הבדלים בין גרסאות בדף "גלקטוז-1-פוספאט אורידיל טרנספראזה - Galactose-1-phosphate uridyl transferase"
ערן רוזנטל (שיחה | תרומות) מ (קישור לוויקיתרופות) |
(←ראו גם) |
||
(3 גרסאות ביניים של אותו משתמש אינן מוצגות) | |||
שורה 14: | שורה 14: | ||
|אחראי הערך= | |אחראי הערך= | ||
}} | }} | ||
− | |||
==בסיס פיזיולוגי== | ==בסיס פיזיולוגי== | ||
שורה 23: | שורה 22: | ||
המבנה התלת-ממדי של האנזים GALT ברמת רזולוציה של Å1.8 התבצע על ידי קריסטלוגרפיית X, ובו זוהו חומצות האמינו החיוניות לפעילות האנזים. חומצות אלה הן Leu4 ,Phe75 ,Asn78 ,Phe79 ו-Val108. ביטויו של האנזים GALT מווסת על ידי הגן 9FOXO3 הממוקם על כרומוזום 9p13, ובהיעדר האנזים מופיעה גלקטוזמיה קלאסית באדם, תרחיש שעלול להיות קטלני בתינוקות בהם לא אובחן המפגע, והם ממשיכים להיות ניזונים מדיאטה המכילה לקטוזה. התרחיש מועבר בהורשה אוטוזומאלית רצסיבית. | המבנה התלת-ממדי של האנזים GALT ברמת רזולוציה של Å1.8 התבצע על ידי קריסטלוגרפיית X, ובו זוהו חומצות האמינו החיוניות לפעילות האנזים. חומצות אלה הן Leu4 ,Phe75 ,Asn78 ,Phe79 ו-Val108. ביטויו של האנזים GALT מווסת על ידי הגן 9FOXO3 הממוקם על כרומוזום 9p13, ובהיעדר האנזים מופיעה גלקטוזמיה קלאסית באדם, תרחיש שעלול להיות קטלני בתינוקות בהם לא אובחן המפגע, והם ממשיכים להיות ניזונים מדיאטה המכילה לקטוזה. התרחיש מועבר בהורשה אוטוזומאלית רצסיבית. | ||
− | לקטוזה הוא דו-סוכר המורכב מגלוקוזה וגלקטוזה, ולאחר קליטתו מהמזון (בעיקר מחלב אם או מחלב פרה), האנזים lactase מפרק את הדו-סוכר לשני מרכיביו. בשלב הראשון גלקטוזה מומר על ידי האנזים galactokinase ל-galactose-1-phosphate (להלן Gal-1-P), והאחרון מומר ל-uridine diphosphate galactose (להלן UDP-Gal) על ידי האנזים GALT, כאשר UDP-glucose משמש כספק של UDP. בהמשך יכול UDP-Gal להפוך ללקטוזה בעזרת האנזים lactose synthase, או שהוא יכול להפוך ל-UDP-glucose בעזרת האנזים UDP galactose epimerase. | + | לקטוזה הוא דו-סוכר המורכב מגלוקוזה וגלקטוזה, ולאחר קליטתו מהמזון (בעיקר מחלב אם או מחלב פרה), האנזים lactase מפרק את הדו-סוכר לשני מרכיביו. בשלב הראשון גלקטוזה מומר על ידי האנזים [[galactokinase]] ל-galactose-1-phosphate (להלן Gal-1-P), והאחרון מומר ל-uridine diphosphate galactose (להלן UDP-Gal) על ידי האנזים GALT, כאשר UDP-glucose משמש כספק של UDP. בהמשך יכול UDP-Gal להפוך ללקטוזה בעזרת האנזים lactose synthase, או שהוא יכול להפוך ל-UDP-glucose בעזרת האנזים UDP galactose epimerase. |
שורה 67: | שורה 66: | ||
===פרוגנוזה=== | ===פרוגנוזה=== | ||
− | + | זיהוי מוקדם בסמוך ללידה הוא מפתח לשיכוך התסמינים. השפעות ארוכות-טווח של תינוקות שאינם מאובחנים כוללות [[פיגור שכלי]] חמור, צמקת הכבד, ומוות. כ-75% מהילדים הלא-מטופלים מתים תוך השבועיים הראשונים לחיים, ולעומת זאת, טיפול נאות מביא לכך שאחוז משמעותי של אנשים עם גלקטוזמיה קלאסית, יכולים לנהל כמעט חיים נורמאליים, אם כי פגמים בדיבור, חסכי-לימוד, ובעיות התנהגותיות הם תסמינים שכיחים. מחקר משנת 2004 גילה שילדים ומתבגרים עם גלקטוזמיה קלאסית הם בעלי איכות חיים נמוכה יותר, עם בעיות קוגניטיביות במובן של כושר ניתוח וכישורים אינטלקטואליים, ותפקוד חברתי. בנוסף, יְרוֹד ([[קטרקט]]) בגלל galactosemia II עשוי להימנע לחלוטין על ידי דיאטה חופשית מגלקטוזה. | |
− | זיהוי מוקדם בסמוך ללידה הוא מפתח לשיכוך התסמינים. השפעות ארוכות-טווח של תינוקות שאינם מאובחנים כוללות פיגור שכלי חמור, צמקת הכבד, ומוות. כ-75% מהילדים הלא-מטופלים מתים תוך השבועיים הראשונים לחיים, ולעומת זאת, טיפול נאות מביא לכך שאחוז משמעותי של אנשים עם גלקטוזמיה קלאסית, יכולים לנהל כמעט חיים נורמאליים, אם כי פגמים בדיבור, חסכי-לימוד, ובעיות התנהגותיות הם תסמינים שכיחים. מחקר משנת 2004 גילה שילדים ומתבגרים עם גלקטוזמיה קלאסית הם בעלי איכות חיים נמוכה יותר, עם בעיות קוגניטיביות במובן של כושר ניתוח וכישורים אינטלקטואליים, ותפקוד חברתי. בנוסף, יְרוֹד ([[קטרקט]]) בגלל galactosemia II עשוי להימנע לחלוטין על ידי דיאטה חופשית מגלקטוזה. | ||
בגלקטוזמיה קלאסית מספר איברים המושפעים מעודף גלקטוזה כולל המוח, העיניים, הכבד והכליות. | בגלקטוזמיה קלאסית מספר איברים המושפעים מעודף גלקטוזה כולל המוח, העיניים, הכבד והכליות. | ||
שורה 74: | שורה 72: | ||
תינוקות עם גלקטוזמיה בדרך סובלים מרצף של שלשולים והקאות לאחר מספר ימים של הנקה, או צריכת פורמולה המכילה לקטוזה. חלק מההשפעות המוקדמות של גלקטוזמיה בלתי מטופלת הם: FTT, יכולות יניקה ובליעה דלים, ישנוניות. אם טיפול אינו מתחיל צפויים בהמשך היפוגליקמיה, פרכוסים, כבד מוגדל, צהבת, נטייה לדימומים בגלל תפקודי קרישה לקויים, אלח דם חמור (בעיקר על רקע E.Coli, אנטרובקטר, סטפילוקוקוס וסטרפטוקוקוס) שעלול לגרום להלם ולמוות. קטרקט יופיע בכ-10% מהילדים. בחלק מהתינוקות הבלתי מטופלים תימצא רמה גבוהה של אמוניה, אשר בשילוב עם היפוגליקמיה עלול לגרום לתרדמת ולמוות. רוב הילדים הבלתי מטופלים מתים בסופו של דבר מכשל כבדי. תינוקות הנותרים לא מטופלים עלולים לסבול מפיגור שכלי ונזקים אחרים למוח ולמערכת העצבים. | תינוקות עם גלקטוזמיה בדרך סובלים מרצף של שלשולים והקאות לאחר מספר ימים של הנקה, או צריכת פורמולה המכילה לקטוזה. חלק מההשפעות המוקדמות של גלקטוזמיה בלתי מטופלת הם: FTT, יכולות יניקה ובליעה דלים, ישנוניות. אם טיפול אינו מתחיל צפויים בהמשך היפוגליקמיה, פרכוסים, כבד מוגדל, צהבת, נטייה לדימומים בגלל תפקודי קרישה לקויים, אלח דם חמור (בעיקר על רקע E.Coli, אנטרובקטר, סטפילוקוקוס וסטרפטוקוקוס) שעלול לגרום להלם ולמוות. קטרקט יופיע בכ-10% מהילדים. בחלק מהתינוקות הבלתי מטופלים תימצא רמה גבוהה של אמוניה, אשר בשילוב עם היפוגליקמיה עלול לגרום לתרדמת ולמוות. רוב הילדים הבלתי מטופלים מתים בסופו של דבר מכשל כבדי. תינוקות הנותרים לא מטופלים עלולים לסבול מפיגור שכלי ונזקים אחרים למוח ולמערכת העצבים. | ||
− | כיון שהגוף מייצר אף הוא כמות מסוימת של גלקטוזה, תסמינים לא יכולים להימנע באופן מוחלט על ידי הימנעות מוחלטת של מזון המכיל לקטוזה או גלקטוזה. גם בטיפול מוקפד מגיל צעיר, תינוקות אחדים עם גלקטוזמיה קלאסית מראים סימנים של עיכוב להתפתחות ובכישורי למידה. יש ילדים עם עיכוב בדיבור או במיומנות שפה (verbal dyspraxia), עיכוב במוטוריקה, כמו בהליכה, קואורדינציה וכן בעיות שיווי משקל. יש ילדים גלקטוזמיים עם שינויים התנהגותיים כגון חסך בקשב, חסר מוטיבציה, וביישנות. ילדות עם המפגע, גם אם טופלו באופן מושכל מגיל צעיר, הן בעלות סיכוי מוגבר לאיחור במחזור בשנות ההתבגרות, או להיות מאובחנות עם כשל שלייתי טרם-עת (premature ovarian failure או premature menopause) עם איבוד תפקודי השלייה מתחת לגיל 40 שנה. סיבוכים נוספים של המפגע יכולים להתבטא בקומה נמוכה, רעד ודיסטוניה. | + | כיון שהגוף מייצר אף הוא כמות מסוימת של גלקטוזה, תסמינים לא יכולים להימנע באופן מוחלט על ידי הימנעות מוחלטת של מזון המכיל לקטוזה או גלקטוזה. גם בטיפול מוקפד מגיל צעיר, תינוקות אחדים עם גלקטוזמיה קלאסית מראים סימנים של עיכוב להתפתחות ובכישורי למידה. יש ילדים עם עיכוב בדיבור או במיומנות שפה (verbal dyspraxia), עיכוב במוטוריקה, כמו בהליכה, קואורדינציה וכן בעיות שיווי משקל. יש ילדים גלקטוזמיים עם שינויים התנהגותיים כגון חסך בקשב, חסר מוטיבציה, וביישנות. ילדות עם המפגע, גם אם טופלו באופן מושכל מגיל צעיר, הן בעלות סיכוי מוגבר לאיחור במחזור בשנות ההתבגרות, או להיות מאובחנות עם כשל שלייתי טרם-עת (premature ovarian failure או premature menopause) עם איבוד תפקודי השלייה מתחת לגיל 40 שנה. סיבוכים נוספים של המפגע יכולים להתבטא בקומה נמוכה, רעד ודיסטוניה. |
===מבחנים גנטיים לזיהוי מוטציות בגלקטוזמיה=== | ===מבחנים גנטיים לזיהוי מוטציות בגלקטוזמיה=== | ||
שורה 95: | שורה 93: | ||
שיטת בדיקה כמותית נעשית על hemolysate של כדוריות דם אדומות שטופות. ניתן לקחת דם ורידי במבחנת [[ספירת דם]] (פקק סגלגל, EDTA) או במבחנת הפארין (פקק ירוק). פעילות האנזים יציבה עד שבוע בטמפרטורת החדר, או 4 שבועות במקרר. אין להקפיא את הדגימה. אין להשתמש במבחנות המכילות ציטראט. | שיטת בדיקה כמותית נעשית על hemolysate של כדוריות דם אדומות שטופות. ניתן לקחת דם ורידי במבחנת [[ספירת דם]] (פקק סגלגל, EDTA) או במבחנת הפארין (פקק ירוק). פעילות האנזים יציבה עד שבוע בטמפרטורת החדר, או 4 שבועות במקרר. אין להקפיא את הדגימה. אין להשתמש במבחנות המכילות ציטראט. | ||
− | |||
− | |||
− | |||
==ראו גם== | ==ראו גם== | ||
* [[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]] | * [[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]] | ||
* [[אבחון מחלות ומפגעים מטבוליים-גנטיים|בדיקות מעבדה - אבחון מחלות ומפגעים מטבוליים-גנטיים]] | * [[אבחון מחלות ומפגעים מטבוליים-גנטיים|בדיקות מעבדה - אבחון מחלות ומפגעים מטבוליים-גנטיים]] | ||
+ | |||
+ | |||
+ | {{ייחוס בן עמי}} | ||
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה - אבחון מחלות ומפגעים מטבוליים-גנטיים]] | [[קטגוריה:בדיקות מעבדה - אבחון מחלות ומפגעים מטבוליים-גנטיים]] | ||
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]] | [[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]] |
גרסה אחרונה מ־12:37, 5 במאי 2023
מדריך בדיקות מעבדה | |
גלקטוז-1-פוספאט אורידיל טרנספראזה | |
---|---|
Galactose-1-phosphate uridyl transferase | |
שמות אחרים | GALT |
מעבדה | כימיה בדם |
תחום | אנזיטמית לשלילת מפגע תורשתי במטבוליזם של פחמימות |
יחידות מדידה | U/gr hemoglobin, או μmol/hr/grHb , או μmol/hr/ml, בתלות בשיטה או במעבדה המבצעת |
טווח ערכים תקין | בשיטה רדיומטרית-(מבוטא ב-μmol/hr/ml) 5.9-9.5 ; בגלקטוזמיה (הטרוזיגוטים)-2.0-4.8; בגלקטוזמיה (הומוזיגוטים)-0.0. בשיטת פלואומטרית להערכת UDPG consumption בטמפרטורה 37 מעלות (מבוטא ב-U/gr Hb):בבריאים-18.5-28.5, בהטרוזיגוטים (וריאנט Duarte- דוארטה)-13.5-18.5; בהומוזיגוטים לווריאנט דוארטה 8.5-13.5; בהטרוזיגוטים כפולים לגלקטוזמיה ולווריאנט דוארטה 3.5-8.5.
בשיטת מדידת רדיומטרית של GALT בלויקוציטים: בנורמאלים- nmol/hr/mg protein 182±35; בגלקוטוזמיים- 1-8 nmole/hr/mg protein. |
יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
בסיס פיזיולוגי
האנזים galactose-1-phosphate uridylyltransferase (להלן GALT) אחראי להפיכת גלקטוזה לגלוקוזה, בהיותו מקטלז את השלב השני של המסלול המטבולי של גלקטוזה שפוענח על ידי Leloir, דהיינו UDP-glucose + galactose 1-phosphate ↔ Glucose 1-phosphate + UDP-galactose
המבנה התלת-ממדי של האנזים GALT ברמת רזולוציה של Å1.8 התבצע על ידי קריסטלוגרפיית X, ובו זוהו חומצות האמינו החיוניות לפעילות האנזים. חומצות אלה הן Leu4 ,Phe75 ,Asn78 ,Phe79 ו-Val108. ביטויו של האנזים GALT מווסת על ידי הגן 9FOXO3 הממוקם על כרומוזום 9p13, ובהיעדר האנזים מופיעה גלקטוזמיה קלאסית באדם, תרחיש שעלול להיות קטלני בתינוקות בהם לא אובחן המפגע, והם ממשיכים להיות ניזונים מדיאטה המכילה לקטוזה. התרחיש מועבר בהורשה אוטוזומאלית רצסיבית.
לקטוזה הוא דו-סוכר המורכב מגלוקוזה וגלקטוזה, ולאחר קליטתו מהמזון (בעיקר מחלב אם או מחלב פרה), האנזים lactase מפרק את הדו-סוכר לשני מרכיביו. בשלב הראשון גלקטוזה מומר על ידי האנזים galactokinase ל-galactose-1-phosphate (להלן Gal-1-P), והאחרון מומר ל-uridine diphosphate galactose (להלן UDP-Gal) על ידי האנזים GALT, כאשר UDP-glucose משמש כספק של UDP. בהמשך יכול UDP-Gal להפוך ללקטוזה בעזרת האנזים lactose synthase, או שהוא יכול להפוך ל-UDP-glucose בעזרת האנזים UDP galactose epimerase.
הריאקציה בה מקטלז GALT את יצירת גלוקוזה מגלקטוזה, מורכבת למעשה מ-2 מגיבים ומ-2 תוצרים: האנזים GALT מגיב עם מצע אחד ליצירת תוצר ריאקציה ראשון והופעת אנזים שעובר שינוי, והאחרון מגיב עם המצע השני ליצירת תוצר הריאקציה השני תוך כדי רגנרציה של האנזים לקדמותו. במקרה של GALT, היסטידין בעמדה 166 פועל כנוקלאופיל פעיל כדי להקל על הטרנספר של נוקלואוטיד בין UDP-hexoses ו-hexose-1-phosphates.
- UDP-glucose + E-His ↔ Glucose-1-phosphate + E-His-UMP
- Galactose-1-phosphate + E-His-UMP UDP-galactose + E-His
גלקטוזמיה
גלקטוזמיה היא אחת מהמפגעים התורשתיים השכיחים ביותר בתחום המטבוליזם של פחמימות, ועלולה להיות קטלנית כבר בגיל הרך. המחלה תוארה לראשונה בשנת 1935 על ידי Mason ו-Turner, ואמנם חסר האנזים GALT הוא החסר השכיח ביותר הגורם להיפר-גלקטוזמיה. הרחקת לקטוזה כמקור דיאטה מתקן באופן מהותי את הרעלנות הנגרמת על ידי הצטברות גלקטוזה, אך עדיין סיבוכים בטווח החיים הארוך שכיחים, כמו שדיווחו Komrower ו-Lee בשנת 1970, ואושש בשנת 1990 בסקירה רטרוספקטיבית מקיפה על ידי Waggoner.
גלקטוזמיה משפיעה באופן שווה על שני המינים, ומופיעה בכל המגזרים האתניים. גלקטוזמיה קלאסית פוגעת ב-1 מכל 40,000 עד 60,000 יילודים, אם כי באירלנד התחלואה מגיעה כדי 1 ל-24,000 לידות-חי, ובבריטניה התחלואה בשיעור 1 ל-70,000 לידות. באוכלוסיות באסיה השכיחות בדרך כלל נמוכה יותר מאשר בלבנים.
שלושה אנזימים נדרשים להפיכת galactose ל-glucose-1-phosphate שיכול להשתלב במסלול הגליקוליזה. כשל של אחד משלושת האנזימים הללו, יגרום להצטברות גלקטוזה ולאחד משלושה סוגי גלקטוזמיה, בהתאם לחסר האנזימטי הספציפי. היפר-גלקטוזמיה יכולה להופיע על ידי שלושה חסרים אנזימטיים: בתוספת ל חסר באנזים GALT שהוא השכיח ביותר, קיים פגם פחות שכיח באנזים Galactokinase (או GALK) מסב galactose ל-galactose-1-phosphate. האנזים uridine diphosphate galactose-4-epimerase (או GALE) מבצע אפימריזציה של UDP galactose ל- UDP-glucose ופגם באנזים זה נדיר.
כדי שהסוכר גלקטוזה יוכל להיות מנוצל להפקת אנרגיה, הוא חייב להיכנס מסלול מטבולי המסב אותו לגלוקוזה ממנו ניתן להפיק אנרגיה במסלול הגליקוליזה. שיקול זה חיוני במיוחד לתינוקות המקבלים את כל מזונם ומאידך את האנרגיה שלהם מצריכת חלב המכיל אחוז גבוה של גלקטוזה, המגיע מלקטוזה. גלקטוזה מהווה 20% מהאנרגיה האנרגיה בדיאטה אופיינית של תינוקות.
תינוקות עם גלקטוזמיה נוטים ללקות בצהבת, ובהתאם בילירובין מוגבר הוא לרוב בלתי-מצומד (unconjugated) אם כי יכול להפוך בהמשך למצומד (conjugated). בדיקות שתן קצובות מגלות לעתים אלבומינוריה, ואמינואצידוריה כללית (generalized), אם כי בהקפדה על דיאטה נטולת לקטוזה מתפוגגת גם האלבומינוריה. בדיקות דימות (MRI) יכולות לגלות במטופלים עם גלקטוזמיה אי-סדירות בחומר הלבן. היו גם הודעות על pseudotumor cerebri בתינוקות עם גלקטוזמיה.
- סוגי גלקטוזמיה
גלקטוזמיה type I: הסוג הראשון שהתגלה בשל חומרת התסמינים על בסיס החסר באנזים GALT. כיום ידועות 30 מוטציות שונות בגן המקודד לאנזים זה, שעלולות לגרום לחסר תפקודו. יילודים עם גלקטוזמיה זו, נראים תקינים בלידה, אך התסמינים מתחילים מייד לאחר הנקה או הזנה בחלב אחר בפעם הראשונה. תסמינים אלה כוללים הקאות, שלשולים, ישנוניות, נִרפּוּת ועייפות, היפוטוניה, היפוגליקמיה, צהבת, כבד מוגדל, פרוטאינוריה או אמינואצידוריה, ורגישות מוגברת להידבקות מיקרוביאליות (בעיקר חיידקים גראם-שליליים). קטרקט יכול להופיע תוך ימים אחדים לאחר הלידה. גם אם היה מעבר מוקדם ומוקפד לדיאטה נטולת לקטוזה, אלה עם גלקטוזמיה מסוג זה לעתים קרובות מראים תסמינים שונים בהתבגרם כגון הפרעה בדיבור (verbal dyspraxia), יְרוֹד, אטרופיה שלייתית, אי-פוריות בנשים, יכוות מוגבלות בלמידה ובעיות התנהגותיות. במקרים אחדים של סוג זה של גלקטוזמיה שאינו מטופל יכולה להופיע מיימת (ascites) כבר לאחר ימים אחדים מהלידה.
גלקטוזמיה type II: סוג זה נגרם על ידי חסר באנזים galactokinase או GALK. שכיחות סוג זה של גלקטוזמיה 1 ל-100,000 עד 155,000 לידות, והוא נחשב מתון יותר מהסוג הקודם. תינוקות עם סוג זה יכולים לפתח קטרקט בגיל מוקדם אם אינם מקבלים דיאטה נטולת לקטוזה. בסוג זה לא נצפה נזק לכבד, או מהפרעות נירולוגיות. לפי סקירה של Levy וחב' בקרב 6 מיליון תינוקות נמצאו רק 6 מקרים של חסר ב-GALK.
גלקטוזמיה type III: סוג זה נגרם על ידי פגמים בגן המקודד לאנזים uridyl diphosphogalactose-4-epimerase או GALE. צורת גלקטוזמיה זו נדירה ביותר, ויש לה 2 תת צורות: חמורה יותר נדירה במיוחד וצורה שפירה יותר. בצורה השפירה אין כל תסמינים ולא נדרשת בה דיאטה מיוחדת. יחד עם זאת, לתינוקות עם גלקטוזמיה type III כולל הצורה המתונה, יש רמות גבוהות של galactose-1-phosphate, מה שמחייב בדיקת פעילות האנזים GALE באופן קצוב. הצורה החמורה יותר של סוג גלקטוזמיה זה, היא בעלת תסמינים דומים לאלה שמוצאים בגלקטוזמיה type I, אך התסמינים הנירולוגיים יותר חמורים כולל פרכוסים. יחד עם זאת עד שנת 1997 דווח בספרות הרפואית רק על 2 מקרים של הצורה החמורה של גלקטוזמיה type III.
כאשר יש חשד חמור שהתינוק סובל מגלקטוזמיה קלאסית (type I) או על רקע חסר GALK ועוברים מיד לתזונה נטולת לקטוזה, אין משמעות רבה לקביעה של רמת גלקטוזה או של רמת galactose-1-phosphate, שכן בהעדר גלקטוזה במזון, מדידת רמת שני מדדים אלה תביא לתוצאה שלילית גם אם הילד חולה בגלקטוזמיה. במקרה זה יש למדוד ישירות את פעילות האנזים GALT.
- טיפול בגלקטוזמיה
כיוון שאין זו מחלה חולפת, מתחייב באלה עם גלקטוזמיה קלאסית טיפול מנדטורי בדיאטה נטולת לקטוזה לכל החיים. ככל שאבחון המפגע והמעבר ללא דיחוי למזון נטול לקטוזה יתרחשו בגיל מוקדם יותר, כך תשתפר הפרוגנוזה של המטופל. ככל שהפעילות השארית של האנזים GALT גבוהה יותר, תיתכן דיאטה עם כמות מוגבלת של לקטוזה, וככל שהמאובחנים עם מפגע זה מתבגרים, יש הקלה במגבלות הדיאטטיות. ניתן להזין תינוקות בגיל הרך בפורמולות המבוססות על חלבוני סויה מומלצות כגון (Isomil® או Prosobee® כתחליף לחלב אם או לפורמולות הרגילות. חלב סויה עצמו אסור לשימוש כי הוא מכיל גלקטוזה.כיוון שתינוקות/ילדים עם גלקטוזמיה אינם צורכים מוצרי חלב, הם עלולים להיקלע לחסר סידן. לכן יש לצרוך תוספי סידן, ורבים הרופאים הממליצים על תוספי ויטמין D, וכן ויטמין K.
יעילות ההגבלה של שתיית חלב לאורך כל החיים אינה מלאה, שהרי אין כל אפשרות מעשית להרחיק באופן מוחלט גלקטוזה מהמזון, שהרי סוכר זה נמצא במגוון של פריטי מזון כגון פירות וירקות (בעיקר קטניות) המכילים גלקטוזה, דברי מתיקה, רוטב עגבניות, סוגי מזון מעובד, ואף תרופות מסוימות בצורת טבליות, כמוסות או סירופים המכילים לקטוזה כ-filler.
פרוגנוזה
זיהוי מוקדם בסמוך ללידה הוא מפתח לשיכוך התסמינים. השפעות ארוכות-טווח של תינוקות שאינם מאובחנים כוללות פיגור שכלי חמור, צמקת הכבד, ומוות. כ-75% מהילדים הלא-מטופלים מתים תוך השבועיים הראשונים לחיים, ולעומת זאת, טיפול נאות מביא לכך שאחוז משמעותי של אנשים עם גלקטוזמיה קלאסית, יכולים לנהל כמעט חיים נורמאליים, אם כי פגמים בדיבור, חסכי-לימוד, ובעיות התנהגותיות הם תסמינים שכיחים. מחקר משנת 2004 גילה שילדים ומתבגרים עם גלקטוזמיה קלאסית הם בעלי איכות חיים נמוכה יותר, עם בעיות קוגניטיביות במובן של כושר ניתוח וכישורים אינטלקטואליים, ותפקוד חברתי. בנוסף, יְרוֹד (קטרקט) בגלל galactosemia II עשוי להימנע לחלוטין על ידי דיאטה חופשית מגלקטוזה.
בגלקטוזמיה קלאסית מספר איברים המושפעים מעודף גלקטוזה כולל המוח, העיניים, הכבד והכליות.
תינוקות עם גלקטוזמיה בדרך סובלים מרצף של שלשולים והקאות לאחר מספר ימים של הנקה, או צריכת פורמולה המכילה לקטוזה. חלק מההשפעות המוקדמות של גלקטוזמיה בלתי מטופלת הם: FTT, יכולות יניקה ובליעה דלים, ישנוניות. אם טיפול אינו מתחיל צפויים בהמשך היפוגליקמיה, פרכוסים, כבד מוגדל, צהבת, נטייה לדימומים בגלל תפקודי קרישה לקויים, אלח דם חמור (בעיקר על רקע E.Coli, אנטרובקטר, סטפילוקוקוס וסטרפטוקוקוס) שעלול לגרום להלם ולמוות. קטרקט יופיע בכ-10% מהילדים. בחלק מהתינוקות הבלתי מטופלים תימצא רמה גבוהה של אמוניה, אשר בשילוב עם היפוגליקמיה עלול לגרום לתרדמת ולמוות. רוב הילדים הבלתי מטופלים מתים בסופו של דבר מכשל כבדי. תינוקות הנותרים לא מטופלים עלולים לסבול מפיגור שכלי ונזקים אחרים למוח ולמערכת העצבים.
כיון שהגוף מייצר אף הוא כמות מסוימת של גלקטוזה, תסמינים לא יכולים להימנע באופן מוחלט על ידי הימנעות מוחלטת של מזון המכיל לקטוזה או גלקטוזה. גם בטיפול מוקפד מגיל צעיר, תינוקות אחדים עם גלקטוזמיה קלאסית מראים סימנים של עיכוב להתפתחות ובכישורי למידה. יש ילדים עם עיכוב בדיבור או במיומנות שפה (verbal dyspraxia), עיכוב במוטוריקה, כמו בהליכה, קואורדינציה וכן בעיות שיווי משקל. יש ילדים גלקטוזמיים עם שינויים התנהגותיים כגון חסך בקשב, חסר מוטיבציה, וביישנות. ילדות עם המפגע, גם אם טופלו באופן מושכל מגיל צעיר, הן בעלות סיכוי מוגבר לאיחור במחזור בשנות ההתבגרות, או להיות מאובחנות עם כשל שלייתי טרם-עת (premature ovarian failure או premature menopause) עם איבוד תפקודי השלייה מתחת לגיל 40 שנה. סיבוכים נוספים של המפגע יכולים להתבטא בקומה נמוכה, רעד ודיסטוניה.
מבחנים גנטיים לזיהוי מוטציות בגלקטוזמיה
בבדיקות סקר של יילודים (Newborn screening) מזהים תינוקות חשודים כגלקטוזמיים על ידי מדידת סך רמת galactose ו-GAL-1-P, או על ידי קביעת פעילות האנזים GALT. אם רמת האנזים מעידה על תינוק הומוזיגוטי (G/G) או על נשא הטרוזיגוטי, ניתן לבצע בדיקה מולקולארית לזיהוי מוטציות ב-GALT. אם הנתונים הביוכימיים אמנם מצביעים על חשד לגלקטוזמיה, בעוד שהזיהוי של מוטציות ידועות למפגע זה אינו מעלה דבר, ניתן לבצע ריצוף (sequencing) של הגן ל-GALT, כי לנסות ולאתר מוטציה "פרטית" בלתי ידועה. תינוקות עם גלקטוזמיה מתונה בעלי גן D אחד לפחות (וריאנט Duarte), אמורים להיות מטופלים בהגבלת דיאטה וטיפולים אחרים רק אם הם מוגדרים כגנוטיפ D/G אך אינם זקוקים לטיפולים אלה אם הם מוגדרים כגנוטיפ D/D. בהריונות עתידיים של אם שילד קודם שלה אובחן כגלקטוזמי, ניתן לבצע אבחון גנטי על ידיח נטילת מי שפיר, או סיסי שליה (CVS).
שבע מוטציות שכיחות באלה עם גלקטוזמיה קלאסית (גנוטיפ G/G), כאשר השכיחה ביותר בקרב לבנים היא Q188R בה גלוטמין בעמדה 188 משוחלף על ידי ארגינין, ומהווה 60-70% מכלל המקרים. בקרב אפרו-אמריקנים המוטציה השכיחה ביותר היא S135L, בה סרין בעמדה 135 משוחלפת על ידי לאוצין, והיא מהווה כמחצית המוטציות באוכלוסיה זו. במקרה של מוטציה אחרונה זו הפרוגנוזה טובה, ואין בה בעיות כרוניות האופייניות לסוג הקלאסי. בקרב אוכלוסיות ממוצא מרכז ומזרח אירופי (גרמניה, אוסטריה וקרואטיה) המוטציה K285N (ליזין בעמדה 285 משוחלפת על ידי אספרגין) מהווה 25-40% מכלל המקרים, ואילו המוטציה L195P (לאוצין בעמדה 195 משוחלפת על ידי פרולין) מהווה רק כ-5% מכלל מקרי גלקטוזמיה קלאסית. מוטציית Duarte (N314D) בה אספרגין בעמדה 314 משוחלף על ידי חומצה אספרטית) שכיחה ב-5% מהאוכלוסייה הכללית בארה"ב. בווריאנט Duarte פעילות האנזים בדרך כלל גבוהה יותר מאשר בגלקטוזמיה קלאסית (5-20% לעומת <5%), ובאופן אופייני אלה עם וריאנט Duarte מופיעים עם פנוטיפ מתון יותר של תסמינים, אך גם הם מטופלים בדיאטה דלת לקטוזה בתקופת הינקות-ילדות. וריאנט נוסף הידוע כ-LA, מכיל את מוטציית Duarte או N314D, ובנוסף מוטציית LA או Los Angeles, בה יש פולימורפיזם ניטראלי של לאוצין בעמדה 218, והיא מעט יותר מתונה כיוון שרמת הפעילות של GALT בוריאנט זה גבוהה יחסית.
בדיקות מעבדה
מעבר לגילוי המפגע בבדיקות סקר יילודים בטיפות דם יבשות על נייר Guthrie, יש לבצע בדיקה כמותית של של פעילות האנזים GALT בכדוריות אדומות, כאשר יש אינדיקציה חיובית בבדיקת הסקר האיכותית באופייה. מעקב בפרקי זמן קצובים אחר רמת חומרים מחזרים בשתן יכולה לסייע, שכן תוצאות בדיקה זו מתקבלות כמעט תמיד חיוביות בתינוקות עם גלקטוזמיה שמצויים בכלכלה רגילה הכילה לקטוזה. הצטברות של GAL-1-P באריתרוציטים של אלה עם גלקטוזמיה, ניתנת לזיהוי על ידי כימות GAL-1-P באופן המאפשר לבחון את ההיענות של המטופל לדיאטה נטולת לקטוזה. מקובל ש-GAL-1-Pהוא הגורם המרכזי להופעת מחלת כבד בחולים אלה, ולכן חיוני שתישמר רמה נמוכה שלו, ותנוטר על בסיס קבוע.
רמות galacticol בשתן ובדם של מטופלים עם גלקטוזמיה קלאסית
ידוע שהפרשת גלקטיקול בשתן של היא תלוית-גיל הן באנשים בריאים והו באלה עם גלקטוזמיה קלאסית בדיאטה נטולת לקטוזה. סקירה של פרטים בריאים, כאלה עם גלקטוזמיה קלאסית (G/G) ואלה שהם הטרוזיגוטים (compound) לווריאנט Duarte ולגלקטוזמיה (D/G), העלתה נתונים אלה: בלאה עם גלקטוזמיה קלאסית, רמת גלקטיקול בשתן היו פי 5-10 גבוהים יותר מאשר באנשים בריאים באותו גיל. גם באפרו-אמריקנים עם מוטציה S135L, הייתה הפרשה מוגברת ביותר של גלקטיקול. דווקא ברוב אלה עם אלל Duarte ואללG נמצאה הפרשה נורמאלית של גלקטיקול. יש מתאם טוב בין הפרשת גלקטיקול וריכוז Galactose-1-phosphate בכדוריות הדם האדומות. נמצא שרמת גלקטיקול בפלזמה הייתה מוגברת במטופלים עם גלקטוזמיה, והיא הייתה ברמה של 3.4-23.2 מיקרומול לליטר, אם כי בפלזמה של אנשים בריאים רמת גלקטיקול הייתה מתחת סף הגילוי.
הוראות לביצוע הבדיקה
לצורך בדיקות סקר יילודים או בירור איכותי מאוחר יותר בשיטת העיכוב, בשיטת Paigen או בשיטה הפלואורומטרית של Beutler, יש להספיג דם מלא על נייר Guthrie. בשיטת העיכוב נבחן עיכוב צמיחת חיידקים המוכיח על נוכחות גלקטוזה בדם. יש לשים לב לכך שאנטיביטיקה הניתנת במקביל תגרום ל-false positive. בשיטת Paigen עיכוב צמיחת חיידקים במתאם עם רמת גלקטוזה בדם. בשיטה האנזימטית של Beutler רמה נמוכה של האנזים G6PD יכולה לתת תוצאות חיוביות כזובות בכך שחל עיכוב בהופעת פלואורסצנציה.
שיטת בדיקה כמותית נעשית על hemolysate של כדוריות דם אדומות שטופות. ניתן לקחת דם ורידי במבחנת ספירת דם (פקק סגלגל, EDTA) או במבחנת הפארין (פקק ירוק). פעילות האנזים יציבה עד שבוע בטמפרטורת החדר, או 4 שבועות במקרר. אין להקפיא את הדגימה. אין להשתמש במבחנות המכילות ציטראט.
ראו גם
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)