הבדלים בין גרסאות בדף "אי ספיקה שחלתית מוקדמת - אטיולוגיה ומניעה אפשרית - Premature ovarian failure - etiology and prevention"

אי ספיקה שחלתית מוקדמת – אטיולוגיה ומניעה אפשרית
Premature ovarian failure – etiology and prevention
מבנה מערכת המין הנקבית. השחלות באפור באיור

גרסה אחרונה מ־07:58, 30 בינואר 2019

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אי ספיקה שחלתית מוקדמת

אי ספיקה שחלתית מוקדמת מוגדרת כמנופאוזה (Menopause, גיל המעבר) לפני גיל 40.

אפידמיולוגיה

אי ספיקה שחלתית מוקדמת היא הפרעה הטרוגנית (Heterogenous) החלה באחוז אחד מאוכלוסיית הנשים שלפני גיל 40, ובעשירית האחוז מהנשים הצעירות מגיל 30. אי ספיקה שחלתית מוקדמת יכולה להופיע בכל שלב בחיים לפני גיל 40, אפילו לפני גיל ההתבגרות.

אטיולוגיה

אי ספיקה שחלתית מוקדמת קשורה באטיולוגיות (Etiology) שונות: כרומוזומליות (Chromosome), גנטיות (Genetic)^[1]^[2]^[3]^[4]^[5], אנזימטיות (Enzymatic)^[2]^[6]^[7], יאטרוגניות (Iatrogenic)^[2]^[8], מטבוליות (Metabolic)^[2]^[6]^[7] וזיהומיות^[1]^[2]^[3]^[4]^[5]^[6]^[7]^[8]^[9]. רק בפחות ממחצית מהמקרים, ניתן לאבחן ולהגיע לגורם^[1]^[2]^[3]. בשני העשורים האחרונים, תוארו גנים רבים כקשורים בתפקוד ההורמונלי (Hormonal) ומקצתם נמצאו קשורים לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, בהם הגנים: ‏CYP17, CYP19, BMP15, GDF9, GPR3,‏ Luteinizing Hormone) LH, הורמון הצהבה),‏ LHR‏ (Luteinizing Hormone Receptor),‏ FSHR‏ (Follicle Stimulating Hormone Receptor, הקולטן להורמון מגרה הזקיק) וכן חלבונים קושרי DNA ופקטורי (Factors) שעתוק, כגון: NOBOX, LHX8 וחלבונים קושרי RNA כ-NANOS‏^[2]^[3]. בחלק מהנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת, קשורה האטיולוגיה להכרה מוטעית של חלק מהאנטיגנים (antigens) השחלתיים על ידי מערכת החיסון, ויצירת נוגדנים עצמיים כנגד אותם אנטיגנים שחלתיים; דבר זה קשור לנוכחות נוגדנים עצמיים כנגד רקמות שונות ושכיחות יתר של מחלות אוטואימוניות (Autoimmune) בנשים אלו^[1]. במקצת מהנשים, ניתן להשיג היריון על ידי שילוב אגוניסט (Agonist)‏ ל-GnRH‏ (Gonadotropin Releasing Hormone)‏, Glucocorticosteroids והשראת ביוץ על ידי מנות גבוהות יחסית של Gonadotropins^[10]. הצלחות אלו תועדו במספר סדרות קטנות ותיאורי מקרים, אך לא הוכחו בעבודות פרוספקטיביות (Prospective) מבוקרות^[11].

סיבה יאטרוגנית לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, שחשיבותה עולה, היא טיפולים כימותרפיים (Chemotherapy) ו-רדיותרפיים (Radiotherapy) קודמים בנשים צעירות^[8]. בעקבות שיפור ניכר בהישרדות חולות צעירות לאחר טיפולים מודרניים במחלות ממאירות בגיל הצעיר, כדוגמת Lymphoma ו-Leukemia, עד כ-90 אחוזים ממטופלות אלו עשויות לשרוד שנים רבות, דבר המעלה את הצורך לעשות כל מאמץ אפשרי על מנת להקטין את הסיכון לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים אלו^[8]. יתרה מזאת, פרסום עדכני של ה-World Health Organization) WHO, ארגון הבריאות העולמי) אומר שמחלת הסרטן תעבור למקום הראשון כסיבה העיקרית לתמותה, לפני מחלות לב. בשנה הבאה, מוערך כי אחד או אחת מכל 250 מבוגרים, יהיו ניצולים של סרטן קודם^[12]. שילוב זה, של עלייה בשכיחות מחלות ממאירות בכלל וגם בנשים צעירות, יחד עם שיפור משמעותי בשיעורי ההישרדות, מעלה את החשיבות של גורם יאטרוגני זה כסיבה לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, הניתנת לטיפול ומניעה במרבית המקרים^[8]^[12]. אכן, 8 אחוזים מהילדות שסבלו ממחלת הסרטן בילדותן, תסבולנה מאי ספיקה שחלתית מוקדמת עד גיל 40- לעומת אחוז אחד באוכלוסייה הכללית, ולעומת כמחצית (80-20 אחוזים) מאלו המטופלות בכימותרפיה או ברדיותרפיה בתקופת הפריון^[8]^[12].

מודלים טרנסגניים (Transgenic) בעכברים תרמו רבות להבנת הגנטיקה של אי ספיקה שחלתית מוקדמת^[13]. סונתזו והונדסו מעל 200 מודלים טרנסגניים כאלו, במטרה להבין את המנגנון הגנטי-מולקולרי (Molecular) הגורם להרס זקיקים ואי ספיקה שחלתית מוקדמת^[13]. האופי ההטרוגני של אי ספיקה שחלתית מוקדמת ניתן להבנה, לפחות באופן חלקי, בעקבות גילוי גנים בודדים רבים על כרומוזום X או על כרומוזומים אוטוזומליים (Autosomal), הקשורים לאי ספיקה שחלתית מוקדמת^[2]^[3]^[13]. מפאת קוצר היריעה והמקום, לא נוכל להרחיב בפירוט ותיאור כל ההפרעות הללו והקורא מופנה לסקירות עדכניות שפורסמו^[2]^[3]^[13]^[14]. נזכיר בקצרה את מקצתן:

תסמונת Turner‏ (45XO) וחוסרים בכרומוזום X

תסמונת Turner היא המונוזומיה (Monosomie) היחידה המאפשרת חיים ובאופן פתוגנומוני (Pathogenomonic) תואר: קומה נמוכה, צוואר מעובה, פטמות מרוחקות זו מזו ("חזה מגן - Shield chest"), הצטייקות אבי העורקים ועוד, בנוסף על אי ספיקה שחלתית מוקדמת. הסיבה היא אי ספיקה האפלואידית (Haploid) של כרומוזום X, היות שבתחילת חלוקת ההפחתה הראשונה, שני כרומוזומי ה-X פעילים בביצית הלא בשלה^[2]^[3]^[14]. לפיכך, השחלות חסרות זקיקים והן מופיעות באופן טיפוסי (Gonadal dysgenesis) כשרוך שטוח ולבן של רקמת חיבור (נקרא: Streak gonads) כבר בילדות ברוב המקרים, אם כי לא בכולם^[2]^[3]^[14]. החשיבות הקלינית של מומי לב ואבי העורקים היא הסיכון המוגבר לחיי היולדת עם תסמונת Turner, במקרי היריון שהושג על ידי תרומת ביציות, דבר הדורש שיקול רציני והסכמה מדעת של חולות אלו לפני טיפול מסוכן זה.

בנשים עם מונוזומיה X חלקית (מצב הנקרא Mosaicism), מופיעה אי ספיקה שחלתית מוקדמת גם כאשר גיל ההופעה וחסר הזקיקים תלויים בדרגת החסר וה-Mosaicism‏^[2]^[3]^[14]. תוארו מספר חסרים גנטיים בכרומוזום X, כגון: קטע סופי של Xp11.2 p22.1, Xq ‏(Xq27q28)‏, Xq כקשורים לאי ספיקה שחלתית מוקדמת^[2]^[3]^[14].

BMP15, GDF9, FMR1, & POF1B

הגן (Gene)‏ FMRI הוא בעל חשיבות קלינית, בנוסף על העניין המדעי שהוא מעורר: מיקומו של גן זה הוא ב-Xp27, והוא גורם לתסמונת ה-X השביר (FRAXA), כאשר ה-Trinucleotide ‏CGG מופיע יותר מ-200 פעמים, במקום 6–49 פעמים באופן נורמלי^[2]^[3]^[14]. נשים עם קדם-מוטציה (Mutation) ברצף זה (כלומר בין 54 ל-199 חזרות) הן בסיכון יתר לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בשכיחות של 20–28 אחוזים, לעומת 14 אחוזים במקרי מוטציה מלאה (כלומר, פחות מ-200 חזרות); בכ-2 עד 5 אחוזים מהנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת בלתי מוסברת, מוצאים קדם-מוטציה ברצף לגן: בין 54 ל-199 חזרות^[3]. היות ש-13–15 אחוזים מהנשים עם הקדם-מוטציה, שבמשפחתן נמצאה תסמונת ה-X השביר, תסבולנה אי ספיקה שחלתית מוקדמת, מומלץ לבצע סריקה להפרעה זו בקרובות משפחה של נשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת והפרעה בגן זה, ולהימנע מתרומת ביציות בין קרובות במשפחות בהן מופיעה תסמונת ה-X השביר.

הגן POFIB ממוקם על Xq21- מיקום קריטי על כרומוזום X, הקשור לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בשל היות נשים אלו הומוזיגוטיות (Homozygot) למוטציה R329Q באקסון (Exon)‏ 10 של הגן POFIB, בעוד שקרובותיהן ההטרוזיגוטיות (Heterozygote) היו נורמליות^[2]^[14].

גנים אוטוזומליים הקשורים לאי ספיקה שחלתית מוקדמת

הקולטן ל-FSH‏ (Follicle Stimulating Hormone)

בעכברים, פעילות הגן לקולטן של FSH קריטית רק החל מתקופת הזקיק ה-Pre-enteral ולא בהכרח קודם לכן^[2]^[14]. ההשלכה למצב בנשים עדיין לא הובהרה חד משמעית וזאת בשל העובדה שבעכברים טרנסגניים לקולטן של FSH נצפו שלבים מתקדמים יותר של זקיקים, מאשר בנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת^[2]^[3]^[15]. עכברים טרנסגניים יכולים לייצר זקיקים Pre-enteral, בעוד שנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת, בשל מוטציה (Mutation) בקולטן ל-FSH, אינן מבשילות זקיקים מעבר לשלב של זקיקים ראשוניים. בעשור האחרון נמצאה בפינלנד מוטציה ספציפית: Ala189Val ‏(Ala=Alanine, Val=Valine), אך הדבר לא תואר באוכלוסיות אחרות מחוץ לפינלנד^[2]^[3]^[14].

Forkhead box L2) FOXL2)

מוטציות בגן FOXL2 גורמות לתסמונת BPES ‏(Blepharophimosis, Ptosis and Epicanthus inversus Syndrome) מסוג 1 או 2 בבני אדם^[2]^[3]^[14]. תסמונת זו מסוג 1 גורמת לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים^[2]. חוסר בגן FOXL2 גורם לביטויים של גנים הקשורים בהתמיינות זכרית, כדוגמת: WT12-I DMRTI ,FGF9. חוסר בשני הגורמים הסומאטיים (Somatic)‏ FOXL2 ו-WNT4, גורם לתסמונת Sex reversal XX שבה יש מבנה של אשכים, כולל צינוריות סמיניפריים (Seminiferous tubules) ו-Spermatogonia, בגונדה (Gonad) בעלת קריוטיפ (Karyotype) נקבי ואי ספיקה שחלתית מוקדמת^[2]^[16].

FOXO3A‏ (Factor forkhead box O-3)

עכברים החסרים גן זה דומים לנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת^[2]^[3]^[14]. הגן FOXO3A, ככל הנראה, הוא מדכא פיזיולוגי (Physiology) או ממתן את קצב השפעול וההבשלה של הזקיקים השחלתיים, היות שבעכברים המהונדסים לחסר גן זה (Knockout mice) מתרחש שפעול מואץ ומוגזם של הזקיקים; דבר זה גורם לדלדול מהיר של המלאי וכניסה לאי ספיקה שחלתית מוקדמת^[2]^[3]^[14]. מוטציות בגן FOXO3A ובגן הדומה לו FOXOIA נמצאו ב-1.11 אחוזים וב-2.2 אחוזים, בהתאמה, בנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת^[2].

PTEN ו-PI3K‏ (Phosphatase and Tensin ו-‏ Phosphatidylinositol 3-kinase)

הגן PTEN‏ (Phosphatase and Tensin), המתפקד כמדכא גידולים (Tumor suppressor), ו-PI3K‏ (Phosphatidylinositol 3-kinase) קשורים לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים, עקב כך שהאחרון מווסת את גורל הזקיקים ה-Primordial^[2]^[17]. בנוסף, חסר מערכתי של הגן PTEN גורם לתמותה ואילו חסר מקומי של הגן ברחם גורם לסרטן רירית הרחם. במקרה של שפעול מוגזם של הזקיקים ה-Primordial, יש דלדול של המאגר ואי ספיקה שחלתית מוקדמת^[2]^[17]^[18].

Growth Differentiation Factor 9) GDF9)

גן זה, GDF9, והגן הדומה לו BMP15 שייכים למשפחת ה- TGF-beta‏ (Transforming Growth Factor beta), הבאה לידי ביטוי בזקיקים גדלים אך לא בזקיקים Primordial נחים (דהיינו- שאינם פעילים ביולוגית). מעריכים שגנים אלו אחראים לדו-שיח שבין תאי הגרנולוזה הסומאטיים (Somatic granulosa cells) והביצית, וכן לתהליכים החשובים החלים בעקבות העברת מידע דו-סטרי זה^[2]^[18]. הגן GDF9 ממוקם על כרומוזום 5q31.1 ומוטציות בו מהוות סיבה נדירה לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים^[2]^[18].

NOBOX‏ (Newborn Ovary Homeobox - Encoding Gene)

NOBOX מבוטא בזקיקים Primordial וגם בזקיקים גדלים^[2]^[18]. עכברים טרנסגניים החסרים NOBOX מראים אבדן מהיר ומואץ של זקיקים, הגורם לדלדולם ולאטרופיה (Atrophy) שחלתית תוך שבועיים^[2]^[18]. חשיבותו של גן זה בכך שהוא מווסת באופן ישיר את הגן GDF9 והוא חיוני לתפקוד מספר גנים הספציפיים לביצית, המווסתים יצירת זקיקים, כדוגמת: HIFOO, ZARI, MOS, RFPL4 ו-BMP15‏^[2]^[18].

LHX8 ו-SOHLH‏ (8 LIM homeobox)

LHX8 ‏(8 LIM homeobox) הוא מווסת שעתוק ספציפי לביצית, החיוני להתפתחות הפיזיולוגית התקינה^[2]. למרות שעכברים טרנסגניים החסרים שני גנים אלו סובלים מאי ספיקה שחלתית מוקדמת זמן קצר לאחר לידתם, עקב דלדול מאגר הזקיקים השחלתיים, הקשר ביניהם ובין אי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים טרם הוכח^[2]^[18].

FIGLA

גן זה מבוטא בביציות בשלב ה-Metaphase II, גם במכרסמים וגם בנשים^[2]^[18]^[19]. פעילותו התקינה של גן זה חיונית לוויסות הגנים ZP3-I ZPI, ZP2 האחראים להפרשת חלבוני ה-Zona Pellucida‏^[2]^[18]. מוטציות בגן FIGLA קשורות לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים^[2]^[18]^[19].

OCT4 ‏(POU5F1)

גן זה, המבוטא בזקיקים Primordial בנשים, אחראי לשמירת מאגר הזקיקים ה-Primordial ולרכישת יכולת מיוטית (Meiotic competence)^[2]^[18]^[20]^[21]. הקשר שלו לאי ספיקה שחלתית מוקדמת הוצע, אך לא הוכח מעבר לכל ספק^[2]^[18]^[20]^[21].

DAZL ו-VASA

DAZL הוא חלבון קושר RNA, שזוהה בביציות מכרסמים. חוסר בו בעכברים טרנסגניים גורם לאבדן כל הביציות בתחילת המיוזה (Meiosis)^[2]^[18]. הקשר עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים הוצע, אך עדיין דורש הוכחה.

GPR3

חיוני לשמירת מצב ה-Meiotic arrest על ידי קיום רמות גבוהות של Cyclic Adenosine MonoPhosphate) cAMP)^[2]^[18]. הקשר שלו לאי ספיקה שחלתית מוקדמת הוצע, אך לא הוכח מעבר לכל ספק^[2]^[18].

NR6A1‏ (GCNF)

קולטן גרעיני "יתום" (Orphan nuclear receptor), שכנראה מעלה את הביטוי של BMP15 ושל GDF9, ובעל חשיבות רבה בהבשלת הביצית ובהתפתחות העובר בטרם השרשתו ב-Endometrium^[2]^[18]. תפקידו באדם לא ברור עדיין.

TAF4B ‏(TAFII105)

גן זה מבוטא בביציות וסבורים כי הוא מווסת את האפקט המעורר של FSH על תאי ה-Granulosa, על ידי הגברת האפקט של 3-IGFBP‏^[2]^[18]. למרות שרב הפיתוי לקשור אותו לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, אין לכך עדיין הוכחה^[2]^[18].

GATA4 ו-GATA6

אלו פקטורי שעתוק החיוניים להתפתחות שחלתית תקינה^[2]^[18].‏ GATA4 יכול לווסת את ייצור הורמוני המין הסטרואידיים (Steroids) בשחלה דרך ויסות חלבון ה-stAR‏ (steroid Acute Regulatory protein)‏^[2]^[18]. לא ברור תפקידם באי ספיקה שחלתית מוקדמת.

GLP1

גן זה מקודד לחלבון הדומה ל-GATA ומכאן שמו:1 GATA-Like Protein, המבוטא בתאי Granulosa ומווסת את שעתוק ה-GATA‏^[2]^[18].

גלקטוזמיה (Galactosemia)

הקשר בין גלקטוזמיה ואי ספיקה שחלתית מוקדמת ידוע מזה 30 שנים ויותר^[6]^[7]^[18]. המחלה נובעת מחוסר באנזים (Enzyme)‏ Galactose-l-phosphate uridyltransferase) GALT), שהוא בעל תפקיד במטבוליזם (Metabolism) של הגלקטוז, הבא מסוכר החלב. הגן המקודד לאנזים זה ממוקם על כרומוזום 9p13 ותוארו בו כמעט 200 מוטציות^[7]^[18]. בנוסף להפרעות מוטוריות (Motor) וקוגניטיביות (Cognitive), סובלות החולות ההומוזיגוטיות במחלה גם מאי ספיקה שחלתית מוקדמת, כנראה עקב רעילות הגלקטוז או מטבוליטים (Metabolites) שלו, כגון: Galactitol ו-uDP-galactose, או, בנוסף, חוסר גלקטוזילציה (Galactosylation) של Glycoproteins ו-Glycolipids, עקה חמצונית ומוות תאי (Apoptosis) מואץ של הזקיקים השחלתיים^[7]^[18]. עד לביטוי מלא של אי ספיקה שחלתית מוקדמת, ייתכן מצב זמני המוגדר כ-"Gonadotrophin-resistant ovary syndrome", שבו ייתכן היריון בעקבות טיפול במנות גבוהות של Gonadotropins ולעיתים נדירות אף היריון ספונטני. זהו מצב זמני, המגיע כמעט תמיד לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, הדורש תרומת ביציות לצורך השגת הריון וטיפול הורמונלי תחליפי‏ (HRT‏, Hormonal Replacement Therapy) למניעת Osteoporosis ויובש נרתיקי^[7]^[18].

אטיולוגיה זיהומית

ידוע, כי דלקת אשכים הנגרמת על ידי נגיף החזרת (Mumps) עלולה לגרום ל-Azoospermia או Oligospermia קשה^[1]^[4]^[9]^[18]. פחות ידוע כי נגיף זה עלול לפגוע גם בשחלות, והדבר מהווה סיבה לא נדירה כלל וכלל לאי ספיקה שחלתית מוקדמת^[1]^[4]^[9]^[18]. בנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת, נמצאו נוגדנים כנגד נגיף החזרת בשכיחות גבוהה יותר מבאוכלוסייה הכללית באופן מובהק^[1]^[4]^[9]^[18].

אטיולוגיה רעלנית

חומרים גונדוטוקסיים (Gonadotoxics), הגורמים לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, הם בעיקר: כימותרפיה, גורמי אלקילציה (Alkylating agents), קרינה מייננת ועישון סיגריות^[4]^[18]. למרות שרוב האוכלוסייה לא מודעת לאפקט הרסני זה של עישון, נמצא כי הסיכון לאי ספיקה שחלתית מוקדמת עולה פי 1.82 (3.23-1.03=CI,‏ Confidence Interval) במעשנות^[18]^[22]. מנגנון הפגיעה של חומרי הרעל שבעשן סיגריות הוא הפעלת הגן BAX, שהוא גן הגורם לאפופטוזיס בזקיקים השחלתיים^[18]^[23]^[24]. מזהם סביבתי אחר, 4-Vinylcyclohexene, הנוצר בתעשיית הצמיגים, הדברת החרקים, תעשיית הפלסטיק ותעשיות אחרות הוא גונדוטוקסי גם הוא^[18]^[24]^[25]. רעלנים סביבתיים ועישון מעכבים את ביטוי הגן PTEN ובעקבות כך את ביטוי הקינאזה (Kinase)‏ P13 בביציות- דבר העלול לגרום לאבדן זקיקים מואץ ואי ספיקה שחלתית מוקדמת^[18]^[24]^[25].

אטיולוגיה אוטואימונית

מחלות אוטואימוניות רבות קשורות לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, המוכרות שבהן הן: Autoimmune thyroiditis ומחלת אדיסון (Addison's disease)‏^[1]^[4]{הערה|שם=הערה10}}^[18]. תוארו נוגדנים עצמיים כנגד אנטיגנים שחלתיים וכן נוגדנים כנגד הקולטנים ל-FSH‏^[1]^[4]^[10]^[18]. אי ספיקה שחלתית מוקדמת אוטואימונית תוארה גם כחלק מתסמונת Polyglandular כמו: תת פעילות של בלוטת התריס, תת פעילות של בלוטת יותרת הכליה ופטרת העור והריריות^[1]^[4]^[10]^[18]. מעריכים כי האטיולוגיה האוטואימונית אחראית לכ-30 עד 50 אחוזים ממקרי אי הספיקה השחלתית המוקדמת^[1]^[4]^[18]. הקשר בין חיסון עצמי ואי ספיקה שחלתית מוקדמת תואר במאמרים רבים ובנוסף מוטציות בגן AIRE, הממוקם על כרומוזום 21q22.3, ואחראי לתסמונת APECED ‏(Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy), יכולות לגרום לאי ספיקה שחלתית מוקדמת^[1]^[4]^[18]. מעל לשני שלישים מהחולות בתסמונת APECED סובלות מאי ספיקה שחלתית מוקדמת^[1],^[4]^[18]. למרות שמספר קבוצות מחקר טענו להוכחת נוגדנים כנגד שחלה, הסגוליות של נוגדנים אלה מוטלת בספק לאור מציאתם גם בנשים פוריות ואף ביולדות בסוף היריונן^[1]^[4],^[18].

קליניקה

פורסם^[26] כי נוגדנים כנגד השחלה נמצאו ב-30 אחוזים מהנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת וב-26 אחוזים מהנשים שעברו הפריה חוץ גופית (IVF-ET‏, In Vitro Fertilization Pre-Embryo Transfer). בכ-2 עד 10 אחוזים מהנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת ניתן למצוא נוגדנים כנגד בלוטות יותרת הכליה, דבר היכול להופיע עד 10 שנים לפני אי ספיקת בלוטת יותרת הכליה, בעוד שבאוכלוסייה הכללית אי ספיקת בלוטות יותרת הכליה נדירה ביותר ושכיחותה בערך 1:10,000‏^[1],^[4]^[10]^[18]. היו השערות שגם נוגדנים כנגד קולטני ה-Gonadotropins יכולים לשחק תפקיד פתופיזיולוגי (Pathophysiology) באי ספיקה שחלתית מוקדמת, דבר שהשרה רופאים רבים לנסות שילוב של Glucocorticosteroids במינונים שונים, Estrogen או שילובי Estrogen-Progesterone, כדוגמת גלולות למניעת היריון או תכשירים הורמונליים כמו בגיל המעבר, אגוניסטים ל-GnRH ושילובי הנזכרים לעיל יחד עם Gonadotropins (בדרך כלל במינונים גבוהים כנהוג במקרי Resistant ovary syndrome), במטרה להשרות ביוץ והיריון בנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת וכרומוזומים תקינים^[1],^[4]^[10]^[18]. ההיגיון שמאחורי גישה טיפולית זו הוא שאם ה-Endogenous Gonadotropins שהם מוגברים אינם גורמים לתגובה שחלתית, סימן שאינם פעילים ו/או ייתכן נוגדנים כנגד הקולטנים החוסמים פעולת ה- Gonadotropins‏^[10]^[18]. במטרה לשחרר את הקולטנים מתפיסתם על ידי ה- Endogenous Gonadotropins (שאינם פעילים), יש להוריד רמתם על ידי אגוניסטים ל-GnRH או גלולות למניעת היריון ובמקביל ה-Glucocorticoids עשויים להחליש את עוצמת הנוגדנים והתהליך האוטואימוני, ולאחר שחרור הקולטנים לGonadotropins מתפיסתם על ידי ה- ‏Endogenous Gonadotropins, לתת Gonadotropins ‏(FSH) חיצוניים פעילים, במטרה לגרות את הקולטנים בשחלות^[10]^[18]. למרות מספר תיאורי מקרים של הצלחות לגרום לביוצים ואף הריונות, אין עבודות פרוספקטיביות מבוקרות שהוכיחו יעילות גישה זו^[1]^[4]^[10]^[11]^[18]. במקרים בהם לא מושג היריון תוך שלושה מחזורי טיפול משולב כזה, מומלץ לא להמשיך בניסיונות אלו ולהמליץ על תרומת ביציות כאמצעי בדוק להשגת ההיריון הנכסף^[1]^[4]^[10],^[11]^[18]. למרות זאת, בעבודה מ-2007 ‏^[27]מתואר כי 58 נשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת אידיופטית (Idiopathic) טופלו באגוניסט ל-GnRH ו-Gonadotropins עם Glucocorticoids או אינבו (Placebo). ביוץ הושג ב-20.7 אחוזים מהנשים שקיבלו Dexamethasone, לעומת 10.3 אחוזים בקבוצת האינבו; שני הריונות הושגו בקבוצת הטיפול ב-^[27]Dexamethasone.

אבחנה

האבחנה של אטיולוגיה אוטואימונית לאי ספיקה שחלתית מוקדמת מתבססת על נוכחות נוגדנים כנגד רקמות שונות, כגון: נוגדנים כנגד בלוטת התריס (TPO) או נוגדנים מיקרוזומליים (Microsomal), נוגדנים כנגד גרעין (Anti Nuclear Antybodies, ANA), נוגדנים כנגד בלוטת יותרת הכליה, לבלב, תאים פריאטליים (Parietal), מיטוכונדריה (Mitochondria), שריר חלק, או נוכחות מחלות אוטואימוניות^[1]^[4]^[10]^[18].

טיפול

כ-4 אחוזים מתוך מיליון וחצי מקרים חדשים של סרטן בארצות הברית בשנת 2007, היו בחולים הצעירים מגיל 35. בשנה הבאה, אחד מכל 250 מבוגרים יהיה ניצול של סרטן בגיל הילדות לפי הערכות אפידמיולוגיות^[8]^[28]^[18]^[29]^[30]. הסיכון של כל אישה לחלות בסרטן בטרם הגיעה לגיל 35 הוא 2 אחוזים^[8]^[28],^[18]^[29]^[30]. לאור ריבוי מקרי הסרטן בנשים צעירות בתקופת הפריון, והודות לסיכוי הגבוה של 70–90 אחוזים מהן להבריא ממחלתן ולשרוד שנים ארוכות, עלו בעשור האחרון המודעות והצורך לתת מענה לפריון העתידי של נשים צעירות אלו, אשר עדיין לא מיצו את תוכנית המשפחה והילודה שלהן. ללא כל התערבות עלולות כמחצית, או יותר, מנשים צעירות אלו לסבול מכשל שחלתי מוקדם (מנופאוזה מוקדמת, Premature Ovarian Failure, POF) כתלות בגיל, מחלה והפרוטוקול הטיפולי- כימותרפויטי ורדיותרפויטי (סוג וכמות)^[8],^[28],^[18]^[29]^[31].

לפיכך, מרכזים רפואיים רבים בעולם ובארץ מציעים לחולות אלו, לפני טיפול גונדוטוקסי, אפשרויות שונות לשמירת פוריותן לעתיד. בין האפשרויות המוזכרות: שאיבת ביציות לאחר גירוי שחלתי או אף ללא גירוי כלשהו, הפרייתן מחוץ לגוף והקפאת העוברים; הקפאת ביציות לא מופרות; הקפאת מקטעי שחלה (או אף שחלה שלמה) שהוצאו בלפרוסקופיה (Laparoscopy) וטיפול באגוניסטים להורמון המשחרר Gonadotropins.

האפשרות לטיפול לא פולשני העשוי למנוע את תופעות הלוואי הגונדוטוקסיות של הכימותרפיה קסמה לחוקרים רבים^[8]^[28]^[18]^[32]: Glode et al בדקו בשנת 1981, במכרסמים, את יעילות האגוניסטים ל-GnRH והסיקו שהם מונעים את הנזק הגונדוטוקסי שנגרם על ידי Cyclophosphamide. הועלתה טענה ששחלות אנוש או אלו של פרימטים (Primates), מכילות ריכוזים נמוכים יותר של קולטנים ל-GnRH בהשוואה למכרסמים ולכן, לא ניתן להסיק שהתרופה תהיה יעילה באותה מידה בבני אדם. לפני למעלה מעשור בדקו Ataya et al‏^[8]^[28]^[18]^[33] באופן פרוספקטיבי מבוקר את מספר הזקיקים שנותרו בשחלות של קופות רזוס (Rhezus), לאחר שטופלו במשך שנה וחצי ב-Cyclophosphamide, במקביל לטיפול באגוניסט או לאינבו (במקום האגוניסט). הטיפול באגוניסט הוריד את אבדן הזקיקים השחלתיים מ-65 אחוזים בקבוצת הביקורת (כימותרפיה ואינבו) ל-29 אחוזים בקבוצת האגוניסט ל-GnRH וכימותרפיה, ואת האבדן היומי של הזקיקים לפחות מחצי 0.01>P (ערך P מסמל מובהקות)^[18],^[33].

במחקר ארוך טווח של 15 שנות מעקב אחר 240 ילדים, שטופלו לפני גיל 15 בתשלובת הכימותרפית‏ MOPP ‏ (Mechlorethamine hydrochloride, vincristine sulfate (Oncovin), Procarbazine hydrochloride, פרדניזון - Prednisone) בשל מחלת הודג'קין (Hodgkin's lymphoma), נמצא כי 83 אחוזים מהבנים שטופלו בילדותם סבלו מ-Azoospermia, בעוד שרק 13 אחוזים מהבנות סבלו מאי ספיקה שחלתית.

עבודה עדכנית יותר, של Sklar ועמיתיו, אוששה ממצאים אלה בכך שמצאה שיעור POF של 8 אחוזים ב-2,819 נשים, שטופלו בילדותן או לפני גיל 18 בכימותרפיה, לפני הגיען לגיל 40. היות שמרבית הילדות שטופלו ב-MOPP בילדותן חזרו לבייץ באופן מחזורי, לעומת רק כמחצית מהמבוגרות, היה הגיון רפואי בחיקוי הסביבה ההורמונלית הפנימית (Milieu) הקדם פוברטאלית (Prepubertal, טרם הבגרות המינית) על ידי הזרקת Analog ל-GnRH ארוך טווח, מדי חודש, טרם תחילת הטיפול הכימותרפי ועד סיומו, במשך 4–6 חודשים. חיקוי ה-Milieu הקדם-פוברטאלי נושא הגיון פתופיזיולוגי בנשים, אך לא בגברים- בהם לא נשא הגיל הצעיר יתרון במניעת Azoospermia. במטרה להתחיל את הטיפול הכימותרפי עם השגת מצב היפוגונדוטרופי (Hypogonadotropic), מומלץ להזריק את הזריקה הראשונה של ה-Analog ל-GnRH ארוך טווח 7–10 ימים לפני התחלת הכימותרפיה^[8]^[28]^[18].

מאז 1990 המלצנו על קבלת זריקה חודשית של ה-Analog ל-GnRH‏ (D-TRP6-GnRH-a, Decapeptyl C.R., 3.75 mg, Ferring) לכל אשה צעירה בגילאי 14–40, שהופנתה למרפאתנו לפני התחלת הכימותרפיה. בנוסף למחלות המטולוגיות (Hematology, כדוגמת: ‏Lymphoma, Leukemia), סרטן השד או מחלות ממאירות אחרות, ניתן טיפול זה ליותר מ-30 נשים צעירות לפני ובמהלך טיפול פעימתי (Cyclophosphamide) או כימותרפיה אחרת מקבוצת: Alkylating Agents, עד לתקופה של שישה חודשים, במקרי Lupus Nephropathy או דלקת פקעיות הכליה (Glomerulonephritis) אוטואימוני^[4]^[6],^[8],^[28]^[18]^[34]. התוצאות שהשגנו בחולות אלו מאוד מעודדות, בדומה לתוצאות קבוצות אחרות בארץ ובעולם: בארצות הברית, איטליה, ארגנטינה, צ'כיה, ספרד, הולנד ובאוסטרליה^[4]^[6]^[8]^[28]^[18]^[33],^[35]. אותן חולות שלא הופנו למרפאתנו לפני התחלת הטיפול, או שהופנו לאחר שכבר החלו לקבל את הטיפול הכימותרפי או שלא היו מעוניינות בטיפול ב-Analog ל-GnRH, שימשו כקבוצת ביקורת. בנוסף להקטנת שיעור המנופאוזה המוקדמת מ-37 אחוזים, בקבוצת הביקורת של חולות לימפומה מסוג הודג'קין, לפחות מ-4 אחוזים בקבוצת הטיפול ב-Analog ל-GnRH במטופלות שלנו, פרסמו מאירוב ועמיתיו בעבודה משותפת ממרכז שיבא בתל השומר והדסה עין-כרם, ירושלים, כי לטיפול ב-Analog ל-GnRH היה יתרון נוסף בכך שנמנעו הדימומים המוגברים במהלך הוסת (Menorrhagia) באותן חולות שחוו Thrombocytopenia משנית לכימותרפיה האלימה. לא היה הבדל מובהק בין קבוצת הטיפול וקבוצת הביקורת מבחינת הגיל, האבחנות, המנה המצטברת של כל תרופה כימותרפית בכלל (ובייחוד הכימותרפיה מקבוצת Alkylating Agents), שיעור החולות שקיבלו טיפול הקרנתי, מנת הקרינה המצטברת או כל משתנה אחר. ההבדל היחיד היה בשיעור ה-POF ושיעור החולות שחזרו לבייץ ולקבל וסת באופן עצמוני, לפי בדיקת רמות ההורמונים ה-Gonadotropins‏ (Estrogen ו- Progesterone) ואולטרסאונד (Ultrasound) של הרחם והשחלות (זקיקים שחלתיים, גופיף צהוב, עובי רירית הרחם). הריונות הושגו באופן עצמוני בשתי הקבוצות בחולות שחזרו לבייץ, אך בעוד שבקבוצת הביקורת מרבית ההריונות הופיעו בניצולות המחלה שטופלו בגיל הצעיר מ-26 שנה, היו בקבוצת הטיפול מספר הריונות עצמוניים גם בחולות שטופלו בגיל 30 ומעלה; דהיינו, ייתכן והטיפול ב-Analog ל-GnRH עשוי להאריך את חלון הפוריות במספר שנים נוספות, בהשוואה לביקורת.

במקרים מיוחדים בהם נדרשת, עקב מצב החולה, התחלה מידית שאינה מאפשרת המתנה של שבוע, ניתן להתפשר ולהתחיל כימותרפיה מבלי להמתין להשגת דה-סנסיטיזציה היפופיזרית (Pituitary Desensitization), המונחת בבסיס ההיגיון הפיזיולוגי לטיפול זה. מניסיוננו המוקדם בלמעלה מ-180 נשים שטופלו ב-Analog ל-GnRH, לא מצאנו הבדל מובהק ביעילות הטיפול באותם מקרים בהם המרווח בין ה-Analog ל-GnRH ותחילת הכימותרפיה היה פחות מ-10 ימים. הטיפול ב-Analog ל-GnRH אינו מגן בפני נזק קרינתי אלא רק כימותרפי, כפי שהוכח בניסויים בקופות רזוס^[4]^[8]^[28]^[18],^[35]. פורסמו שתי עבודות פרוספקטיביות מבוקרות בנשים הצעירות מ-40 עם סרטן שד שקיבלו Analog ל-GnRH, לעומת נשים בקבוצת בקורת שלא קבלו את ה-Analog^[18]^[36]^[33]. יתרה מזאת, מטא-אנאליזה (Meta-analysis) ממרץ 2009‏^[33] מוכיחה באופן מובהק כי מתן ה-Analog ל-GnRH, במקביל לכימותרפיה, מעלה ב-68 אחוזים את הסיכוי למניעת אי ספיקה שחלתית מוקדמת וב-65 אחוזים את הסיכוי להרות בנשים צעירות אלו, ששרדו את מחלת הסרטן והטיפול בה^[8]^[28]^[18]^[36]^[33].

תוצאות מעודדות חיוביות פורסמו על ידי חוקרים נוספים: Pereyra Pacheco ועמיתיה מארגנטינה, שדווחו על חזרת הפעילות השחלתית בכל 12 הנשים הצעירות בגילאי 16–20 בקבוצת ה-Analog ל-GnRH, לעומת כל ארבע המטופלות בכימותרפיה דומה, באותו גיל, בקבוצת הביקורת שסבלו כולן מ-POF. באופן דומה, דווחו Castelo-Branco ועמיתיו בברצלונה כי 77 אחוזים מהחולות ההמטולוגיות שלהם פיתחו POF בקבוצת הביקורת, לעומת 10 אחוזים בקבוצת הטיפול ב-Analog ל-Mardesic .GnRH וחבי מפראג, צ'כיה, השיגו תוצאות דומות בהגנה על התפקוד השחלתי ומניעת POF בטיפול משולב באנלוגים ל-GnRH אגוניסט ואנטגוניסט, וכן Stern ועמיתיה מאוסטרליה; Recchia ועמיתיו^[37] באיטליה וכן Del Mastro ‏^[38] ועמיתיה, גם כן באיטליה, פרסמו תוצאות דומות של הגנה מרבית בפני POF בחולות סרטן השד שטופלו ב-Analog ל-GnRH, לעומת קבוצות הביקורת. בדומה, FOX ועמיתיו בארצות הברית הציגו חזרת תפקוד שחלתי בכל חולות סרטן השד שטופלו ב-Analog ל-GnRH‏^[8]^[28]^[18]^[33]. לפחות ארבעה מחקרים PHASE II בסרטן השד הראו את יתרון הטיפול המשולב ב-Analog ל-GnRH, ב-83 עד 96 אחוזים; ישנם כעת לפחות שני מחקרים PHASE III אשר נתנו תשובה חד משמעית לגבי יעילות האגוניסטים^[18]^[32]^[33].

בקרב האונקולוגים (Oncologists) רווח חשש תאורטי, שמא טיפול ב-Analog ל-GnRH עלול להפחית מיעילות הטיפול הכימותרפי ולהרע את שיעורי ההישרדות. עבודתם של Recchia ועמיתיו, שפורסמה ב-2006 על 100 חולות בסרטן השד שקיבלו גם Analog ל-GnRH בנוסף לכימותרפיה, הראתה שיעור הישרדות כללי של 96 אחוזים ו-91 אחוזים לאחר 5 ו-10 שנים, בהתאמה. בעיתון LANCET פורסמה מטא-אנאליזה של 16 עבודות, שכללו 11,906 חולות, של שימוש ב-Analog ל-GnRH בנשים צעירות עם סרטן שד מסוג חיובי ל-ER‏ (Estrogen Receptor) ו-PR‏ (Progesterone Receptor)‏^[39],^[40]. ממצאי מטא-אנאליזה זאת ומטא-אנאליזה נוספת מקבוצת ה-Cochrane‏^[39]^[40], הראו ששימוש ב-Analog ל-GnRH בנוסף ל-Tamoxifen, כימותרפיה, או שניהם גם יחד, הביא לירידה בהישנות המחלה ב-12.7 אחוזים ולהורדת התמותה, במקרים בהם הייתה הישנות, ב-15.1 אחוזים. מאמרים חשובים אלה מפריכים בבירור ובאופן מוחלט את החששות התאורטיים והבלתי מבוססים דלעיל (0.03=1.8-26.7, P).

בדומה לתוצאותינו החיוביות ב-Analog ל-GnRH בחולות זאבת אדמנתית מערכתית ‏(SLE‏, Systemic Lupus Erythematosus) המקבלות Cyclophosphamide בפעימות (Pulse cyclophosphamide therapy), מצאו Somers ועמיתיה שמתן Analog ל-GnRH הוריד באופן מובהק את הסיכון לפתח אי ספיקה שחלתית מוקדמת^[8],^[28],^[18]^[35]^[41].

שימוש באנטגוניסט במקום באגוניסט ל-GnRH עשוי למנוע את הצורך בהמתנה של שבוע עד 10 ימים, הדרוש על מנת לעבור את ה-Flare Up Effect של האגוניסטים ולהגיע לדה-סנסיטיזציה היפופיזרית ול-Milieu היפוגונדוטרופי. בעוד שמאירוב ועמיתיו מצאו שבמכרסמים האנטגוניסט היה יעיל כמו האגוניסט במניעת הנזק הגונדוטוקסי של Cyclophosphamide,‏ Danforth ועמיתיו פרסמו תוצאות הפוכות; לא רק ששני האנטגוניסטים שנבדקו על ידם לא היו יעילים במניעת הנזק הגונדוטוקסי, האגוניסטים כשלעצמם, אף ללא כימותרפיה, הפחיתו בכמעט 50 אחוזים את מספר הזקיקים ה-Primordial בשחלות העכברות שטופלו בהם. ממצאים אלה יכולים, אולי, להסביר את תוצאות השגת היריון במטופלות הפריה חוץ גופית, שהן ירודות יותר בשימוש באנטגוניסטים בהשוואה לאגוניסטים, לפי מספר לא מועט של עבודות מחקר.

הסברת אופן הפעולה של GnRH-a

תמונה 1: מתן אגוניסט ל-GnRH מונע מהזקיקים היותר מתקדמים והתלויים ב-FSH לשחרר פקטורי גדילה שונים (כגון: BMPs, Activin Inhibin) אשר גורמים, באופן פאראקריני (Paracrine), לזקיקים Primordial וראשוניים להיכנס למסלול החד כווני של פוליקולוגנזה (Folliculogenesis), שיביא להרס שלהם בשל הכימותרפיה. "(ve +)" מסמל משוב, היזון חוזר חיובי, של פקטורי הגדילה הנזכרים לעיל על פוליקולוגנזה. הציור עבר מודיפיקציה מ-#49 ref, ברשות המחברים והמפרסמים: .Knight PG, Glister C TGF-beta superfamily members .and ovarian follicle development (2006) .132,191-206 Reproduction.

בשל מגבלות מקום, לא ניתן לפרט את המידע הרב התומך בהגיון ובמנגנונים המציעים כיצד פועל האגוניסט ל-GnRH למניעת אי ספיקה שחלתית מוקדמת, למרות כימותרפיה. הוצעו חמישה מנגנונים אפשריים:

חיקוי המערך ההורמונלי הפרה-פוברטאלי^[8]^[28]^[18]^[35]^[41]: אמנם, שיעור האי ספיקה השחלתית המוקדמת בילדות ששרדו סרטן בילדות הוא 8 אחוזים^[42]^[34], בדומה לשיעור אי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים בתקופת הפריון שטופלו באגוניסט, לעומת כ-40–50 אחוזים באלו שלא קיבלו אגוניסט במהלך הכימותרפיה^[8]^[28]^[18],^[35]^[41]. הורדת ריכוז FSH על ידי מתן האגוניסט ימנע מהזקיקים האנטראליים (Antral), התלויים ב- FSH, לשחרר פקטורי גדילה אשר גורמים, באופן פאראקריני, לזקיקים Primordial וראשוניים להיכנס למסלול החד כווני של פוליקולוגנזיס, שיביא להרס שלהם בשל הכימותרפיה^[8]^[28]^[18]^[43] (תמונה מספר 1)
אפקט ישיר של האגוניסט בשחלה: אכן, Imai ועמיתיו מצאו שאגוניסט ל-GnRH מנע In-Vitro נזק כימותרפי לתאי גרנולוזה^[44]
הקטנת זרימת הדם לשחלות, בשל הקטנת הפרשת הEstrogen, ולכן הקטנת הכמות המצטברת שהשחלות נחשפות לה^[8]^[28]^[18]
אפקט שחלתי אפשרי על מולקולה כגון ספינגוזין-1-פוספט (Sphingosine-1-phosphate), המונעת אפופטוזיס בשחלה^[8]^[28]^[18]
הגנה אפשרית על תא נבט, המאפשר יצירת זקיקים חדשים לאחר שהקודמים נהרסו על ידי הכימותרפיה^[8],^[28]^[18]. קיים ויכוח מדעי חריף ונוקב לגבי עצם קיום האפשרות ליצור זקיקים חדשים בשחלות יונקים, דבר הנוגד את התאוריה המקובלת מזה למעלה מחמישים שנים, על פיה כל הזקיקים שאי פעם יבייצו, נוצרו בזמן ההתפתחות העוברית ומאז ועד המנופאוזה יש דלדול מתמיד במספר הזקיקים ובעתודות השחלתיות. קצרה היריעה מלפרט כאן את הטענות של אומרי ההן או המתנגדים לתאוריה זו; נזכיר רק כי בשליש מהחולות שלנו שטופלו בכימותרפיה ובאגוניסט ל-GnRH, נצפו רמות גבוהות ואף מנופאוזליות של FSH בחודשים שלאחר גמר הטיפול, אף בכאלו שהרו ספונטנית לאחר מכן^[8],^[28]^[18]. לאחר כ-6–12 חודשים ירדו רמות ה-FSH לנורמה, הופיעו ביוצים ומחזורים סדירים וב-37 נשים אף 52 הריונות ספונטניים^[8]^[28]^[18]. הדבר יכול, אולי, להצביע על הרס הזקיקים הקיימים, שהביא לרמות FSH גבוהות והזקיקים ה-Primordial (או תאי הגזע ה-Primordial) החלו להבשיל בהדרגה- תהליך שאורך בנשים בין 6 ל-12 חודשים ורק עם הפרשת הורמוני המין ו-Inhibin על ידי הזקיקים המתפתחים, חזרו רמות ה- FSH לנורמה^[8]^[28]^[18]. דבר זה דורש הוכחה. הקהילה המדעית הופתעה מפרסום שנעשה על ידי קבוצה סינית, התומך בייצור זקיקים De-Novo לאחר הלידה בשחלות מכרסמים- דבר שהחזיר לאור הזרקורים את הוויכוח בעד ונגד אפשרות זו בבני אדם^[45]. כנגד כל סיכוי סטטיסטי, הרתה אחת הנשים הצעירות וילדה ספונטנית שתי ילדות בריאות, למרות שתי השתלות מח עצם וכימותרפיה אלימה, תוך מתן מקביל של אגוניסט ל-GnRH‏^[28]^[18]^[46]

העניין במניעת אי ספיקה שחלתית מוקדמת והטיפול בהשגת הריונות בנשים צעירות אלו, תופס מקום מרכזי בקהילייה המדעית העולמית וקבוצות רבות עובדות באופן נמרץ למצוא פתרון הולם^[18]. שיפור טכנולוגיית ההקפאה על ידי זיגוג (Vitrification) ושיפור טכנולוגיית גידול זקיקים מחוץ לגוף באמצעות מצע תלת ממדי, מעניקים תקווה לאפשרות יישום קליני של טכנולוגיה חדשנית זו בשנים הקרובות. פורסם, כי מידת הנזק השחלתי הנגרם על ידי כימותרפיה תלוי לא רק בגיל ובסוג הכימותרפיה וכמותה^[18], אלא גם בפולימורפיזם (Polymorphism) של האנזימים המפרקים תרופות ( Drug-Metabolizing Enzymes). עד אשר יימצא פתרון טוב וישים לכל הנשים העומדות בפני טיפול כימותרפי, חובה עלינו ליידע אותן ולהציע להן את כל האפשרויות הקיימות: הקפאת עוברים ו/או ביציות, הקפאת רקמת שחלה ובמקביל לכימותרפיה גם מתן מקביל של אגוניסט ל-GnRH, להקטנת מדת הנזק השחלתי^[47]^[48],^[49]^[50]^[51]^[52].

פרוגנוזה

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

↑ ^1.00 ^1.01 ^1.02 ^1.03 ^1.04 ^1.05 ^1.06 ^1.07 ^1.08 ^1.09 ^1.10 ^1.11 ^1.12 ^1.13 ^1.14 ^1.15 ^1.16 ^1.17 ^1.18 Hoek A, Schoemaker J, Drexhage HA. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocr Rev. 1997;18:107-34.

↑ ^2.00 ^2.01 ^2.02 ^2.03 ^2.04 ^2.05 ^2.06 ^2.07 ^2.08 ^2.09 ^2.10 ^2.11 ^2.12 ^2.13 ^2.14 ^2.15 ^2.16 ^2.17 ^2.18 ^2.19 ^2.20 ^2.21 ^2.22 ^2.23 ^2.24 ^2.25 ^2.26 ^2.27 ^2.28 ^2.29 ^2.30 ^2.31 ^2.32 ^2.33 ^2.34 ^2.35 ^2.36 ^2.37 ^2.38 ^2.39 ^2.40 ^2.41 ^2.42 ^2.43 ^2.44 ^2.45 ^2.46 Skillern A, Rajkovic A. Recent developments in identifying genetic determinants of premature ovarian failure. Sex Dev. 2008;2(4-5):228-43.

↑ ^3.00 ^3.01 ^3.02 ^3.03 ^3.04 ^3.05 ^3.06 ^3.07 ^3.08 ^3.09 ^3.10 ^3.11 ^3.12 ^3.13 ^3.14 ^3.15 ^3.16 Simpson JL. Genetic and phenotypic heterogeneity in ovarian failure: overview of selected candidate genes. Ann N Y Acad Sci. 2008;1135: 146-54.

↑ ^4.00 ^4.01 ^4.02 ^4.03 ^4.04 ^4.05 ^4.06 ^4.07 ^4.08 ^4.09 ^4.10 ^4.11 ^4.12 ^4.13 ^4.14 ^4.15 ^4.16 ^4.17 ^4.18 ^4.19 ^4.20 Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Hum Reprod Update. 11(4): 391-410. 2005

↑ ^5.0 ^5.1 Krauss CM, Turksoy RN, Atkins L, McLaughin C, Brown L, Page DC Familial premature ovarian failure due to an interstitial deletion of the long arm of the 3 chromosome. N Engl J Med 317:125-131. 1987

↑ ^6.0 ^6.1 ^6.2 ^6.3 ^6.4 ^6.5 Chen YT, Mattison DR, Feigenbaum L, Fukui H, Schulman JD 1981 Reduction in oocyte number following prenatal exposure to a diet high in galactose. Science 214:1145-1147

↑ ^7.0 ^7.1 ^7.2 ^7.3 ^7.4 ^7.5 ^7.6 Forges T, Monnier-Barbarino P, Leheup B, Jouvet P. Pathophysiology of impaired ovarian function in galactosaemia. Hum Reprod Update. 2006; 12(5):573-584.

↑ ^8.00 ^8.01 ^8.02 ^8.03 ^8.04 ^8.05 ^8.06 ^8.07 ^8.08 ^8.09 ^8.10 ^8.11 ^8.12 ^8.13 ^8.14 ^8.15 ^8.16 ^8.17 ^8.18 ^8.19 ^8.20 ^8.21 ^8.22 ^8.23 ^8.24 ^8.25 ^8.26 Blumenfeld Z, von Wolff M. GnRH-analogues and oral contraceptives for fertility preservation in women during chemotherapy. Hum Reprod Update. 2008 ;14: 543-52. Epub 2008 Sep 29.

↑ ^9.0 ^9.1 ^9.2 ^9.3 Morrison JC, Givens JR, Wiser WL, Fish SA 1975 Mumps oophoritis: a cause of premature menopause. Fertil Steril 26:655-659

↑ ^10.0 ^10.1 ^10.2 ^10.3 ^10.4 ^10.5 ^10.6 ^10.7 ^10.8 ^10.9 Blumenfeld Z, Halachmi S, Peretz BA, et al. Premature ovarian failure-the prognostic application of autoimmunity on conception after ovulation induction. Fertil Steril. 1993;59: 750-5.

↑ ^11.0 ^11.1 ^11.2 Van Kasteren YM, Hoek A, Schoemaker J. Ovulation induction in premature ovarian failure: a placebo-controlled randomized trial combining pituitary suppression with gonadotropin stimulation. Fertil Steril. 1995; 64: 273-8.

↑ ^12.0 ^12.1 ^12.2 Bath LE, Wallace WH, Critchley HO. Late effects of the treatment of childhood cancer on the female reproductive system and the potential for fertility preservation. Br J Ob Gynaecol. 2002; 109:107-14.

↑ ^13.0 ^13.1 ^13.2 ^13.3 Matzuk MM, Lamb DJ: Genetic dissection of mammalian fertility pathways. Nat Cell Biol. 4 Suppl: s41-s49 (2002).

↑ ^14.00 ^14.01 ^14.02 ^14.03 ^14.04 ^14.05 ^14.06 ^14.07 ^14.08 ^14.09 ^14.10 ^14.11 Simpson JL, Rajkovic A: Ovarian differentiation and gonadal failure. Semin Med Genet 89: 186-200 (1999).

↑ Meduri G, Touraine P, Beau I, et al: Delayed puberty and primary amenorrhea associated with a novel mutation of the human follicle-stimulating hormone receptor: clinical, histological, and molecular studies. J Clin Endocrinol Metab 88: 3491-98 (2003).

↑ Ottolenghi C, Pelosi E, Tran J, et al: Loss of Wnt4 and Foxl2 leads to female-to-male sex reversal extending to germ cells. Hum Mol Genet 16: 2795- 2804 (2007).

↑ ^17.0 ^17.1 Reddy P, Liu L, Adhikari D, et al: Oocyte-specific deletion of Pten causes premature activation of the primordial follicle pool. Science 319: 611-613 (2008).

↑ ^18.00 ^18.01 ^18.02 ^18.03 ^18.04 ^18.05 ^18.06 ^18.07 ^18.08 ^18.09 ^18.10 ^18.11 ^18.12 ^18.13 ^18.14 ^18.15 ^18.16 ^18.17 ^18.18 ^18.19 ^18.20 ^18.21 ^18.22 ^18.23 ^18.24 ^18.25 ^18.26 ^18.27 ^18.28 ^18.29 ^18.30 ^18.31 ^18.32 ^18.33 ^18.34 ^18.35 ^18.36 ^18.37 ^18.38 ^18.39 ^18.40 ^18.41 ^18.42 ^18.43 ^18.44 ^18.45 ^18.46 ^18.47 ^18.48 ^18.49 ^18.50 ^18.51 ^18.52 ^18.53 ^18.54 ^18.55 ^18.56 ^18.57 ^18.58 ^18.59 ^18.60 ^18.61 ^18.62 ^18.63 ^18.64 ^18.65 ^18.66 ^18.67 ^18.68 ^18.69 ^18.70 ^18.71 ^18.72 ^18.73 Blumenfeld Z. Premature ovarian failure: etiology and possible prevention. Expert Review in Endocrinol Metabolism 4:173-181 (2009).

↑ ^19.0 ^19.1 Ledig S, Ropke A, Haeusler G, Hinney B, Wieacker P: BMP15 mutations in XX gonadal dysgenesis and premature ovarian failure. Am J Obstet Gynecol 198: 84.e1-5 (2008).

↑ ^20.0 ^20.1 Zhao H, Chen Z, Qin Y, Shi Y, Wang S, et al: Transcription factor FIGLA is mutated in patients with premature ovarian failure. Am J Hum Genet 82: 1342-1348 (2008).

↑ ^21.0 ^21.1 Anderson RA, Fulton N, Cowan G, Coutts S, Saunders PT: Conserved and divergent patterns of expression of DAZL, VASA and OCT4 in the germ cells of the human fetal ovary and testis. BMC Dev Biol 18: 136 (2007).

↑ Chang SH, Kim CS, Lee KS, et al. Premenopausal factors influencing premature ovarian failure and early menopause. Maturitas. 2007 Sep 20;58(1):19-30.

↑ Matikainen T, Perez GI, Jurisicova A , et al. Aromatic hydrocarbon receptor-driven Bax gene expression is required for premature ovarian failure caused by biohazardous environmental chemicals. Nat Genet. 2001; 28: 355-60.

↑ ^24.0 ^24.1 ^24.2 Hoyer PB, Devine PJ, Hu X, Thompson KE, Sipes IG. Ovarian toxicity of 4-vinylcyclohexene diepoxide: a mechanistic model. Toxicol Pathol. 2001; 29(1):91-9.

↑ ^25.0 ^25.1 Crain DA, Janssen SJ, Edwards TM, et al. Female reproductive disorders: the roles of endocrine-disrupting compounds and developmental timing. Fertil Steril. 2008; 90(4):911-40.

↑ Pires ES, Meherji PK, Vaidya RR, Parikh FR, Ghosalkar MN, Khole VV. Specific and sensitive immunoassays detect multiple anti-ovarian antibodies in women with infertility. J Histochem Cytochem. 2007; 55:1181-90.

↑ ^27.0 ^27.1 Badawy A, Goda H, Ragab A. Induction of ovulation in idiopathic premature ovarian failure: a randomized double-blind trial. Reprod Biomed Online. 2007; 15: 215-9.

↑ ^28.00 ^28.01 ^28.02 ^28.03 ^28.04 ^28.05 ^28.06 ^28.07 ^28.08 ^28.09 ^28.10 ^28.11 ^28.12 ^28.13 ^28.14 ^28.15 ^28.16 ^28.17 ^28.18 ^28.19 ^28.20 ^28.21 Blumenfeld Z. GnRH-agonists in fertility preservation. Curr Opin Endocrinol Diabetes and Obesity. 2008;15: 523-8.

↑ ^29.0 ^29.1 ^29.2 American cancer society. Cancer facts and figures 2005. Atlanta: American cancer society; 2005.

↑ ^30.0 ^30.1 Nieman CL, Kazer R, Brannigan RE, et al. Cancer Survivors and Infertility: A Review of a New Problem and Novel Answers. J Support Oncol 2006;4:171-178

↑ Marhhom E, Cohen I. (2007) Fertility preservation options for women with malignancies. Obstet Gynecol Surv 62, 58-72.

↑ ^32.0 ^32.1 Beck-Fruchter R, Weiss A, Shalev E. GnRH agonist therapy as ovarian protectants in female patients undergoing chemotherapy: a review of the clinical data. Hum Reprod Update. 2008; 14(6):553-61.

↑ ^33.0 ^33.1 ^33.2 ^33.3 ^33.4 ^33.5 ^33.6 ^33.7 Clowse ME, Behera MA, Anders CK, et al. Ovarian preservation by GnRH agonists during chemotherapy: a meta-analysis. J Womens' Health (Larchmt). 2009; 18: 311-9.

↑ ^34.0 ^34.1 Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, Whitton J, Stovall M, Kasper C, et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst. 2006; 98: 890-6.

↑ ^35.0 ^35.1 ^35.2 ^35.3 ^35.4 Blumenfeld Z., Avivi I, Eckman A, et al. Gonadotropin Releasing Hormone Agonist Decreases Chemotherapy Induced Gonadotoxicity and Premature Ovarian Failure in Young Female Patients With Hodgkin Lymphoma. Fertil Steril. 2008; 89:166-73. Epub 2007 Jun 28.

↑ ^36.0 ^36.1 Badawy A, Elnashar A, El-Ashry M, Shahat M. Gonadotropin-releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: prospective randomized study. Fertil Steril 2009;91:694-7.

↑ Recchia F, Saggio G, Amiconi G, et al. Gonadotropin-releasing hormone analogues added to adjuvant chemotherapy protect ovarian function and improve clinical outcomes in young women with early breast carcinoma. Cancer 2006; 106: 514-23.

↑ Del Mastro L, Catzeddu T, Boni L, et al: Prevention of chemotherapy-induced menopause by temporary ovarian suppression with goserelin in young early breast cancer patients. Ann Oncol 17:74-78, 2006.

↑ ^39.0 ^39.1 Cuzick J, Ambroisine L, Davidson N et al.; LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone receptor-positive breast cancer: A meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. Lancet 2007; 369:1711-23.

↑ ^40.0 ^40.1 Sharma R, Hamilton A, Beith J. LHRH agonists for adjuvant therapy of early breast cancer in premenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4): 2008 CD004562.

↑ ^41.0 ^41.1 ^41.2 Blumenfeld Z. How to preserve fertility in young women exposed to chemotherapy? The role of GnRH agonist cotreatment in addition to cryopreservation of embrya, oocytes, or ovaries. The Oncologist. 2007; 12:1044-54.

↑ Edgar AB, Wallace WHB. Pregnancy in women who had cancer in childhood. European Journal of Cancer 2007; 43:1890 -94.

↑ Knight PG, Glister C. TGF-beta superfamily members and ovarian follicle development. Reproduction 132,191-206. (2006)

↑ Imai A, Sugiyama M, Furui T, Tamaya T, Ohno T. (2007) Direct Protection by a Gonadotropin-Releasing Hormone Analog from Doxorubicin-Induced Granulosa Cell. Damage. Gynecol Obstet Invest. 63,102-106.

↑ Tilly JL, Niikura Y, Rueda BR. The current status of evidence for and against postnatal oogenesis in mammals: a case of ovarian optimism versus pessimism? Biol Reprod. 2009; 80: 2-12.

↑ Blumenfeld Z, Benaroush M, Zuckerman T. Spontaneous pregnancy and normal delivery after repeated autologous bone marrow transplantation and GnRH agonist treatment. Hum Reprod 2007; 22:2346.

↑ Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst. 2006 Jul 5; 98:890-6.

↑ Kerr CL, Hill CM, Blumenthal PD, Gearhart JD: Expression of pluripotentic stem cell markers in the human fetal ovary. Hum Reprod 23: 589-599 (2008).

↑ Sverrisdottir A, Nystedt M, Johansson H, Fornander T. Adjuvant goserelin and ovarian preservation in chemotherapy treated patients with early breast cancer: results from a randomized trial. Breast Cancer Res Treat. Published online January 20, 2009.

↑ Ataya K, Rao LV, Laurence E, Kimmel R. (1995) Luteinizing hormone-releasing agonist inhibits cyclophosphamide induced ovarian follicular depletion in Rhesus monkeys. Biol Reprod 52, 365-372.

↑ Moore HCF. Ovarian Failure after Chemotherapy for Breast Cancer and the Role of Gonadotropin-releasing Hormone Analogs in Protection of Ovarian Function. ASCO Educational Book Spring 2008; 39 - 42.

↑ Su HI, Sammel MD, Velders L et al. Association of cyclophosphamide drug-metabolizing enzyme polymorphisms and chemotherapy-related ovarian failure in breast cancer survivors. Fertil Steril. 2009 Apr 17. [Epub ahead of print]

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ"ח זאב בלומנפלד, הפקולטה לרפואה, הטכניון והקריה הרפואית לבריאות האדם רמב"ם, חיפה

פורסם בכתב עת רפואי בנושא גיל המעבר, ספטמבר 2009, גיליון מס' 12, Themedical

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.941-1] 1.00 ^1.01 ^1.02 ^1.03 ^1.04 ^1.05 ^1.06 ^1.07 ^1.08 ^1.09 ^1.10 ^1.11 ^1.12 ^1.13 ^1.14 ^1.15 ^1.16 ^1.17 ^1.18 Hoek A, Schoemaker J, Drexhage HA. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocr Rev. 1997;18:107-34.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.942-2] 2.00 ^2.01 ^2.02 ^2.03 ^2.04 ^2.05 ^2.06 ^2.07 ^2.08 ^2.09 ^2.10 ^2.11 ^2.12 ^2.13 ^2.14 ^2.15 ^2.16 ^2.17 ^2.18 ^2.19 ^2.20 ^2.21 ^2.22 ^2.23 ^2.24 ^2.25 ^2.26 ^2.27 ^2.28 ^2.29 ^2.30 ^2.31 ^2.32 ^2.33 ^2.34 ^2.35 ^2.36 ^2.37 ^2.38 ^2.39 ^2.40 ^2.41 ^2.42 ^2.43 ^2.44 ^2.45 ^2.46 Skillern A, Rajkovic A. Recent developments in identifying genetic determinants of premature ovarian failure. Sex Dev. 2008;2(4-5):228-43.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.943-3] 3.00 ^3.01 ^3.02 ^3.03 ^3.04 ^3.05 ^3.06 ^3.07 ^3.08 ^3.09 ^3.10 ^3.11 ^3.12 ^3.13 ^3.14 ^3.15 ^3.16 Simpson JL. Genetic and phenotypic heterogeneity in ovarian failure: overview of selected candidate genes. Ann N Y Acad Sci. 2008;1135: 146-54.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.944-4] 4.00 ^4.01 ^4.02 ^4.03 ^4.04 ^4.05 ^4.06 ^4.07 ^4.08 ^4.09 ^4.10 ^4.11 ^4.12 ^4.13 ^4.14 ^4.15 ^4.16 ^4.17 ^4.18 ^4.19 ^4.20 Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Hum Reprod Update. 11(4): 391-410. 2005

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.945-5] 5.0 ^5.1 Krauss CM, Turksoy RN, Atkins L, McLaughin C, Brown L, Page DC Familial premature ovarian failure due to an interstitial deletion of the long arm of the 3 chromosome. N Engl J Med 317:125-131. 1987

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.946-6] 6.0 ^6.1 ^6.2 ^6.3 ^6.4 ^6.5 Chen YT, Mattison DR, Feigenbaum L, Fukui H, Schulman JD 1981 Reduction in oocyte number following prenatal exposure to a diet high in galactose. Science 214:1145-1147

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.947-7] 7.0 ^7.1 ^7.2 ^7.3 ^7.4 ^7.5 ^7.6 Forges T, Monnier-Barbarino P, Leheup B, Jouvet P. Pathophysiology of impaired ovarian function in galactosaemia. Hum Reprod Update. 2006; 12(5):573-584.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.948-8] 8.00 ^8.01 ^8.02 ^8.03 ^8.04 ^8.05 ^8.06 ^8.07 ^8.08 ^8.09 ^8.10 ^8.11 ^8.12 ^8.13 ^8.14 ^8.15 ^8.16 ^8.17 ^8.18 ^8.19 ^8.20 ^8.21 ^8.22 ^8.23 ^8.24 ^8.25 ^8.26 Blumenfeld Z, von Wolff M. GnRH-analogues and oral contraceptives for fertility preservation in women during chemotherapy. Hum Reprod Update. 2008 ;14: 543-52. Epub 2008 Sep 29.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.949-9] 9.0 ^9.1 ^9.2 ^9.3 Morrison JC, Givens JR, Wiser WL, Fish SA 1975 Mumps oophoritis: a cause of premature menopause. Fertil Steril 26:655-659

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9410-10] 10.0 ^10.1 ^10.2 ^10.3 ^10.4 ^10.5 ^10.6 ^10.7 ^10.8 ^10.9 Blumenfeld Z, Halachmi S, Peretz BA, et al. Premature ovarian failure-the prognostic application of autoimmunity on conception after ovulation induction. Fertil Steril. 1993;59: 750-5.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9411-11] 11.0 ^11.1 ^11.2 Van Kasteren YM, Hoek A, Schoemaker J. Ovulation induction in premature ovarian failure: a placebo-controlled randomized trial combining pituitary suppression with gonadotropin stimulation. Fertil Steril. 1995; 64: 273-8.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9412-12] 12.0 ^12.1 ^12.2 Bath LE, Wallace WH, Critchley HO. Late effects of the treatment of childhood cancer on the female reproductive system and the potential for fertility preservation. Br J Ob Gynaecol. 2002; 109:107-14.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9415-13] 13.0 ^13.1 ^13.2 ^13.3 Matzuk MM, Lamb DJ: Genetic dissection of mammalian fertility pathways. Nat Cell Biol. 4 Suppl: s41-s49 (2002).

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9416-14] 14.00 ^14.01 ^14.02 ^14.03 ^14.04 ^14.05 ^14.06 ^14.07 ^14.08 ^14.09 ^14.10 ^14.11 Simpson JL, Rajkovic A: Ovarian differentiation and gonadal failure. Semin Med Genet 89: 186-200 (1999).

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9417-15] Meduri G, Touraine P, Beau I, et al: Delayed puberty and primary amenorrhea associated with a novel mutation of the human follicle-stimulating hormone receptor: clinical, histological, and molecular studies. J Clin Endocrinol Metab 88: 3491-98 (2003).

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9418-16] Ottolenghi C, Pelosi E, Tran J, et al: Loss of Wnt4 and Foxl2 leads to female-to-male sex reversal extending to germ cells. Hum Mol Genet 16: 2795- 2804 (2007).

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9419-17] 17.0 ^17.1 Reddy P, Liu L, Adhikari D, et al: Oocyte-specific deletion of Pten causes premature activation of the primordial follicle pool. Science 319: 611-613 (2008).

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9420-18] 18.00 ^18.01 ^18.02 ^18.03 ^18.04 ^18.05 ^18.06 ^18.07 ^18.08 ^18.09 ^18.10 ^18.11 ^18.12 ^18.13 ^18.14 ^18.15 ^18.16 ^18.17 ^18.18 ^18.19 ^18.20 ^18.21 ^18.22 ^18.23 ^18.24 ^18.25 ^18.26 ^18.27 ^18.28 ^18.29 ^18.30 ^18.31 ^18.32 ^18.33 ^18.34 ^18.35 ^18.36 ^18.37 ^18.38 ^18.39 ^18.40 ^18.41 ^18.42 ^18.43 ^18.44 ^18.45 ^18.46 ^18.47 ^18.48 ^18.49 ^18.50 ^18.51 ^18.52 ^18.53 ^18.54 ^18.55 ^18.56 ^18.57 ^18.58 ^18.59 ^18.60 ^18.61 ^18.62 ^18.63 ^18.64 ^18.65 ^18.66 ^18.67 ^18.68 ^18.69 ^18.70 ^18.71 ^18.72 ^18.73 Blumenfeld Z. Premature ovarian failure: etiology and possible prevention. Expert Review in Endocrinol Metabolism 4:173-181 (2009).

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9421-19] 19.0 ^19.1 Ledig S, Ropke A, Haeusler G, Hinney B, Wieacker P: BMP15 mutations in XX gonadal dysgenesis and premature ovarian failure. Am J Obstet Gynecol 198: 84.e1-5 (2008).

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9422-20] 20.0 ^20.1 Zhao H, Chen Z, Qin Y, Shi Y, Wang S, et al: Transcription factor FIGLA is mutated in patients with premature ovarian failure. Am J Hum Genet 82: 1342-1348 (2008).

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9423-21] 21.0 ^21.1 Anderson RA, Fulton N, Cowan G, Coutts S, Saunders PT: Conserved and divergent patterns of expression of DAZL, VASA and OCT4 in the germ cells of the human fetal ovary and testis. BMC Dev Biol 18: 136 (2007).

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9427-22] Chang SH, Kim CS, Lee KS, et al. Premenopausal factors influencing premature ovarian failure and early menopause. Maturitas. 2007 Sep 20;58(1):19-30.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9428-23] Matikainen T, Perez GI, Jurisicova A , et al. Aromatic hydrocarbon receptor-driven Bax gene expression is required for premature ovarian failure caused by biohazardous environmental chemicals. Nat Genet. 2001; 28: 355-60.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9429-24] 24.0 ^24.1 ^24.2 Hoyer PB, Devine PJ, Hu X, Thompson KE, Sipes IG. Ovarian toxicity of 4-vinylcyclohexene diepoxide: a mechanistic model. Toxicol Pathol. 2001; 29(1):91-9.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9430-25] 25.0 ^25.1 Crain DA, Janssen SJ, Edwards TM, et al. Female reproductive disorders: the roles of endocrine-disrupting compounds and developmental timing. Fertil Steril. 2008; 90(4):911-40.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9425-26] Pires ES, Meherji PK, Vaidya RR, Parikh FR, Ghosalkar MN, Khole VV. Specific and sensitive immunoassays detect multiple anti-ovarian antibodies in women with infertility. J Histochem Cytochem. 2007; 55:1181-90.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9426-27] 27.0 ^27.1 Badawy A, Goda H, Ragab A. Induction of ovulation in idiopathic premature ovarian failure: a randomized double-blind trial. Reprod Biomed Online. 2007; 15: 215-9.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9414-28] 28.00 ^28.01 ^28.02 ^28.03 ^28.04 ^28.05 ^28.06 ^28.07 ^28.08 ^28.09 ^28.10 ^28.11 ^28.12 ^28.13 ^28.14 ^28.15 ^28.16 ^28.17 ^28.18 ^28.19 ^28.20 ^28.21 Blumenfeld Z. GnRH-agonists in fertility preservation. Curr Opin Endocrinol Diabetes and Obesity. 2008;15: 523-8.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9431-29] 29.0 ^29.1 ^29.2 American cancer society. Cancer facts and figures 2005. Atlanta: American cancer society; 2005.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9432-30] 30.0 ^30.1 Nieman CL, Kazer R, Brannigan RE, et al. Cancer Survivors and Infertility: A Review of a New Problem and Novel Answers. J Support Oncol 2006;4:171-178

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9433-31] Marhhom E, Cohen I. (2007) Fertility preservation options for women with malignancies. Obstet Gynecol Surv 62, 58-72.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9434-32] 32.0 ^32.1 Beck-Fruchter R, Weiss A, Shalev E. GnRH agonist therapy as ovarian protectants in female patients undergoing chemotherapy: a review of the clinical data. Hum Reprod Update. 2008; 14(6):553-61.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9437-33] 33.0 ^33.1 ^33.2 ^33.3 ^33.4 ^33.5 ^33.6 ^33.7 Clowse ME, Behera MA, Anders CK, et al. Ovarian preservation by GnRH agonists during chemotherapy: a meta-analysis. J Womens' Health (Larchmt). 2009; 18: 311-9.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9441-34] 34.0 ^34.1 Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, Whitton J, Stovall M, Kasper C, et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst. 2006; 98: 890-6.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9442-35] 35.0 ^35.1 ^35.2 ^35.3 ^35.4 Blumenfeld Z., Avivi I, Eckman A, et al. Gonadotropin Releasing Hormone Agonist Decreases Chemotherapy Induced Gonadotoxicity and Premature Ovarian Failure in Young Female Patients With Hodgkin Lymphoma. Fertil Steril. 2008; 89:166-73. Epub 2007 Jun 28.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9435-36] 36.0 ^36.1 Badawy A, Elnashar A, El-Ashry M, Shahat M. Gonadotropin-releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: prospective randomized study. Fertil Steril 2009;91:694-7.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9445-37] Recchia F, Saggio G, Amiconi G, et al. Gonadotropin-releasing hormone analogues added to adjuvant chemotherapy protect ovarian function and improve clinical outcomes in young women with early breast carcinoma. Cancer 2006; 106: 514-23.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9446-38] Del Mastro L, Catzeddu T, Boni L, et al: Prevention of chemotherapy-induced menopause by temporary ovarian suppression with goserelin in young early breast cancer patients. Ann Oncol 17:74-78, 2006.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9447-39] 39.0 ^39.1 Cuzick J, Ambroisine L, Davidson N et al.; LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone receptor-positive breast cancer: A meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. Lancet 2007; 369:1711-23.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9448-40] 40.0 ^40.1 Sharma R, Hamilton A, Beith J. LHRH agonists for adjuvant therapy of early breast cancer in premenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4): 2008 CD004562.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9443-41] 41.0 ^41.1 ^41.2 Blumenfeld Z. How to preserve fertility in young women exposed to chemotherapy? The role of GnRH agonist cotreatment in addition to cryopreservation of embrya, oocytes, or ovaries. The Oncologist. 2007; 12:1044-54.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9440-42] Edgar AB, Wallace WHB. Pregnancy in women who had cancer in childhood. European Journal of Cancer 2007; 43:1890 -94.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9449-43] Knight PG, Glister C. TGF-beta superfamily members and ovarian follicle development. Reproduction 132,191-206. (2006)

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9439-44] Imai A, Sugiyama M, Furui T, Tamaya T, Ohno T. (2007) Direct Protection by a Gonadotropin-Releasing Hormone Analog from Doxorubicin-Induced Granulosa Cell. Damage. Gynecol Obstet Invest. 63,102-106.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9452-45] Tilly JL, Niikura Y, Rueda BR. The current status of evidence for and against postnatal oogenesis in mammals: a case of ovarian optimism versus pessimism? Biol Reprod. 2009; 80: 2-12.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9450-46] Blumenfeld Z, Benaroush M, Zuckerman T. Spontaneous pregnancy and normal delivery after repeated autologous bone marrow transplantation and GnRH agonist treatment. Hum Reprod 2007; 22:2346.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9413-47] Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst. 2006 Jul 5; 98:890-6.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9424-48] Kerr CL, Hill CM, Blumenthal PD, Gearhart JD: Expression of pluripotentic stem cell markers in the human fetal ovary. Hum Reprod 23: 589-599 (2008).

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9436-49] Sverrisdottir A, Nystedt M, Johansson H, Fornander T. Adjuvant goserelin and ovarian preservation in chemotherapy treated patients with early breast cancer: results from a randomized trial. Breast Cancer Res Treat. Published online January 20, 2009.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9438-50] Ataya K, Rao LV, Laurence E, Kimmel R. (1995) Luteinizing hormone-releasing agonist inhibits cyclophosphamide induced ovarian follicular depletion in Rhesus monkeys. Biol Reprod 52, 365-372.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9444-51] Moore HCF. Ovarian Failure after Chemotherapy for Breast Cancer and the Role of Gonadotropin-releasing Hormone Analogs in Protection of Ovarian Function. ASCO Educational Book Spring 2008; 39 - 42.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9451-52] Su HI, Sammel MD, Velders L et al. Association of cyclophosphamide drug-metabolizing enzyme polymorphisms and chemotherapy-related ovarian failure in breast cancer survivors. Fertil Steril. 2009 Apr 17. [Epub ahead of print]

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

[37]

[38]

[39]

[40]

[41]

אי ספיקה שחלתית מוקדמת – אטיולוגיה ומניעה אפשרית
Premature ovarian failure – etiology and prevention

מבנה מערכת המין הנקבית. השחלות באפור באיור
ICD-10	Chapter E 28.3
ICD-9	256.31
MeSH	D016649
יוצר הערך	פרופ' זאב בלומנפלד

@@ שורה 1: / שורה 1: @@
-{{ערך בבדיקה}}
 {{מחלה
-|תמונה=
+|תמונה=שחלות.png
-|כיתוב תמונה=
+|כיתוב תמונה=מבנה מערכת המין הנקבית. השחלות באפור באיור
 |שם עברי= אי ספיקה שחלתית מוקדמת – אטיולוגיה ומניעה אפשרית
 |שם לועזי= Premature ovarian failure – etiology and prevention
 |שמות נוספים=
-|ICD-10=
+|ICD-10={{ICD10|E|28|3|e|20}}
-|ICD-9=
+|ICD-9={{ICD9|256.31}}
-|MeSH=
+|MeSH=D016649
 |יוצר הערך= פרופ' זאב בלומנפלד{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
 |אחראי הערך=
 }}
-הערות לעורכים : ויקיזציה
 {{הרחבה|אי ספיקה שחלתית מוקדמת}}
+אי ספיקה שחלתית מוקדמת מוגדרת כ[[מנופאוזה]] (Menopause, גיל המעבר) לפני גיל 40.
-אי ספיקה שחלתית מוקדמת (אס"מ) מוגדרת כמנופאוזה לפני גיל 40. הפרעה הטרוגנית זו חלה באחוז אחד מאוכלוסיית הנשים שלפני גיל 40 וב-0.1 אחוז מהנשים הצעירות מגיל 30 וקשורה באטיולוגיות שונות: כרומוזומליות, גנטיות{{הערה|שם=הערה1|Hoek A, Schoemaker J, Drexhage HA. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocr Rev. 1997;18:107-34.}} , {{הערה|שם=הערה2|Skillern A, Rajkovic A. Recent developments in identifying genetic determinants of premature ovarian failure. Sex Dev. 2008;2(4-5):228-43.}}, {{הערה|שם=הערה3|Simpson JL. Genetic and phenotypic heterogeneity in ovarian failure: overview of selected candidate genes. Ann N Y Acad Sci. 2008;1135: 146-54.}}, {{הערה|שם=הערה4|Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Hum Reprod Update. 11(4): 391-410. 2005}}, {{הערה|שם=הערה5|Krauss CM, Turksoy RN, Atkins L, McLaughin C, Brown L, Page DC Familial premature ovarian failure due to an interstitial deletion of the long arm of the 3 chromosome. N Engl J Med 317:125-131. 1987}}, אנזימטיות{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה6|Chen YT, Mattison DR, Feigenbaum L, Fukui H, Schulman JD 1981 Reduction in oocyte number following prenatal exposure to a diet high in galactose. Science 214:1145-1147}},   {{הערה|שם=הערה7|Forges T, Monnier-Barbarino P, Leheup B, Jouvet P. Pathophysiology of impaired ovarian function in galactosaemia. Hum Reprod Update. 2006; 12(5):573-584.}},  יאטרוגניות {{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה8|Blumenfeld Z, von Wolff M. GnRH-analogues and oral contraceptives for fertility preservation in women during chemotherapy. Hum Reprod Update. 2008 ;14: 543-52. Epub 2008 Sep 29.}}, מטבוליות{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה6}}, {{הערה|שם=הערה7}}, וזיהומיות{{הערה|שם=הערה1}},  {{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה5}}, {{הערה|שם=הערה6}}, {{הערה|שם=הערה7}}, {{הערה|שם=הערה8}}, {{הערה|שם=הערה9|Morrison JC, Givens JR, Wiser WL, Fish SA 1975 Mumps oophoritis: a cause of premature menopause. Fertil Steril 26:655-659}}, . רק בפחות ממחצית מהמקרים ניתן לאבחן ולהגיע לסיבה{{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה3}}. אס"מ יכולה להופיע בכל שלב בחיים לפני גיל 40, אפילו לפני גיל ההתבגרות. בשני העשורים האחרונים תוארו גנים רבים כקשורים בתפקוד ההורמונאלי ומקצתם נמצאו קשורים לאס"מ. בהם הוצעו הגנים:FSHR, LH, LHR, CYP17, CYP19, BMP15, GDF9, GPR3 וכן חלבונים קושרי דנ"א ופקטורי שיעתוק כגון: NOBOX, LHX8 וכן חלבונים קושרי רנ"א כ-NANOS{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה3}}. בחלק מהנשים עם אס"מ קשורה האטיולוגיה להכרה מוטעית של חלק מהאנטיגנים השחלתיים על ידי המערכת האימונית ויצירת נוגדנים עצמיים כנגד אנטיגנים שחלתיים, דבר הקשור לנוכחות נוגדנים עצמיים כנגד רקמות שונות ושכיחות יתר של מחלות אוטו-אימוניות בנשים אלו{{הערה|שם=הערה1}}. במקצת מהנשים, ניתן להשיג הריון על ידי שילוב אגוניסט ל-GnRH, גלוקוקורטיקוסטרואידים והשראת ביוץ על ידי מנות גבוהות יחסית של גונדוטרופינים{{הערה|שם=הערה10|Blumenfeld Z, Halachmi S, Peretz BA, et al. Premature ovarian failure-the prognostic application of autoimmunity on conception after ovulation induction. Fertil Steril. 1993;59: 750-5.}}. הצלחות אלו תועדו במספר סדרות קטנות ותיאורי מקרים, אך לא הוכחו בעבודות פרוספקטיביות מבוקרות{{הערה|שם=הערה11|Van Kasteren YM, Hoek A, Schoemaker J. Ovulation induction in premature ovarian failure: a placebo-controlled randomized trial combining pituitary suppression with gonadotropin stimulation. Fertil Steril. 1995; 64: 273-8.}}.
+== אפידמיולוגיה ==
+אי ספיקה שחלתית מוקדמת היא הפרעה הטרוגנית (Heterogenous) החלה באחוז אחד מאוכלוסיית הנשים שלפני גיל 40, ובעשירית האחוז מהנשים הצעירות מגיל 30. אי ספיקה שחלתית מוקדמת יכולה להופיע בכל שלב בחיים לפני גיל 40, אפילו לפני גיל ההתבגרות.
-סיבה יאטרוגנית לאס"מ, שחשיבותה עולה לאחרונה, היא טיפולים כימותרפיים ורדיותרפיים קודמים בנשים צעירות{{הערה|שם=הערה8}}. בעקבות שיפור ניכר בהישרדות חולות צעירות לאחר טיפולים מודרניים במחלות ממאירות בגיל הצעיר, לימפומות ולויקמיות, עד כ-90 אחוז ממטופלות אלו עשויות לשרוד שנים רבות, דבר המעלה את הצורך לעשות כל מאמץ אפשרי להקטין סיכון אס"מ בנשים אלו{{הערה|שם=הערה8}}. יתרה מזאת, בעקבות פרסום עדכני של —WHO, ארגון הבריאות העולמי, מחלת הסרטן תעבור למקום הראשון כסיבה העיקרית לתמותה, לפני מחלות לב. בשנה הבאה, מוערך כי אחד או אחת מכל 250 מבוגרים יהיו ניצולים של סרטן קודם{{הערה|שם=הערה12|Bath LE, Wallace WH, Critchley HO. Late effects of the treatment of childhood cancer on the female reproductive system and the potential for fertility preservation. Br J Ob Gynaecol. 2002; 109:107-14.}}. שילוב זה של עלייה בשכיחות מחלות ממאירות בכלל וגם בנשים צעירות, יחד עם שיפור משמעותי בשעורי ההישרדות, מעלה את החשיבות של גורם יאטרוגני זה כסיבה לאס"מ הניתנת לטיפול ומניעה במרבית המקרים{{הערה|שם=הערה8}}, {{הערה|שם=הערה12}}. אכן, 8 אחוזים מהילדות שסבלו ממחלת הסרטן בילדותן תסבולנה מ-אס"מ עד גיל 40, לעומת אחוז אחד באוכלוסיה הכללית, לעומת כמחצית (80-20 אחוז) מאלו המטופלות בכימותרפיה או ברדיותרפיה בתקופת הפריון{{הערה|שם=הערה8}}, {{הערה|שם=הערה12}}.
-==הקשר הגנטי==
-מודלים טרנסגניים בעכברים תרמו רבות להבנת הגנטיקה של אס"מ{{הערה|שם=הערה15|Matzuk MM, Lamb DJ: Genetic dissection of mammalian fertility pathways. Nat Cell Biol. 4 Suppl: s41-s49 (2002).}}. עד כה, סונתזו והונדסו מעל 200 מודלים טרנסגניים כאלו במטרה להבין את המכניזם הגנטי-מולקולרי הגורם להרס זקיקים ואס"מ{{הערה|שם=הערה15}}. האופי ההטרוגני של אס"מ ניתן להבנה, לפחות באופן חלקי, בעקבות גילוי גנים בודדים רבים על כרומוזום X או אוטוזומים הקשורים לאס"מ{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה15}}. מפאת קוצר היריעה והמקום לא נוכל להרחיב בפירוט ותיאור כל ההפרעות הללו והקורא מופנה לסקירות עדכניות שפורסמו לאחרונה{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה15}}, {{הערה|שם=הערה16|Simpson JL, Rajkovic A: Ovarian differentiation and gonadal failure. Semin Med Genet 89: 186-200 (1999).}}. נזכיר בקצרה את מקצתן:
-===תסמונת טרנר (45XO) וחוסרים בכרומוזום X===
-תסמונת טרנר היא המונוזומיה היחידה המאפשרת חיים ובאופן פתוגנומוני תואר: קומה נמוכה, צוואר מעובה, פטמות מורחקות זו מזו ("חזה מגן - shield chest"), קוארקטציה של הוותין, ועוד, בנוסף על אס"מ. הסיבה הינה אי ספיקה האפלואידית של כרומוזום X היות ובתחילת חלוקת ההפחתה הראשונה, שני כרומוזומי ה—X פעילים בביצית הלא בשלה{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה16}}). לפיכך, השחלות חסרות זקיקים והן מופיעות באופן טיפוסי ("גונדות דיסגנטיות") כשרוך שטוח ולבן של רקמת חיבור (streak gonads) כבר בילדות. ברוב המקרים, אם כי לא בכולם{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה16}}. החשיבות הקלינית של מומי לב וותין, היא הסיכון המוגבר לחיי היולדת עם תסמונת טרנר במקרי הריון שהושג על ידי תרומת ביציות, דבר הדורש שיקול רציני והסכמה מדעת של חולות אלו לפני טיפול מסוכן זה.
-בנשים עם מוזאיציזם, מונוזומיה X חלקית, מופיעה אס"מ גם כאשר גיל ההופעה וחסר הזקיקים תלויים בדרגת החסר והמוזאיציזם{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה16}}. תוארו מספר חסרים גנטיים בכרומוזום X: קטע סופי של Xp11.2 p22.1, Xq (Xq27q28) , Xq כקשורים לאס"מ{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה16}}.
+== אטיולוגיה ==
+אי ספיקה שחלתית מוקדמת קשורה באטיולוגיות (Etiology) שונות: כרומוזומליות (Chromosome), גנטיות (Genetic){{הערה|שם=הערה1|Hoek A, Schoemaker J, Drexhage HA. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocr Rev. 1997;18:107-34.}}{{הערה|שם=הערה2|Skillern A, Rajkovic A. Recent developments in identifying genetic determinants of premature ovarian failure. Sex Dev. 2008;2(4-5):228-43.}}{{הערה|שם=הערה3|Simpson JL. Genetic and phenotypic heterogeneity in ovarian failure: overview of selected candidate genes. Ann N Y Acad Sci. 2008;1135: 146-54.}}{{הערה|שם=הערה4|Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Hum Reprod Update. 11(4): 391-410. 2005}}{{הערה|שם=הערה5|Krauss CM, Turksoy RN, Atkins L, McLaughin C, Brown L, Page DC Familial premature ovarian failure due to an interstitial deletion of the long arm of the 3 chromosome. N Engl J Med 317:125-131. 1987}}, אנזימטיות (Enzymatic){{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה6|Chen YT, Mattison DR, Feigenbaum L, Fukui H, Schulman JD 1981 Reduction in oocyte number following prenatal exposure to a diet high in galactose. Science 214:1145-1147}}{{הערה|שם=הערה7|Forges T, Monnier-Barbarino P, Leheup B, Jouvet P. Pathophysiology of impaired ovarian function in galactosaemia. Hum Reprod Update. 2006; 12(5):573-584.}}, יאטרוגניות (Iatrogenic){{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה8|Blumenfeld Z, von Wolff M. GnRH-analogues and oral contraceptives for fertility preservation in women during chemotherapy. Hum Reprod Update. 2008 ;14: 543-52. Epub 2008 Sep 29.}}, מטבוליות (Metabolic){{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה6}}{{הערה|שם=הערה7}} וזיהומיות{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה5}}{{הערה|שם=הערה6}}{{הערה|שם=הערה7}}{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה9|Morrison JC, Givens JR, Wiser WL, Fish SA 1975 Mumps oophoritis: a cause of premature menopause. Fertil Steril 26:655-659}}. רק בפחות ממחצית מהמקרים, ניתן לאבחן ולהגיע לגורם{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}. בשני העשורים האחרונים, תוארו גנים רבים כקשורים בתפקוד ההורמונלי (Hormonal) ומקצתם נמצאו קשורים לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, בהם הגנים: {{כ}}CYP17, CYP19, BMP15, GDF9, GPR3,{{כ}} Luteinizing Hormone) LH, הורמון הצהבה),{{כ}} LHR{{כ}} (Luteinizing Hormone Receptor),{{כ}} FSHR{{כ}} ([[FSH|Follicle Stimulating Hormone]] Receptor, הקולטן להורמון מגרה הזקיק) וכן חלבונים קושרי DNA ופקטורי (Factors) שעתוק, כגון: NOBOX, LHX8 וחלבונים קושרי RNA כ-NANOS{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}. בחלק מהנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת, קשורה האטיולוגיה להכרה מוטעית של חלק מהאנטיגנים (antigens) השחלתיים על ידי [[מערכת החיסון - Immune system|מערכת החיסון]], ויצירת נוגדנים עצמיים כנגד אותם אנטיגנים שחלתיים; דבר זה קשור לנוכחות נוגדנים עצמיים כנגד רקמות שונות ושכיחות יתר של [[מחלות אוטו-אימוניות|מחלות אוטואימוניות]] (Autoimmune) בנשים אלו{{הערה|שם=הערה1}}. במקצת מהנשים, ניתן להשיג [[היריון]] על ידי שילוב אגוניסט (Agonist){{כ}} ל-[[t:Gonadotropin-releasing_hormone_analogues_-_L02AE|GnRH]]{{כ}} (Gonadotropin Releasing Hormone){{כ}}, Glucocorticosteroids והשראת [[ביוץ]] על ידי מנות גבוהות יחסית של [[t:Gonadotropins_and_other_ovulation_stimulants_-_G03G|Gonadotropins]]{{הערה|שם=הערה10|Blumenfeld Z, Halachmi S, Peretz BA, et al. Premature ovarian failure-the prognostic application of autoimmunity on conception after ovulation induction. Fertil Steril. 1993;59: 750-5.}}. הצלחות אלו תועדו במספר סדרות קטנות ותיאורי מקרים, אך לא הוכחו בעבודות פרוספקטיביות (Prospective) מבוקרות{{הערה|שם=הערה11|Van Kasteren YM, Hoek A, Schoemaker J. Ovulation induction in premature ovarian failure: a placebo-controlled randomized trial combining pituitary suppression with gonadotropin stimulation. Fertil Steril. 1995; 64: 273-8.}}.
-===BMP15, GDF9, FMR1, & POF1B ===
+סיבה יאטרוגנית לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, שחשיבותה עולה, היא [[כימותרפיה|טיפולים כימותרפיים]] (Chemotherapy) ו-[[הקרנות|רדיותרפיים]] (Radiotherapy) קודמים בנשים צעירות{{הערה|שם=הערה8}}. בעקבות שיפור ניכר בהישרדות חולות צעירות לאחר טיפולים מודרניים ב[[מחלות ממאירות]] בגיל הצעיר, כדוגמת [[לימפומה|Lymphoma]] ו-[[לויקמיה|Leukemia]], עד כ-90 אחוזים ממטופלות אלו עשויות לשרוד שנים רבות, דבר המעלה את הצורך לעשות כל מאמץ אפשרי על מנת להקטין את הסיכון לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים אלו{{הערה|שם=הערה8}}. יתרה מזאת, פרסום עדכני של ה-World Health Organization) WHO, ארגון הבריאות העולמי) אומר ש[[סרטן|מחלת הסרטן]] תעבור למקום הראשון כסיבה העיקרית לתמותה, לפני [[מחלות לב]]. בשנה הבאה, מוערך כי אחד או אחת מכל 250 מבוגרים, יהיו ניצולים של סרטן קודם{{הערה|שם=הערה12|Bath LE, Wallace WH, Critchley HO. Late effects of the treatment of childhood cancer on the female reproductive system and the potential for fertility preservation. Br J Ob Gynaecol. 2002; 109:107-14.}}. שילוב זה, של עלייה בשכיחות מחלות ממאירות בכלל וגם בנשים צעירות, יחד עם שיפור משמעותי בשיעורי ההישרדות, מעלה את החשיבות של גורם יאטרוגני זה כסיבה לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, הניתנת לטיפול ומניעה במרבית המקרים{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה12}}. אכן, 8 אחוזים מהילדות שסבלו ממחלת הסרטן בילדותן, תסבולנה מאי ספיקה שחלתית מוקדמת עד גיל 40- לעומת אחוז אחד באוכלוסייה הכללית, ולעומת כמחצית (80-20 אחוזים) מאלו המטופלות בכימותרפיה או ברדיותרפיה בתקופת ה[[פריון - ניירות עמדה תקפים|פריון]]{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה12}}.
-הגן FMRI הוא בעל חשיבות קלינית בנוסף על העניין המדעי שהוא מעורר: מיקומו של גן זה -Xp27, והוא גורם לתסמונת ה—X השביר (FRAXA), כאשר הטרינוקלאוטיד CGG מופיע יותר מ-200 פעמים, במקום 49-6 באופן נורמלי{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה16}}. נשים עם קדם-מוטציה ברצף זה, בין 54 ל-199 חזרות הן בסיכון יתר לאס"מ בשכיחות של 28-20 אחוז, לעומת 14 אחוז במקרי מוטאציה מלאה, >200 חזרות. בכ- 5-2 אחוזים מהנשים עם אס"מ בלתי מוסברת מוצאים קדם-מוטציה ברצף זה, בין 54 ל-199 חזרות{{הערה|שם=הערה3}}. היות ו-15-13 אחוז מהנשים עם הקדם-מוטציה שבמשפחתן נמצאה תסמונת ה—X השביר תסבולנה אס"מ, מומלץ לבצע סריקה להפרעה זו בקרובות משפחה של נשים עם אס"מ והפרעה בגן זה ולהימנע מתרומת ביציות בין קרובות במשפחות בהן מופיעה הפרעת ה—X השביר.
+מודלים טרנסגניים (Transgenic) בעכברים תרמו רבות להבנת הגנטיקה של אי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה15|Matzuk MM, Lamb DJ: Genetic dissection of mammalian fertility pathways. Nat Cell Biol. 4 Suppl: s41-s49 (2002).}}. סונתזו והונדסו מעל 200 מודלים טרנסגניים כאלו, במטרה להבין את המנגנון הגנטי-מולקולרי (Molecular) הגורם להרס זקיקים ואי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה15}}. האופי ההטרוגני של אי ספיקה שחלתית מוקדמת ניתן להבנה, לפחות באופן חלקי, בעקבות גילוי גנים בודדים רבים על כרומוזום X או על כרומוזומים אוטוזומליים (Autosomal), הקשורים לאי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה15}}. מפאת קוצר היריעה והמקום, לא נוכל להרחיב בפירוט ותיאור כל ההפרעות הללו והקורא מופנה לסקירות עדכניות שפורסמו{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה15}}{{הערה|שם=הערה16|Simpson JL, Rajkovic A: Ovarian differentiation and gonadal failure. Semin Med Genet 89: 186-200 (1999).}}. נזכיר בקצרה את מקצתן:
-הגאן POFIB ממוקם על Xq21 - מיקום קריטי על כרומוזום X, הקשור לאס"מ בשל היות נשים אלו הומוזיגוטיות למוטאציה R329Q באקסון 10 של הגן POFIB, בעוד שקרובותיהן ההטרוזיגוטיות היו נורמליות{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה16}}.
+====תסמונת Turner{{כ}} (45XO) וחוסרים בכרומוזום X====
+תסמונת [[Turner]] היא המונוזומיה (Monosomie) היחידה המאפשרת חיים ובאופן פתוגנומוני (Pathogenomonic) תואר: [[קומה נמוכה]], צוואר מעובה, פטמות מרוחקות זו מזו ("חזה מגן - Shield chest"), [[הצטייקות אבי העורקים]] ועוד, בנוסף על אי ספיקה שחלתית מוקדמת. הסיבה היא אי ספיקה האפלואידית (Haploid) של כרומוזום X, היות שבתחילת חלוקת ההפחתה הראשונה, שני כרומוזומי ה-X פעילים בביצית הלא בשלה{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה16}}. לפיכך, השחלות חסרות זקיקים והן מופיעות באופן טיפוסי (Gonadal dysgenesis) כשרוך שטוח ולבן של רקמת חיבור (נקרא: Streak gonads) כבר בילדות ברוב המקרים, אם כי לא בכולם{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה16}}. החשיבות הקלינית של [[מומי לב]] ואבי העורקים היא הסיכון המוגבר לחיי היולדת עם תסמונת Turner, במקרי היריון שהושג על ידי [[תרומת ביציות]], דבר הדורש שיקול רציני והסכמה מדעת של חולות אלו לפני טיפול מסוכן זה.
-===גאנים אוטוזומליים הקשורים לאס"מ===
+בנשים עם מונוזומיה X חלקית (מצב הנקרא Mosaicism), מופיעה אי ספיקה שחלתית מוקדמת גם כאשר גיל ההופעה וחסר הזקיקים תלויים בדרגת החסר וה-Mosaicism{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה16}}. תוארו מספר חסרים גנטיים בכרומוזום X, כגון: קטע סופי של Xp11.2 p22.1, Xq {{כ}}(Xq27q28){{כ}}, Xq כקשורים לאי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה16}}.
-'''הרצפטור ל-(FSH (FSHR''' - בעכברים, פעילות הגן לרצפטור של FSH קריטי החל רק מתקופת הזקיק הפרה-אנטראלי ולא בהכרח קודם לכן{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה16}}. ההשלכה למצב בנשים עדיין לא הובהרה חד משמעית, וזאת בשל העובדה שבעכברים טרנסגניים לרצפטור של TOH נצפו שלבים מתקדמים יותר של זקיקים מאשר בנשים עם אס"מ{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה17|Meduri G, Touraine P, Beau I, et al: Delayed puberty and primary amenorrhea associated with a novel mutation of the human follicle-stimulating hormone receptor: clinical, histological, and molecular studies. J Clin Endocrinol Metab 88: 3491-98 (2003).}}. עכברים טרנסגניים יכולים לייצר זקיקים פרה-אנטראליים בעוד שנשים עם אס"מ בשל מוטאציה ברצפטור ל- FSH אינן מבשילות זקיקים מעבר לשלב של זקיקים ראשוניים (primary. בעשור האחרון נמצאה בפינלנד מוטציה ספיציפית - Ala189Val אך הדבר לא תואר באוכלוסיות אחרות מחוץ לפינלנד{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה16}}.
+'''BMP15, GDF9, FMR1, & POF1B'''
-===(Forkhead box L2 (FOXL2===
+הגן (Gene){{כ}} FMRI הוא בעל חשיבות קלינית, בנוסף על העניין המדעי שהוא מעורר: מיקומו של גן זה הוא ב-Xp27, והוא גורם ל[[תסמונת האיקס השביר|תסמונת ה-X השביר]] (FRAXA), כאשר ה-Trinucleotide {{כ}}CGG מופיע יותר מ-200 פעמים, במקום 6–49 פעמים באופן נורמלי{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה16}}. נשים עם קדם-מוטציה (Mutation) ברצף זה (כלומר בין 54 ל-199 חזרות) הן בסיכון יתר לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בשכיחות של 20–28 אחוזים, לעומת 14 אחוזים במקרי מוטציה מלאה (כלומר, פחות מ-200 חזרות); בכ-2 עד 5 אחוזים מהנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת בלתי מוסברת, מוצאים קדם-מוטציה ברצף לגן: בין 54 ל-199 חזרות{{הערה|שם=הערה3}}. היות ש-13–15 אחוזים מהנשים עם הקדם-מוטציה, שבמשפחתן נמצאה תסמונת ה-X השביר, תסבולנה אי ספיקה שחלתית מוקדמת, מומלץ לבצע סריקה להפרעה זו בקרובות משפחה של נשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת והפרעה בגן זה, ולהימנע מתרומת ביציות בין קרובות במשפחות בהן מופיעה תסמונת ה-X השביר.
-מוטציות בגן זה FOXL2 גורמות לתסמונת בלפארופימוזיס, פטוזיס, אפיקנטוס אינברסוס (BPES) מסוג 1 או -2 בבני אדם{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה16}}. תסמונת זו מסוג 1 גורמת לאס"מ בנשים{{הערה|שם=הערה2}}. חוסר בגן FOXL2 גורמת לביטויים של גנים הקשורים בדיפרנציאציה זכרית, כדוגמת, WT12-I DMRTI ,FGF9. חוסר בשני הפקטורים הסומאטיים FOXL2 ו-WNT4 גורם לתסמונת sex reversal XX שבה יש מבנה של אשכים כולל צינוריות סמיניפריים וספרמטוגוניה בגונדה בעלת קריוטיפ נקבי וכמובן אס"מ{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה18|Ottolenghi C, Pelosi E, Tran J, et al: Loss of Wnt4 and Foxl2 leads to female-to-male sex reversal extending to germ cells. Hum Mol Genet 16: 2795- 2804 (2007).}}.
+הגן POFIB ממוקם על Xq21- מיקום קריטי על כרומוזום X, הקשור לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בשל היות נשים אלו הומוזיגוטיות (Homozygot) למוטציה R329Q באקסון (Exon){{כ}} 10 של הגן POFIB, בעוד שקרובותיהן ההטרוזיגוטיות (Heterozygote) היו נורמליות{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה16}}.
-===FOXO3A===
+===גנים אוטוזומליים הקשורים לאי ספיקה שחלתית מוקדמת===
+'''הקולטן ל-FSH{{כ}} (Follicle Stimulating Hormone)'''
-עכברים החסרים גן זה דומים לנשים עם אס"מ{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה16}}. גן זה FOXO3A הינו כנראה מדכא פיזיולוגי או ממתן את קצב השפעול וההבשלה של הזקיקים השחלתיים היות ועכברים מהונדסים לחסר גן זה (knockout mice), עושים אקטיבציה מואצת ומוגזמת של הזקיקים, דבר הגורם לדלדול מהיר של הרזרבה וכניסה לאס"מ{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה16}}. מוטאציות בגנים FOXO3A ובגן הדומה לו FOXOIA נמצאו ב-1.11 אחוז וב-2.2 אחוזים, בהתאמה, בנשים עם אס"מ{{הערה|שם=הערה2}}.
+בעכברים, פעילות הגן לקולטן של FSH קריטית רק החל מתקופת הזקיק ה-Pre-enteral ולא בהכרח קודם לכן{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה16}}. ההשלכה למצב בנשים עדיין לא הובהרה חד משמעית וזאת בשל העובדה שבעכברים טרנסגניים לקולטן של FSH נצפו שלבים מתקדמים יותר של זקיקים, מאשר בנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה17|Meduri G, Touraine P, Beau I, et al: Delayed puberty and primary amenorrhea associated with a novel mutation of the human follicle-stimulating hormone receptor: clinical, histological, and molecular studies. J Clin Endocrinol Metab 88: 3491-98 (2003).}}. עכברים טרנסגניים יכולים לייצר זקיקים Pre-enteral, בעוד שנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת, בשל מוטציה (Mutation) בקולטן ל-FSH, אינן מבשילות זקיקים מעבר לשלב של זקיקים ראשוניים. בעשור האחרון נמצאה בפינלנד מוטציה ספציפית: Ala189Val {{כ}}(Ala=Alanine, Val=Valine), אך הדבר לא תואר באוכלוסיות אחרות מחוץ לפינלנד{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה16}}.
-=== PTEN ו-PI3K===
+'''Forkhead box L2) FOXL2)'''
-הגן (PTEN (phosphatase and tensin הוא מדכא גידול (Tumor suppressor) ו-(PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase קשורים לאס"מ בנשים, עקב כך שהאחרון מווסת את גורל הזקיקים הפרימורדיאליים{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה19|Reddy P, Liu L, Adhikari D, et al: Oocyte-specific deletion of Pten causes premature activation of the primordial follicle pool. Science 319: 611-613 (2008).}}. בנוסף, חסר סיסטמי של הגן PTEN גורם לתמותה וחסר מקומי ברחם גורם לסרטן רירית הרחם. במקרה של שפעול מוגזם של הזקיקים הפרימורדיאליים, יש דלדול המאגר
+מוטציות בגן FOXL2 גורמות לתסמונת BPES {{כ}}(Blepharophimosis, Ptosis and Epicanthus inversus Syndrome) מסוג 1 או 2 בבני אדם{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה16}}. תסמונת זו מסוג 1 גורמת לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים{{הערה|שם=הערה2}}. חוסר בגן FOXL2 גורם לביטויים של גנים הקשורים בהתמיינות זכרית, כדוגמת: WT12-I DMRTI ,FGF9. חוסר בשני הגורמים הסומאטיים (Somatic){{כ}} FOXL2 ו-WNT4, גורם לתסמונת Sex reversal XX שבה יש מבנה של אשכים, כולל צינוריות סמיניפריים (Seminiferous tubules) ו-Spermatogonia, בגונדה (Gonad) בעלת קריוטיפ (Karyotype) נקבי ואי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה18|Ottolenghi C, Pelosi E, Tran J, et al: Loss of Wnt4 and Foxl2 leads to female-to-male sex reversal extending to germ cells. Hum Mol Genet 16: 2795- 2804 (2007).}}.
-ואס"מ{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה19}}, {{הערה|שם=הערה20|Blumenfeld Z. Premature ovarian failure: etiology and possible prevention. Expert Review in Endocrinol Metabolism 4:173-181 (2009).}}.
-===(Growth Differentiation Factor 9 (GDF9===
+'''FOXO3A'''{{כ}} '''(Factor forkhead box O-3)'''
-גן זה, GDF9 , והגן הדומה לו BMP15 שייכים למשפחת ה—TGF-beta הבאה לידי ביטוי בזקיקים גדלים אך לא בזקיקים פרימורדיאליים נחים, דהיינו שאינם פעילים ביולוגית ומעריכים שהם אחראים לדו-שיח שבין תאי הגרנולוזה הסומאטיים והביצית ולתהליכים הקריטיים החלים בעקבות העברת אינפורמציה דו-סטרית זו{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}} הגן GDF9 ממוקם על כרומוזום 5q31.1 ומוטציות בו מהוות סיבה נדירה לאס"מ בנשים{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}}.
+עכברים החסרים גן זה דומים לנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה16}}. הגן FOXO3A, ככל הנראה, הוא מדכא פיזיולוגי (Physiology) או ממתן את קצב השפעול וההבשלה של הזקיקים השחלתיים, היות שבעכברים המהונדסים לחסר גן זה (Knockout mice) מתרחש שפעול מואץ ומוגזם של הזקיקים; דבר זה גורם לדלדול מהיר של המלאי וכניסה לאי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה16}}. מוטציות בגן FOXO3A ובגן הדומה לו FOXOIA נמצאו ב-1.11 אחוזים וב-2.2 אחוזים, בהתאמה, בנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה2}}.
-===NOBOX (Newborn Ovary Homeobox- Encoding Gene)===
+'''PTEN ו-PI3K'''{{כ}} '''(Phosphatase and Tensin ו-{{כ}} Phosphatidylinositol 3-kinase)'''
-NOBOX מבוטא בזקיקים פרימורדיאליים וגם בזקיקים גדלים{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}}. עכברים טרנסגניים החסרים NOBOX מראים איבוד מהיר ומואץ של זקיקים הגורם לדלדולם ולאטרופיה שחלתית תוך שבועיים{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}}. חשיבותו של גן זה בכך שהוא מווסת באופן ישיר את הגן GDF9 והוא חיוני לתפקוד מספר גנים ספציפיים לביצית, המווסתים יצירת זקיקים כדוגמת HIFOO, ZARI, MOS, RFPL4 ו-BMP15{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}}.
+הגן PTEN{{כ}} (Phosphatase and Tensin), המתפקד כמדכא גידולים (Tumor suppressor), ו-PI3K{{כ}} (Phosphatidylinositol 3-kinase) קשורים לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים, עקב כך שהאחרון מווסת את גורל הזקיקים ה-Primordial{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה19|Reddy P, Liu L, Adhikari D, et al: Oocyte-specific deletion of Pten causes premature activation of the primordial follicle pool. Science 319: 611-613 (2008).}}. בנוסף, חסר מערכתי של הגן PTEN גורם לתמותה ואילו חסר מקומי של הגן ברחם גורם ל[[סרטן רירית הרחם]]. במקרה של שפעול מוגזם של הזקיקים ה-Primordial, יש דלדול של המאגר ואי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה19}}{{הערה|שם=הערה20|Blumenfeld Z. Premature ovarian failure: etiology and possible prevention. Expert Review in Endocrinol Metabolism 4:173-181 (2009).}}.
-===LHX8 ו-SOHLH ===
+'''Growth Differentiation Factor 9) GDF9)'''
-(8 LHX8 (LIM homeobox הוא מווסת שעתוק ספיציפי לביצית החיוני להתפתחות הפיזיולוגית התקינה{{הערה|שם=הערה2}}. למרות שעכברים טרנסגניים החסרים שני גנים אלו סובלים מאס"מ זמן קצר לאחר לידתם עקב דלדול מאגר הזקיקים השחלתיים, הקשר ביניהם ובין אס"מ בנשים ממתין להוכחה{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}}.
+גן זה, GDF9, והגן הדומה לו BMP15 שייכים למשפחת ה- TGF-beta{{כ}} (Transforming Growth Factor beta), הבאה לידי ביטוי בזקיקים גדלים אך לא בזקיקים Primordial נחים (דהיינו- שאינם פעילים ביולוגית). מעריכים שגנים אלו אחראים לדו-שיח שבין תאי הגרנולוזה הסומאטיים (Somatic granulosa cells) והביצית, וכן לתהליכים החשובים החלים בעקבות העברת מידע דו-סטרי זה{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}. הגן GDF9 ממוקם על כרומוזום 5q31.1 ומוטציות בו מהוות סיבה נדירה לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}.
-===FIGLA===
+'''NOBOX{{כ}} (Newborn Ovary Homeobox - Encoding Gene)'''
-גן זה מבוטא בביציות מטאפאזה II גם במכרסמים וגם בנשים{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}}, {{הערה|שם=הערה21|Ledig S, Ropke A, Haeusler G, Hinney B, Wieacker P: BMP15 mutations in XX gonadal dysgenesis and premature ovarian failure. Am J Obstet Gynecol 198: 84.e1-5 (2008).}}. פעילותו התקינה של גן זה חיונית לוויסות הגנים ZP3-I ZPI, ZP2 האחראים להפרשת חלבוני ה—Zona Pellucida{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}}. מוטציות בגן FIGLA קשורות לאס"מ בנשים{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}}, {{הערה|שם=הערה21}}.
+NOBOX מבוטא בזקיקים Primordial וגם בזקיקים גדלים{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}. עכברים טרנסגניים החסרים NOBOX מראים אבדן מהיר ומואץ של זקיקים, הגורם לדלדולם ולאטרופיה (Atrophy) שחלתית תוך שבועיים{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}. חשיבותו של גן זה בכך שהוא מווסת באופן ישיר את הגן GDF9 והוא חיוני לתפקוד מספר גנים הספציפיים לביצית, המווסתים יצירת זקיקים, כדוגמת: HIFOO, ZARI, MOS, RFPL4 ו-BMP15{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}.
-===(OCT4 (POU5F1 ===
+'''LHX8 ו-SOHLH'''{{כ}} '''(8 LIM homeobox)'''
-גן זה, המבוטא בזקיקים פרימורדיאליים בנשים, אחראי לשמירת מאגר הזקיקים הפרימורדיאליים ולרכישת קומפטנטיות מיוטית. {{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}}, {{הערה|שם=הערה22|Zhao H, Chen Z, Qin Y, Shi Y, Wang S, et al: Transcription factor FIGLA is mutated in patients with premature ovarian failure. Am J Hum Genet 82: 1342-1348 (2008).}}, {{הערה|שם=הערה23|Anderson RA, Fulton N, Cowan G, Coutts S, Saunders PT: Conserved and divergent patterns of expression of DAZL, VASA and OCT4 in the germ cells of the human fetal ovary and testis. BMC Dev Biol 18: 136 (2007).}} הקשר שלו לאס"מ הוצע אך לא הוכח מעבר לכל ספק{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}}, {{הערה|שם=הערה22}}, {{הערה|שם=הערה23}}.
+LHX8 {{כ}}(8 LIM homeobox) הוא מווסת שעתוק ספציפי לביצית, החיוני להתפתחות הפיזיולוגית התקינה{{הערה|שם=הערה2}}. למרות שעכברים טרנסגניים החסרים שני גנים אלו סובלים מאי ספיקה שחלתית מוקדמת זמן קצר לאחר לידתם, עקב דלדול מאגר הזקיקים השחלתיים, הקשר ביניהם ובין אי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים טרם הוכח{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}.
-===DAZL ו-VASA===
+'''FIGLA'''
-DAZL הוא חלבון קושר RNA שזוהה בביציות מכרסמים. חוסר בו בעכברים טרנסגניים גורם לאיבוד כל הביציות בתחילת המיוזה{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}}. הקשר עם אס"מ בנשים הוצע אך עדיין דורש הוכחה.
+גן זה מבוטא בביציות בשלב ה-Metaphase II, גם במכרסמים וגם בנשים{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה21|Ledig S, Ropke A, Haeusler G, Hinney B, Wieacker P: BMP15 mutations in XX gonadal dysgenesis and premature ovarian failure. Am J Obstet Gynecol 198: 84.e1-5 (2008).}}. פעילותו התקינה של גן זה חיונית לוויסות הגנים ZP3-I ZPI, ZP2 האחראים להפרשת חלבוני ה-Zona Pellucida{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}. מוטציות בגן FIGLA קשורות לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה21}}.
-===GPR3===
+'''OCT4''' {{כ}}'''(POU5F1)'''
-חיוני לשמירת מצב ה—Meiotic arrest על ידי קיום רמות גבוהות של AMP ציקלי{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}}. הקשר שלו לאס"מ הוצע אך לא הוכח מעבר לכל ספק{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}}.
+גן זה, המבוטא בזקיקים Primordial בנשים, אחראי לשמירת מאגר הזקיקים ה-Primordial ולרכישת יכולת מיוטית (Meiotic competence){{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה22|Zhao H, Chen Z, Qin Y, Shi Y, Wang S, et al: Transcription factor FIGLA is mutated in patients with premature ovarian failure. Am J Hum Genet 82: 1342-1348 (2008).}}{{הערה|שם=הערה23|Anderson RA, Fulton N, Cowan G, Coutts S, Saunders PT: Conserved and divergent patterns of expression of DAZL, VASA and OCT4 in the germ cells of the human fetal ovary and testis. BMC Dev Biol 18: 136 (2007).}}. הקשר שלו לאי ספיקה שחלתית מוקדמת הוצע, אך לא הוכח מעבר לכל ספק{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה22}}{{הערה|שם=הערה23}}.
-===(NR6A1 (GCNF===
+'''DAZL ו-VASA'''
-רצפטור גרעיני "יתום" Orphan nuclear receptor, שכנראה מעלה את הביטוי של BMP15 ושל GDF9 ובעל חשיבות רבה בהבשלת הביצית ובהתפתחות העובר בטרם השרשתו באנדומטריום{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}}. תפקידו באנוש לא ברור עדיין.
+DAZL הוא חלבון קושר RNA, שזוהה בביציות מכרסמים. חוסר בו בעכברים טרנסגניים גורם לאבדן כל הביציות בתחילת המיוזה (Meiosis){{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}. הקשר עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים הוצע, אך עדיין דורש הוכחה.
-===(TAF4B (TAFII105===
+'''GPR3'''
-גן זה מבוטא בביציות וסבורים כי הוא מווסת את האפקט המעורר של FSH על תאי הגרנולוזה על ידי הגברת האפקט של 3-IGFBP{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}}. למרות שרב הפיתוי לקשור אותו לאס"מ אין לכך עדיין הוכחה{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}}.
+חיוני לשמירת מצב ה-Meiotic arrest על ידי קיום רמות גבוהות של Cyclic Adenosine MonoPhosphate) cAMP){{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}. הקשר שלו לאי ספיקה שחלתית מוקדמת הוצע, אך לא הוכח מעבר לכל ספק{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}.
-===GATA4 ו-GATA6===
+'''NR6A1'''{{כ}} '''(GCNF)'''
-אלו פקטורי שעתוק החיוניים להתפתחות שחלתית תקינה{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}}.{{כ}} GATA4 יכול לווסת ייצור הורמוני המין הסטרואידיים בשחלה דרך ויסות חלבון ה-stAR {{כ}}
+קולטן גרעיני "יתום" (Orphan nuclear receptor), שכנראה מעלה את הביטוי של BMP15 ושל GDF9, ובעל חשיבות רבה בהבשלת הביצית ובהתפתחות העובר בטרם השרשתו ב-Endometrium{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}. תפקידו באדם לא ברור עדיין.
-(steroid Acute Regulatory Protein){{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}}. לא ברור תפקידם באס"מ.
-===GLP1===
+'''TAF4B''' {{כ}}'''(TAFII105)'''
-גן זה הוא חלבון דומה ל-GATA ומכאן שמו - 1 GATA-Like Protein, המבוטא בתאי גרנולוזה ומווסת שעתוק ה-GATA{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}, {{הערה|שם=הערה20}}.
+גן זה מבוטא בביציות וסבורים כי הוא מווסת את האפקט המעורר של FSH על תאי ה-Granulosa, על ידי הגברת האפקט של 3-IGFBP{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}. למרות שרב הפיתוי לקשור אותו לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, אין לכך עדיין הוכחה{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}.
-===Galactosemia===
+'''GATA4 ו-GATA6'''
-הקשר בין גלקטוזמיה ואס"מ ידוע מזה 30 שנה ויותר6,7,20. המחלה נובעת מחוסר באנזים Galactose-l-phosphate uridyltransferase) GALT) שהוא בעל תפקיד במטבוליזם הגלקטוז הבא מסוכר החלב. הגן המקודד לאנזים זה ממוקם על כרומוזום 9p13 ותוארו בו כמעט 200 מוטאציות7,20. בנוסף להפרעות מוטוריות וקוגניטיביות סובלות החולות ההומוזיגוטיות במחלה גם מאס"מ, כנראה עקב רעילות הגלקטוז או מטבוליטים שלו כגון galactitol 1-uDP-galactose, או, בנוסף, חוסר גלקטוזילציה של גליקופרוטאינים וגליקוליפידים, עקה חימצונית ואפופטוזיס מואצת של הזקיקים השחלתיים7,20. עד לביטוי מלא של אס"מ ייתכן מצב זמני המוגדר
+אלו פקטורי שעתוק החיוניים להתפתחות שחלתית תקינה{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}.{{כ}} GATA4 יכול לווסת את ייצור הורמוני המין ה[[סטרואיד]]יים (Steroids) בשחלה דרך ויסות חלבון ה-stAR{{כ}} (steroid Acute Regulatory protein){{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}. לא ברור תפקידם באי ספיקה שחלתית מוקדמת.
-:-''Gonadotrophin-resistant ovary syndrome", שבו ייתכן הריון בעקבות טיפול במנות גבוהות של גונדוטרופינים ולעתים נדירות אף הריון ספונטני. זהו מצב זמני המגיע כמעט תמיד לאס"מ, הדורש תרומת ביציות לצורך השגת הריון וטיפול הורמונלי תחליפי למניעת אוסטיאופורוזיס ויובש נרתיקי7,20.
-==אטיולוגיה אוטואימונית==
+'''GLP1'''
-מחלות אוטואימוניות רבות קשורות לאס"מ, המוכרות שבהן הן תירואידיטיס אוטואימונית ומחלת אדיסון1,4,10,20. תוארו נוגדנים עצמיים כנגד אנטיגנים שחלתיים וכן נוגדנים כנגד הקולטנים '-1,4,10,20FSH. אס"מ אוטואימונית תוארה גם כחלק מתסמונת פולי-גלנדולרית כמו היפופאראתירואידיזם , היפואדרנליזם ופטרת העור והריריות1,4,10,20. מעריכים כי האטיולוגיה האוטואימונית אחראית לכ-50-30 אחוז ממקרי האס"מ1,4,20. הקשר בין חיסון עצמי ואס"מ תואר במאמרים רבים ובנוסף מוטציות בגן AIRE, הממוקם על כרומוזום 21q22.3, ואחראי לתסמונת APECED
+גן זה מקודד לחלבון הדומה ל-GATA ומכאן שמו:1 GATA-Like Protein, המבוטא בתאי Granulosa ומווסת את שעתוק ה-GATA{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה20}}.
-(autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy) , יכולות לגרום לאס"מ1,4,20. מעל לשני שלישים מהחולות בתסמונת APECED סובלות מאס"מ1,4,20. למרות שמספר קבוצות מחקר טענו להוכחת נוגדנים כנגד שחלה, הסגוליות של נוגדנים אלה מוטלת בספק לאור מציאתם גם בנשים פוריות ואף ביולדות בסוף הריונן1,4,20. לפיכך, כיום מתבססת האבחנה של אטיולוגיה אוטואימונית לאס"מ על נוכחות נוגדנים כנגד רקמות שונות כגון נוגדנים כנגד בלוטת התריס, TPO) או, (microsomal ab's נוגדנים כנגד גרעין ANA, נוגדנים כנגד הטוחה, לבלב, תאים פריאטליים, מיטוכונדריה, שריר חלק, או נוכחות מחלות אוטואימוניות 1,4,10,20 במאמר עדכני25 פורסם כי נוגדנים כנגד השחלה נמצאו ב-30 אחוז מהנשים עם אס"מ וב-26 אחוז מהנשים שעברו הפריה חוץ גופית, IVF-ET. בכ-10-2 אחוזים מנשים עם אס"מ ניתן למצוא נוגדנים כנגד הטוחות, דבר היכול להופיע עד 10 שנים לפני אי ספיקת הטוחות, בעוד שבאוכלוסיה הכללית אי ספיקת הטוחות נדירה ביותר ושכיחותה בערך 1:10,000 1,4,10,20. היו השערות שגם נוגדנים כנגד קולטני הגונדוטרופינים יכולים לשחק תפקיד פתופיזיולוגי באס"מ, דבר שהשרה רופאים רבים לנסות שילוב של גלוקוקורטיקוסטרואידים במינונים שונים, אסטרוגנים או שילובי אסטרוגן-פרוגסטרון, כדוגמת גלולות למניעת הריון או תכשירים הורמונאליים כמו במנופאוזה, אגוניסטים ?-GnRH ושילובי הנייל יחד עם גונדוטרופינים (בדייכ במינונים גבוהים כנהוג במקרי "resistant ovary syndrome") במטרה להשרות ביוץ והריון בנשים עם אס"מ וכרומוזומים תקינים1,4,10,20. ההגיון שמאחורי גישה טיפולית זו הוא שאם הגונדוטרופינים האנדוגניים שהנם מוגברים (מנופאוזליים) אינם גורמים לתגובה שחלתית, סימן שאינם פעילים ו/או ייתכן נוגדנים כנגד הקולטנים החוסמים פעולת הגונדוטרופינים10,20. במטרה לשחרר הרצפטורים מתפיסתם על ידי הגונדוטרופינים האנדוגנים (שאינם פעילים) יש להוריד רמתם על ידי אגוניסטים 7-GnRH או (גלולות למניעת הריון) ובמקביל הגלוקוקורטיקואידים עשויים להחליש את עוצמת הנוגדנים והתהליך האוטואימוני ולאחר שחרור הרצפטורים לגונדוטרופינים מתפיסתם על ידי הגונדוטרופינים האנדוגניים , לתת גונדוטרופינים (FSH) חיצוניים, פעילים, במטרה לגרות הרצפטורים בשחלות10,20. למרות מספר תיאורי מקרים של הצלחות לגרום לביוצים ואף הריונות, אין עבודות פרוספקטיביות מבוקרות שהוכיחו יעילות גישה זו1,4,10,11,20. במקרים בהם לא מושג הריון תוך שלושה מחזורי טיפול משולב כזה, מומלץ לא להמשיך בנסיונות אלו ולהמליץ על תרומת ביציות כאמצעי בדוק להשגת ההיריון הנכסף 1,4,10,11,20. למרות זאת, בעבודה עדכנית26, מתואר כי 58 נשים עם אס"מ אידיופטית טופלו באגוניסט 7-GnRH וגונדוטרופינים עם גלוקוקורטיקואידים או אינבו. ביוץ הושג ב-20.7 אחוז מהנשים שקיבלו דקסהמטזון לעומת 10.3 אחוז בקבוצת האינבו (פלצבו) ושני הריונות הושגו בקבוצת הטיפול בדקסהמטזון26.
-==אטיולוגיה זיהומית==
+'''גלקטוזמיה (Galactosemia)'''
-ידוע, כי דלקת אשכים הנגרמת על ידי וירוס החזרת (Mumps) עלולה לגרום לאזואוספרמיה או אוליגוספרמיה קשה1,4,9,20. פחות ידוע כי וירוס זה עלול לפגוע גם בשחלות והדבר מהווה סיבה לא נדירה כלל וכלל לאס"מ1,4,9,20. בנשים עם אס"מ נמצאו נוגדנים כנגד וירוס החזרת בשכיחות גבוהה יותר מבאוכלוסיה הכללית באופן מובהק1,4,9,20.
+הקשר בין [[גלקטוזמיה]] ואי ספיקה שחלתית מוקדמת ידוע מזה 30 שנים ויותר{{הערה|שם=הערה6}}{{הערה|שם=הערה7}}{{הערה|שם=הערה20}}. המחלה נובעת מחוסר באנזים (Enzyme){{כ}} Galactose-l-phosphate uridyltransferase) GALT), שהוא בעל תפקיד במטבוליזם (Metabolism) של הגלקטוז, הבא מסוכר החלב. הגן המקודד לאנזים זה ממוקם על כרומוזום 9p13 ותוארו בו כמעט 200 מוטציות{{הערה|שם=הערה7}}{{הערה|שם=הערה20}}. בנוסף להפרעות מוטוריות (Motor) וקוגניטיביות (Cognitive), סובלות החולות ההומוזיגוטיות במחלה גם מאי ספיקה שחלתית מוקדמת, כנראה עקב רעילות הגלקטוז או מטבוליטים (Metabolites) שלו, כגון: Galactitol ו-uDP-galactose, או, בנוסף, חוסר גלקטוזילציה (Galactosylation) של Glycoproteins ו-Glycolipids, עקה חמצונית ומוות תאי (Apoptosis) מואץ של הזקיקים השחלתיים{{הערה|שם=הערה7}}{{הערה|שם=הערה20}}. עד לביטוי מלא של אי ספיקה שחלתית מוקדמת, ייתכן מצב זמני המוגדר כ-"Gonadotrophin-resistant ovary syndrome", שבו ייתכן היריון בעקבות טיפול במנות גבוהות של Gonadotropins ולעיתים נדירות אף היריון ספונטני. זהו מצב זמני, המגיע כמעט תמיד לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, הדורש תרומת ביציות לצורך השגת הריון ו[[טיפול הורמונלי תחליפי]]{{כ}} (HRT{{כ}}, Hormonal Replacement Therapy) למניעת [[אוסטיאופורוזיס|Osteoporosis]] ו[[יובש נרתיקי]]{{הערה|שם=הערה7}}{{הערה|שם=הערה20}}.
-==אטיולוגיה טוקסית==
+=== אטיולוגיה זיהומית ===
+ידוע, כי דלקת אשכים הנגרמת על ידי נגיף ה[[חזרת]] (Mumps) עלולה לגרום ל-[[אזואוספרמיה - Azoospermia|Azoospermia]] או [[Oligospermia]] קשה{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה9}}{{הערה|שם=הערה20}}. פחות ידוע כי נגיף זה עלול לפגוע גם בשחלות, והדבר מהווה סיבה לא נדירה כלל וכלל לאי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה9}}{{הערה|שם=הערה20}}. בנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת, נמצאו נוגדנים כנגד נגיף החזרת בשכיחות גבוהה יותר מבאוכלוסייה הכללית באופן מובהק{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה9}}{{הערה|שם=הערה20}}.
-חומרים גונדוטוקסיים הגורמים לאס"מ הם בעיקר, כימותרפיה, (גורמי אלקילציה (alkylating agents, קרינה מייננת ועישון סיגריות4,20. למרות שרוב האוכלוסיה לא מודעת לאפקט הרסני זה של עישון, נמצא כי הסיכון לאס"מ עולה פי 1.82 (1.03-3.23=CI) במעשנות20,27. מנגנון הפגיעה של חומרי הרעל שבעשן סיגריות הינו הפעלת הגן BAX שהוא גן הגורם לאפופטוזיס בזקיקים השחלתיים20,28,29. מזהם סביבתי אחר, 4-vinylcyclohexene, הנוצר בתעשיית הצמיגים, הדברת החרקים, תעשיית הפלסטיק ותעשיות אחרות הינו גונדוטוקסי גם הוא20,29,30. רעלנים סביבתיים ועישון מעכבים ביטוי הגן PTEN ובעקבות כך הקינאזה P13 בביציות, דבר העלול לגרום לאיבוד זקיקים מואץ ואס"מ20,29,30.
+===אטיולוגיה רעלנית===
+חומרים גונדוטוקסיים (Gonadotoxics), הגורמים לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, הם בעיקר: כימותרפיה, גורמי אלקילציה (Alkylating agents), [[קרינה]] מייננת ו[[עישון]] סיגריות{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה20}}. למרות שרוב האוכלוסייה לא מודעת לאפקט הרסני זה של עישון, נמצא כי הסיכון לאי ספיקה שחלתית מוקדמת עולה פי 1.82 (3.23-1.03=CI,{{כ}} Confidence Interval) במעשנות{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה27|Chang SH, Kim CS, Lee KS, et al. Premenopausal factors influencing premature ovarian failure and early menopause. Maturitas. 2007 Sep 20;58(1):19-30.}}. מנגנון הפגיעה של חומרי הרעל שבעשן סיגריות הוא הפעלת הגן BAX, שהוא גן הגורם לאפופטוזיס בזקיקים השחלתיים{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה28|Matikainen T, Perez GI, Jurisicova A , et al. Aromatic hydrocarbon receptor-driven Bax gene expression is required for premature ovarian failure caused by biohazardous environmental chemicals. Nat Genet. 2001; 28: 355-60.}}{{הערה|שם=הערה29|Hoyer PB, Devine PJ, Hu X, Thompson KE, Sipes IG. Ovarian toxicity of 4-vinylcyclohexene diepoxide: a mechanistic model. Toxicol Pathol. 2001; 29(1):91-9.}}. מזהם סביבתי אחר, 4-Vinylcyclohexene, הנוצר בתעשיית הצמיגים, הדברת החרקים, תעשיית הפלסטיק ותעשיות אחרות הוא גונדוטוקסי גם הוא{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה29}}{{הערה|שם=הערה30|Crain DA, Janssen SJ, Edwards TM, et al. Female reproductive disorders: the roles of endocrine-disrupting compounds and developmental timing. Fertil Steril. 2008; 90(4):911-40.}}. רעלנים סביבתיים ועישון מעכבים את ביטוי הגן PTEN ובעקבות כך את ביטוי הקינאזה (Kinase){{כ}} P13 בביציות- דבר העלול לגרום לאבדן זקיקים מואץ ואי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה29}}{{הערה|שם=הערה30}}.
+===אטיולוגיה אוטואימונית===
+מחלות אוטואימוניות רבות קשורות לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, המוכרות שבהן הן: [[Autoimmune thyroiditis]] ו[[מחלת אדיסון]] (Addison's disease){{כ}}{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה4}}{הערה|שם=הערה10}}{{הערה|שם=הערה20}}. תוארו נוגדנים עצמיים כנגד אנטיגנים שחלתיים וכן נוגדנים כנגד הקולטנים ל-FSH{{כ}}{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה10}}{{הערה|שם=הערה20}}. אי ספיקה שחלתית מוקדמת אוטואימונית תוארה גם כחלק מתסמונת Polyglandular כמו: [[תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism|תת פעילות של בלוטת התריס]], [[היפואדרנליזם|תת פעילות של בלוטת יותרת הכליה]] ו[[פטרת]] העור והריריות{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה10}}{{הערה|שם=הערה20}}. מעריכים כי האטיולוגיה האוטואימונית אחראית לכ-30 עד 50 אחוזים ממקרי אי הספיקה השחלתית המוקדמת{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה20}}. הקשר בין חיסון עצמי ואי ספיקה שחלתית מוקדמת תואר במאמרים רבים ובנוסף מוטציות בגן AIRE, הממוקם על כרומוזום 21q22.3, ואחראי לתסמונת APECED {{כ}}([[Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy]]), יכולות לגרום לאי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה20}}. מעל לשני שלישים מהחולות בתסמונת APECED סובלות מאי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה20}}. למרות שמספר קבוצות מחקר טענו להוכחת נוגדנים כנגד שחלה, הסגוליות של נוגדנים אלה מוטלת בספק לאור מציאתם גם בנשים פוריות ואף ביולדות בסוף היריונן{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה20}}.
-==פגיעה שחלתית על ידי כימותרפיה ורדיותרפיה==
+== קליניקה ==
+פורסם{{הערה|שם=הערה25|Pires ES, Meherji PK, Vaidya RR, Parikh FR, Ghosalkar MN, Khole VV. Specific and sensitive immunoassays detect multiple anti-ovarian antibodies in women with infertility. J Histochem Cytochem. 2007; 55:1181-90.}} כי נוגדנים כנגד השחלה נמצאו ב-30 אחוזים מהנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת וב-26 אחוזים מהנשים שעברו [[הפריה חוץ גופית]] (IVF-ET{{כ}}, In Vitro Fertilization Pre-Embryo Transfer). בכ-2 עד 10 אחוזים מהנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת ניתן למצוא נוגדנים כנגד [[בלוטת יותרת הכליה|בלוטות יותרת הכליה]], דבר היכול להופיע עד 10 שנים לפני אי ספיקת בלוטת יותרת הכליה, בעוד שבאוכלוסייה הכללית אי ספיקת בלוטות יותרת הכליה נדירה ביותר ושכיחותה בערך 1:10,000{{כ}}{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה10}}{{הערה|שם=הערה20}}. היו השערות שגם נוגדנים כנגד קולטני ה-Gonadotropins יכולים לשחק תפקיד פתופיזיולוגי (Pathophysiology) באי ספיקה שחלתית מוקדמת, דבר שהשרה רופאים רבים לנסות שילוב של Glucocorticosteroids במינונים שונים, [[t:Estradiol|Estrogen]] או שילובי Estrogen-[[פרוגסטרון|Progesterone]], כדוגמת [[גלולות למניעת היריון]] או תכשירים הורמונליים כמו בגיל המעבר, אגוניסטים ל-GnRH ושילובי הנזכרים לעיל יחד עם Gonadotropins (בדרך כלל במינונים גבוהים כנהוג במקרי Resistant ovary syndrome), במטרה להשרות ביוץ והיריון בנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת וכרומוזומים תקינים{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה10}}{{הערה|שם=הערה20}}. ההיגיון שמאחורי גישה טיפולית זו הוא שאם ה-Endogenous Gonadotropins שהם מוגברים אינם גורמים לתגובה שחלתית, סימן שאינם פעילים ו/או ייתכן נוגדנים כנגד הקולטנים החוסמים פעולת ה- Gonadotropins{{כ}}{{הערה|שם=הערה10}}{{הערה|שם=הערה20}}. במטרה לשחרר את הקולטנים מתפיסתם על ידי ה- Endogenous Gonadotropins (שאינם פעילים), יש להוריד רמתם על ידי אגוניסטים ל-GnRH או גלולות למניעת היריון ובמקביל ה-Glucocorticoids עשויים להחליש את עוצמת הנוגדנים והתהליך האוטואימוני, ולאחר שחרור הקולטנים לGonadotropins מתפיסתם על ידי ה- {{כ}}Endogenous Gonadotropins, לתת Gonadotropins {{כ}}(FSH) חיצוניים פעילים, במטרה לגרות את הקולטנים בשחלות{{הערה|שם=הערה10}}{{הערה|שם=הערה20}}. למרות מספר תיאורי מקרים של הצלחות לגרום לביוצים ואף הריונות, אין עבודות פרוספקטיביות מבוקרות שהוכיחו יעילות גישה זו{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה10}}{{הערה|שם=הערה11}}{{הערה|שם=הערה20}}. במקרים בהם לא מושג היריון תוך שלושה מחזורי טיפול משולב כזה, מומלץ לא להמשיך בניסיונות אלו ולהמליץ על תרומת ביציות כאמצעי בדוק להשגת ההיריון הנכסף{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}}{{הערה|שם=הערה20}}. למרות זאת, בעבודה מ-2007 {{כ}}{{הערה|שם=הערה26|Badawy A, Goda H, Ragab A. Induction of ovulation in idiopathic premature ovarian failure: a randomized double-blind trial. Reprod Biomed Online. 2007; 15: 215-9.}}מתואר כי 58 נשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת אידיופטית (Idiopathic) טופלו באגוניסט ל-GnRH ו-Gonadotropins עם Glucocorticoids או אינבו (Placebo). ביוץ הושג ב-20.7 אחוזים מהנשים שקיבלו [[t:Dexamethasone|Dexamethasone]], לעומת 10.3 אחוזים בקבוצת האינבו; שני הריונות הושגו בקבוצת הטיפול ב-{{הערה|שם=הערה26}}Dexamethasone.
-כ-4 אחוזים ממיליון וחצי מקרים חדשים של סרטן בארהייב בשנת 2007 היו בחולים צעירים מגיל 35. בשנה הבאה, אחד מכל 250 מבוגרים יהיה ניצול של סרטן בגיל הילדות לפי הערכות אפידמיולוגיות 8,14,20,31,32. הסיכון של כל אשה לחלות בסרטן בטרם הגיעה לגיל 35 הינו 2 אחוזים8,14,20,31,32. לאור ריבוי מקרי הסרטן בנשים צעירות, בתקופת הפריון, והודות לסיכוי הגבוה של 90-70 אחוז מהן להבריא ממחלתן ולשרוד שנים ארוכות, עלו בעשור האחרון המודעות והצורך לתת מענה לפריון העתידי של נשים צעירות אלו, אשר עדיין לא מיצו את תכנית המשפחה והילודה שלהן. ללא כל התערבות עלולות כמחצית, או יותר, מנשים צעירות אלו לסבול מכשל שחלתי מוקדם (מנופאוזה מוקדמת, Premature Ovarian Failure, POF) כתלות בגיל, מחלה והפרוטוקול הטיפולי, כימותרפויטי ורדיותרפויטי (סוג וכמות)33-8,14,20,31 לפיכך, מרכזים רפואיים רבים בעולם ובארץ מציעים לחולות אלו, לפני טיפול גונדוטוקסי, אפשרויות שונות לשמירת פוריותן לעתיד. בין האפשרויות המוזכרות: שאיבת ביציות לאחר גירוי שחלתי או אף ללא גירוי כלשהו, הפרייתן מחוץ לגוף והקפאת העוברים, הקפאת ביציות לא מופרות, הקפאת מקטעי שחלה (או אף שחלה שלמה) שהוצאו בלפרוסקופיה וטיפול באגוניסטים להורמון המשחרר גונדוטרופינים.
+== אבחנה ==
+האבחנה של אטיולוגיה אוטואימונית לאי ספיקה שחלתית מוקדמת מתבססת על נוכחות נוגדנים כנגד רקמות שונות, כגון: נוגדנים כנגד [[בלוטת התריס]] (TPO) או נוגדנים מיקרוזומליים (Microsomal), נוגדנים כנגד גרעין (Anti Nuclear Antybodies, ANA), נוגדנים כנגד [[בלוטת יותרת הכליה]], לבלב, תאים פריאטליים (Parietal), מיטוכונדריה (Mitochondria), שריר חלק, או נוכחות מחלות אוטואימוניות'''{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה10}}{{הערה|שם=הערה20}}.'''
-האפשרות לטיפול לא פולשני העשוי למנוע את תופעות הלוואי הגונדוטוקסיות של הכימותרפיה קסמה לחוקרים רבים8,14,20,34. Glode et al בדקו, בשנת 1981, במכרסמים את יעילות האגוניסטים ?-GnRH והסיקו שהם מונעים את הנזק הגונדוטוקסי שנגרם על ידי ציקלופוספאמיד. הועלתה טענה ששחלות אנוש או אלו של פרימאטים מכילות ריכוזים נמוכים יותר של רצפטורים 7-LHRH בהשוואה למכרסמים ולכן לא ניתן להקיש שהתרופה תהיה יעילה באותה מידה בבני אדם. לפני למעלה מעשור בדקו 20,378,14Ataya et al באופן פרוספקטיבי מבוקר את מספר הזקיקים שנותרו בשחלות של קופות רזוס לאחר שטופלו במשך שנה וחצי בציקלופוספמיד, במקביל או אינבו (פלצבו) במקום האגוניסט. הטיפול באגוניסט הוריד את אבדן הזקיקים השחלתיים מ-65% בקבוצת הבקורת (כימותרפיה ופלצבו), ל-29 אחוז בקבוצת האגוניסט GnRH agonist וכימותרפיה, ואת האיבוד היומי של הזקיקים לפחות מחצי 0.01>20,37P.
+==טיפול==
+כ-4 אחוזים מתוך מיליון וחצי מקרים חדשים של סרטן בארצות הברית בשנת 2007, היו בחולים הצעירים מגיל 35. בשנה הבאה, אחד מכל 250 מבוגרים יהיה ניצול של סרטן בגיל הילדות לפי הערכות אפידמיולוגיות{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה14|Blumenfeld Z. GnRH-agonists in fertility preservation. Curr Opin Endocrinol Diabetes and Obesity. 2008;15: 523-8.}}{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה31|American cancer society. Cancer facts and figures 2005. Atlanta: American cancer society; 2005.}}{{הערה|שם=הערה32|Nieman CL, Kazer R, Brannigan RE, et al. Cancer Survivors and Infertility: A Review of a New Problem and Novel Answers. J Support Oncol 2006;4:171-178}}. הסיכון של כל אישה לחלות בסרטן בטרם הגיעה לגיל 35 הוא 2 אחוזים{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה31}}{{הערה|שם=הערה32}}. לאור ריבוי מקרי הסרטן בנשים צעירות בתקופת הפריון, והודות לסיכוי הגבוה של 70–90 אחוזים מהן להבריא ממחלתן ולשרוד שנים ארוכות, עלו בעשור האחרון המודעות והצורך לתת מענה לפריון העתידי של נשים צעירות אלו, אשר עדיין לא מיצו את תוכנית המשפחה והילודה שלהן. ללא כל התערבות עלולות כמחצית, או יותר, מנשים צעירות אלו לסבול מ[[כשל שחלתי מוקדם]] (מנופאוזה מוקדמת, Premature Ovarian Failure, POF) כתלות בגיל, מחלה והפרוטוקול הטיפולי- כימותרפויטי ורדיותרפויטי (סוג וכמות){{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה31}}{{הערה|שם=הערה33|Marhhom E, Cohen I. (2007) Fertility preservation options for women with malignancies. Obstet Gynecol Surv 62, 58-72.}}.
-במחקר ארוך טווח של 15 שנות מעקב אחר 240 ילדים שטופלו לפני גיל 15 בתשלובת MOPP בשל מחלת הודגיקין, נמצא כי 83 אחוז מהבנים שטופלו בילדותם סבלו —Azoospermia בעוד שרק 13 אחוז מהבנות סבלו מאי ספיקה שחלתית POF.
+לפיכך, מרכזים רפואיים רבים בעולם ובארץ מציעים לחולות אלו, לפני טיפול גונדוטוקסי, אפשרויות שונות לשמירת פוריותן לעתיד. בין האפשרויות המוזכרות: שאיבת ביציות לאחר גירוי שחלתי או אף ללא גירוי כלשהו, הפרייתן מחוץ לגוף והקפאת העוברים; הקפאת ביציות לא מופרות; הקפאת מקטעי שחלה (או אף שחלה שלמה) שהוצאו ב[[לפרוסקופיה]] (Laparoscopy) וטיפול באגוניסטים להורמון המשחרר Gonadotropins.
-עבודה עדכנית יותר מלפני שנה, של sklar ועמיתיו, אוששה ממצאים אלה, בכך שמצאה שיעור של 8 אחוזים POF ב-2819 נשים שטופלו בילדותן, או
+האפשרות לטיפול לא פולשני העשוי למנוע את תופעות הלוואי הגונדוטוקסיות של הכימותרפיה קסמה לחוקרים רבים{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה34|Beck-Fruchter R, Weiss A, Shalev E. GnRH agonist therapy as ovarian protectants in female patients undergoing chemotherapy: a review of the clinical data. Hum Reprod Update. 2008; 14(6):553-61.}}: Glode et al בדקו בשנת 1981, במכרסמים, את יעילות האגוניסטים ל-GnRH והסיקו שהם מונעים את הנזק הגונדוטוקסי שנגרם על ידי [[t:Cyclophosphamide|Cyclophosphamide]]. הועלתה טענה ששחלות אנוש או אלו של פרימטים (Primates), מכילות ריכוזים נמוכים יותר של קולטנים ל-GnRH בהשוואה למכרסמים ולכן, לא ניתן להסיק שהתרופה תהיה יעילה באותה מידה בבני אדם. לפני למעלה מעשור בדקו Ataya et al{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה37|Clowse ME, Behera MA, Anders CK, et al. Ovarian preservation by GnRH agonists during chemotherapy: a meta-analysis. J Womens' Health (Larchmt). 2009; 18: 311-9.}} באופן פרוספקטיבי מבוקר את מספר הזקיקים שנותרו בשחלות של קופות רזוס (Rhezus), לאחר שטופלו במשך שנה וחצי ב-Cyclophosphamide, במקביל לטיפול באגוניסט או לאינבו (במקום האגוניסט). הטיפול באגוניסט הוריד את אבדן הזקיקים השחלתיים מ-65 אחוזים בקבוצת הביקורת (כימותרפיה ואינבו) ל-29 אחוזים בקבוצת האגוניסט ל-GnRH וכימותרפיה, ואת האבדן היומי של הזקיקים לפחות מחצי 0.01>P (ערך P מסמל מובהקות){{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה37}}.
-לפני גיל 18 בכימותרפיה, לפני הגיען לגיל 40. היות שמרבית הילדות שטופלו ^MOPP בילדותן חזרו לבייץ באופן מחזורי, לעומת רק כמחצית מהמבוגרות, היה הגיון רפואי לחקות —Milieu ההורמונלי הקדם פוברטאלי (Prepubertal) על ידי הזרקת אנאלוג <-GnRH ארוך טווח, מדי חודש, מלפני התחלת הטיפול הכימותרפי ועד סיומו במשך 6-4 חודשים. חיקוי —Milieu הקדם-פוברטאלי נושא הגיון פתופיזיולוגי בנשים אך לא בגברים כי באחרונים לא נשא הגיל הצעיר יתרון במניעת Azoospermia. במטרה להתחיל את הטיפול הכימותרפי עם השגת מצב היפוגונדוטרופי, מומלץ להזריק את הזריקה הראשונה של האנאלוג 7-GnRH ארוך טווח 10-7 ימים לפני התחלת הכימותרפיה20,8,14. מאז 1990 המלצנו על קבלת זריקה חודשית של האנאלוג 7-GnRH
-(D-TRP6-GnRH-a, Decapeptyl C.R., 3.75 mg, Ferring) לכל אשה צעירה
-בגיל 40-14, שהופנתה למרפאתנו לפני התחלת הכימותרפיה. בנוסף למחלות המטולוגיות (לימפומה, לויקמיה) סרטן השד או מחלות ממאירות אחרות, ניתן טיפול זה ליותר מ-30 נשים צעירות לפני טיפול פעימתי בציקלופוספמיד, או כימותרפיה אחרת מקבוצת —Alkylating Agents ובמהלכו, עד ששה חודשים, במקרי Lupus Nephropathy או גלומרולונפריטיס אוטואימוני4,6,8,14-20,41. התוצאות שהשגנו בחולות אלו מאד מעודדות, בדומה לתוצאות קבוצות אחרות בארץ ובעולם: בארהייב, באיטליה, בארגנטינה, בציכיה, בספרד, בהולנד ובאוסטרליה 4,6,8,14-20,37,42. אותן חולות שלא הופנו למרפאתנו לפני התחלת הטיפול, או שהופנו לאחר שכבר החלו לקבל את הטיפול הכימותרפי או שלא היו מעוניינות בטיפול באנאלוג 7-GnRH, שימשו כקבוצת בקורת. בנוסף להקטנת שיעור המנופאוזה המוקדמת מ-37 אחוז בקבוצת הבקורת של חולות לימפומה מסוג הודגיקין לפחות מ-4 אחוזים בקבוצת הטיפול באנאלוג 7-GnRH, במטופלות שלנו, פרסמו לאחרונה מאירוב ועמיתיו בעבודה משותפת ממרכז שיבא בתהייש והדסה עין-כרם, ירושלים, כי לטיפול ב- באנאלוג 7-GnRH, היה יתרון נוסף בכך שנמנעו הדימומים המוגברים במהלך הווסת, (Menorrhagia) באותן חולות שחוו תרומבוציטופניה משנית לכימותרפיה האגרסיבית. לא היה הבדל מובהק בין קבוצת הטיפול וקבוצת הבקורת מבחינת הגיל, האבחנות, המנה המצטברת של כל תרופה כימותרפית בכלל, ובייחוד הכימותרפיה מקבוצת —Alkylating Agents, שיעור החולות שקיבלו טיפול הקרנתי, מנת הקרינה המצטברת או כל משתנה אחר. ההבדל היחיד היה בשיעור —POF ושיעור החולות שחזרו לבייץ ולקבלת ווסת באופן עצמוני, לפי רמות ההורמונים הגונדוטרופינים, אסטרוגן ופרוגסטרון, ואולטרהסאונד של הרחם והשחלות (זקיקים שחלתיים, גופיף צהוב, עובי רירית הרחם). הריונות הושגו באופן עצמוני בשתי הקבוצות בחולות שחזרו לבייץ, אך בעוד שבקבוצת הבקורת מרבית ההריונות הופיעו בניצולות המחלה שטופלו בגיל צעיר מ-26 שנה, היו בקבוצת הטיפול מספר הריונות עצמוניים גם בחולות שטופלו בגיל 30 ומעלה, דהיינו, ייתכן והטיפול באנאלוג 7-GnRH עשוי להאריך את חלון הפוריות במספר שנים נוספות בהשוואה לבקורת. במקרים מיוחדים בהם נדרשת, עקב מצב החולה, התחלה מיידית שאינה מאפשרת המתנה של שבוע, ניתן להתפשר ולהתחיל את כימותרפיה מבלי להמתין להשגת דהסנסיטיזציה היפופיזרית (Pituitary Desensitization) המונחת בבסיס ההגיון הפיזיולוגי לטיפול זה. מנסיוננו הפרהלימינרי בלמעלה מ-180 נשים שטופלו באנאלוג 7-GnRH לא מצאנו הבדל מובהק ביעילות הטיפול באותם מקרים בהם המרווח בין האנאלוג <-GnRH והתחלת הכימותרפיה היה פחות מ-10 ימים. הטיפול באנאלוג 7-GnRH אינו מגן בפני נזק קרינתי אלא רק כימותרפי, כפי שהוכח בניסויים בקופות רזוס20,41,428,14. לאחרונה, פורסמו שתי עבודות פרוספקטיביות מבוקרות בנשים צעירות מ-40 עם סרטן שד שקיבלו אנאלוג 7-GnRH לעומת נשים בקבוצת בקורת שלא קבלו את האנאלוג37-20,35. יתרה מזאת, מטה-אנאליזה עדכנית ממרץ השנה37 מוכיחה באופן מובהק כי מתן האנאלוג 7-GnRH במקביל לכימותרפיה מעלה ב-68 אחוז את הסיכוי למניעת אס"מ וב-65 אחוז את הסיכוי להרות בנשים צעירות אלו ששרדו את מחלת הסרטן והטיפול בה378,14-20,35.
-תוצאות מעודדות חיוביות פורסמו על ידי חוקרים נוספים: Pereyra Pacheco ועמיתיה מארגנטינה שדווחו על חזרת הפעילות השחלתית בכל 12 הנשים הצעירות, בגיל 20-16 בקבוצת האנאלוג 7-GnRH, לעומת כל ארבע המטופלות בכימותרפיה דומה, באותו גיל, בקבוצת הבקורת שסבלו כולן POF. באופן דומה דווחו Castelo-Branco ועמיתיו בברצלונה כי 77 אחוז מהחולות ההמטולוגיות שלהם פיתחו POF בקבוצת הבקורת, לעומת 10 אחוז בקבוצת הטיפול באנאלוג 7-Mardesic .GnRH וחבי מפראג, ציכיה השיגו תוצאות דומות בהגנה על התפקוד השחלתי ומניעת POF בטיפול משולב באנאלוגים 7-GnRH אגוניסט ואנטגוניסט, וכן stern ועמיתיה מאוסטרליה. RECCHIA ועמיתיו45, באיטליה וכן 46Del MASTRO ועמיתיה, גם כן באיטליה, פרסמו תוצאות דומות של הגנה מירבית בפני POF בחולות סרטן השד שטופלו באנאלוג 7-GnRH לעומת קבוצות הבקורת. בדומה, FOX ועמיתיו בארהייב הציגו חזרת התפקוד השחלתי בכל חולות סרטן השד שטופלו באנאלוג 7-8,14,20,37 GnRH. לפחות ארבעה מחקרים PHASE II בסרטן השד הראו את יתרון הטיפול המשולב באנאלוג 7-GnRH, ב-96-83 אחוז. יש כעת לפחות שני מחקרים PHASE III אשר נתנו תשובה חד משמעית לגבי יעילות האגוניסטים20,34- 37. בקרב האונקולוגים רווח חשש תיאורטי, שמא טיפול באנאלוג 7-GnRH עלול להפחית מיעילות הטיפול הכימותרפי ולהרע את שעורי ההישרדות. עבודתם של RECCHIA ועמיתיו שפורסמה ב-2006 על 100 חולות בסרטן השד שקיבלו גם אנאלוג 7-GnRH בנוסף לכימותרפיה, הראתה שיעור הישרדות כללי של 96 אחוז ו-91 אחוז לאחר 5 ו-10 שנים, בהתאמה. לאחרונה, פורסמה בעיתון היוקרתי LANCET מטה-אנאליזה (Metaanalysis) של 16 עבודות שכללו 11,906 חולות, של שימוש באנאלוג 7-GnRH בנשים צעירות עם סרטן השד מסוג חיובי ל- 47,48PR-I ER. ממצאי מטהאנאליזה זאת ומטהאנאליזה נוספת מקבוצת —47,48Cochrane, הראו ששימוש באנאלוג 7-GnRH בנוסף לטמוקסיפן, כימותרפיה, או שניהם גם יחד, הביא לירידה בהישנות המחלה ב-12.7 אחוז ולהורדת התמותה במקרים בהם הייתה הישנות ב-15.1 אחוז. מאמרים חשובים אלה מפריכים בבירור ובאופן מוחלט את החששות התיאורטיים והבלתי מבוססים דלעיל 0.03=1.8-26.7, P).) בדומה לתוצאותנו החיוביות באנאלוג 7-GnRH בחולות (LUPUS (SLE המקבלות ציקלופוספמיד פולסטילי, מצאו SOMERS ועמיתיה שמתן אנאלוג 7-GnRH הוריד באופן מובהק את הסיכון לפתח אס"מ8,14,20,42,43 שימוש באנטאגוניסט במקום באגוניסט 7-GnRH עשוי למנוע את הצורך בהמתנה של שבוע עד 10 ימים, הדרוש לעבור את —Flare Up Effect של האגוניסטים ולהגיע לדה-סנסיטיזציה היפופיזרית ול- Milieu היפוגונדוטרופי. בעוד שמאירוב ועמיתיו מצאו שאנטאגוניסט היה יעיל, במכרסמים, כמו האגוניסט במניעת הנזק הגונדוטוקסי של ציקלופוספאמיד, Danforth ועמיתיו פרסמו תוצאות הפוכות; לא רק ששני האנטגוניסטים שנבדקו על ידם לא היו יעילים במניעת הנזק הגונדוטוקסי, האגוניסטים לכשעצמם, אף ללא כימותרפיה, הפחיתו בכמעט 50 אחוז את מספר הזקיקים הפרימורדיאליים בשחלות העכברות שטופלו בהם. ממצאים אלה יכולים, אולי, להסביר את תוצאות השגת הריון במטופלות הפריה חוץ גופית, IVF, שהנן ירודות יותר בשימוש באנטאגוניסטים, בהשואה לאגוניסטים, לפי מספר לא מועט של עבודות מחקר.
+במחקר ארוך טווח של 15 שנות מעקב אחר 240 ילדים, שטופלו לפני גיל 15 בתשלובת הכימותרפית{{כ}} MOPP {{כ}} (Mechlorethamine hydrochloride, vincristine sulfate (Oncovin), Procarbazine hydrochloride,  [[t:פרדניזון - Prednisone|פרדניזון - Prednisone]]) בשל [[Hodgkin's lymphoma|מחלת הודג'קין]] (Hodgkin's lymphoma), נמצא כי 83 אחוזים מהבנים שטופלו בילדותם סבלו מ-Azoospermia, בעוד שרק 13 אחוזים מהבנות סבלו מאי ספיקה שחלתית.
-==כיצד ניתן להסביר את אופן הפעולה של ^GnRH-a?==
+עבודה עדכנית יותר, של Sklar ועמיתיו, אוששה ממצאים אלה בכך שמצאה שיעור POF של 8 אחוזים ב-2,819 נשים, שטופלו בילדותן או לפני גיל 18 בכימותרפיה, לפני הגיען לגיל 40. היות שמרבית הילדות שטופלו ב-MOPP בילדותן חזרו לבייץ באופן מחזורי, לעומת רק כמחצית מהמבוגרות, היה הגיון רפואי בחיקוי הסביבה ההורמונלית הפנימית (Milieu) הקדם פוברטאלית (Prepubertal, טרם הבגרות המינית) על ידי הזרקת Analog ל-GnRH ארוך טווח, מדי חודש, טרם תחילת הטיפול הכימותרפי ועד סיומו, במשך 4–6 חודשים. חיקוי ה-Milieu הקדם-פוברטאלי נושא הגיון פתופיזיולוגי בנשים, אך לא בגברים- בהם לא נשא הגיל הצעיר יתרון במניעת Azoospermia. במטרה להתחיל את הטיפול הכימותרפי עם השגת מצב היפוגונדוטרופי (Hypogonadotropic), מומלץ להזריק את הזריקה הראשונה של ה-Analog ל-GnRH ארוך טווח 7–10 ימים לפני התחלת הכימותרפיה{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה20}}.
-[[קובץ:GnRH.jpg|ממוזער|מרכז|550 פיקסלים|תמונה 1: מתן אגוניסט ^GnRH מונע מהזקיקים היותר מתקדמים והתלויים 1-FSH מלשחרר פקטורי גדילה שונים כגון (BMPs, Activin, Inhibin) אשר גורמים, באופן פאראקיני, לגיוס זקיקים פרימורדיאליים וראשוניים להכנס למסלול החד כווני של פוליקולוגנזיס שיביא להרס שלהם בשל הכימותרפיה. "(ve +)" מסמל משוב, היזון חוזר חיובי, של פקטורי הגדילה הנייל על פוליקולוגנזה. הציור עבר מודיפיקציה מ-#49 ref, ברשות המחברים והמפרסמים: .Knight PG, Glister C TGF-beta superfamily members .and ovarian follicle development (2006) .132,191-206 Reproduction.]]
+מאז 1990 המלצנו על קבלת זריקה חודשית של ה-Analog ל-GnRH{{כ}} (D-TRP6-GnRH-a, Decapeptyl C.R., 3.75 mg, Ferring) לכל אשה צעירה בגילאי 14–40, שהופנתה למרפאתנו לפני התחלת הכימותרפיה. בנוסף למחלות [[המטולוגיה|המטולוגיות]] (Hematology, כדוגמת: {{כ}}[[לימפומה|Lymphoma]], [[לויקמיה|Leukemia]]), [[סרטן השד]] או מחלות ממאירות אחרות, ניתן טיפול זה ליותר מ-30 נשים צעירות לפני ובמהלך טיפול פעימתי ([[Cyclophosphamide]]) או כימותרפיה אחרת מקבוצת: Alkylating Agents, עד לתקופה של שישה חודשים, במקרי [[Lupus nephritis|Lupus Nephropathy]] או [[Glomerulonephritis|דלקת פקעיות הכליה]] (Glomerulonephritis) אוטואימוני{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה41|Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, Whitton J, Stovall M, Kasper C, et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst. 2006; 98: 890-6.}}. התוצאות שהשגנו בחולות אלו מאוד מעודדות, בדומה לתוצאות קבוצות אחרות בארץ ובעולם: בארצות הברית, איטליה, ארגנטינה, צ'כיה, ספרד, הולנד ובאוסטרליה{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה6}}{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה37}},{{הערה|שם=הערה42|Blumenfeld Z., Avivi I, Eckman A, et al. Gonadotropin Releasing Hormone Agonist Decreases Chemotherapy Induced Gonadotoxicity and Premature Ovarian Failure in Young Female Patients With Hodgkin Lymphoma. Fertil Steril. 2008; 89:166-73. Epub 2007 Jun 28.}}. אותן חולות שלא הופנו למרפאתנו לפני התחלת הטיפול, או שהופנו לאחר שכבר החלו לקבל את הטיפול הכימותרפי או שלא היו מעוניינות בטיפול ב-Analog ל-GnRH, שימשו כקבוצת ביקורת. בנוסף להקטנת שיעור המנופאוזה המוקדמת מ-37 אחוזים, בקבוצת הביקורת של חולות לימפומה מסוג הודג'קין, לפחות מ-4 אחוזים בקבוצת הטיפול ב-Analog ל-GnRH במטופלות שלנו, פרסמו מאירוב ועמיתיו בעבודה משותפת ממרכז שיבא בתל השומר והדסה עין-כרם, ירושלים, כי לטיפול ב-Analog ל-GnRH היה יתרון נוסף בכך שנמנעו הדימומים המוגברים במהלך הוסת (Menorrhagia) באותן חולות שחוו [[תרומבוציטופניה|Thrombocytopenia]] משנית לכימותרפיה האלימה. לא היה הבדל מובהק בין קבוצת הטיפול וקבוצת הביקורת מבחינת הגיל, האבחנות, המנה המצטברת של כל תרופה כימותרפית בכלל (ובייחוד הכימותרפיה מקבוצת Alkylating Agents), שיעור החולות שקיבלו טיפול הקרנתי, מנת הקרינה המצטברת או כל משתנה אחר. ההבדל היחיד היה בשיעור ה-POF ושיעור החולות שחזרו לבייץ ולקבל וסת באופן עצמוני, לפי בדיקת רמות ההורמונים ה-Gonadotropins{{כ}} (Estrogen ו- Progesterone) ואולטרסאונד (Ultrasound) של הרחם והשחלות (זקיקים שחלתיים, גופיף צהוב, עובי רירית הרחם). הריונות הושגו באופן עצמוני בשתי הקבוצות בחולות שחזרו לבייץ, אך בעוד שבקבוצת הביקורת מרבית ההריונות הופיעו בניצולות המחלה שטופלו בגיל הצעיר מ-26 שנה, היו בקבוצת הטיפול מספר הריונות עצמוניים גם בחולות שטופלו בגיל 30 ומעלה; דהיינו, ייתכן והטיפול ב-Analog ל-GnRH עשוי להאריך את חלון הפוריות במספר שנים נוספות, בהשוואה לביקורת.
-בשל מגבלות מקום, לא ניתן לפרט את המידע הרב התומך בהגיון ובמנגנונים המציעים כיצד פועל האגוניסט 7-GnRH למניעת אס"מ, למרות כימותרפיה. הוצעו חמישה מנגנונים אפשריים:
+במקרים מיוחדים בהם נדרשת, עקב מצב החולה, התחלה מידית שאינה מאפשרת המתנה של שבוע, ניתן להתפשר ולהתחיל כימותרפיה מבלי להמתין להשגת דה-סנסיטיזציה היפופיזרית (Pituitary Desensitization), המונחת בבסיס ההיגיון הפיזיולוגי לטיפול זה. מניסיוננו המוקדם בלמעלה מ-180 נשים שטופלו ב-Analog ל-GnRH, לא מצאנו הבדל מובהק ביעילות הטיפול באותם מקרים בהם המרווח בין ה-Analog ל-GnRH ותחילת הכימותרפיה היה פחות מ-10 ימים. הטיפול ב-Analog ל-GnRH אינו מגן בפני נזק קרינתי אלא רק כימותרפי, כפי שהוכח בניסויים בקופות רזוס{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה42}}. פורסמו שתי עבודות פרוספקטיביות מבוקרות בנשים הצעירות מ-40 עם סרטן שד שקיבלו Analog ל-GnRH, לעומת נשים בקבוצת בקורת שלא קבלו את ה-Analog{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה35|Badawy A, Elnashar A, El-Ashry M, Shahat M. Gonadotropin-releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: prospective randomized study. Fertil Steril 2009;91:694-7.}}{{הערה|שם=הערה37}}. יתרה מזאת, מטא-אנאליזה (Meta-analysis) ממרץ 2009{{כ}}{{הערה|שם=הערה37}} מוכיחה באופן מובהק כי מתן ה-Analog ל-GnRH, במקביל לכימותרפיה, מעלה ב-68 אחוזים את הסיכוי למניעת אי ספיקה שחלתית מוקדמת וב-65 אחוזים את הסיכוי להרות בנשים צעירות אלו, ששרדו את מחלת הסרטן והטיפול בה{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה35}}{{הערה|שם=הערה37}}.
-* חיקוי המערך ההורמונאלי הפרה-פוברטאלי8,14,20,42,43. אמנם, שיעור האס"מ בילדות ששרדו סרטן בילדות הינו 8 אחוזים40,41, בדומה לשיעור אס"מ בנשים בתקופת הפריון שטופלו באגוניסט, לעומת כ-50-40 אחוז באלו שלא קיבלו אגוניסט במהלך הכימותרפיה8,14,20,42,43. הורדת ריכוז FSH על ידי מתן האגוניסט ימנע מהזקיקים האנטראליים, התלויים ב- FSH, מלשחרר פקטורי גדילה אשר גורמים, באופן פאראקיני, לגיוס זקיקים פרימורדיאליים וראשוניים להכנס למסלול החד כווני של פוליקולוגנזיס שיביא להרס שלהם בשל הכימותרפיה,8,14,20,49 (תמונה מסי 1) .
-*אפקט ישיר של האגוניסט בשחלה. אכן, IMAI ועמיתיו מצאו שאגוניסט 7-GnRH מנע in-Vitro נזק כימותרפי לתאי גרנולוזה39.
+תוצאות מעודדות חיוביות פורסמו על ידי חוקרים נוספים: Pereyra Pacheco ועמיתיה מארגנטינה, שדווחו על חזרת הפעילות השחלתית בכל 12 הנשים הצעירות בגילאי 16–20 בקבוצת ה-Analog ל-GnRH, לעומת כל ארבע המטופלות בכימותרפיה דומה, באותו גיל, בקבוצת הביקורת שסבלו כולן מ-POF. באופן דומה, דווחו Castelo-Branco ועמיתיו בברצלונה כי 77 אחוזים מהחולות ההמטולוגיות שלהם פיתחו POF בקבוצת הביקורת, לעומת 10 אחוזים בקבוצת הטיפול ב-Analog ל-Mardesic .GnRH וחבי מפראג, צ'כיה, השיגו תוצאות דומות בהגנה על התפקוד השחלתי ומניעת POF בטיפול משולב באנלוגים ל-GnRH אגוניסט ואנטגוניסט, וכן Stern ועמיתיה מאוסטרליה; Recchia ועמיתיו{{הערה|שם=הערה45|Recchia F, Saggio G, Amiconi G, et al. Gonadotropin-releasing hormone analogues added to adjuvant chemotherapy protect ovarian function and improve clinical outcomes in young women with early breast carcinoma. Cancer 2006; 106: 514-23.}} באיטליה וכן Del Mastro {{כ}}{{הערה|שם=הערה46|Del Mastro L, Catzeddu T, Boni L, et al: Prevention of chemotherapy-induced menopause by temporary ovarian suppression with goserelin in young early breast cancer patients. Ann Oncol 17:74-78, 2006.}} ועמיתיה, גם כן באיטליה, פרסמו תוצאות דומות של הגנה מרבית בפני POF בחולות סרטן השד שטופלו ב-Analog ל-GnRH, לעומת קבוצות הביקורת. בדומה, FOX ועמיתיו בארצות הברית הציגו חזרת תפקוד שחלתי בכל חולות סרטן השד שטופלו ב-Analog ל-GnRH{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה37}}. לפחות ארבעה מחקרים PHASE II בסרטן השד הראו את יתרון הטיפול המשולב ב-Analog ל-GnRH, ב-83 עד 96 אחוזים; ישנם כעת לפחות שני מחקרים PHASE III אשר נתנו תשובה חד משמעית לגבי יעילות האגוניסטים{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה34}}{{הערה|שם=הערה37}}.
-*הקטנת זרימת הדם לשחלות, בשל הקטנת הפרשת האסטרוגן ולכן הקטנת הכמות המצטברת שהשחלות נחשפות לה8,14,20.
-*אפקט שחלתי אפשרי על מולקולה כגון ספינגוזין-1-פוספט (SIP), המונעת אפופטוזיס בשחלה8,14,20.
-*הגנה אפשרית על תא גזע גרמינטיבי, המאפשר יצירת זקיקים חדשים לאחר שהקודמים נהרסו על ידי הכימותרפיה8,14,20. קיים ויכוח מדעי חריף ונוקב לגבי עצם קיום האפשרות ליצור זקיקים חדשים בשחלות יונקים, דבר הנוגד את התיאוריה המקובלת מזה למעלה מחמישים שנים, על פיה כל הזקיקים שאי פעם יבייצו, נוצרו בזמן ההתפתחות העוברית ומאז ועד המנופאוזה יש דלדול מתמיד במספר הזקיקים וברזרבה השחלתית. קצרה היריעה מלפרט כאן את הטענות של אומרי ההן או המתנגדים לתיאוריה זו. נזכיר רק כי בשליש מהחולות שלנו שטופלו בכימותרפיה ובאגוניסט 7-GnRH, נצפו רמות גבוהות ואף מנופאוזליות של FSH בחודשים שלאחר גמר הטיפול, אף בכאלו שהרו ספונטנית לאחר מכן8,14,20. לאחר כ- 12-6 חודשים ירדו רמות —FSH לנורמה, הופיעו ביוצים ומחזורים סדירים וב-37 נשים אף 52 הריונות ספונטניים8,14,20. הדבר יכול, אולי, להצביע על הרס הזקיקים הקיימים, שהביא לרמות FSH גבוהות והזקיקים הפרימורדיאליים (או תאי גזע פרימורדיאליים) החלו להבשיל בהדרגה - תהליך שאורך בנשים בין 6 ל-12 חודשים ורק עם הפרשת הורמוני המין ואינהיבין על ידי הזקיקים המתפתחים, חזרו רמות ה- FSH לנורמה8,14,20. דבר זה, כמובן, דורש הוכחה. יצויין רק, כי לאחרונה הופתעה הקהילה המדעית מפרסום שנעשה על ידי קבוצה סינית, התומך בייצור זקיקים De-Novo לאחר הלידה בשחלות מכרסמים - דבר, שהחזיר לאור הזרקורים את הוויכוח בעד ונגד אפשרות זו בבני אדם52. כנגד כל סיכוי סטטיסטי, הרתה אחת הנשים הצעירות וילדה ספונטנית שתי ילדות בריאות, למרות שתי השתלות מח עצם וכימותרפיה אגרסיבית, תוך מתן מקביל של אגוניסט 7-14,20,50 GnRH
-==סיכום==
+בקרב האונקולוגים (Oncologists) רווח חשש תאורטי, שמא טיפול ב-Analog ל-GnRH עלול להפחית מיעילות הטיפול הכימותרפי ולהרע את שיעורי ההישרדות. עבודתם של Recchia ועמיתיו, שפורסמה ב-2006 על 100 חולות בסרטן השד שקיבלו גם Analog ל-GnRH בנוסף לכימותרפיה, הראתה שיעור הישרדות כללי של 96 אחוזים ו-91 אחוזים לאחר 5 ו-10 שנים, בהתאמה. בעיתון LANCET פורסמה מטא-אנאליזה של 16 עבודות, שכללו 11,906 חולות, של שימוש ב-Analog ל-GnRH בנשים צעירות עם סרטן שד מסוג חיובי ל-ER{{כ}} (Estrogen Receptor) ו-PR{{כ}} (Progesterone Receptor){{כ}}{{הערה|שם=הערה47|Cuzick J, Ambroisine L, Davidson N et al.; LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone receptor-positive breast cancer: A meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. Lancet 2007; 369:1711-23.}},{{הערה|שם=הערה48|Sharma R, Hamilton A, Beith J. LHRH agonists for adjuvant therapy of early breast cancer in premenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4): 2008 CD004562.}}. ממצאי מטא-אנאליזה זאת ומטא-אנאליזה נוספת מקבוצת ה-Cochrane{{כ}}{{הערה|שם=הערה47}}{{הערה|שם=הערה48}}, הראו ששימוש ב-Analog ל-GnRH בנוסף ל-[[t:Tamoxifen|Tamoxifen]], כימותרפיה, או שניהם גם יחד, הביא לירידה בהישנות המחלה ב-12.7 אחוזים ולהורדת התמותה, במקרים בהם הייתה הישנות, ב-15.1 אחוזים. מאמרים חשובים אלה מפריכים בבירור ובאופן מוחלט את החששות התאורטיים והבלתי מבוססים דלעיל (0.03=1.8-26.7, P).
-העניין במניעת אס"מ והטיפול בהשגת הריונות בנשים צעירות אלו, תופש מקום מרכזי בקהיליה המדעית העולמית וקבוצות רבות עובדות באופן אינטנסיבי למצוא פתרון הולם20 . שיפור טכנולוגיית ההקפאה על ידי זיגוג (Vitrification) ושיפור טכנולוגיית גידול זקיקים מחוץ לגוף באמצעות מצע תלת מימדי, מעניקים תקווה לאפשרות יישום קליני של טכנולוגיה חדשנית זו בשנים הקרובות. לאחרונה פורסם, כי מדת הנזק השחלתי הנגרם על ידי כימותרפיה תלוי לא רק בגיל ובסוג הכימותרפיה וכמותה20, אלא גם בפולימורפיזם של האנזימים המפרקים תרופות - Drug-Metabolizing Enzyme Polymorphisms51. עד אשר יימצא פתרון טוב וישים לכל הנשים העומדות בפני טיפול כימותרפי, חובה עלינו ליידע אותן ולהציע להן את כל האפשרויות הקיימות - הקפאת עוברים ו/או ביציות, הקפאת רקמת שחלה ובמקביל לכימותרפיה גם מתן מקביל של אגוניסט ל- GnRH, להקטנת מדת הנזק השחלתי37,42,43,50-8,14,20,35.
+בדומה לתוצאותינו החיוביות ב-Analog ל-GnRH בחולות [[SLE|זאבת אדמנתית מערכתית]] {{כ}}(SLE{{כ}}, Systemic Lupus Erythematosus) המקבלות Cyclophosphamide בפעימות (Pulse cyclophosphamide therapy), מצאו Somers ועמיתיה שמתן Analog ל-GnRH הוריד באופן מובהק את הסיכון לפתח אי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה42}}{{הערה|שם=הערה43|Blumenfeld Z. How to preserve fertility in young women exposed to chemotherapy? The role of GnRH agonist cotreatment in addition to cryopreservation of embrya, oocytes, or ovaries. The Oncologist. 2007; 12:1044-54.}}.
+שימוש באנטגוניסט במקום באגוניסט ל-GnRH עשוי למנוע את הצורך בהמתנה של שבוע עד 10 ימים, הדרוש על מנת לעבור את ה-Flare Up Effect של האגוניסטים ולהגיע לדה-סנסיטיזציה היפופיזרית ול-Milieu היפוגונדוטרופי. בעוד שמאירוב ועמיתיו מצאו שבמכרסמים האנטגוניסט היה יעיל כמו האגוניסט במניעת הנזק הגונדוטוקסי של Cyclophosphamide,{{כ}} Danforth ועמיתיו פרסמו תוצאות הפוכות; לא רק ששני האנטגוניסטים שנבדקו על ידם לא היו יעילים במניעת הנזק הגונדוטוקסי, האגוניסטים כשלעצמם, אף ללא כימותרפיה, הפחיתו בכמעט 50 אחוזים את מספר הזקיקים ה-Primordial בשחלות העכברות שטופלו בהם. ממצאים אלה יכולים, אולי, להסביר את תוצאות השגת היריון במטופלות הפריה חוץ גופית, שהן ירודות יותר בשימוש באנטגוניסטים בהשוואה לאגוניסטים, לפי מספר לא מועט של עבודות מחקר.
-.	Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst. 2006 Jul 5; 98:890-6.
+===הסברת אופן הפעולה של GnRH-a===
+[[קובץ:GnRH.jpg|ממוזער|מרכז|550 פיקסלים|תמונה 1: מתן אגוניסט ל-GnRH מונע מהזקיקים היותר מתקדמים והתלויים ב-FSH לשחרר פקטורי גדילה שונים (כגון: BMPs, Activin Inhibin) אשר גורמים, באופן פאראקריני (Paracrine), לזקיקים Primordial וראשוניים להיכנס למסלול החד כווני של פוליקולוגנזה (Folliculogenesis), שיביא להרס שלהם בשל הכימותרפיה. "(ve +)" מסמל משוב, היזון חוזר חיובי, של פקטורי הגדילה הנזכרים לעיל על פוליקולוגנזה. הציור עבר מודיפיקציה מ-#49 ref, ברשות המחברים והמפרסמים: .Knight PG, Glister C TGF-beta superfamily members .and ovarian follicle development (2006) .132,191-206 Reproduction.]]
-.	Blumenfeld Z. GnRH-agonists in fertility preservation. Curr Opin Endocrinol Diabetes and Obesity. 2008;15: 523-8.
+בשל מגבלות מקום, לא ניתן לפרט את המידע הרב התומך בהגיון ובמנגנונים המציעים כיצד פועל האגוניסט ל-GnRH למניעת אי ספיקה שחלתית מוקדמת, למרות כימותרפיה. הוצעו חמישה מנגנונים אפשריים:
+* חיקוי המערך ההורמונלי הפרה-פוברטאלי{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה42}}{{הערה|שם=הערה43}}: אמנם, שיעור האי ספיקה השחלתית המוקדמת בילדות ששרדו סרטן בילדות הוא 8 אחוזים{{הערה|שם=הערה40|Edgar AB, Wallace WHB. Pregnancy in women who had cancer in childhood. European Journal of Cancer 2007; 43:1890 -94.}}{{הערה|שם=הערה41}}, בדומה לשיעור אי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים בתקופת הפריון שטופלו באגוניסט, לעומת כ-40–50 אחוזים באלו שלא קיבלו אגוניסט במהלך הכימותרפיה{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה42}}{{הערה|שם=הערה43}}. הורדת ריכוז FSH על ידי מתן האגוניסט ימנע מהזקיקים האנטראליים (Antral), התלויים ב- FSH, לשחרר פקטורי גדילה אשר גורמים, באופן פאראקריני, לזקיקים Primordial וראשוניים להיכנס למסלול החד כווני של פוליקולוגנזיס, שיביא להרס שלהם בשל הכימותרפיה{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה49|Knight PG, Glister C. TGF-beta superfamily members and ovarian follicle development. Reproduction 132,191-206. (2006)}} (תמונה מספר 1)
+*אפקט ישיר של האגוניסט בשחלה: אכן, Imai ועמיתיו מצאו שאגוניסט ל-GnRH מנע In-Vitro נזק כימותרפי לתאי גרנולוזה{{הערה|שם=הערה39|Imai A, Sugiyama M, Furui T, Tamaya T, Ohno T. (2007) Direct Protection by a Gonadotropin-Releasing Hormone Analog from Doxorubicin-Induced Granulosa Cell. Damage. Gynecol Obstet Invest. 63,102-106.}}
+*הקטנת זרימת הדם לשחלות, בשל הקטנת הפרשת הEstrogen, ולכן הקטנת הכמות המצטברת שהשחלות נחשפות לה{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה20}}
+*אפקט שחלתי אפשרי על מולקולה כגון ספינגוזין-1-פוספט (Sphingosine-1-phosphate), המונעת אפופטוזיס בשחלה{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה20}}
+*הגנה אפשרית על תא נבט, המאפשר יצירת זקיקים חדשים לאחר שהקודמים נהרסו על ידי הכימותרפיה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה20}}. קיים ויכוח מדעי חריף ונוקב לגבי עצם קיום האפשרות ליצור זקיקים חדשים בשחלות יונקים, דבר הנוגד את התאוריה המקובלת מזה למעלה מחמישים שנים, על פיה כל הזקיקים שאי פעם יבייצו, נוצרו בזמן ההתפתחות העוברית ומאז ועד המנופאוזה יש דלדול מתמיד במספר הזקיקים ובעתודות השחלתיות. קצרה היריעה מלפרט כאן את הטענות של אומרי ההן או המתנגדים לתאוריה זו; נזכיר רק כי בשליש מהחולות שלנו שטופלו בכימותרפיה ובאגוניסט ל-GnRH, נצפו רמות גבוהות ואף מנופאוזליות של FSH בחודשים שלאחר גמר הטיפול, אף בכאלו שהרו ספונטנית לאחר מכן{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה20}}. לאחר כ-6–12 חודשים ירדו רמות ה-FSH לנורמה, הופיעו ביוצים ומחזורים סדירים וב-37 נשים אף 52 הריונות ספונטניים{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה20}}. הדבר יכול, אולי, להצביע על הרס הזקיקים הקיימים, שהביא לרמות FSH גבוהות והזקיקים ה-Primordial (או תאי הגזע ה-Primordial) החלו להבשיל בהדרגה- תהליך שאורך בנשים בין 6 ל-12 חודשים ורק עם הפרשת הורמוני המין ו-Inhibin על ידי הזקיקים המתפתחים, חזרו רמות ה- FSH לנורמה{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה20}}. דבר זה דורש הוכחה. הקהילה המדעית הופתעה מפרסום שנעשה על ידי קבוצה סינית, התומך בייצור זקיקים De-Novo לאחר הלידה בשחלות מכרסמים- דבר שהחזיר לאור הזרקורים את הוויכוח בעד ונגד אפשרות זו בבני אדם{{הערה|שם=הערה52|Tilly JL, Niikura Y, Rueda BR. The current status of evidence for and against postnatal oogenesis in mammals: a case of ovarian optimism versus pessimism? Biol Reprod. 2009; 80: 2-12.}}. כנגד כל סיכוי סטטיסטי, הרתה אחת הנשים הצעירות וילדה ספונטנית שתי ילדות בריאות, למרות שתי [[השתלת מח עצם|השתלות מח עצם]] וכימותרפיה אלימה, תוך מתן מקביל של אגוניסט ל-GnRH{{כ}}{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה50|Blumenfeld Z, Benaroush M, Zuckerman T. Spontaneous pregnancy and normal delivery after repeated autologous bone marrow transplantation and GnRH agonist treatment. Hum Reprod 2007; 22:2346.}}
-.	Meduri G, Touraine P, Beau I, et al: Delayed puberty and primary amenorrhea associated with a novel mutation of the human follicle-stimulating hormone receptor: clinical, histological, and molecular studies. J Clin Endocrinol Metab 88: 3491-98 (2003).
+העניין במניעת אי ספיקה שחלתית מוקדמת והטיפול בהשגת הריונות בנשים צעירות אלו, תופס מקום מרכזי בקהילייה המדעית העולמית וקבוצות רבות עובדות באופן נמרץ למצוא פתרון הולם{{הערה|שם=הערה20}}. שיפור טכנולוגיית ההקפאה על ידי זיגוג (Vitrification) ושיפור טכנולוגיית גידול זקיקים מחוץ לגוף באמצעות מצע תלת ממדי, מעניקים תקווה לאפשרות יישום קליני של טכנולוגיה חדשנית זו בשנים הקרובות. פורסם, כי מידת הנזק השחלתי הנגרם על ידי כימותרפיה תלוי לא רק בגיל ובסוג הכימותרפיה וכמותה{{הערה|שם=הערה20}}, אלא גם בפולימורפיזם (Polymorphism) של האנזימים המפרקים תרופות ( Drug-Metabolizing Enzymes). עד אשר יימצא פתרון טוב וישים לכל הנשים העומדות בפני טיפול כימותרפי, חובה עלינו ליידע אותן ולהציע להן את כל האפשרויות הקיימות: הקפאת עוברים ו/או ביציות, הקפאת רקמת שחלה ובמקביל לכימותרפיה גם מתן מקביל של אגוניסט ל-GnRH, להקטנת מדת הנזק השחלתי{{הערה|שם=הערה13|Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst. 2006 Jul 5; 98:890-6.}}{{הערה|שם=הערה24|Kerr CL, Hill CM, Blumenthal PD, Gearhart JD: Expression of pluripotentic stem cell markers in the human fetal ovary. Hum Reprod 23: 589-599 (2008).}},{{הערה|שם=הערה36|Sverrisdottir A, Nystedt M, Johansson H, Fornander T. Adjuvant goserelin and ovarian preservation in chemotherapy treated patients with early breast cancer: results from a randomized trial. Breast Cancer Res Treat. Published online January 20, 2009.}}{{הערה|שם=הערה38|Ataya K, Rao LV, Laurence E, Kimmel R. (1995) Luteinizing hormone-releasing agonist inhibits cyclophosphamide induced ovarian follicular depletion in Rhesus monkeys. Biol Reprod 52, 365-372.}}{{הערה|שם=הערה44|Moore HCF. Ovarian Failure after Chemotherapy for Breast Cancer and the Role of Gonadotropin-releasing Hormone Analogs in Protection of Ovarian Function. ASCO Educational Book Spring 2008; 39 - 42.}}{{הערה|שם=הערה51|Su HI, Sammel MD, Velders L et al. Association of cyclophosphamide drug-metabolizing enzyme polymorphisms and chemotherapy-related ovarian failure in breast cancer survivors. Fertil Steril. 2009 Apr 17. [Epub ahead of print]}}.
-.	Ottolenghi C, Pelosi E, Tran J, et al: Loss of Wnt4 and Foxl2 leads to female-to-male sex reversal extending to germ cells. Hum Mol Genet 16: 2795- 2804 (2007).
-.	Reddy P, Liu L, Adhikari D, et al: Oocyte-specific deletion of Pten causes premature activation of the primordial follicle pool. Science 319: 611-613 (2008).
-.	Blumenfeld Z. Premature ovarian failure: etiology and possible prevention. Expert Review in Endocrinol Metabolism 4:173-181 (2009).
-.	Ledig S, Ropke A, Haeusler G, Hinney B, Wieacker P: BMP15 mutations in XX gonadal dysgenesis and premature ovarian failure. Am J Obstet Gynecol 198: 84.e1-5 (2008).
-.	Zhao H, Chen Z, Qin Y, Shi Y, Wang S, et al: Transcription factor FIGLA is mutated in patients with premature ovarian failure. Am J Hum Genet 82: 1342-1348 (2008).
-.	Anderson RA, Fulton N, Cowan G, Coutts S, Saunders PT: Conserved and divergent patterns of expression of DAZL, VASA and OCT4 in the germ cells of the human fetal
-ovary and testis. BMC Dev Biol 18: 136 (2007).
-.	Kerr CL, Hill CM, Blumenthal PD, Gearhart JD: Expression of pluripotentic stem cell markers in the human fetal ovary. Hum Reprod 23: 589-599 (2008).
-.	Pires ES, Meherji PK, Vaidya RR, Parikh FR, Ghosalkar MN, Khole VV. Specific and sensitive immunoassays detect multiple anti-ovarian antibodies in women with infertility. J
-Histochem Cytochem. 2007; 55:1181-90.
-.	Badawy A, Goda H, Ragab A. Induction of ovulation in idiopathic premature ovarian failure: a randomized double-blind trial. Reprod Biomed Online. 2007; 15: 215-9.
-.	Chang SH, Kim CS, Lee KS, et al. Premenopausal factors influencing premature ovarian failure and early menopause. Maturitas. 2007 Sep 20;58(1):19-30.
-.	Matikainen T, Perez GI, Jurisicova A , et al. Aromatic hydrocarbon receptor-driven Bax gene expression is required for premature ovarian failure caused by biohazardous environmental chemicals. Nat Genet. 2001; 28: 355-60.
-.	Hoyer PB, Devine PJ, Hu X, Thompson KE, Sipes IG. Ovarian toxicity of 4-vinylcyclohexene diepoxide: a mechanistic model. Toxicol Pathol. 2001; 29(1):91-9.
-.	Crain DA, Janssen SJ, Edwards TM, et al. Female reproductive disorders: the roles of endocrine-disrupting compounds and developmental timing. Fertil Steril. 2008;
-(4):911-40.
-.	American cancer society. Cancer facts and figures 2005. Atlanta: American cancer society; 2005.
-.	Nieman CL, Kazer R, Brannigan RE, et al. Cancer Survivors and Infertility: A Review of a New Problem and Novel Answers. J Support Oncol 2006;4:171-178
-.	Marhhom E, Cohen I. (2007) Fertility preservation options for women with malignancies. Obstet Gynecol Surv 62, 58-72.
-.	Beck-Fruchter R, Weiss A, Shalev E. GnRH agonist therapy as ovarian protectants in female patients undergoing chemotherapy: a review of the clinical data. Hum Reprod
-Update. 2008; 14(6):553-61.
-.	Badawy A, Elnashar A, El-Ashry M, Shahat M. Gonadotropin-releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: prospective randomized study. Fertil Steril 2009;91:694-7.
-.	Sverrisdottir A, Nystedt M, Johansson H, Fornander T. Adjuvant goserelin and ovarian preservation in chemotherapy treated patients with early breast cancer: results from a randomized trial. Breast Cancer Res Treat. Published online January 20, 2009.
-.	Clowse ME, Behera MA, Anders CK, et al. Ovarian preservation by GnRH agonists during chemotherapy: a meta-analysis. J Womens' Health (Larchmt). 2009; 18: 311-9.
-.	Ataya K, Rao LV, Laurence E, Kimmel R. (1995) Luteinizing hormone-releasing agonist inhibits cyclophosphamide induced ovarian follicular depletion in Rhesus monkeys.
-Biol Reprod 52, 365-372.
-.	Imai A, Sugiyama M, Furui T, Tamaya T, Ohno T. (2007) Direct Protection by a Gonadotropin-Releasing Hormone Analog from Doxorubicin-Induced Granulosa Cell. Damage. Gynecol Obstet Invest. 63,102-106.
-.	Edgar AB, Wallace WHB. Pregnancy in women who had cancer in childhood. European Journal of Cancer 2007; 43:1890 -94.
-.	Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, Whitton J, Stovall M, Kasper C, et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst. 2006; 98: 890-6.
-.	Blumenfeld Z., Avivi I, Eckman A, et al. Gonadotropin Releasing Hormone Agonist Decreases Chemotherapy Induced Gonadotoxicity and Premature Ovarian Failure in Young Female Patients With Hodgkin Lymphoma. Fertil Steril. 2008; 89:166-73. Epub 2007 Jun 28.
-.	Blumenfeld Z. How to preserve fertility in young women exposed to chemotherapy? The role of GnRH agonist cotreatment in addition to cryopreservation of embrya, oocytes, or ovaries. The Oncologist. 2007; 12:1044-54.
-.	Moore HCF. Ovarian Failure after Chemotherapy for Breast Cancer and the Role of Gonadotropin-releasing Hormone Analogs in Protection of Ovarian Function. ASCO Educational Book Spring 2008; 39 - 42.
-.	Recchia F, Saggio G, Amiconi G, et al. Gonadotropin-releasing hormone analogues added to adjuvant chemotherapy protect ovarian function and improve clinical outcomes in young women with early breast carcinoma. Cancer 2006; 106: 514-23.
-.	Del Mastro L, Catzeddu T, Boni L, et al: Prevention of chemotherapy-induced menopause by temporary ovarian suppression with goserelin in young early breast cancer patients. Ann Oncol 17:74-78, 2006.
-.	Cuzick J, Ambroisine L, Davidson N et al.; LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone receptor-positive breast cancer: A meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. Lancet 2007;
-:1711-23.
-.	Sharma R, Hamilton A, Beith J. LHRH agonists for adjuvant therapy of early breast cancer in premenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4): 2008
-CD004562.
-.	Knight PG, Glister C. TGF-beta superfamily members and ovarian follicle development. Reproduction 132,191-206. (2006)
-.	Blumenfeld Z, Benaroush M, Zuckerman T. Spontaneous pregnancy and normal delivery after repeated autologous bone marrow transplantation and GnRH agonist treatment. Hum Reprod 2007; 22:2346.
-.	Su HI, Sammel MD, Velders L et al. Association of cyclophosphamide drug-metabolizing enzyme polymorphisms and chemotherapy-related ovarian failure in breast cancer survivors. Fertil Steril. 2009 Apr 17. [Epub ahead of print]
-.	Tilly JL, Niikura Y, Rueda BR. The current status of evidence for and against postnatal oogenesis in mammals: a case of ovarian optimism versus pessimism? Biol Reprod.
-; 80: 2-12.
+==פרוגנוזה==
 ==דגלים אדומים==
 ==ביבליוגרפיה==
 <blockquote>
 <div style="text-align: left; direction: ltr">
@@ שורה 215: / שורה 166: @@
 {{ייחוס|פרופ"ח זאב בלומנפלד, הפקולטה לרפואה, הטכניון והקריה הרפואית לבריאות האדם רמב"ם, חיפה}}
+<center>'''פורסם בכתב עת רפואי בנושא גיל המעבר, ספטמבר 2009, גיליון מס' 12, Themedical'''</center>
 [[קטגוריה: נשים]]
+[[קטגוריה: Themedical]]
+[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]