|
|
| (94 גרסאות ביניים של 3 משתמשים אינן מוצגות) |
| שורה 1: |
שורה 1: |
| − | {{ערך בבדיקה}}
| + | #הפניה [[סרטן ריאה - טיפול מותאם אישית - 2018 - Lung cancer - personalized therapy]] |
| − | | |
| − | {{מחלה
| |
| − | |תמונה=
| |
| − | |כיתוב תמונה=
| |
| − | |שם עברי= סרטן הריאה - רפואה מותאמת אישית
| |
| − | |שם לועזי= Lung cancer - personalized medicine
| |
| − | |שמות נוספים= רפואה מותאמת אישית בסרטן הריאות
| |
| − | |ICD-10=
| |
| − | |ICD-9=
| |
| − | |MeSH=
| |
| − | |יוצר הערך= ד"ר מירה וולנר, ד"ר מור מושקוביץ{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
| |
| − | |אחראי הערך=
| |
| − | }}
| |
| − | {{הרחבה|סרטן ריאה}}
| |
| − | סרטן ריאה מהווה את גורם המוות העיקרי מסרטן בקרב גברים והשני בקרב נשים בישראל, למרות שהוא "רק" השלישי והרביעי בשכיחותו בקרב גברים ונשים בישראל, בהתאמה{{הערה|שם=הערה1|http://www.health.gov.il/PublicationsFiles/Trends_cancer1990-2010.pdf}}. מעל 70% מחולי סרטן הריאה מאובחנים עם מחלה מתקדמת מקומית או נרורתית וניתן להציע להם טיפול להארכת חיים והקלה על סימפטומים בלבד{{הערה|שם=הערה2|Schrump DS, Altorki NK, Henschke CL, et al. Non-small cell lung cancer. In; (ed.) DeVita VT. Cancer: Principles and Practices of Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2005:753-810}}. | |
| − | | |
| − | תוחלת החיים בסרטן ריאה מתקדם בשלב IIIB או 1v היא 8 עד 10 חודשים. בעבר, כל חולי סרטן הריאה מסוג תאים לא קטנים (NSCLC) טופלו באותו אופן - ע"י משלב של תרופות כימותרפיות, המבוסם בדרך כלל על תרופות ממשפחה מלחי הפלטינום, ולא היה משלב כימותרפי שהראה יתרון על משלבים אחרים{{הערה|שם=הערה3|Schiller JH, Harrington D, Belani CP, etal. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002;346:92-8.}}.
| |
| − | | |
| − | הטיפול ב-cisplatin / carboplatin) PLATINUM) ניתן בשילוב עם אחת התרופות הבאות - ,gemcitabine, vinorelbine, irinotecan, topotecan
| |
| − | ,paditaxei ,docetaxel. שיעור התגובה למשלב כימותרפי זה הוא ב-30%-40%.
| |
| − | | |
| − | עד העשור האחרון, נדרש הפתולוג לציין בדגימה הפתולוגית כי מדובר בסרטן הריאות מסוג תאים לא קטנים, ולא נדרשה הבחנה בין ממאירות בלוטית לקשקשית, מכיוון שלא הייתה חשיבות טיפולית לאבחנה ההיסטולוגית בבחירת הטיפול. בשני העשורים האחרונים התגלו מספר מוטציות המניעות את התפתחות סרטן הריאה - כמו EGFR {{כ}} (Epidermal growth factor receptor and anaplastic lymphoma kinase- echinoderm -microtubule-associated protein-like 4(ALK
| |
| − | EML-4) rearrangement, וטיפולים מכוונים כנגד המוטציות הללו הראו יעילות בהארכה חיים והקלה על סימפטומים בחולים הנושאים את המוטציות. כמו כן נכנסו לשימוש קליני מספר תרופות, במו התרופה הכימותרפית ממשפחה האנטי-מטבוליטים PEMETREXED ותרופות המכוונות כנגד אנגיוגנזה, תרופות אלו יעילות בטיפול בתת קבוצות מסויימות של סרטן הריאה, ולכן עלתה החשיבות של האבחנה ההיסטלוגית המדוייקת של הגידול, האבחנה של מאפיינים מולקולריים, והטיפול המותאם אישית בחולה סרטן הריאה.
| |
| − | | |
| − | ==הטיפול הכימותרפי בסרטן הריאה==
| |
| − | | |
| − | במחצית שנת 2008 פרסמו Scagiiotti וחבריו מחקר שבדק תשלובת של cisplatin יחד עם
| |
| − | Alimta) pemetrexed), תרופה השייכת לקבוצה האנטי מטבוליטים, בהשוואה לתשלובת הידועה
| |
| − | cisplatin/gemcitabine בחולים עם NSCLC
| |
| − | מתקדם או גרורתי כקו טיפולי ראשון. ALIMTA חוסמת אנזימים התלויים בפולאט, ובעיקר tymidyiate synthetase. מחקר זה הראה שיפור בהישרדות בשתי התשלובות מעל 10 חודשים,
| |
| − | כאשר בחולים עם adenocarcinoma ו-large cell
| |
| − | carcinoma, התשלובת המועדפת הייתה בשילוב עם
| |
| − | pemetrexed, ובקבוצת חולים עם squamous cell
| |
| − | carcinoma, התשלובת הטובה יותר היתה שילוב עם gemcitabine. מחקר זה הדגים את החשיבות של איבחון היסטולוגי ספציפי יותר בסרטן הריאה{{הערה|שם=הערה4|Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, Biesma B, Gandara D, et al Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3543-51.}}.
| |
| − | | |
| − | ==אנגיוגמיס בסרטן הריאה==
| |
| − | | |
| − | לפני כ-40 שנה הדגיש החוקר Judah Folkman אח הוסקולריזציה של הגידולים כמטרה נוספת בטיפול בסרטן ריאה. אחת מהתרופות היא Avastin {{כ}} (Bevacisumab), נוגדן מונוקלונלי הנקשר ל-VEGF {{כ}}(Vascular Endothelial Growth Factor), חלבון
| |
| − | המופרש ביתר בגידולים שונים ומעודד צמיחת ושגשוג כלי־דם. עיכוב VEGF ע"י Bevacizumab יוביל לנסיגת כלי-הדם ותמנע יצירת כלי-דם חדשים, ובכך תעכב את צמיחת הגידול והתפשטותו{{הערה|שם=הערה5|Folkman J. Anti-angiogenesis: new concept for therapy of solid tumors. Ann Surg. 1972 Mar;175(3):409-16.}}.
| |
| − | | |
| − | Reck ו- Sandier הראו בשני מחקרים בחולי סרטן ריאה מסוג non-squamous NSCLC, את היעילות בהוספת Bevacizumab לתשלובות הכימותרפיות המקובלות{{הערה|שם=הערה6|Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, Lilenbaum R, Johnson DH. Paditaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer.N Engl J Med. 2006 Dec 14;355(24):2542-50. N Engl J Med. 2007 Jan 18;356(3):318}} , {{הערה|שם=הערה7|Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, Ramlau R, Gorbounova V, Hirsh V, Leighl N, Mezger J, Archer V, Moore N, Manegold C.
| |
| − | Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil.J Clin Oncol. 2009 Mar 10;27(8):1227-34.}}. במחקרים אלו נמצא כי הוספת Bevacizumab שיפרה באופן מובהק את שיעורי התגובה לטיפול ואת הזמן עד להתקדמות המחלה וכן האריכה את הישרדות המטופלים מעבר לשנה בהשוואה לכימותרפיה לבד. בעבודות אלו ונוספות נראה כי התרופה יעילה יותר בחלים עם [[אדנוקרצינומה]], והביאה להארכת חיי המטופלים מעבר ל-20 חודשים. כמו כן, הבטיחות של הטיפול טובה יותר באדנוקרצינומה, עם שיעורים גבוהים יותר של דימום ריאתי שנצפו בחולים עם ממאירות קשקשית תחת טיפול ב[[אבסטין]], ולכן התרופה לא מאושרת לשימוש בחולים עם היסטלוגיה זו, כמו גם בחולים עם המופטיזיס, גידול קביטרי או גידול המערב כלי דם ריאתיים גדולים. בטיחות התרופה נבדקה במעל 4,000 חולים וקיימות הנחיות ברורות למתן התרופה. בנוסף ל-Bevacizumab, תרופות שונות כנגד גורמי צמיחה כלי דם נבדקו במחקרים שבללו אלפי חולים, כאשר רובם לא הראו יעילות בנוסף לכימותרפיה.
| |
| − | | |
| − | לאחרונה, התרופות מכוונות כנגד גורמי גדילה לכלי
| |
| − | רם והקולטן שלהם -Nintedanib ו- Ramicirumab (מחקרי 1 REVELS LUMELUNG) הדגימו שיפור בהישרדות בחולים בקו טיפול שני עם תוספת לתרופה הכימותרפית Docetxel בחולים עם NSCLC גרורתי בכל הסוגים ההיסטולוגים{{הערה|שם=הערה8|Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A, Douillard JY, Orlov S, Krzakowski M, von Pawel J, Gottfried M, Bondarenko I, Liao M, Gann CN, Barrueco J, Gaschler-Markefski B, Novello S; LUME-Lung 1 Study Group. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1):a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014 Feb;l5(2):143-55.}} , {{הערה|שם=הערה9|Maurice Perol, Tudor-Eliade Ciuleanu, Edward B. Garon etal. REVEL: A randomized, double-blind, phase III study of docetaxel (DOQand ramucirumab(RAM;IMC-1121B) versus DOC and placebo (PL) in the second-line treatment of stage IV non-small cell lung cancer (NSCLC) following disease progression after one prior platinum-based therapy. ASCO 2014, LBA8006}}.
| |
| − | | |
| − | ==סרטן ריאה עם מוטציה בקולטן לגורם הגדילה האפידרמלי - (EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor==
| |
| − | | |
| − | משפחת הקולטנים לגורם הגדילה האפידרמלי EGFR מונה ארבעה קולטנים מסוג tyrosine-kinase {{כ}},(receptors - EGFR (HERl/ErbBI), HER2 (ErbB2 (HER3 (ErbB3) and HER4 (ErbB4. קולטנים אלו הם אונקוגנים, ועם הפעלתם יוצרים הומודימרים והטרודימרים, המפעילים מסלול העברת אותות המוביל לגדילה והתמיינות התא{{הערה|שם=הערה10|Normanno N, De Luca A, Bianco C. etal. Epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling in cancer. Gene. 2006;366:2-16}}. שני מסלולים אונקוגניים מוכרים מופעלים ע"י ה־ EGFR -מסלול ה- PIK3CA/AKT1 ומסלול ה־־RAF־RAS MEK-ERK, וכאשר מסלולים אלו מופעלים ביתר בשל מוטציה בקולטן, עולה קצב התרבות התאים, הישרדותם ומתאפשרת יצירת גרורות{{הערה|שם=הערה11|Pao W, Girard N. New driver mutations in non-small-cell lung cancer. The Lancet Oncology.20l1;12:175-180}}.
| |
| − | | |
| − | באוכלוסיה המערבית, כ-15%-20% מממאירויות הריאה מסוג תאים לא קטנים נושאות מוטציה בגן EGFR, כאשר 95% מהמוטציות נמצאות בממאירויות עם הסטולוגיה בלוטית (אדנוקרצינומה). באוכלוסיה האסייתית, שיעור המוטציות עולה ל-50% מממאירויות הריאה{{הערה|שם=הערה12|Sequist LV, Bell DW, Lynch TJ. etal. Molecular predictor of response to epidermal growth factor receptor antagonists in non-small-cell lung cancer. J ClinOncol. 2007;2 5:587-595.}}.
| |
| − | | |
| − | שתי המוטציות הנפוצות ביותר בגן ל-EGFR הן מוטציית מחיקה באקסון 19 ומוטציה נקודתית כאקסון 21 הגורמת להחלפה של החומצה האמינית לוצין בארגינין בקודון 858 (L858R){{כ}}{{הערה|שם=הערה13|Shigematsu H, Lin L, Takahashi T. etal. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2005;97:339-346}}.
| |
| − | | |
| − | המוטצייה נפוצה יותר בקרב נשים, בקרב חולים שלא עישנו או מעשנים קלים, ובקרב אסייתים. בדיקת הבחירה לאיתור המוטציה היא בדיקת polymerase chain reaction) PCR) המבוצעת בתאי הגידול{{הערה|שם=הערה14|Keedy VL,Temin S, Somerfield MR, Beasley MB, Johnson DH, McShane LM, Milton DT, Strawn JR, Wakelee HA, Giaccone G.
| |
| − | American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion: Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Mutation Testing for PatientsWith Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Considering First-Line EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy J Clin Oncol. 2011 May 20; 29|15);2121-7, Epub 2011 Apr 11.}}.
| |
| − | | |
| − | תרופות מסוג מולקולות קטנות המעכבות את מרכיב הטירוזין קינאז של קולטן EGF הראו יעילות רבה בטיפול בחולי NSCLC הנושאים מוטציה ב-EGFR. קיימות שלוש תרופות פומיות המאושרות לטיפול בקו הראשון בסרטן ריאה מתקדם מקומי או גרורתי הנושא מוטציה ב-EGFR - גפיטיניב (IRESSA), ארלוטיניב (TARCEVA) -מעכבים הפיכים של קולטן ה-EGF ו- AFATINIB - מעכב בלתי הפיך של הקולטן.
| |
| − | | |
| − | מספר מחקרי פאזה שלישית רנדומליים הדגימו את יעילות הטיפול במעכבי טירוזין קינאז לעומת הטיפול הכימותרפי המקובל.
| |
| − | | |
| − | המחקר הגדול הראשון שהראה את יעילות הטיפול הוא IPASS, מחקר בפאזה 3 שבוצע באסיה, בו נבחן הטיפול בגפיטיניב לעומת טיפול כימותרפי בקרבופלטין וטקסול כקו טיפול ראשון בחולי סרטן ריאה בלוטי, שאינם מעשנים או מעשנים קלים לשעבר. מחקר זה הראה כי הזמן על להתקדמות המחלה היה ארוך יותר באופן משמעותי ומובהק סטטיסטית בתת הקבוצה של החולים הנושאים מוטציה ב-EGFR, ואילו חולים שאינם נושאים מוטציה ב-EGFR הרוויחו יותר מהטיפול הכימותרפי{{הערה|שם=הערה15|MokTS, Wu YL.Thongprasert S. etal. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009;361:947-957}}.
| |
| − | | |
| − | מחקרים נוספים שבדקו את הטיפול בגפיטיניב לעומת כימותרפיה, בהם השתתפו רק מטופלים הנושאים מוטציה ב-EGFR, חיזקו את הממצאים הללו, ומצאו כי הזמן להתקדמות המחלה ארוך יותר עם טיפול בגפיטיניב ב-3-5 חודשים{{הערה|שם=הערה16|Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K. et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010;362:2380-2338}} , {{הערה|שם=הערה17|Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, Negoro S, Okamoto l,Tsurutani J, SetoT, Satouchi M.Tada H, Hirashima T, Asami K, Katakami N.Takada M, Yoshioka H, Shibata K, Kudoh S, Shimizu E, Saito H, Toyooka 5, Nakagawa K, Fukuoka M; West Japan Oncology Group. Gefitinib versu5 cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010 Feb;11|2):121-8.}}.
| |
| − | | |
| − | במחקר הראשון שבדק את הטיפול במעכבי EGFR באוכלוסייה המערבית (EURTAC){{כ}}{{הערה|שם=הערה18|Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al, Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC):a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13:239-246}}, בדקו רוסל וחבריו את הטיפול בארלוטיניב לעומת כימותרפיה עם ציספלטין וטקסוטר על בסיס פלטינום בשילוב עם docetaxel או gemcitabine כטיפול ראשון בחולי NSCLC הנושאים מוטציה ל-EGFR. גם במחקר זה נמצא בי הזמן עד להתקדמות המחלה היה ארוך יותר עם טיפול בארלוטיניב - 9.7 חודשים, לעומת כימותרפיה - 5.2 חודשים.
| |
| − | | |
| − | תרופה נוספת, אפטיניב (GIOTRIF), מולקולה קטנה, המעכבת באופן בלתי הפיך את ה-EGFR, נבדקה מול טיפול כימותרפי בשני מחקרים גדולים, האחד בין לאומי והשני אסייתי{{הערה|שם=הערה19|Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al.(2013| Phase III stud/ of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patient; with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 31:3327-3334}} , {{הערה|שם=הערה20|Wu YL, Zhou C, Hu CP, Feng J, Lu S, Huang Y, Li W, Hou M, Shi JH, Lee KY, Xu CR, Massey D, Kim M, Shi Y, Geater SL. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2014 Feb;15(2);213-22}}, ומצאה יתרון של 4 ו-5 חודשים בזמן עד להתקדמות המחלה בטיפול באפאטיניב, כמו גם יתרון של 3 חודשים בהישרדות הכללית של החולים עם מוטציה באקסון 19 של EGFR, המטופלים באפטיניב כטיפול ראשון (הישרדות כללית 27.3 עם אפטיניב לעומת 24.3 חודשים עם כימותרפיה, 0.81=HR). תופעות הלוואי של התרופות כוללות בעיקר תפרחת עורית אקניפורמית ושילשולים, וכן רעילות אוקולרית, פנואומוניטיס ועליה באנזימי כבד.
| |
| − | | |
| − | מחקרים אלו הביאו לאישור שלוש התרופות ברוב מדינות העולם ולשימוש קליני נרחב בהן בחולי NSCLC עם מוטציה ב-EGFR.
| |
| − | | |
| − | המכשול העיקרי בטיפול במעכבי טירוזין EGFR היא העמידות הנרכשת לטיפול, המתפתחת ברוב המוחלט של המטופלים. הגורם העיקרי לעמידות הוא מוטציה שנייה בגן ל-EGFR, לרוב מוטציה באקסון 20, T790M, המתרחשת בכ-60% מהחולים. מנגנוני עמידות נוספים הם הפעלת מסלולי הולכת אותות נוספים, כמו אמפליפיקציה של -MET, HER 2 או MAPKI, מוטציה ב-PI3K או PTEN, או שינוי היסטולוגיה לסרטן ריאה מסוג תאים קטנים{{הערה|שם=הערה16}}.
| |
| − | | |
| − | תרופות נוספות, 1686-AZD929M ,CO, מולקולות קטנות, מעכבות באופן בלתי הפיך את EGFR, הדגימו במחקר פאזה 1 פעילות בנגד המוטציות השביתות של EGFR, כמו גם נגד מוטציה נרכשת ^T790M. תרופות מסוג זה יכולות להוות פתרון לעמידות הנרכשת לטיפול"■*. מחקר בפאזה שניה שבדק השפעת מתן נוגדן בנגד MET (מסלול עמידות נוסף ^EGFR)
| |
| − | - (onartuzumab (MetMab בשילוב עם erlotinib,
| |
| − | הראה שיפור בהישרדות לעומת חולים שטופלו רק ^erlotinib בקו טיפולי מתקדםי2. מחקר המשך של פאזה שלישיה בחולים המבטאים את החלבון MET, לא חזר על התוצאות של המחקר שקדם לו.
| |
| − | | |
| − | ==ביבליוגרפיה==
| |
| − | | |
| − | <blockquote>
| |
| − | <div style="text-align: left; direction: ltr">
| |
| − | | |
| − | {{הערות שוליים}}
| |
| − | | |
| − | </div>
| |
| − | </blockquote>
| |
| − | | |
| − | ==קישורים חיצוניים==
| |
| − | | |
| − | * [http://www.themedical.co.il/magazines/medical47/index.html רפואה מותאמת אישית בסרטן הריאות], TheMEDICAL
| |
| − | | |
| − | | |
| − | {{ייחוס|ד"ר מירה וולנר, מנהלת שירות גידולי ריאה, הקריה הרפואית רמב"ם, חיפה ד"ר מור מושקוביץ, שירות גידולי ריאה, הקריה הרפואית רמב"ם, חיפה}}
| |
| − | | |
| − | | |
| − | <center>'''פורסם בכתב העת "MEDICAL", יולי-אוגוסט 2014, גיליון מס' 47, TheMEDICAL'''</center>
| |
| − | | |
| − | | |
| − | [[קטגוריה: Themedical]]
| |
| − | [[קטגוריה: אונקולוגיה]]
| |
| − | [[קטגוריה: פולמונולוגיה]]
| |
כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק