מרכזים מובילים בארצות הברית ובשני מרכזים בקנדה, וכלל 8712 חולים עם מלנומה של הענביה. הוא בדק הבדל בשיעור התמותה בין חולים שטופלו באמצעות עקירה של העין הנגועה (Enucleation) לאלו שטופלו בברכיתרפיה באמצעות פלאק רדיואקטיבי, כשהחומר הפעיל היה יוד-125. במחקר זה לא נמצא הבדל בשיעור התמותה בין שתי הקבוצות. בניגוד לאנוקלאציה, יתרונו של הטיפול בברכיתרפיה הוא היכולת לשמר את העין, ובחלק מן המקרים גם לשמר חלק מהראייה, מבלי לסכן את חיי החולה. הפלאקים הנפוצים כיום הם רותניום-106 ויוד-125.

לוחיות הרותניום נמצאות בשימוש נרחב יותר באירופה. הן מגיעות מוכנות מהיצרן, כשכל שטח פני הלוחית פולט קרינה. התאמת הקרינה לגידול מתבססת על מדידת קוטר בסיס הגידול. משך הטיפול נקבע על פי עובי הגידול ועל פי קצב דעיכת החומר הרדיואקטיבי בלוחית, וכך קורה שמשך הטיפול בחולים המטופלים בלוחיות ישנות יחסית, ארוך יותר. הרותניום פולט אלקטרונים (קרינת בטא) בטווח חדירה קצר, ולכן על פי הוראות היצרן אין להשתמש בו בגידולים גדולים בעובי של מעל 6-5 מילימטר. במרכזים שבהם נעשה שימוש בלוחיות רותניום בטיפול בגידולים גדולים, מדווחים על אחוזי הישנות של כ-23%, עובדה המרמזת אולי על שליטה תת-מיטבית בגידול.

הרעיון לפיו בנויים פלאקים של יוד-125 שונה. מדובר בתבניות זהב בקוטר משתנה, המותאמות בדיוק רב על פי תוכנת מחשב מתקדמת לקוטר, לעובי ולצורה המדויקת של הגידול בעינו של המטופל (Custom designed plaque). הטיפול מאפשר מתן מינון קרינה המתאים להשגת שליטה מלאה על הגידול, תוך הימנעות ממתן קרינה עודפת לאזורי רשתית בריאים בעין, עובדה המסייעת בשימור הראייה העתידית של העין שטופלה. פלאקים מסוג זה מצויים בשימוש נרחב בארצות הברית ובאירופה, ובמרכז הרפואי שיבא בישראל. השימוש בשיטה זו נסמך כאמור על תוצאותיו של מחקר COMS שהוכיח את יעילותו ואת בטיחותו.

סיבוכי הטיפול בברכיתרפיה הם רטינופתיה קרינתית, נוירופתיה אופטית קרינתית, התפתחות ירוד, ולעתים התפתחות גלאוקומה משנית. סיבוכים אלה מופיעים בדרך כלל כשנתיים לאחר ההקרנה. זיהוי מוקדם של הסיבוכים וטיפול מתאים מאפשר לשמר את הראייה במצבים שבהם הגידול הראשוני אינו מערב את מרכז הראייה (Macula) או את עצב הראייה.

חימום תוך-עיני (TTT, ‏Transpupillary Thermotherapy)

בגידולים אחוריים מסוימים נהוג להוסיף חימום של הגידול, בדרך כלל באמצעות טיפול בלייזר דיודה, כטיפול משלים לברכיתרפיה. זהו לייזר המרכז קרן אור תת-אדום באורך גל של 810 ננומטר ישירות על תאי הגידול, ומחמם את התאים לטמפרטורה של 60-45 מעלות צלזיוס. אפשר להשתמש בשיטה זו בחדר הניתוח או כטיפול במרפאה לאחר הרחבת אישונים והקרנה דרך האישון הרחב. הנזק התרמי בשילוב עם הנזק הקרינתי מסייעים להשגת שליטה טובה יותר על הגידול התוך-עיני, מבלי להוסיף נזק סביבתי לרשתית התקינה סביב הגידול (תמונה 4). שילוב שתי שיטות הטיפול הוריד את אחוזי ההישנות ל-3% בלבד במעקב של חמש שנים במחקר שבוצע על ידי Shields ועמיתיו.

תמונה 4. טיפול בגידול משני הכיוונים המכונה גם טיפול ב"שיטת הסנדביץ'".
A - פלאק רדיואקטיבי מונח על פני לובן העין (Sclera) מעל לגידול ומקרין את הגידול ישירות בכיוון חלל העין (מחוץ לעין); B - חימום של הגידול דרך פתח האישון באמצעות לייזר דיודה בשיטת ה-TTT (מתוך פנים העין).

שיטת טיפול זאת יכולה לשמש כשיטת טיפול יחידה בגידולים קטנים נבחרים (בעובי מתחת ל-3 מילימטר) שאינם ממוקמים במרכז הראייה או על פני עצב הראייה.

הקרנה חיצונית ממוקדת

במלנומות של הענביה שאינן מתאימות לטיפול בברכיתרפיה (בשל מיקום המקיף את עצב הראייה או בשל גודלן), אפשר לעתים לטפל באמצעות הקרנה חיצונית ממוקדת מטרה בכמה שיטות.

• Stereotactic Radiosurgery - שיטה של הקרנה חיצונית ממוקדת מטרה, היכולה להתבצע באמצעות שתי טכנולוגיות:

1. מאיץ קווי (LINAC, ‏Linear Accelerator) - בשיטה זאת משתמשים במאיץ קווי של קרני רנטגן למיקוד מדויק של הקרינה למסה הגידולית. לטיפול ארבעה שלבים: קיבוע מסגרת סטראוטקטית סביב גולגולת המטופל; הדמיה מוחית; תכנון הקרינה על פי ההדמיה וההקרנה. לצורך ביצוע ההקרנה יש צורך בהרדמה רטרובולברית של גלגל העין המספיקה בדרך כלל לקיבועו במשך הטיפול. הקרנה זו היא בעלת דיוק רב עם פגיעה מינימלית ברקמה הבריאה, ובשל כך מתאימה מאוד להקרנה של גידולים תוך עיניים. אחוז סיבוכי הקרינה בטווח המיידי נמוך מהקרנה חיצונית שאינה ממוקדת (ERBT, ‏External Beam Radiotherapy), אך גבוה מברכיתרפיה. השיטה מצויה בשימוש במרכז הרפואי שיבא כטיפול במלנומה של הענביה משנת 2009, ותוצאותיה מעודדות מאוד.

2. סכין גמא (GKR, ‏Gamma Knife Radiosurgery) - מכשיר המכיל יותר מ-200 מקורות של קובלט רדיואקטיבי הממוקדים במסה הגידולית. גם כאן הטיפול כולל ארבעה שלבים: קיבוע מסגרת סטראוטקטית סביב גולגולת המטופל; הדמיה מוחית; תכנון הקרינה והקרנה.

• PBT) Proton Beam Radiotherapy) - הקרנה של חלקיקים טעונים (פרוטונים) לרקמה הגידולית. חלקיקים אלו גורמים לנזק לדנ"א ולמות התא. רוב האנרגיה של חלקיקים אלו מתפרקת בסוף טווח הקרן (Bragg peak effect), כך שאפשר לווסת את עוצמת הקרינה ולהימנע מנזק לרקמה. טיפול זה אינו דורש הליכים ניתוחיים, אינו תלוי בתכונות הגידול ודורש רק שני טיפולים. הסיבוכים כוללים כוויה בעפעף, מדרוזיס (אובדן ריסים), היווצרות כלי דם חדשים (Neovascularization) בקשתית, גלאוקומה נאווסקולרית, ירוד, נזקי קרינה לרשתית ולעצב הראייה ופפילופתיה קרינתית.

כריתה כירורגית של הגידול (Resection of the Tumor)

במרכזים שונים בעולם מבצעים פרוצדורות כירורגיות שונות המאפשרות הרחקה של הגידול דרך חתכים חיצוניים בלובן העין או דרך חלל הזגוגית (Vitreous) באמצעות מכשור ייעודי. שיטות אלו אינן מצויות בשימוש נרחב, וברוב המקרים הן מלוות בטיפול משלים בקרינה, לרוב בברכיתרפיה.

עקירה של העין (Enucleation)

אחוז קטן של עיניים עם מלנומה מתקדמת מטופלות גם היום בעקירה. כירורגיה נכונה עם שיקום טוב מאפשרים התאמה של תותב אסתטי בהמשך, המאפשר תפקוד עתידי טוב.

פרוגנוזה

שיטות הטיפול שתוארו מאפשרות השגת שליטה מקומית טובה על הגידול הראשוני עם פרופיל בטיחותי משביע רצון, אולם על פי דיווח מספר 26 של ה-COMS‏, 25% ו-34% מכלל הגידולים ישלחו גרורות במעקב של חמש ועשר שנים בהתאמה. המקום השכיח ביותר להופעת גרורות הוא הכבד (90%-80%) ואחריו הריאות, ובשכיחות נמוכה מאוד גם המוח והעצמות. על פי דיווח מספר 28 של COMS התמותה הכוללת מגרורות בחולים עם מלנומה של הענביה היא כ-11% בחמש שנים, 18% בעשר שנים, וכ-30% ב-15 שנים מהאבחנה. מרגע גילוי הגרורות אחוזי התמותה הם 80% בשנה הראשונה ו-94% בשנה השנייה מהאבחנה.

מכיוון שעדיין לא נמצא טיפול יעיל בגרורות ממלנומה של הענביה, אחוזי התמותה של חולים אלו לא השתנו בחמישים השנים האחרונות, למרות השיפור הניכר בשיטות הטיפול בגידול הראשוני; לכן, אלו הם כיווני המחקר המובילים בתחום היום.

גורמים פרוגנוסטיים המנבאים שליחה עתידית של גרורות בחולים עם מלנומה של הענביה

• גורמים קליניים

1. גודל הגידול - Shields ועמיתיו בדקו את הסיכון לשליחת גידולים משניים כפונקציה של עובי הגידול הראשוני ב-8033 חולים עם מלנומה של הענביה. במאמרם נמצא כי במעקב של עשר שנים נמצאו גרורות ב-6% מהחולים עם גידול בעובי 1-0 מילימטר, ב-12% מהחולים עם גידול בעובי 3-1.1 מילימטר, ב-16% מהחולים עם גידול בעובי 4-3.1 מילימטר, ב-28% מהחולים עם גידול בעובי של 6-5.1 מילימטר וב-51% מהחולים עם גידול בעובי גדול מ-10 מילימטר.
2. מיקום אנטומי של הגידול - כאמור מלנומה של הקשתית היא בעלת הפרוגנוזה הטובה ביותר, ומלנומה של הגוף הריסני היא בעלת הפרוגנוזה הגרועה ביותר.
3. נתוני המטופל - גיל מבוגר ומין זכר הם פקטורים פרוגנוסטיים רעים.

• גורמים רקמתיים-פתולוגיים

1. נוכחות של תאים אפיתליואידיים ברקמה הנבדקת ונוכחות של תבניות כלי דם ייחודיות (Vascular closed loops, Vascular networks) הם גורמים מנבאים לשליחת גרורות מוקדמת. יש לציין שמכיוון שרוב המלנומות של הענביה מטופלות היום בקרינה, מדדים רקמתיים-פתולוגיים הפכו לפחות רלוונטיים ברוב המטופלים, ומשמשים מדד להערכה של הסיכון למשלוח גרורות עתידיות רק במצבים שבהם הגידול עובר הסרה כירורגית או כאשר מבוצעת עקירה של העין עם הגידול.

• גורמים ציטוגנטיים

1. בשנים האחרונות נמצא כי אפשר לנבא את ההסתברות להתפתחות גרורות על פי הציטוגנטיקה של הגידול הראשוני. אפיון ציטוגנטי יכול להתבצע בזמן הטיפול בברכיתרפיה באמצעות ביופסיה עם מחט (FNABX, ‏Fine Needle Aspiration Biopsy). יתרונה של השיטה הוא ביכולת לבצע דגימה היסטופתולוגית מבלי להקריב את העין. חסרונה הוא בסיכון שהדגימה אינה מייצגת (שלילית כוזבת) בשל השונות הביולוגית בתוך הגידול. גידולים הנוטים לשלוח יותר גרורות נושאים שינויים כרומוזומליים. מונוזומיה של כרומוזום 3 או אבדן ההטרוזיגוטיות של כרומוזום 3 (Loss of heterozygosity) נחשבים לפקטור הפרוגנוסטי הרע החשוב ביותר. תוספת של הזרוע הארוכה של כרומוזום 8 ‏(8q gain) ואבדן של הזרוע הקצרה של כרומוזום 6 (6p loss) נחשבים גם הם לפקטור פרוגנוסטי רע. בסדרה של 452 חולים שעברו עקירה של העין בשל מלנומה של הדמית, בקרב חולים שלא הייתה בהם מונוזומיה של כרומוזום 3, לא היו מקרים של מוות הקשור במחלה במעקב של עשר שנים. בחולים עם המונוזומיה שיעור התמותה בעשר שנים היה 55%, וכשנוסף על מונוזומיה נמצא גם אבדן הזרוע הארוכה של כרומוזום 8 שיעור התמותה היה 71%.
2. Harbour ועמיתיו אפיינו תבנית ביטוי גנים ייחודית (Gene expression profile) של גידולים שנוטים יותר לשלוח גרורות. קבוצת סיכון זאת קרויה קבוצה 2 (2 Class), וקבוצת הגידולים שאינם נוטים לשלוח גרורות קרויה קבוצה 1 (1 Class). במעקב ממוצע של 17 חודשים בקבוצה של 459 חולים מ-12 מרכזים בארה"ב, 1.1% מהחולים בקבוצה 1 פיתחו גרורות לעומת 25% בקבוצה 2‏.
3. גילוין של מוטציות ה-GNA11 וה-‏GNAQ בחולים עם מלנומה של הענביה פתח אפיקי מחקר חדשים בחיפוש אחר טיפול מונע להתפתחות עתידית של גרורות בחולים בסיכון.

מבט לעתיד

נכון להיום, אף שיש בידינו שיטות אבחון מצוינות לזיהוי האוכלוסייה המצויה בסיכון גבוה לשליחה עתידית של גרורות, אין עדיין פריצת דרך בגילוי טיפול מונע או טיפול המאפשר עצירה של התפתחות הגרורות לאחר גילויין. לכן עיקר המאמץ מתרכז במעקב מערכתי צמוד אחר החולים, בניסיון לאבחן גרורות בשלב מוקדם. גילוי מוקדם של מחלה גרורתית יאפשר להציע למטופלים כריתה של גרורות סולידיות בודדות או טיפול כימי ממוקם בגרורות המפושטות בשלב מוקדם. טיפולים אלו נמצאו כמאריכי חיים.

לאחרונה, בכנס השנתי של האגודה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית (ASCO, ‏American Society of Clinical Oncology) הוצגו תוצאות ראשונות של מחקר שלב II שנערך ב-Memorial Sloan-Kettering Cancer Center על ידי Carvajal וקבוצתו. במחקר ראשוני זה שימוש ב-Selumetinib, מעכב ספציפי של טירוזין קינאז במסלול ה-MAP kinase, הביא לעצירה בהתקדמות מלנומה גרורתית של הענביה ב-47 חולים. אף שכאמור מדובר במחקר קליני בשלב II עם תוצאות ראשוניות בלבד, ממצאי מחקר זה מעודדים.

גרורות תוך-עיניות - Intraocular metastasis

אפידמיולוגיה

גרורה עינית תוארה לראשונה ב-1872, ובמשך עשורים נחשבה לנדירה ביותר. כיום בשל השיפור באבחון ובטיפול המאריך את חיי חולי הסרטן, גרורות עיניות הן הממאירות התוך-עינית השכיחה ביותר. ההנחה היא שהענביה היא האתר המועד ביותר בגוף (עבור יחידת שטח) לפתח גרורה מסרטן מרוחק השולח תאים סרטניים באמצעות פיזור במחזור הדם. על פי הספרות ההיארעות של גרורות בענביה (Uveal metastases) בחולי סרטן היא 9%-2%, ובמחקרים מהשנים האחרונות האחוזים גבוהים יותר, אך עד היום לא הוכחו יתרון קליני ועלות-תועלת בבדיקות סקר עיניות לחולים אלו. ברוב החולים (97%-66%) ידוע על היסטוריה של סרטן עוד לפני האבחנה של הגרורה העינית, כאשר על פי רוב המקור הראשוני לגרורה הוא סרטן שד בנשים (87%) וסרטן ריאה בגברים (26%)‏. האחוז הנמוך יחסית של סרטן ריאה כמקור לגרורה עינית ביחס לסרטן שד מוסבר בהישרדות הנמוכה של חולים אלו. גרורות נוספות במערכת העצבים המרכזית יופיעו ב-44% מהחולים, ובמחצית מהחולים הן תופענה לאחר האבחנה של הגרורה העינית, ולכן ההמלצה היא לבצע לפחות הדמיה מוחית אחת במסגרת הבירור.

חשוב לציין שאמנם רוב החולים מוכרים כחולים אונקולוגיים בהגיעם לבדיקה של אונקולוג העיניים, אולם בחלק קטן מהחולים מעורבות העיניים היא הסימן הראשון לנוכחות מחלה גרורתית. חולים אלו מופנים מיידית לבירור מערכתי מקיף, המאפשר הגעה מהירה לאבחנה וטיפול מערכתי מתאים, המוביל להצלה או להארכה של חיי החולה כתלות במחלתו הראשונית ובפיזורה בעת האבחנה.

קליניקה

רוב החולים עם גרורה עינית הם א-תסמיניים. אם מופיעים תסמינים הם בדרך כלל מתפתחים תוך זמן קצר (ימים עד שבועות). התלונה השכיחה ביותר היא על טשטוש בראייה (88%), אך ייתכנו גם כתם בשדה הראייה (סקוטומה) (31%-6%); כאב (16%); ‏עכירויות בזגוגית (Floaters)‏ (5%) והבזקים (5%)‏.

אבחנה

תמונה 5. גרורה בדמית, גידול ראשוני בריאות. נגע לבן מורם עם כמה גרורות בת מסביב והיפרדות רשתית

מיקומן האנטומי של הגרורות הוא לרוב בדמית (88%), אך הן יכולות להופיע גם בקשתית (9%) או בגוף הריסני (2%)‏.

הגרורות העיניות צומחות במהירות ומסכנות את הראייה, לכן אבחנה מהירה וטיפול מתאים חיוניים לשמירה על איכות חיי המטופל. האבחנה של מוקד גרורתי היא קלינית בעיקרה, ומתבססת על אנמנזה ובדיקה ללא צורך בביופסיה. בבדיקת עיניים יתגלה נגע מורם בגוון קרמי או צהוב חיוור, המלווה בנוזל תת-רשתי (תמונה 5), בקוטר מקסימלי ממוצע של 9 מילימטר ובעובי ממוצע של 3 מילימטר. בכשליש מהמקרים יופיעו מספר מוקדים גרורתיים בעין. יש לציין כי יש גידולים השולחים גרורות בעלות מראה ייחודי ואופייני; למשל קרצינומה של בלוטת התריס וקרצינואיד נוטים לשלוח גרורות בעלות גוון כתום אופייני.

מבחנים הדמייתיים המתבצעים לצורך אישור האבחנה כוללים הערכה סונוגרפית של הגידול וצילום עיניים עם הזרקה של פלורוסאין (FA) המשמש כחומר ניגוד בצילומי עיניים.

טיפול

לרוב סוגי הסרטן, ובמיוחד בשלב הגרורתי, אין פוטנציאל ריפוי, ועיקר המאמץ הטיפולי הוא בהארכת חיי המטופל על ידי ייצוב המחלה תוך שמירה מירבית על איכות חייו. ברור אם כן, עד כמה חשוב הטיפול בגרורות עיניות לשמירה על הראייה ועל איכות חיי המטופל, המסייעות לשיפור התפקוד היומיומי ולהתמודדות של המטופל עם המחלה.

שכבת הדמית אינה מוגנת על ידי מחסום הדם-עין (Blood-ocular barrier), ולכן התרופות המערכתיות חודרות לאזור. לאור זאת, ההמלצה הראשונית היא להמתין לתגובה לטיפול המערכתי שניתן על ידי האונקולוגים המטפלים במחלתו הבסיסית של החולה. התגובה לטיפול המערכתי צפויה להתרחש תוך חודש עד ארבעה חודשים מתחילתו. בשלושת המקרים להלן ישולב טיפול מקומי עם הטיפול המערכתי כבר בשלב הראשון:

1. כאשר הגרורה העינית גדלה במהלך השבועות הראשונים של הטיפול
2. כאשר הגרורה העינית היא הגרורה היחידה, טיפול מקומי יחסוך למטופל טיפול כימותרפי מערכתי תוקפני
3. כאשר במסגרת הטיפול המערכתי מתוכננת הקרנה למוח, אז נשקול להקרין במקביל גם את הנגע העיני

בעשור האחרון פותחו תרופות ביולוגיות ששינו את אופי הטיפול בחולי הסרטן. הרעיון בבסיס טיפולים אלו הוא לפתח תרופות הפועלות באופן בררני על תכונות ייחודיות של הרקמה הגידולית בחולה הבודד, ובכך להימנע מהרעילות המערכתית של התרופות הכימותרפיות. רוב התרופות הביולוגיות חודרות גם לדמית. מעניינת במיוחד היא הגישה הטיפולית הביולוגית המותאמת אישית למטופל, על פי הביולוגיה הייחודית של הגידול הראשוני שלו. דוגמה לתרופה ביולוגית כזאת היא ה-Gefitinib ‏(Iressa). מדובר במולקולה קטנה הפועלת על תת-היחידה טירוזין קינאז בקולטן EGFR (‏Epidermal growth factor receptor). קולטן זה נמצא על גבי תאים אפיתליאליים בגוף ובעל חשיבות בשגשוג התא. בכמה גידולים סרטניים קיימת מוטציה בקולטן או ביטוי יתר שלו. בחולים עם גידולי ריאה חיוביים למוטציה ב-EGFR שטופלו בתרופה, נרשמה ירידה של 70% בהתקדמות הגידול בהשוואה לכימותרפיה, ושיפור בהישרדות של יותר מחצי שנה. תרופה זאת חודרת לדמית ומשפיעה על גרורות עיניות בחולים בהם הגידול הראשוני חיובי למוטציה.

הערכה של הגרורות העיניות ושל תגובתן לטיפול יכולה להתבצע בבדיקה קלינית במרפאתו של אונקולוג העיניים ובאמצעות על-קול. מעקב אחר התגובה של הגרורות העיניות לטיפול יכולה במקרים מסוימים לסייע בניטור ובהערכת התגובה הכללית של המטופל לטיפול נוגד הגרורות שניתן לו.

כאשר הטיפול המערכתי נכשל, אפשר לטפל מקומית בגרורה העינית. מטרת הטיפולים הללו היא לשפר את הראייה תוך פגיעה מינימלית בשאר חלקי העין. נסיגה של הגרורה העינית לאחר טיפול מקומי צפויה בכשני שלישים מהמקרים. האפשרויות לטיפול מקומי מגוונות וכוללות הקרנה בכל השיטות שתוארו בפרק הטיפול במלנומה של הענביה. שיטות טיפול נוספות כוללות טיפולי לייזר מסוגים שונים, כגון TTT וטיפולים פוטודינמיים, וטיפולים כירורגיים מקומיים, ביניהם הקפאה של גידולים תוך-עיניים קטנים, כריתה של הגידול, ואפילו עקירה של העין - כשהגידול מאוד גדול ואין צפי לשימור ראייה.

טיפול נוסף הוא הזרקה תוך-עינית של Bevacizumab ‏(Avastin). הזרקה תוך-עינית של נוגד VEGF (‏Vascular Endothelial Growth Factor) טרם הוכחה כטיפול יעיל בגרורות עיניות, אולם קיימים כמה תיאורי מקרה עם תוצאות מעודדות של נסיגת הגידול ונסיגה של היפרדות הרשתית המלווה גידולים פעילים. ההנחה היא שהאפקט של Bevacizumab במניעת יצירת כלי דם חדשים ובמניעת דליפה מכלי דם מביא לכיווץ אספקת הדם לגרורה ולספיגה של הנוזל התת-רשתי. המינון הטיפולי המקובל הוא של 2.5-1.25 מיליגרם, וייתכן שיהיה צורך בכמה הזרקות טיפוליות. סיבוכי הטיפול נדירים ויכולים להיות דימום, אירועים קרישתיים-תסחיפיים, אנדופתלמיטיס ודלקת הענבייה (אובאיטיס).

פרוגנוזה

הפרוגנוזה של חולים אלו גרועה. קשה להעריך במדויק את הפרוגנוזה, מכיוון שקבוצה הטרוגנית זו כוללת מקורות גידוליים שונים בשלבים שונים של המחלה. ממוצע ההישרדות הכולל הוא כ-13 חודשים, אך בשנים האחרונות בשל ההתקדמות באפשרויות הטיפול ופיתוח טיפולים ביולוגיים מותאמים אישית, יותר ויותר חולים חיים חודשים ארוכים עם מחלה יציבה.

רטינובלסטומה - Retinoblastoma

אפידמיולוגיה

רטינובלסטומה (RB, ‏Retinoblastoma) תוארה לראשונה בספרות הרפואית ב-1809 ע"י הרופא הסקוטי James Wardrop‏; אולם כבר בגילוף אבן מימי המאיה משנת 2000 לפני הספירה, נמצא תיאור של ילד עם עין בולטת. זהו הגידול הראשוני התוך-עיני השכיח ביותר בילדים. מקורו של הגידול הוא בשגשוג לא מבוקר של תאי הרשתית הסנסורית. היארעות המחלה שווה בין בנות לבנים, ועומדת על כ-1:15000 עד 1:18000 לידות חי בסדרות שונות.

על פי הערכתו של Kivela‏‏, 8102-7202 ילדים מכל העולם יפתחו את המחלה בכל שנה, וכ-3376-3001 מתוכם ימותו מהמחלה, בעיקר באפריקה ובאסיה.

אטיולוגיה

למחלה שתי צורות: מחלה תורשתית ומחלה שאינה תורשתית. המוטציה העיקרית הגורמת להתפתחות מחלת הרטינובלסטומה נמצאת בכרומוזום 13 בגן הנקרא RB1. גן זה פועל לדיכוי התפתחות גידולים (Tumor suppressor gene). כאשר הגן הזה מוטנטי או חסר, אין דיכוי של היווצרות גידולים. כשאחד ההורים חולה במחלה, המחלה קרויה משפחתית (Familial), והמקרים שבהם הילד הוא הנציג הראשון במשפחה החולה במחלה קרויים ספורדיים (Sporadic).

בכ-45%-40% מהחולים המחלה יושבת על תאי הנבט של החולה. מחלה זאת קרויה תורשתית. הילד החולה במחלה התורשתית עלול להוריש את המחלה לצאצאיו בבוא העת. כ-68% מהילדים עם המחלה התורשתית יפתחו מחלה בשתי העיניים בגיל מאוד צעיר ו-32% יפתחו מחלה רק בעין אחת.

בכ-60%-55% מהחולים המוטציה יושבת על התאים הסומטיים (תאי הרשתית בלבד). מחלה זאת קרויה לא תורשתית. הילד החולה במחלה הלא תורשתית לא יוריש את המחלה לצאצאיו בבוא העת. רוב הילדים הללו יפתחו מחלה חד-עינית, שתבוא לידי ביטוי בגיל מאוחר יותר.

בחלק מהמטופלים ידוע על פסיפס (Mosaic) של הימצאות המוטציה בגן. פסיפס הוא מצב שבו חלק מתאי הגוף מבטאים את המוטציה וחלק לא. כך קורה שבילד עם המוטציה, הבדיקה תתקבל כשלילית כוזבת אם נדגמו רק תאים ללא המוטציה.

בשנים האחרונות קבוצתה של Brenda Gallie מקנדה מצאה כי הגברה של הפרוטו-אונקוגן הסומטי MYCN, המוכר מגידול אחר הקרוי נוירובלסטומה, גורמת למחלה בכמה מקרים של רטינובלסטומה לא תורשתית חד-עינית תוקפנית. ההגברה זוהתה בכ-1.4% מסך כל המקרים של רטינובלסטומה חד-עינית. עם זאת, עד כה לא הוכח קשר בין המוטציה אצל המטופל להתייצגות המחלה בעת גילויה.

קליניקה

ההסתמנות השכיחה ביותר של המחלה בעולם המערבי היא הופעה של אישון לבן (תמונה 6), ובמקום השני - פזילה. בארצות מתפתחות בלט עין הוא הסתמנות יותר שכיחה של המחלה, ומקורה, קרוב לוודאי, באבחנה מאוחרת של המחלה.

תמונה 6. רפלקס לבן מהאישונים (Leukocoria) בילדה עם רטינובסלטומה דו-צדדית

המחלה יכולה לערב את שתי העיניים או עין אחת. בשני שלישים מהמקרים רק עין אחת מעורבת במחלה (רטינובלסטומה חד-צדדית), ובשליש הנותר שתי העיניים מעורבות (רטינובלסטומה דו-צדדית). במצבים שבהם המוח, ובעיקר בלוטת האצטרובל, מעורבים, המחלה קרויה רטינובלסטומה תלת-צדדית.

אבחנה

80% מהילדים עם רטינובלסטומה מאובחנים לפני גיל שלוש. מחלה דו-עינית מאובחנת לרוב עד גיל 16-14 חודשים, והיא נדירה מאוד בילדים מעל גיל שש. מחלה חד-עינית מאובחנת לרוב בגיל ממוצע של 24 חודשים.

יוצאי דופן הם הילדים עם הגברה של הגן MYCN. כאמור לילדים אלו רטינובלסטומה חד-עינית תוקפנית במיוחד. הם מאובחנים בדרך כלל עד גיל ארבעה חודשים וחצי, בהשוואה לגיל ממוצע לאבחון של 24 חודשים ברטינובלסטומה חד-עינית עם מוטציה בגן RB1. ההגברה זוהתה בכ-18% מהמקרים של רטינובלסטומה חד-עינית תוקפנית שאובחנה עד גיל שישה חודשים.

כמו בסוגי סרטן אחרים, גם ברטינובלסטומה הפרוגנוזה הולכת ומשתפרת ככל שהאבחון נעשה מוקדם יותר. במשפחות עם סיכון לרטינובלסטומה אפשר וחשוב לבצע אבחון טרום-לידתי, היכול להביא לאבחון ולטיפול מוקדמים או אף להחלטה על הפלה במקרה הצורך.

אבחנה מבדלת

בילדים מתחת לגיל שנתיים, האבחנות המבדלות העיקריות הן PHPV ‏(Persistent Hyperplastic Primary Vitreous), מחלת קוטס ‏(Coats) ודימום לזגוגית, וכן רטינופתיה של פגות (ROP, ‏Retinopathy of Prematurity). בילדים מעל גיל חמש, האבחנות המבדלות העיקריות הן מחלת קוטס, טוקסוקריאזיס ו-Familial exudative vitreoretinopathy‏.

דירוג חומרת המחלה על פי קבוצות (Grouping)

סיווג המחלה המקובל כיום קרוי International Classification of Retinoblastoma. סיווג זה מחלק את הגידולים לקבוצות A עד E. מטרת הסיווג החדש היא להקל על קבלת ההחלטה בבחירת שיטת הטיפול בעידן הכימותרפיה. הסיווג הוא:

• גידולים מקבוצה A - גידולים קטנים מ-3 מילימטר
• גידולים מקבוצה B - גידולים גדולים מ-3 מילימטר או גידולים הממוקמים במרכז הראייה (Macula) או סמוך לעצב הראייה (Juxtapapillary) ומלווים בהיפרדות רשתית
• גידולים מקבוצה C - גידולים המלווים בזרעים (גידולי בת קטנים) המצויים בסמיכות לגידול המקור
• גידולים מקבוצה D - גידולים המלווים בזרעים דיפוזיים המרוחקים מגידול המקור
• גידולים מקבוצה E - גידולים מסיביים

טיפול

כאשר הילד החולה אינו מטופל, המחלה היא קטלנית. בעולם המערבי זוהי מחלה עם סיכויי ריפוי מצוינים של 98%-95%. ‏MacCarthy ועמיתיו הראו ששיעורן של חמש שנות הישרדות בילדים עם רטינובלסטומה חד-צדדית עלו באנגליה מ-85% מהילדים שאובחנו בשנים 1967-1963 ל-97% בשנים 2002-1998.

כמו בכל המחלות האונקולוגיות של העיניים, מטרות הטיפול הן שימור חיי החולה, שימור גלגל העין ושימור הראייה. נוסף על כך, לאור העובדה שמדובר בילדים ובתינוקות רכים, יש חשיבות בבחירת האסטרטגיה הטיפולית שתאפשר בטיחות מירבית עכשווית ועתידית, ולכן למשל יש לנסות להימנע מטיפול בילד באמצעות הקרנה חיצונית - עד גיל 12 חודשים, בשל חשש מעצירת התפתחות הארובה המוקרנת, ובמידת האפשר בכל גיל, בשל חשש מהתפתחות גידולים משניים מאוחרים במסלול ההקרנה.

אסטרטגיית הטיפול תלויה בצדדיות של המחלה, במספר הגידולים בכל עין ובמיקומם, בשלב התקדמות המחלה, בגיל המטופל ובמצבו המערכתי. הצוות המטפל בילדים עם רטינובלסטומה כולל אונקולוג עיניים, המטואונקולוג ילדים, נוירורדיולוג, נוירורדיולוג פולשני או נוירוכירורג, צוות מרדימים, רופאי עיניים המומחים בילדים, צוות סיעוד מיומן, בית מרקחת וצוות תומך כגון פסיכולוג ילדים, עובדת סוציאלית ועוד.

במאה האחרונה חלו תמורות שהביאו לשינוי דרמטי בשיטות הטיפול בילדים עם רטינובלסטומה. גידולים מקבוצה A ולעתים מקבוצה B נחשבים לגידולים שאפשר לעתים לשלוט עליהם בטיפול מקומי בלבד. גידולים מקבוצה D ו-E נחשבו בעבר לכאלה שאי אפשר להציל בהם את העיניים, בשל מחלה מאוד מתקדמת, ובקבוצות גידולים אלו חלו עיקר השינויים. ככלל טיפול כימותרפי בכל צורות המתן הוא הבסיס להשגת שליטה על המחלה. אולם, אף שהטיפול יעיל, עליו להיות מלווה במיצוק של הגידול באמצעות טיפול מקומי מתאים, הכולל הקפאה, חימום באמצעות TTT או ברכיתרפיה על פי הצורך ועוד.

טיפול תוך-ורידי בכימותרפיה - IVC) Intravenous Chemotherapy)

תמונה 7. רטינובלסטומה - שלושה גידולים בעין ימין. A - לפני טיפול. B - נסיגה של הגידולים לאחר טיפול בשישה מחזורים של כימותרפיה וטיפולים מקומיים חוזרים בלייזר ובהקפאה

טיפול תוך ורידי בכימותרפיה כולל בדרך כלל מתן של שלוש תרופות, Etoposide, ‏Carboplatin ו-‏Vincristine, בשישה מחזורים בהפרש של כשלושה-ארבעה שבועות, עם טיפול מקומי עוקב בהרדמה מיד לאחר כל מחזור טיפולי. פרוטוקול זה נמצא יעיל כקו טיפול ראשון לשליטה על המחלה התוך עינית (תמונה 7), למניעת התפתחות גרורות, להורדת השכיחות של מעורבות בלוטת האצטרובל ולמניעת התפתחות גידולים משניים לאורך חיי החולה. מכיוון שמתן הכימותרפיה לווריד מלווה תמיד בטיפול מקומי, צורת טיפול זאת קרויה כמורדוקציה (CRD, ‏Chemoreduction). תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול הן דיכוי חולף של מח העצם, רעילות כלייתית, סכנה לזיהומים ורעילות למערכת השמע של Carboplatin.

פרוטוקולים נוספים נמצאים בבדיקה בימים אלו על ידי COG ‏(Children Oncology Group), וביניהם פרוטוקולים קצרים יותר או פרוטוקולים שבהם הילד מקבל שתי תרופות בלבד.

טיפול בהזרקה של כימותרפיה ישירות לעורק האופתלמי - Intra-Arterial Chemotherapy ‏(IAC)

שיטת טיפול זאת מאפשרת הבאה ישירה של כימותרפיה לאיבר המטרה. השיטה מתבצעת באמצעות צנתור העורק האופתלמי, והזרקת כימותרפיה, לרוב Melphalan, לעין עם הגידול.

בשיטה זאת אפשר לחשוף את העין עם הגידול לכמות גדולה של כימותרפיה, מבלי לחשוף את הילד לתופעות הלוואי המערכתיות של הטיפול. הראשונים שהחלו לטפל ברטינובלסטומה בשיטה זאת היו Suzuki‏ ו-Kaneko‏ מיפן, שעשו זאת באמצעות צנתר ובלון ייחודיים. בהמשך Abramson ועמיתיו החליפו את הבלון בצנתר קטן החודר ישירות לעורק האופתלמי. ריכוז הכימותרפיה המגיע לעין בשיטה זו גבוה פי עשר מהריכוז בטיפול תוך-ורידי, מה שלעתים מאפשר להציל עיניים שבעבר אי אפשר היה להצילן. שיטת טיפול זאת יכולה להינתן כטיפול ראשוני או כטיפול הצלה (Salvage therapy) לאחר כישלון טיפול בכימותרפיה לווריד. גם בשיטת טיפול זאת נדרש מיצוק של הגידול על ידי טיפול מקומי בעצימות גבוהה.

על פי Shields ועמיתיו שימוש בשיטה זאת כשיטת טיפול ראשונית, אפשרה השגה של 67% שימור עיניים במטופלים מכל הקבוצות (A-E), ובחלוקה לתת קבוצות - 100% שימור עין בילדים עם גידולים מקבוצות C או D, ו-33% בקבוצה E. כאשר נעשה שימוש בשיטה כטיפול הצלה, אחוז ההצלחה של שימור העין בכלל הקבוצות עמד על 50%‏. על פי Kaneko‏ ו-Suzuki‏ מעקב ארוך טווח (2007-1988) שבדק שימוש בשיטתם, הביא לשימור גלגל העין ב-100% מהעיניים מקבוצה A; ב-88% מקבוצה B; ב-65% מקבוצה C; ב-45% מקבוצה D וב-30% מקבוצה E.

השיטה נחשבת בטוחה מערכתית, ואף שתוארו מקרים של נויטרופניה לאחר הטיפול, לא ידוע על מקרים שבהם הילד נזקק לעירוי דם. תוצאות השיטה מבטיחות, ולכן היא מקובלת היום בכל המרכזים הגדולים לרטינובלסטומה בעולם כולו. החסרון העיקרי של השיטה הוא עקומת למידה, עם הצלחה טכנית נמוכה במקרים הראשונים. ידוע כי שינויים אנטומיים מקשים או לא מאפשרים צנתור מוצלח בכ-5%-3% מהמקרים. קושי טכני ניכר קיים גם בילדים מתחת לגיל שישה חודשים.

תופעות הלוואי העיקריות של השיטה הן בצקת עפעפיים זמנית, איסכמיה של השכבה הדמית וחסימות כלי דם.

טיפול בהזרקה של כימותרפיה ישירות לחלל הזגוגית

טיפול זה נעשה על פי הפרוטוקול שפרסמו Munier ועמיתיו תוך שימוש זהיר בהזרקה של Melphalan ישירות לחלל הזגוגית. טיפול זה שמור למצבים שבהם יש מחלה פעילה בחלל הזגוגית, לאחר שימוש בכל צורות המתן המתוארות.

בחירת הטיפול המתאים נסמכת כאמור בכל מקרה ומקרה על גיל הילד, מצבו הכללי, הצדדיות של המחלה, מספר הגידולים בכל עין ומיקומם. במאמר שפרסמו Shields ועמיתיו הוצע תרשים הזרימה העקרוני הבא:

• במחלה דו צדדית: טיפול תוך-ורידי בכימותרפיה (IVC)‏, על פי הפרוטוקול שתואר לעיל.
• במחלה דו-צדדית מתקדמת: (קבוצות E-D): מתן תוספת של הזרקת Carboplatin מתחת לקפסולה על שם טנון ‏(Sub-Tenon).
• במחלה חד-צדדית: יש מקום לשקול טיפול בהזרקה של כימותרפיה ישירות לעורק האופתלמי (IAC).
• במחלה חד-עינית מתקדמת (קבוצות E-D): אפשר לשקול טיפול ראשוני בעקירת העין או בטיפול משמר גלגל באמצעות IVC או באמצעות IAC.

במאמר של Shields ועמיתיו, בבחינה רקמתית של 519 עיניים שעברו עקירה כטיפול ראשוני, נמצאה עדות לרטינובלסטומה בעלת פוטנציאל סיכון גבוה למשלוח גרורות ב-17% מהעיניים מקבוצה D וב-24% מהעיניים מקבוצה E. ילדים אלו זקוקים לטיפול מערכתי משלים (בכימותרפיה ולעתים גם בקרינה) לאחר ביצוע העקירה.

עם השגת שליטה על הגידול הפעיל נכנסים למסגרת הטיפולית גם אופטומטריסטים, אורתופיסטים וצוות של פדיאטרים-אופתלמולוגים במטרה להביא את עיני המטופל לשיקום ראייה מקסימלי.

פרוגנוזה

ילדים עם רטינובלסטומה זקוקים למעקב רפואי ארוך טווח, מכיוון שכמו בכל מחלה אונקולוגית ידוע על הישנויות עיניות מאוחרות תחת כל סוגי הטיפול (קרינה, כימותרפיה תוך עורקית וכימותרפיה תוך ורידית), וכן על התפתחות של גידולים משניים מאוחרים במערכות אחרות (שלד למשל), בעיקר במקרים התורשתיים או בילדים שנחשפו לקרינה. ילדים אלו ומשפחותיהם זקוקים לליווי ולתמיכה ארוכי טווח גם שנים רבות לאחר ההחלמה, כדי לסייע להתפתחות רגשית תקינה של הילד ולאפשר את קליטתו המיטבית במוסדות כגון גנים, בתי ספר ועוד.

ממאירויות עיניות נוספות

חולים עם לימפומה ולוקמיה תוך-עינית מטופלים בשיתוף פעולה הדוק עם המחלקה ההמטואונקולוגית (או נוירואונקולוגית) המטפלת בחולה, וזוכים לטיפול משולב המכסה את מחלתם העינית והמערכתית בהתאם לאבחנה הבסיסית.

יש לציין כי בחולים עם לימפומה ראשונית של המוח, תיתכן מעורבות עינית המקדימה את המעורבות המוחית. ערנות של אונקולוג העיניים ומאמץ אבחנתי עשויים במקרים אלו להציל את חיי החולה.

תחום נוסף בו מתפתחים חידושים הוא מצבים אונקולוגיים המערבים את שטח פני העין או הארובה. בין החידושים בתחום זה נמצאים הליכים כגון ביופסיה של קשריות זקיף (Sentinel lymph node biopsy) וטיפול כימותרפי מקומי בהזרקת Interferon או בטיפות כגון Mitomycin C או Ciclosporin, שהפכו בשנים האחרונות לחלק שגרתי בטיפול ובמעקב אחר חולים עם מחלות עיניים אונקולוגיות של שטח פני העין.

ביבליוגרפיה

פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, נובמבר 2013, גיליון מס' 177, מדיקל מדיה עמ' 16-23

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר ויקטוריה (ויקי) וישנבסקיה-דאי - שירות מתמחה ארצי באונקולוגיה של העין, והשירות למחלות אוטואימונית של העיניים מכון גולדשלגר, בית חולים שיבא, תל השומר; אוניברסיטת תל אביב