האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "שגשוג שפיר של הערמונית - טיפול במעכבי Benign prostatic hypertrophy - treatment with PDE5 inhibitors - PDE5"

מתוך ויקירפואה

מ (קישור לוויקיתרופות)
 
(144 גרסאות ביניים של 5 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
{{ערך בבדיקה}}
 
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
|תמונה=
+
|תמונה=Prostate - Gray1153.png
 
|כיתוב תמונה=
 
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= הגדלה שפירה של הערמונית - טיפול במעכבי PDE5
+
|שם עברי= הגדלה שפירה של הערמונית - טיפול במעכבי PDE-5
|שם לועזי= Benign prostatic hypertrophy - treatment with PDE5 inhibitors
+
|שם לועזי= Benign prostatic hyperplasia - treatment with PDE-5 inhibitors
 
|שמות נוספים=
 
|שמות נוספים=
 
|ICD-10=
 
|ICD-10=
שורה 13: שורה 11:
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
הגדלה שפירה של הערמונית HPB {{כ}} (Benign Prostatic Hypertrophy) היא תופעה שכיחה בגבר המבוגר. תסמיני ההשתנה הנגרמים כוללים תסמיני אגירה, כגון תכיפות ודחיפות במתן שתן ונוקטוריה, ותסמיני התרוקנות כמאמץ תחילי, זרם חלש ומקוטע ותחושת שארית בסיום הטלת השתן. התרופות השכיחות לטיפול בתסמינים אלו הן מקבוצת [[חוסמי הרצפטור אלפא]], וכן [[מעכבי האנזים 5-אלפא-רדוקטז]].
+
{{הרחבה|ערכים=[[ערמונית]], [[מעכבי PDE5]]}}
 +
[[הגדלה שפירה של הערמונית]] {{כ}} (Benign Prostatic Hyperplasia, BPH) היא מחלה שכיחה בגבר המבוגר. התסמינים של המחלה כוללים [[הפרעת השתנה פונקציונלית במבוגרים|הפרעות במתן שתן]]:
 +
* הפרעות באגירת שתן
 +
** [[תכיפות ודחיפות במתן שתן]]
 +
** [[הטלת שתן לילית]]
 +
* הפרעות בהטלת שתן
 +
** תסמיני התרוקנות כמאמץ תחילי
 +
** [[זרם חלש ומקוטע]]
 +
** [[תחושת שארית בסיום הטלת שתן]]
  
קשר הדוק נמצא בין תסמיני ההשתנה הנובעים מ-BPH לבין [[הפרעות בזקפה]] בפרט ו[[הפרעות בתפקוד המיני]] בכלל. עדויות לקשר זה בין שתי מחלות נפוצות אלו בגברים מבוגרים נמצאו במחקרים אפידמיולוגיים, בהימצאות גורמי סיכון דומים ובתיאור מנגנונים פתופיזיולוגיים משותפים.
+
קיים קשר הדוק בין הפרעות במתן שתן הנובעות מהגדלה שפירה של הערמונית לבין [[הפרעות בתפקוד המיני]] בכלל ו[[הפרעות בזקפה]] בפרט. קשר זה נמצא במחקרים אפידמיולוגים המצביעים על כך ששתי התופעות חולקות את אותם גורמי סיכון ואת אותם מנגנונים פתופיזיולוגים (Pathophysiological).
  
לאור השכיחות הגבוהה של תסמיני השתנה ושל הפרעות בזקפה בגברים מבוגרים, ולאור ההשפעה הרבה שיש לאלו וגם לאלו על איכות החיים, נראה כי דרך טיפול שתשפיע על שתי קבוצות התסמינים תהיה כ"תפיסת שתי ציפורים במכה אחת".
+
אמצעי טיפול אשר מטפל גם בהפרעות במתן שתן וגם בהפרעות בזקפה הוא בעל יתרון גדול לאור הקשר ההדוק שבין שתי התופעות, השכיחות הגבוהה שלהן בגברים מבוגרים וההשפעה הרבה שיש לתופעות אלו על איכות החיים.
  
מעכבי האנזים EDP {{כ}} 5 (Phosphodiesterase-5 Inhibitors) כבשו את מקומם בעשור האחרון בטיפול בהפרעות בזקפה, והם כיום למעשה קו טיפול ראשון פשוט, יעיל ובטוח. סקירה זו תדון בשימוש המוצע בתרופות אלו, דהיינו: ב-[[Viagra]], ב-[[Cialis]] וב-[[Levitra]], לטיפול ב-BPH והפרעות במתן השתן.
+
מעכבי האנזים PDE-5{{כ}} ([[Phosphodiesterase-5 Inhibitors]]) מהווים קו טיפול ראשון פשוט, יעיל ובטוח לטיפול בהפרעות בזקפה. יש בסיס לחשוב כי מעכבי האנזים PDE-5 מתאימים גם לטיפול בהגדלה שפירה של הערמונית ובהפרעות במתן שתן עקב הקשר ההדוק בין הפרעות בזקפה לבין הפרעות במתן שתן.
  
==אפידמיולוגיה==
+
==הקשר בין הפרעות בזקפה והפרעות במתן שתן==
 +
מחקרים אפידמיולוגיים רבים הראו כי קיימת חפיפה משמעותית בין הפרעות במתן שתן לבין הפרעות בזקפה. מחקרים אלו (אשר חלקם נערכו עוד בראשית שנות התשעים והם מבוססים על רבבות חולים) מצאו קשר בין הפרעות במתן שתן לבין שכיחות הפרעות בזקפה. כמו כן נמצא קשר בין חומרת ההפרעות במתן השתן לבין הסיכוי לפתח הפרעות בזקפה. ברבים מהמחקרים קשר זה נשמר גם לאחר תיקון ערפילנים שונים כגון: גיל, תסמינים לבביים, [[עישון]] ו[[יתר לחץ דם]].
  
מחקרים אפידמיולוגיים רבים הראו, כבר מראשית שנות התשעים, כי קיימת חפיפה משמעותית בין קבוצת התסמינים של דרכי השתן התחתונות STUL  {{כ}} (Lower Urinary Tract Symptoms) לבין הפרעות בזקפה DE {{כ}} (Erectile Dysfunction). במחקרים אלו, המבוססים על רבבות חולים, נמצא כי קיים קשר בין תסמיני ההשתנה לשכיחות ההפרעות בזקפה, קשר בין חומרת התסמינים ולסיכוי להפרעות בזקפה, ולהפך. זאת ועוד, ברבים מהמחקרים קשר זה נשמר גם לאחר תיקון לפי גיל, תסמינים לבביים, עישון, יתר לחץ דם וכו'.
+
אחד המחקרים החשובים שהדגים את הקשר בין הפרעות במתן שתן והפרעות בזקפה הוא MSAM-7{{כ}} (The Multinational Survey of the Aging Male){{כ}}{{כ}}{{הערה|שם=הערה1| Rosen R, Altwein J, Boyle P, et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Eur Urol 2003;44(6):637-649 }} אשר פורסם על ידי Rosen וחבריו ב-2003. מחקר זה סקר 12,815 גברים בטווח גיל של 50–80 שנים באירופה ובארצות הברית והעריך את שכיחות התסמינים של הפרעות במתן שתן והפרעות בתפקוד המיני בגברים אלו.
  
החשוב שבהם הוא אולי ה-MSAM-7{{כ}}{{הערה|שם=הערה1| Rosen R, Altwein J, Boyle P, et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Eur Urol 2003;44(6):637-649 }} שפורסם על ידי Rosen וחבריו ב-2003, וסקר 12,815 גברים בגילים 80-50 במספר מדינות באירופה ובארה"ב, להערכת שכיחות LUTS והפרעות בתפקוד המיני. במחקר זה נמצאה קורלציה מובהקת בין הפרעות בתפקוד המיני לבין תסמיני דרכי השתן התחתונות, בקשר שאינו תלוי במחלות רקע, כגון [[סוכרת]], [[יל"ד]], [[היפרכולסטרולמיה]] ו[[מחלת לב איסכמית]]. כן הודגשה החשיבות שבהערכת איכות הטלת השתן בגברים המתלוננים על הפרעות בתפקוד המיני, והערכת התפקוד המיני בגברים הפונים עקב הפרעות בהשתנה.
+
במחקר זה נמצא מתאם משמעותי בין הפרעות בתפקוד המיני לבין הפרעות במתן שתן בקשר בלתי תלוי במחלות רקע (כגון: [[סוכרת]], יתר לחץ דם, [[היפרכולסטרולמיה]] ו[[מחלת לב איסכמית]]). כמו כן הודגשה החשיבות שבהערכת איכות הטלת השתן בגברים המתלוננים על הפרעות בתפקוד המיני והערכת התפקוד המיני בגברים הפונים עקב הפרעות בהשתנה.
  
==פתופיזיולוגיה==
+
כמו כן במחקרים נוספים נמצאו עדויות נוספות לקשר בין הפרעות בזקפה והפרעות במתן שתן:
 +
* נמצאו גורמי סיכון דומים
 +
* נמצאו מנגנונים פתופיזיולוגיים משותפים
 +
* נמצא כי תרופות שמשפרות תפקוד מיני משפרות גם הפרעות במתן שתן ולהפך, תרופות שמשפרות הפרעות במתן שתן משפרות תפקוד מיני:
 +
** מעכבי PDE-5 המשמשים לטיפול בהפרעות בזקפה משפיעים לחיוב גם על תסמיני דרכי השתן התחתונות
 +
** [[t:alpha blockers|חוסמי alpha]] המשמשים לטיפול בהפרעות במתן שתן משפיעים לחיוב על תפקודי הזקפה
  
קשר זה אינו קשר ישיר של סיבה ותוצאה בין קבוצות התסמינים, ועל כן לא ניתן לטעון כי הפרעות במתן השתן גורמות להפרעות בתפקוד המיני או להיפך. על כן, סביר להניח כי אותם מנגנונים פתופיזיולוגיים הקשורים באחד הם מקור להתפתחות האחר.McVary {{כ}}{{הערה|שם=הערה2| Köhler TS, McVary KT. The Relationship between Erectile Dysfunction and Lower Urinary Tract Symptoms and the Role of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors. Eur Urol 2009;55(1):38-48 }}{{הערה|שם=הערה3| McVary K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int 2006;97(Suppl 2):23-28 }} ואחרים הצביעו במספר עבודות על 4 מנגנונים פתופיזיולוגיים משותפים אפשריים, וסברו אף כי אלו שזורים זה בזה (תרשים 1):
+
==פתופיזיולוגיה של הפרעות בזקפה והפרעות במתן שתן==
# '''שינויים ברמות ON''' {{כ}} (Nitric Oxide): מערכת NO הכוללת גם את האנזים NOS {{כ}} (NO Synthase), הוכחה כרגולטור העיקרי בהרפיית השריר החלק בגופים המחילתיים. נמצא כי NO מביא לעליית ריכוז cGMP בתא השריר החלק, המביא לשפעול [[תעלות אשלגן]] ובשל כך לסגירת תעלות סידן. ירידת ריכוז יון הסידן התוך-תאי מביא להרפיית השריר ולתוצאה הסופית - הגברת זרימת הדם לפין - ולזקפה. מובן כי ירידה ברמות NO או בריכוזי cGMP תביא לתוצאה הפוכה - היעדר זקפה. באופן דומה, פועלת מערכת NO גם בערמונית ובכיס השתן. רמות NO נמוכות וירידה ב-cGMP גורמות להגברת טונוס השריר החלק, לעלייה בתנגודת במוצא כיס השתן, ובאופן מתמשך לשינויים פרוליפרטיביים בערמונית. באמצעות מנגנון זה משפיעים חוסמי PDE5, המעלים את רמות cGMP בתא, על טונוס השריר החלק, לשיפור התסמינים של LUTS ו-ED.
+
הקשר בין הפרעות במתן שתן לבין הפרעות בזקפה אינו קשר ישיר של סיבה ותוצאה ולכן לא ניתן לטעון כי הפרעות במתן שתן גורמות להפרעות בתפקוד המיני או להפך. ההנחה היא כי המנגנונים הפתופיזיולוגיים הקשורים בתופעה אחת הם גם המקור להתפתחות התופעה האחרת. McVary {{כ}}{{הערה|שם=הערה2| Köhler TS, McVary KT. The Relationship between Erectile Dysfunction and Lower Urinary Tract Symptoms and the Role of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors. Eur Urol 2009;55(1):38-48 }}{{הערה|שם=הערה3| McVary K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int 2006;97(Suppl 2):23-28}} וחוקרים אחרים הצביעו במספר עבודות על ארבעה מנגנונים משותפים אפשריים הגורמים לתופעות הללו וסברו כי ארבעת המנגנונים שזורים זה בזה:
# '''היפראקטיביות אוטונומית''': תופעה המוכרת כחלק מהתסמונת המטבולית, ומאופיינת בטונוס סימפתטי מוגבר המביא לרפיון הפין ולעיכוב הזקפה. בבלוטת הערמונית, הטונוס העצבי המוגבר מביא להפרשת נוראפינפרין, הגורם לעלייה בטונוס השריר החלק עם פקטורים אנדותליאליים כאנדותלין ופרוסטגלנדין F2A. הביטוי הקליני, כפי שהראו McVary וחבריו{{הערה|שם=הערה4| McVary KT, Rademaker A, Lloyd GL, et al. Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005;174(4 Pt 1):1327-1433}}, הוא תסמיני דרכי השתן התחתונות, המתבטא בעלייה בציון ה- SSPI {{כ}} (International Prostate Symptom Score), ואף לפרוליפרציה בבלוטת הערמונית ועלייה בנפחה. מספר מחקרים הראו כי חוסמי PDE5 משפיעים על גורמים מתווכים אלה ובאופן זה מורידים את הטונוס הפרוסטטי.
 
# '''המערכת החלופית - שפעול Rho-kinase''': מערכת זו המופעלת על ידי נוראפינפרין ואנדותלין, גורמת להתכווצות שריר חלק במסלול שאינו תלוי בסידן. באופן זה, יכולה מערכת זו להשפיע על מוצא שלפוחית השתן ותסמיני ההשתנה הקשורים בו, כמו גם על השריר החלק בגופים המחילתיים. עדות מעבדתית למנגנונים אלה נמצאה במספר עבודות על כיס השתן והרקמה הארקטילית במכרסמים {{הערה|שם=הערה5| Rajasekaran M, White S, Baquir A, et al. Rho-kinase inhibition improves erectile function in aging male Brown-Norway rats. J Androl 2005;26(2):182188 }}.
 
#'''טרשת עורקי האגן''': על פי תאוריה זו, טרשת העורקים המביאה לפגיעה באספקת הדם ול-ED ארטריוגנית, מביאה גם לפגיעה איסכמית כרונית בשלפוחית השתן וכתוצאה מכך פיברוזיס, ירידה בהיענות, פעילות יתר, פגיעה בכושר ההתכווצות והופעת LUTS. כך גם איבוד סיבי שריר חלק בערמונית יביא לעלייה בתנגודת לזרימה, ירידה בעוצמת זרם השתן והחמרת LUTS. תאוריה זו משתלבת יפה עם התאוריות הקודמות, כך שטרשת עורקי האגן שהיא חלק מהתסמונת המטבולית ופעילות היתר של המערכת האוטונומית, מביאה לשפעול מערכת ה-Rho-kinase ומורידה את ביטוי האנזים NOS. תמיכה נוספת בהנחה כי LUTS ו-ED חולקים מנגנונים משותפים היא בגורמי הסיכון לשתי המחלות. גיל מבוגר, סוכרת (Type 2), יתר לחץ דם, [[השמנת יתר]], [[חוסר פעילות פיזית]] ו[[עישון]] הוכחו כגורמי סיכון משמעותיים להפרעות בזקפה, אך גם כגורמי סיכון להופעת LUTS, במחקר שבו נמצא ציון IPSS גבוה יותר במתאם משמעותי סטטיסטית לנוכחות ריבוי גורמי הסיכון הנ"ל {{הערה|שם=הערה6| Ponholzer A, Temml C, Wehrberger C, et al. The association between vascular risk factors and lower urinary tract symptoms in both sexes. Eur Urol 2006;50(3):581-586 }}{{הערה|שם=הערה7| Meigs JB, Mohr B, Barry MJ, et al. Risk factors for clinical benign prostatic hyperplasia in a community-based population of healthy aging men. J Clin Epidemiol 2001;54(9):935-944 }} .
 
  
==יעילות קלינית==
+
===שינויים ברמות חנקן חמצני ({{כ}}NO, Nitric Oxide)===
 +
מערכת ה-NO כוללת את האנזים (NOS,{{כ}} NO Synthase){{כ}}. NO מביא לעליית ריכוז cGMP {{כ}}(Cyclic guanosine monophosphate) בתא שריר חלק ו-cGMP משפעל [[תעלות אשלגן]] אשר מביאות לסגירת [[תעלות סידן]]. ירידה בריכוז יוני הסידן בתוך התא מביאה להרפיית השריר.
 +
מערכת זו משפיעה הן על הפין והן על הערמונית וכיס השתן:
 +
# השפעה על הפין- המערכת מהווה את הבקרה העיקרית על הרפיית שריר חלק בגופים המחילתיים (Corpus cavernosum) בפין, הגברת זרימת הדם לפין וזקפה. ירידה ברמות NO או בריכוזי cGMP תביא לתוצאה ההפוכה, קרי; היעדר זקפה
 +
# השפעה על כיס השתן- רמות NO נמוכות וירידה ב-cGMP גורמות להגברת מתח השריר בשריר החלק ולעלייה בתנגודת במוצא כיס השתן
 +
# השפעה על הערמונית- רמות NO נמוכות ובאופן מתמשך מביאות לשגשוג (Hypertrophy) של הערמונית
  
עדות נוספת, פרקטית יותר במישור הקליני, היא ליעילותן של תרופות המשמשות לטיפול בהפרעות בזקפה על תסמיני דרכי השתן התחתונות. כאמור, מעכבי האנזים PDE5 משמשים זה 10 שנים לטיפול בהפרעות בזקפה. מנגנון הפעולה הוא העלאת ריכוז ה-cGMP התוך-תאי וכתוצאה הרפיית השריר החלק והשגת זקפה חזקה וממושכת יותר.
+
===פעילות יתר של מערכת העצבים הבלתי רצונית===
מחקר קטן ראשוני ב-2006 הראה כי ב-48 גברים שטופלו ב-Viagra במשך 3 חודשים הושג שיפור בציון ה-IPSS של 4.6 נקודות, שיפור שנמצא משמעותי סטטיסטית{{הערה|שם=הערה8| Mulhall JP, Guhring P, Parker M, et al. Assessment of the impact of sildenafil citrate on lower urinary tract symptoms in men with erectile dysfunction. J Sex Med 2006;3(4):662-667 }}. בעבודה זו המטופלים נטלו [[t:ויאגרה - Viagra|Viagra]] פעמיים בשבוע, בממוצע. מחקר זה סלל את הדרך ל-4 מחקרים רנדומליים למול אינבו, חד-סמיות או כפולי-סמיות, שהצביעו על יעילותן של שלושת התרופות מקבוצת מעכבי ה-PDE5 לשיפור LUTS{{כ}}{{הערה|שם=הערה9| Roehrborn CG, McVary KT, Elion-Mboussa A, et al. [[t:Tadalafil|Tadalafil]] administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a dose finding study. J Urol 2008;180(4):1228-1234 }}{{הערה|שם=הערה10| McVary KT, Monnig W, Camps JL Jr, et al. [[t:Sildenafil|Sildenafil]] citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a randomized, double-blind trial. J Urol 2007;177(3):1071-1077}}{{הערה|שם=הערה11| Stief CG, Porst H, Neuser D, et al. A randomised, placebo-controlled study to assess the efficacy of twice-daily vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2008;53(6):1236-1244}}{{הערה|שם=הערה12| McVary KT, Roehrborn CG, Kaminetsky JC, et al. [[t:Tadalafil|Tadalafil]] relieves lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2007;177(4):1401-1407}}. כל ארבעת המחקרים הראו יעילות משמעותית של מעכבי PDE5 למול אינבו בשיפור בתפקודי הזקפה FEII {{כ}} (International Index of Erectile Function), תסמיני ההשתנה (IPSS), שיפור באיכות החיים ובהערכה הגלובלית. מידת השיפור ב-IPSS נמצאה דומה למידת השיפור במחקרים שבחנו יעילות תרופות מקבוצת חוסמי אלפא (6-4 נקודות).
+
תופעה זו מוכרת כחלק מ[[התסמונת המטבולית]] ומאופיינת בפעילות יתר של מערכת העצבים הסימפטטית הגורמת לתופעות הבאות:
 +
# רפיון הפין ועיכוב הזקפה
 +
# שגשוג בבלוטת הערמונית והפרעות בדרכי השתן- הפעילות העצבית המוגברת בערמונית מביאה להפרשת [[Norepinephrine]] אשר בשילוב עם ציטוקינים (cytokins) ממקור תאי אפיתל ([[אנדותלין - Endothelin|Endothelin]] ו-[[F2-Isoprostanes|Prostaglandin F2 alpha]]) גורמים לעלייה במתח השריר החלק. הביטוי הקליני (כפי שהראו McVary וחבריו{{הערה|שם=הערה4| McVary KT, Rademaker A, Lloyd GL, et al. Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005;174(4 Pt 1):1327-1433}}) הוא הפרעות במתן שתן הבאות לידי ביטוי בעלייה בציון ה-IPSS{{כ}} (International Prostate Symptom Score) ושגשוג בבלוטת הערמונית
  
ב-2008 פרסמו Roehrborn וחבריו {{הערה|שם=הערה9}} את תוצאות המחקר הגדול מביניהם שהשווה יעילותה של [[t:סיאליס - Cialis|Cialis]] במינונים יומיים של 2.5, 5, 10, 20 מ"ג לעומת אינבו. בכל המינונים השיגה [[t:סיאליס - Cialis|Cialis]] אפקט טוב יותר לשיפור LUTS לעומת אינבו, במינון אופטימלי של 5 מ"ג (יותר מכך אין תוספת שיפור משמעותית אך נצפתה עלייה בשיעור תופעות הלוואי). כאמור, נמצאו שיפור ב-IIEF, ב-IPSS, ב- LoQ {{כ}} (Quality of Life) ובהערכה הגלובלית לתרופה. חשוב לציין כי בעבודה זו, כמו גם ב-3 העבודות האחרות שהשוו מעכבי PDE5 לאינבו, לא נמצא שיפור בעוצמת הזרם, המבוטאת ב-QMAX. ההסבר האפשרי לממצא זה הוא שהאפקט העיקרי של התרופה הוא לא על בלוטת הערמונית, כלומר הקלת החסימה במוצא כיס השתן, אלא דווקא על פעילות שריר הדטרוזור עצמו. עבודה התומכת בהשערה זו בוצעה בחולים נפגעי חוט שדרה עם שלפוחית נוירוגנית שבה נמצא כי [[t:לויטרה - Levitra|Levitra]] שיפרה מדדים אורודינמיים, כולל לחץ דטרוזור מרבי, נפח ציסטומטרי ועלייה בנפח הגורם להופעת התכווצויות בלתי רצוניות{{הערה|שם=הערה13|Gacci M, Del Popolo G, Macchiarella A, et al. [[t:Vardenafil|Vardenafil]] improves urodynamic parameters in men with spinal cord injury: results from a single dose, pilot study. J Urol 2007;178(5):2040-2043 }}.
+
===המערכת החלופית - שפעול Rho-kinase===
 +
מדובר במערכת אשר גורמת להתכווצות שריר חלק במסלול שאינו תלוי בסידן ומופעלת על ידי Norepinephrine ו-Endothelin. המערכת משפיעה על מוצא שלפוחית השתן והפרעות במתן שתן הקשורים במוצא כמו גם על השריר החלק בגופים המחילתיים של הפין. עדות מעבדתית למנגנונים אלה נמצאה במספר עבודות על כיס השתן והרקמה הזקפתית במכרסמים{{הערה|שם=הערה5| Rajasekaran M, White S, Baquir A, et al. Rho-kinase inhibition improves erectile function in aging male Brown-Norway rats. J Androl 2005;26(2):182188 }}.
  
מעבר להבנה כי למעכבי PDE5 יש יעילות בטיפול ב-LUTS, קוסמת האפשרות כי בחולים רבים הסובלים גם מהפרעות בזקפה לצד הפרעות במתן השתן, יכולות תרופות אלו להוות קו טיפולי ראשון בשתי הבעיות{{הערה|שם=הערה14|Kaplan SA, Gonzalez RR, Te AE. Combination of alfuzosin and sildenafil is superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Eur Urol 2007;51(6):1717-1723 }}. זהו יתרון יחסי שיש למעכבי PDE5 על פני התרופות המקובלות לטיפול ב-BPH.
+
===טרשת עורקי האגן===
 +
על פי תאוריה זו [[טרשת העורקים]] גורמת לתופעות הבאות:
 +
# פגיעה באספקת הדם לפין והפרעות בזקפה ממקור עורקי
 +
# פגיעה כרונית באספקת הדם לשלפוחית השתן וכתוצאה מכך פגיעה בשלפוחית והפרעות במתן שתן. הפגיעה בשלפוחית השתן כוללת: לייפת ([[Fibrosis]]), [[היענות לטיפול|ירידה בהיענות]], [[פעילות יתר של השלפוחית|פעילות יתר]] ו[[פגיעה בכושר ההתכווצות של השלפוחית]]
 +
# איבוד סיבי שריר חלק בערמונית מביא לעלייה בתנגודת לזרימה, ירידה בעוצמת זרם השתן והחמרת ההפרעות במתן השתן
 +
תאוריה זו משתלבת היטב בתאוריות הקודמות. טרשת עורקי האגן, שהיא חלק מהתסמונת המטבולית ופעילות היתר של המערכת האוטונומית, משפעלת את מערכת ה-Rho-kinase ומורידה את ביטוי האנזים NOS
  
לאחרונה פורסמו עבודות על השימוש במינון יומי של מעכבי PDE5, בשונה מנטילה "בעת הצורך" שהייתה מקובלת עד כה (ראה סקירה נפרדת בעיתון זה). נטילה יומית במינון נמוך מתאימה יותר בהתוויה של הפרעות במתן שתן, ואכן העבודות שתיארו להלן {{הערה|שם=הערה9}}{{הערה|שם=הערה10}}{{הערה|שם=הערה11}}{{הערה|שם=הערה12}} מבוססות על שימוש במינון היומי.
+
==גורמי סיכון משותפים להפרעות במתן שתן והפרעות בזקפה==
 +
במחקר שנערך נמצאו מספר גורמי סיכון אשר משותפים הן להפרעות בזקפה והן להפרעות במתן שתן, ממצאים אלו מחזקים את ההנחה כי הפרעות אלו חולקות מנגנונים משותפים. גורמי סיכון אלו נמצאו במחקר שבו נמצא ציון IPSS גבוה יותר במתאם משמעותי סטטיסטית לנוכחות ריבוי גורמי הסיכון הנזכרים{{הערה|שם=הערה6| Ponholzer A, Temml C, Wehrberger C, et al. The association between vascular risk factors and lower urinary tract symptoms in both sexes. Eur Urol 2006;50(3):581-586 }}{{הערה|שם=הערה7| Meigs JB, Mohr B, Barry MJ, et al. Risk factors for clinical benign prostatic hyperplasia in a community-based population of healthy aging men. J Clin Epidemiol 2001;54(9):935-944 }}. גורמי הסיכון המשותפים לשתיי ההפרעות הם:
 +
* גיל מבוגר
 +
* [[סוכרת סוג 2]]
 +
* יתר לחץ-דם
 +
* [[השמנת יתר]]
 +
* [[פעילות גופנית|חוסר פעילות גופנית]]
 +
* עישון
  
גם מחקרים שהראו כי לחוסמי אלפא המשמשים לטיפול ב-LUTS הנובעים מהגדלה שפירה של הערמונית יש השפעה מיטיבה על תפקודי הזקפה, תומכים בקשר המוזכר בין שתי המערכות התפקודיות הללו.
+
==מנגנון מעכבי 5-PDE==
 +
היות שהפרעות במתן שתן והפרעות בזקפה חולקות את אותם מנגנונים פתופיזיולוגים, מעכבי 5-PDE משפרים את התסמינים של שתי התופעות. התרופה משפיעה על המנגנון הפתופיזיולוגי בכמה מישורים:
 +
# חוסמי PDE-5 מעלים את רמות cGMP בתא משפיעים על מתח השריר החלק ומשפרים תסמינים של הפרעות במתן שתן והפרעות בזקפה
 +
# מספר מחקרים הראו כי חוסמי PDE-5 משפיעים על גורמים מתווכים בשפעול המערכת החלופית Rho-kinase ומורידים את מתח השריר של בלוטת הערמונית
  
עבודתם של Kaplan וחבריו{{הערה|שם=הערה14}} מדגימה יפה את האפקטים של מעכבי PDE5 ושל חוסמי אלפא על תסמיני ההשתנה ועל הפרעות בזקפה, ואף מצביעה על האפקט האדיטיבי של הטיפול המשולב: בעבודה זו טופלו במשך 3 חודשים גברים מבוגרים שסבלו מתסמינים משולבים של הפרעות במתן שתן ובזקפה, תוך חלוקה רנדומלית לשלוש קבוצות: קבוצת Alfuzosin (קסטרל), קבוצת [[t:Sildenafil|Sildenafil]] (ויאגרה) וקבוצת המטופלים שטופלו בשתי התרופות. נמצא שיפור משמעותי סטטיסטית במדדי ה-IPSS (לתסמיני ההשתנה) בכל שלוש הקבוצות: עם Alfuzosin ירידה ב-IPSS של 15.6%, עם Sildenafil ירידה של 11.8%, והתוצאות הטובות ביותר בקבוצה שטופלה בשתי התרופות - ירידה של 24.1%. בבדיקת השיפור ב-IIEF (לאיכות הזקפה) נמצא שיפור קל בקבוצת ה-nisozuflA (+16.7%), בצד שיפור משמעותי סטטיסטית בקבוצת ה-lifanedliS (+49.7%) ובקבוצת הטיפול המשולב (+58.6%).
+
==מחקרים על טיפול במעכבי 5-PDE==
 +
מספר מחקרים חקרו את יעילות הטיפול במעכבי 5-PDE בטיפול בהפרעות במתן שתן.
 +
מחקר קטן וראשוני בשנת 2006 בדק 48 גברים שנטלו ב-[[Sildenafil]] פעמיים בשבוע בממוצע במשך 3 חודשים. המחקר מצא כי בגברים אלו הושג שיפור בהפרעות במתן שתן בציון ה-IPSS של 4.6 נקודות, שיפור שנמצא משמעותי סטטיסטית{{הערה|שם=הערה8| Mulhall JP, Guhring P, Parker M, et al. Assessment of the impact of [[Sildenafil]] citrate on lower urinary tract symptoms in men with erectile dysfunction. J Sex Med 2006;3(4):662-667}}.
  
==סיכום==
+
מחקר זה סלל את הדרך לארבעה מחקרים רנדומליים מול אינבו (Placebo), חדי-סמיות או כפולי-סמיות שבדקו את הטיפול בשלוש התרופות מקבוצת מעכבי 5-PDE בהפרעות במתן שתן ובתפקוד המיני. כל ארבעת המחקרים {{כ}}{{הערה|שם=הערה9| Roehrborn CG, McVary KT, Elion-Mboussa A, et al.[[Tadalafil]] administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a dose finding study. J Urol 2008;180(4):1228-1234 }}{{הערה|שם=הערה10| McVary KT, Monnig W, Camps JL Jr, et al. [[Sildenafil]] citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a randomized, double-blind trial. J Urol 2007;177(3):1071-1077}}{{הערה|שם=הערה11| Stief CG, Porst H, Neuser D, et al. A randomised, placebo-controlled study to assess the efficacy of twice-daily [[Vardenafil]] in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2008;53(6):1236-1244}}{{הערה|שם=הערה12| McVary KT, Roehrborn CG, Kaminetsky JC, et al. [[Tadalafil]] relieves lower urinary tract symptoms secondary to
 +
benign prostatic hyperplasia. J Urol 2007;177(4):1401-1407}} הראו יעילות משמעותית של מעכבי PDE-5 למול אינבו בשיפור התסמינים הבאים:
 +
* שיפור בתפקודי הזקפה IIEF{{כ}} (International Index of Erectile Function)
 +
* שיפור בהפרעות במתן השתן כתוצאה מהגדלה שפירה של הערמונית (IPSS). מידת השיפור ב-IPSS נמצאה דומה למידת השיפור במחקרים שבחנו יעילות תרופות מקבוצת חוסמי Alpha (6-4 נקודות)
 +
* שיפור באיכות החיים ובהערכה הכללית
  
מעכבי PDE5 הם קו טיפול ראשון ויעיל להפרעות בזקפה זה מספר שנים. קיימות עדויות רבות לקשר ולהופעה המקבילה של תסמינים אלה לתסמיני השתנה בגברים מבוגרים. אומנם בקווים המנחים של איגודי האורולוגים האמריקאי (2006) והאירופי (2004) בנושא טיפול ב-BPH תרופות אלו אינן מוזכרות, אך ייתכן בהחלט כי מעכבי PDE5 יהיו בעתיד מרכיב חשוב וראשוני לטיפול ואולי אף למניעת תסמיני השתנה הנובעים מהגדלת הערמונית.
+
===מחקרו של Roehrborn===
 +
בשנת 2008 פרסמו Roehrborn וחבריו{{הערה|שם=הערה9}} את תוצאות המחקר הגדול מבין המחקרים הנזכרים. מחקר זה השווה את יעילותה של [[Tadalafil]] במינונים יומיים של 2.5, 5, 10, 20 מיליגרמים לעומת אינבו. בכל המינונים השיגה Tadalafil השפעה טובה יותר בשיפור תסמינים של הפרעות במתן שתן לעומת אינבו, במינון מיטבי של 5 מיליגרמים. נמצאו שיפור ב-IIEF, ב-IPSS, ב־QoL {{כ}}(Quality of Life) ובהערכה הכוללת לתרופה. מעל למינון של 5 מיליגרמים לא נצפתה תוספת שיפור משמעותית אך נצפתה עלייה בשיעור תופעות הלוואי.
  
==ביבליוגרפיה==
+
בעבודה זו (כמו גם בשלוש העבודות האחרות שהשוו מעכבי PDE-5 לאינבו) לא נמצא שיפור בעוצמת הזרם של השתן המבוטאת ב-Qmax. סוברים כי התרופה אינה משרה הקלה בחסימת מוצא כיס השתן (כלומר בהשפעה ישירה על בלוטת הערמונית) אלא התרופה משפיעה על פעילות שריר הדטרוזור (Detrusor) של שלפוחית השתן.
 +
 
 +
עבודה התומכת בהשערה זו בוצעה בחולים הסובלים מ[[פגיעה בחוט השדרה]] עם [[שלפוחית נוירוגנית]]. בעבודה זו נמצא כי התרופה [[Levitra]]{{כ}} (Vardenafil) שיפרה מדדים אורודינמיים כגון: לחץ דטרוזור מרבי, נפח שלפוחית השתן ועלייה בנפח הגורם להופעת התכווצויות בלתי רצוניות{{הערה|שם=הערה13|Gacci M, Del Popolo G, Macchiarella A, et al. [[Vardenafil]] improves urodynamic parameters in men with spinal cord injury: results from a single dose, pilot study. J Urol 2007;178(5):2040-2043}}.
 +
 
 +
===מחקרו של Kaplan===
 +
עבודתם של Kaplan וחבריו{{הערה|שם=הערה14}} מדגימה את ההשפעות של מעכבי PDE-5 ושל חוסמי Alpha על הפרעות במתן שתן ועל הפרעות בזקפה ואף מצביעה על ההשפעה המצטברת של הטיפול המשולב. בעבודה זו, גברים מבוגרים שסבלו מתסמינים משולבים של הפרעות במתן שתן ובזקפה טופלו במשך שלושה חודשים במעכבי PDE-5. הנבדקים חולקו אקראית לשלוש קבוצות: קבוצת [[Alfuzosin]], קבוצת [[Sildenafil]] וקבוצת המטופלים שטופלו בשתי התרופות.
 +
מהמחקר עלו הממצאים הבאים:
 +
* נמצא שיפור משמעותי סטטיסטית במדדי ה-IPSS האומדים הפרעות במתן שתן בכל שלוש הקבוצות:
 +
** בטיפול ב-[[Alfuzosin]] נרשמה ירידה של 15.6 אחוזים
 +
** בטיפול ב-[[Sildenafil]] נרשמה ירידה של 11.8 אחוזים
 +
** בקבוצה שטופלה בשתי התרופות נרשמו התוצאות הטובות ביותר- ירידה של 24.1 אחוזים{{ש}}
 +
* בבדיקת השיפור במדדי ה-IIEF האומדים את איכות הזקפה נמצא:
 +
** בטיפול ב-Alfuzosin נרשם שיפור קל של 16.7 אחוזים
 +
** בטיפול ב-Sildenafil נרשם שיפור משמעותי סטטיסטית של 49.7 אחוזים
 +
** בקבוצה שטופלה בשתי התרופות נרשם שיפור של 58.6 אחוזים
  
<blockquote>
+
==הטיפול במעכבי PDE-5 בהפרעות בזקפה ובהפרעות במתן שתן==
<div style="text-align: left; direction: ltr">
+
נכון לעשור הראשון של המאה ה-21, מעכבי PDE-5 הם בעלי יעילות בטיפול בהפרעות במתן שתן והם גם משמשים קו טיפול ראשון ויעיל להפרעות בזקפה. כמו כן, קיימות עדויות רבות בנוגע לקשר שבין הפרעות בזקפה לבין הפרעות במתן שתן וכן להופעה המקבילה של שתי התופעות. בחולים רבים הסובלים מהפרעות בזקפה לצד הפרעות במתן השתן תרופות מסוג מעכבי PDE-5 עשויות להוות קו טיפולי ראשון לשתי הבעיות{{הערה|שם=הערה14|Kaplan SA, Gonzalez RR, Te AE. Combination of alfuzosin and [[Sildenafil]] is superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Eur Urol 2007;51(6):1717-1723 }}. זהו יתרון יחסי שיש למעכבי PDE-5 על פני התרופות המקובלות לטיפול בהגדלה שפירה של הערמונית. אף על פי שתרופות אלו אינן מוזכרות בקווים המנחים של איגוד האורולוגים האמריקאי (2006) והאירופי (2004) בנושא טיפול בהגדלה שפירה של הערמונית, ייתכן בהחלט כי מעכבי PDE-5 יהוו בעתיד חלק חשוב וראשוני בטיפול ואף במניעת הפרעות במתן שתן הנובעות מהגדלת הערמונית.
  
{{הערות שוליים}}
+
בנוסף, ייתכן ויש יתרון לנטילה יומית של מעכבי PDE-5 להפרעות במתן שתן בשונה מנטילה בעת הצורך שהייתה מקובלת. בעשור הראשון של המאה ה-21 פורסמו מספר עבודות העוסקות ב[[טיפול יומי רציף במעכבי Continuous treatment with PDE5 inhibitors - PDE5|נטילה יומית של מעכבי PDE-5]], עבודות אלו{{הערה|שם=הערה9}}{{הערה|שם=הערה10}}{{הערה|שם=הערה11}}{{הערה|שם=הערה12}} מבוססות על שימוש במינון יומי של מעכבי PDE-5 והן תומכות בהשערה כי נטילה יומית במינון נמוך מתאימה יותר להתוויה של הפרעות במתן שתן.
  
</div>
+
==ביבליוגרפיה==
 +
<blockquote>
 +
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
 
</blockquote>
 
</blockquote>
  
 
==קישורים חיצוניים==
 
==קישורים חיצוניים==
 
 
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1717&sheetid=111  הגדלת הערמונית, הפרעות במתן שתן והטיפול עם מעכבי האנזים פוספודיאסטרז], מדיקל מדיה
 
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1717&sheetid=111  הגדלת הערמונית, הפרעות במתן שתן והטיפול עם מעכבי האנזים פוספודיאסטרז], מדיקל מדיה
 
  
 
{{ייחוס|ד"ר אורי גור - מחלקה אורולוגית, קמפוס בילינסון, מרכז רפואי רבין, פתח תקווה }}
 
{{ייחוס|ד"ר אורי גור - מחלקה אורולוגית, קמפוס בילינסון, מרכז רפואי רבין, פתח תקווה }}
 
  
 
<center>'''פורסם בכתב העת Urology Updates, מרץ 2009, גיליון מס' 3, מדיקל מדיה'''</center>
 
<center>'''פורסם בכתב העת Urology Updates, מרץ 2009, גיליון מס' 3, מדיקל מדיה'''</center>
  
 
+
[[קטגוריה:אורולוגיה]]
 
+
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה: אורולוגיה]]
 
[[קטגוריה: משפחה]]
 
 
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
 
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

גרסה אחרונה מ־08:28, 30 באפריל 2024


הגדלה שפירה של הערמונית - טיפול במעכבי PDE-5
Benign prostatic hyperplasia - treatment with PDE-5 inhibitors
Prostate - Gray1153.png
יוצר הערך ד"ר אורי גור
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – ערמונית, מעכבי PDE5

הגדלה שפירה של הערמונית ‏ (Benign Prostatic Hyperplasia, BPH) היא מחלה שכיחה בגבר המבוגר. התסמינים של המחלה כוללים הפרעות במתן שתן:

קיים קשר הדוק בין הפרעות במתן שתן הנובעות מהגדלה שפירה של הערמונית לבין הפרעות בתפקוד המיני בכלל והפרעות בזקפה בפרט. קשר זה נמצא במחקרים אפידמיולוגים המצביעים על כך ששתי התופעות חולקות את אותם גורמי סיכון ואת אותם מנגנונים פתופיזיולוגים (Pathophysiological).

אמצעי טיפול אשר מטפל גם בהפרעות במתן שתן וגם בהפרעות בזקפה הוא בעל יתרון גדול לאור הקשר ההדוק שבין שתי התופעות, השכיחות הגבוהה שלהן בגברים מבוגרים וההשפעה הרבה שיש לתופעות אלו על איכות החיים.

מעכבי האנזים PDE-5‏ (Phosphodiesterase-5 Inhibitors) מהווים קו טיפול ראשון פשוט, יעיל ובטוח לטיפול בהפרעות בזקפה. יש בסיס לחשוב כי מעכבי האנזים PDE-5 מתאימים גם לטיפול בהגדלה שפירה של הערמונית ובהפרעות במתן שתן עקב הקשר ההדוק בין הפרעות בזקפה לבין הפרעות במתן שתן.

הקשר בין הפרעות בזקפה והפרעות במתן שתן

מחקרים אפידמיולוגיים רבים הראו כי קיימת חפיפה משמעותית בין הפרעות במתן שתן לבין הפרעות בזקפה. מחקרים אלו (אשר חלקם נערכו עוד בראשית שנות התשעים והם מבוססים על רבבות חולים) מצאו קשר בין הפרעות במתן שתן לבין שכיחות הפרעות בזקפה. כמו כן נמצא קשר בין חומרת ההפרעות במתן השתן לבין הסיכוי לפתח הפרעות בזקפה. ברבים מהמחקרים קשר זה נשמר גם לאחר תיקון ערפילנים שונים כגון: גיל, תסמינים לבביים, עישון ויתר לחץ דם.

אחד המחקרים החשובים שהדגים את הקשר בין הפרעות במתן שתן והפרעות בזקפה הוא MSAM-7‏ (The Multinational Survey of the Aging Male)‏‏[1] אשר פורסם על ידי Rosen וחבריו ב-2003. מחקר זה סקר 12,815 גברים בטווח גיל של 50–80 שנים באירופה ובארצות הברית והעריך את שכיחות התסמינים של הפרעות במתן שתן והפרעות בתפקוד המיני בגברים אלו.

במחקר זה נמצא מתאם משמעותי בין הפרעות בתפקוד המיני לבין הפרעות במתן שתן בקשר בלתי תלוי במחלות רקע (כגון: סוכרת, יתר לחץ דם, היפרכולסטרולמיה ומחלת לב איסכמית). כמו כן הודגשה החשיבות שבהערכת איכות הטלת השתן בגברים המתלוננים על הפרעות בתפקוד המיני והערכת התפקוד המיני בגברים הפונים עקב הפרעות בהשתנה.

כמו כן במחקרים נוספים נמצאו עדויות נוספות לקשר בין הפרעות בזקפה והפרעות במתן שתן:

  • נמצאו גורמי סיכון דומים
  • נמצאו מנגנונים פתופיזיולוגיים משותפים
  • נמצא כי תרופות שמשפרות תפקוד מיני משפרות גם הפרעות במתן שתן ולהפך, תרופות שמשפרות הפרעות במתן שתן משפרות תפקוד מיני:
    • מעכבי PDE-5 המשמשים לטיפול בהפרעות בזקפה משפיעים לחיוב גם על תסמיני דרכי השתן התחתונות
    • חוסמי alpha המשמשים לטיפול בהפרעות במתן שתן משפיעים לחיוב על תפקודי הזקפה

פתופיזיולוגיה של הפרעות בזקפה והפרעות במתן שתן

הקשר בין הפרעות במתן שתן לבין הפרעות בזקפה אינו קשר ישיר של סיבה ותוצאה ולכן לא ניתן לטעון כי הפרעות במתן שתן גורמות להפרעות בתפקוד המיני או להפך. ההנחה היא כי המנגנונים הפתופיזיולוגיים הקשורים בתופעה אחת הם גם המקור להתפתחות התופעה האחרת. McVary ‏[2][3] וחוקרים אחרים הצביעו במספר עבודות על ארבעה מנגנונים משותפים אפשריים הגורמים לתופעות הללו וסברו כי ארבעת המנגנונים שזורים זה בזה:

שינויים ברמות חנקן חמצני (‏NO, Nitric Oxide)

מערכת ה-NO כוללת את האנזים (NOS,‏ NO Synthase)‏. NO מביא לעליית ריכוז cGMP ‏(Cyclic guanosine monophosphate) בתא שריר חלק ו-cGMP משפעל תעלות אשלגן אשר מביאות לסגירת תעלות סידן. ירידה בריכוז יוני הסידן בתוך התא מביאה להרפיית השריר. מערכת זו משפיעה הן על הפין והן על הערמונית וכיס השתן:

  1. השפעה על הפין- המערכת מהווה את הבקרה העיקרית על הרפיית שריר חלק בגופים המחילתיים (Corpus cavernosum) בפין, הגברת זרימת הדם לפין וזקפה. ירידה ברמות NO או בריכוזי cGMP תביא לתוצאה ההפוכה, קרי; היעדר זקפה
  2. השפעה על כיס השתן- רמות NO נמוכות וירידה ב-cGMP גורמות להגברת מתח השריר בשריר החלק ולעלייה בתנגודת במוצא כיס השתן
  3. השפעה על הערמונית- רמות NO נמוכות ובאופן מתמשך מביאות לשגשוג (Hypertrophy) של הערמונית

פעילות יתר של מערכת העצבים הבלתי רצונית

תופעה זו מוכרת כחלק מהתסמונת המטבולית ומאופיינת בפעילות יתר של מערכת העצבים הסימפטטית הגורמת לתופעות הבאות:

  1. רפיון הפין ועיכוב הזקפה
  2. שגשוג בבלוטת הערמונית והפרעות בדרכי השתן- הפעילות העצבית המוגברת בערמונית מביאה להפרשת Norepinephrine אשר בשילוב עם ציטוקינים (cytokins) ממקור תאי אפיתל (Endothelin ו-Prostaglandin F2 alpha) גורמים לעלייה במתח השריר החלק. הביטוי הקליני (כפי שהראו McVary וחבריו[4]) הוא הפרעות במתן שתן הבאות לידי ביטוי בעלייה בציון ה-IPSS‏ (International Prostate Symptom Score) ושגשוג בבלוטת הערמונית

המערכת החלופית - שפעול Rho-kinase

מדובר במערכת אשר גורמת להתכווצות שריר חלק במסלול שאינו תלוי בסידן ומופעלת על ידי Norepinephrine ו-Endothelin. המערכת משפיעה על מוצא שלפוחית השתן והפרעות במתן שתן הקשורים במוצא כמו גם על השריר החלק בגופים המחילתיים של הפין. עדות מעבדתית למנגנונים אלה נמצאה במספר עבודות על כיס השתן והרקמה הזקפתית במכרסמים[5].

טרשת עורקי האגן

על פי תאוריה זו טרשת העורקים גורמת לתופעות הבאות:

  1. פגיעה באספקת הדם לפין והפרעות בזקפה ממקור עורקי
  2. פגיעה כרונית באספקת הדם לשלפוחית השתן וכתוצאה מכך פגיעה בשלפוחית והפרעות במתן שתן. הפגיעה בשלפוחית השתן כוללת: לייפת (Fibrosis), ירידה בהיענות, פעילות יתר ופגיעה בכושר ההתכווצות של השלפוחית
  3. איבוד סיבי שריר חלק בערמונית מביא לעלייה בתנגודת לזרימה, ירידה בעוצמת זרם השתן והחמרת ההפרעות במתן השתן

תאוריה זו משתלבת היטב בתאוריות הקודמות. טרשת עורקי האגן, שהיא חלק מהתסמונת המטבולית ופעילות היתר של המערכת האוטונומית, משפעלת את מערכת ה-Rho-kinase ומורידה את ביטוי האנזים NOS

גורמי סיכון משותפים להפרעות במתן שתן והפרעות בזקפה

במחקר שנערך נמצאו מספר גורמי סיכון אשר משותפים הן להפרעות בזקפה והן להפרעות במתן שתן, ממצאים אלו מחזקים את ההנחה כי הפרעות אלו חולקות מנגנונים משותפים. גורמי סיכון אלו נמצאו במחקר שבו נמצא ציון IPSS גבוה יותר במתאם משמעותי סטטיסטית לנוכחות ריבוי גורמי הסיכון הנזכרים[6][7]. גורמי הסיכון המשותפים לשתיי ההפרעות הם:

מנגנון מעכבי 5-PDE

היות שהפרעות במתן שתן והפרעות בזקפה חולקות את אותם מנגנונים פתופיזיולוגים, מעכבי 5-PDE משפרים את התסמינים של שתי התופעות. התרופה משפיעה על המנגנון הפתופיזיולוגי בכמה מישורים:

  1. חוסמי PDE-5 מעלים את רמות cGMP בתא משפיעים על מתח השריר החלק ומשפרים תסמינים של הפרעות במתן שתן והפרעות בזקפה
  2. מספר מחקרים הראו כי חוסמי PDE-5 משפיעים על גורמים מתווכים בשפעול המערכת החלופית Rho-kinase ומורידים את מתח השריר של בלוטת הערמונית

מחקרים על טיפול במעכבי 5-PDE

מספר מחקרים חקרו את יעילות הטיפול במעכבי 5-PDE בטיפול בהפרעות במתן שתן. מחקר קטן וראשוני בשנת 2006 בדק 48 גברים שנטלו ב-Sildenafil פעמיים בשבוע בממוצע במשך 3 חודשים. המחקר מצא כי בגברים אלו הושג שיפור בהפרעות במתן שתן בציון ה-IPSS של 4.6 נקודות, שיפור שנמצא משמעותי סטטיסטית[8].

מחקר זה סלל את הדרך לארבעה מחקרים רנדומליים מול אינבו (Placebo), חדי-סמיות או כפולי-סמיות שבדקו את הטיפול בשלוש התרופות מקבוצת מעכבי 5-PDE בהפרעות במתן שתן ובתפקוד המיני. כל ארבעת המחקרים ‏[9][10][11][12] הראו יעילות משמעותית של מעכבי PDE-5 למול אינבו בשיפור התסמינים הבאים:

  • שיפור בתפקודי הזקפה IIEF‏ (International Index of Erectile Function)
  • שיפור בהפרעות במתן השתן כתוצאה מהגדלה שפירה של הערמונית (IPSS). מידת השיפור ב-IPSS נמצאה דומה למידת השיפור במחקרים שבחנו יעילות תרופות מקבוצת חוסמי Alpha (6-4 נקודות)
  • שיפור באיכות החיים ובהערכה הכללית

מחקרו של Roehrborn

בשנת 2008 פרסמו Roehrborn וחבריו[9] את תוצאות המחקר הגדול מבין המחקרים הנזכרים. מחקר זה השווה את יעילותה של Tadalafil במינונים יומיים של 2.5, 5, 10, 20 מיליגרמים לעומת אינבו. בכל המינונים השיגה Tadalafil השפעה טובה יותר בשיפור תסמינים של הפרעות במתן שתן לעומת אינבו, במינון מיטבי של 5 מיליגרמים. נמצאו שיפור ב-IIEF, ב-IPSS, ב־QoL ‏(Quality of Life) ובהערכה הכוללת לתרופה. מעל למינון של 5 מיליגרמים לא נצפתה תוספת שיפור משמעותית אך נצפתה עלייה בשיעור תופעות הלוואי.

בעבודה זו (כמו גם בשלוש העבודות האחרות שהשוו מעכבי PDE-5 לאינבו) לא נמצא שיפור בעוצמת הזרם של השתן המבוטאת ב-Qmax. סוברים כי התרופה אינה משרה הקלה בחסימת מוצא כיס השתן (כלומר בהשפעה ישירה על בלוטת הערמונית) אלא התרופה משפיעה על פעילות שריר הדטרוזור (Detrusor) של שלפוחית השתן.

עבודה התומכת בהשערה זו בוצעה בחולים הסובלים מפגיעה בחוט השדרה עם שלפוחית נוירוגנית. בעבודה זו נמצא כי התרופה Levitra‏ (Vardenafil) שיפרה מדדים אורודינמיים כגון: לחץ דטרוזור מרבי, נפח שלפוחית השתן ועלייה בנפח הגורם להופעת התכווצויות בלתי רצוניות[13].

מחקרו של Kaplan

עבודתם של Kaplan וחבריו[14] מדגימה את ההשפעות של מעכבי PDE-5 ושל חוסמי Alpha על הפרעות במתן שתן ועל הפרעות בזקפה ואף מצביעה על ההשפעה המצטברת של הטיפול המשולב. בעבודה זו, גברים מבוגרים שסבלו מתסמינים משולבים של הפרעות במתן שתן ובזקפה טופלו במשך שלושה חודשים במעכבי PDE-5. הנבדקים חולקו אקראית לשלוש קבוצות: קבוצת Alfuzosin, קבוצת Sildenafil וקבוצת המטופלים שטופלו בשתי התרופות. מהמחקר עלו הממצאים הבאים:

  • נמצא שיפור משמעותי סטטיסטית במדדי ה-IPSS האומדים הפרעות במתן שתן בכל שלוש הקבוצות:
    • בטיפול ב-Alfuzosin נרשמה ירידה של 15.6 אחוזים
    • בטיפול ב-Sildenafil נרשמה ירידה של 11.8 אחוזים
    • בקבוצה שטופלה בשתי התרופות נרשמו התוצאות הטובות ביותר- ירידה של 24.1 אחוזים
  • בבדיקת השיפור במדדי ה-IIEF האומדים את איכות הזקפה נמצא:
    • בטיפול ב-Alfuzosin נרשם שיפור קל של 16.7 אחוזים
    • בטיפול ב-Sildenafil נרשם שיפור משמעותי סטטיסטית של 49.7 אחוזים
    • בקבוצה שטופלה בשתי התרופות נרשם שיפור של 58.6 אחוזים

הטיפול במעכבי PDE-5 בהפרעות בזקפה ובהפרעות במתן שתן

נכון לעשור הראשון של המאה ה-21, מעכבי PDE-5 הם בעלי יעילות בטיפול בהפרעות במתן שתן והם גם משמשים קו טיפול ראשון ויעיל להפרעות בזקפה. כמו כן, קיימות עדויות רבות בנוגע לקשר שבין הפרעות בזקפה לבין הפרעות במתן שתן וכן להופעה המקבילה של שתי התופעות. בחולים רבים הסובלים מהפרעות בזקפה לצד הפרעות במתן השתן תרופות מסוג מעכבי PDE-5 עשויות להוות קו טיפולי ראשון לשתי הבעיות[14]. זהו יתרון יחסי שיש למעכבי PDE-5 על פני התרופות המקובלות לטיפול בהגדלה שפירה של הערמונית. אף על פי שתרופות אלו אינן מוזכרות בקווים המנחים של איגוד האורולוגים האמריקאי (2006) והאירופי (2004) בנושא טיפול בהגדלה שפירה של הערמונית, ייתכן בהחלט כי מעכבי PDE-5 יהוו בעתיד חלק חשוב וראשוני בטיפול ואף במניעת הפרעות במתן שתן הנובעות מהגדלת הערמונית.

בנוסף, ייתכן ויש יתרון לנטילה יומית של מעכבי PDE-5 להפרעות במתן שתן בשונה מנטילה בעת הצורך שהייתה מקובלת. בעשור הראשון של המאה ה-21 פורסמו מספר עבודות העוסקות בנטילה יומית של מעכבי PDE-5, עבודות אלו[9][10][11][12] מבוססות על שימוש במינון יומי של מעכבי PDE-5 והן תומכות בהשערה כי נטילה יומית במינון נמוך מתאימה יותר להתוויה של הפרעות במתן שתן.

ביבליוגרפיה

  1. Rosen R, Altwein J, Boyle P, et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Eur Urol 2003;44(6):637-649
  2. Köhler TS, McVary KT. The Relationship between Erectile Dysfunction and Lower Urinary Tract Symptoms and the Role of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors. Eur Urol 2009;55(1):38-48
  3. McVary K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int 2006;97(Suppl 2):23-28
  4. McVary KT, Rademaker A, Lloyd GL, et al. Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005;174(4 Pt 1):1327-1433
  5. Rajasekaran M, White S, Baquir A, et al. Rho-kinase inhibition improves erectile function in aging male Brown-Norway rats. J Androl 2005;26(2):182188
  6. Ponholzer A, Temml C, Wehrberger C, et al. The association between vascular risk factors and lower urinary tract symptoms in both sexes. Eur Urol 2006;50(3):581-586
  7. Meigs JB, Mohr B, Barry MJ, et al. Risk factors for clinical benign prostatic hyperplasia in a community-based population of healthy aging men. J Clin Epidemiol 2001;54(9):935-944
  8. Mulhall JP, Guhring P, Parker M, et al. Assessment of the impact of Sildenafil citrate on lower urinary tract symptoms in men with erectile dysfunction. J Sex Med 2006;3(4):662-667
  9. 9.0 9.1 9.2 Roehrborn CG, McVary KT, Elion-Mboussa A, et al.Tadalafil administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a dose finding study. J Urol 2008;180(4):1228-1234
  10. 10.0 10.1 McVary KT, Monnig W, Camps JL Jr, et al. Sildenafil citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a randomized, double-blind trial. J Urol 2007;177(3):1071-1077
  11. 11.0 11.1 Stief CG, Porst H, Neuser D, et al. A randomised, placebo-controlled study to assess the efficacy of twice-daily Vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2008;53(6):1236-1244
  12. 12.0 12.1 McVary KT, Roehrborn CG, Kaminetsky JC, et al. Tadalafil relieves lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2007;177(4):1401-1407
  13. Gacci M, Del Popolo G, Macchiarella A, et al. Vardenafil improves urodynamic parameters in men with spinal cord injury: results from a single dose, pilot study. J Urol 2007;178(5):2040-2043
  14. 14.0 14.1 Kaplan SA, Gonzalez RR, Te AE. Combination of alfuzosin and Sildenafil is superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Eur Urol 2007;51(6):1717-1723

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אורי גור - מחלקה אורולוגית, קמפוס בילינסון, מרכז רפואי רבין, פתח תקווה


פורסם בכתב העת Urology Updates, מרץ 2009, גיליון מס' 3, מדיקל מדיה