כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia"
| (59 גרסאות ביניים של 2 משתמשים אינן מוצגות) | |||
| שורה 2: | שורה 2: | ||
|תמונה= | |תמונה= | ||
|כיתוב תמונה= | |כיתוב תמונה= | ||
| − | |שם עברי= | + | |שם עברי=גישה להיפרפרולקטינמיה |
| − | |שם לועזי= | + | |שם לועזי= Approach to hyperprolactinaemia |
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם | |שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם | ||
| − | |ICD-10= | + | |ICD-10= {{ICD10|E|22|1|e|20}} |
| − | |ICD-9= | + | |ICD-9= {{ICD9|253.1}} |
| − | |MeSH= | + | |MeSH=D006966 |
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]] | |יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]] | ||
|אחראי הערך= | |אחראי הערך= | ||
| − | }} | + | }} |
{{הרחבה|פרולקטין}} | {{הרחבה|פרולקטין}} | ||
| − | + | פרולקטין ([[Prolactin]]) הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה (Hypophysis) הקדמית. [[הנקה]] היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת ל[[הפרשה מהפטמה - Nipple discharge#גלקטוריאה|הפרשת חלב]] (גלקטוריאה, Galactorrhea). גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן ([[Estrogen]]) והורמון משחרר תירוטרופין (Thyrotropin-Releasing Hormon, TRH). מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה (Hyperprolactinemia) קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית (Pituitary adenoma). מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת הפוגה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין ([[t:Dopamine|Dopamine]]) מההיפותלמוס (Hypothalamus). דופמין מופרש למערכת הפורטלית (Portal system, רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לקולטנים דופמינרגיים (Dopaminergic Receptors) מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים (Lactotroph). המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (Pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר [[תת פעילות של בלוטת המין]] (Hypogonadism) וגלקטוריאה. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו [[כאב ראש]] והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת גלקטוריאה הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן. | |
| − | פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. [[הנקה]] היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת ל[[הפרשה מהפטמה - Nipple discharge#גלקטוריאה|הפרשת חלב]] (Galactorrhea). גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם [[ | ||
== אפידמיולוגיה == | == אפידמיולוגיה == | ||
| שורה 21: | שורה 20: | ||
==אטיולוגיה== | ==אטיולוגיה== | ||
{{הפניה לערך מורחב|פרולקטינומה - Prolactinoma}} | {{הפניה לערך מורחב|פרולקטינומה - Prolactinoma}} | ||
| − | הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל [[היריון]], [[הנקה]], [[שינה]] ו[[מאמץ גופני]]. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות ה[[t:Antipsychotics - N05A|אנטי פסיכוטיות]], בעיקר [[t:Risperdal|Risperdal]], {{כ}}[[t:Phenothiazine|Phenothiazine]]{{כ}} וכן [[t:Haloperidol|Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[t:Solian|Solian]]{{כ}} (Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[t:Pramin|Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide) וכן [[t:Motilium|Motilium]]{{כ}} (Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת [[t:Selective serotonin reuptake inhibitors - N06AB|מעכבי ספיגת סרוטונין סלקטיבים]] (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת [[t:Calcium channel blockers - C08|מעכבי תעלות סידן]] [[t:Verapamil|Verapamil]]. | + | הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים (תרופתיים) ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל [[היריון]], [[הנקה]], [[שינה]] ו[[מאמץ גופני]]. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות ה[[t:Antipsychotics - N05A|אנטי פסיכוטיות]] (Antipsychotics), בעיקר [[t:Risperdal|Risperdal]], {{כ}}[[t:Phenothiazine|Phenothiazine]]{{כ}} וכן [[t:Haloperidol|Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[t:Solian|Solian]]{{כ}} (Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[t:Pramin|Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide) וכן [[t:Motilium|Motilium]]{{כ}} (Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת [[t:Selective serotonin reuptake inhibitors - N06AB|מעכבי ספיגת סרוטונין סלקטיבים]] (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת [[t:Calcium channel blockers - C08|מעכבי תעלות סידן]] [[t:Verapamil|Verapamil]]. |
| − | הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות [[גידול]], תהליך דלקתי או וסקולרי (של כלי דם). סיבות נוספות כוללות: [[אי ספיקת כליות]], [[אי ספיקת כבד]], [[תת פעילות של בלוטת התריס]] ו[[תסמונת השחלה הפוליציסטית]]. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10 | + | הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות [[גידול]], תהליך דלקתי או וסקולרי (של כלי דם). סיבות נוספות כוללות: [[אי ספיקת כליות]], [[אי ספיקת כבד]], [[תת פעילות של בלוטת התריס]] ו[[תסמונת השחלה הפוליציסטית]] (Polycystic ovary syndrome). היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10 אחוזים מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30 אחוזים ההיפרפרולקטינמיה חולפת. |
| − | ''' | + | '''פרולקטינומה (Prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40 אחוזים מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון אנשים, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 50-20 שנים, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדרות כבעלות קוטר קטן מ-10 מילימטר) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעלות קוטר גדול מ-10 מילימטר), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור וגלקטוריאה, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו (Libido) ו[[הפרעה בזקפה]]. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50 אחוזים מהאדנומות בהיפופיזה. |
| − | '''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת רב בלוטית - Multiple endocrine neoplasia|תסמונת MEN1]] {{כ}}( Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome), ובילדים בעיקר כחלק מ-McCune-Albright syndrome. בממוצע, כ-20 | + | '''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת רב בלוטית - Multiple endocrine neoplasia|תסמונת MEN1]] {{כ}}( Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome), ובילדים בעיקר כחלק מ-McCune-Albright syndrome. בממוצע, כ-20 אחוזים מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים (Sporadic), תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדלה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או לא טיפוסית (Atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה. |
==קליניקה== | ==קליניקה== | ||
| − | היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת | + | היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת הורמון משחרר גונדוטרופינים (Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH) ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים ([[הורמון מעודד הזקיק - Follicle stimulating hormone|Follicle Stimulating Hormone]] ,FSH, ו-LH {{כ}},[[t:Luteinizing Hormone|Luteinizing Hormone]]). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, תת פעילות של בלוטת המין ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לתת פעילות של בלוטת המין ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר כאב ראש והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, מיעוט במחזורים (אוליגומנוריאה, Oligomenorrhea) או אל וסת וגלקטוריאה. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ה-Hypogonadism. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מאל וסת, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין גלקטוריאה, ומצד שני לנשים רבות עם גלקטוריאה אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר [[היריון|הריונות]], כך שגלקטוריאה לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר ירידה ביצר המין (Libido), הפרעות בזקפה, [[גינקומסטיה - Gynecomastia|גינקומסטיה]] (Gynecomastia) ולעיתים נדירות גלקטוריאה. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, תת פעילות של בלוטת המין גורמת בטווח הקצר לירידה בליבידו ול[[עייפות]], ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת וב[[צפיפות עצם|צפיפות העצם]]. נשים ב[[גיל המעבר]] (Postmenopausal) נמצאות כבר במצב של תת פעילות של בלוטת המין ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן גלקטוריאה איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה. |
| − | מיקרופרולקטינומות לרוב אינן | + | מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גדלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גדלה למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גדלה. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה, האדנומה גדלה. |
==אבחנה== | ==אבחנה== | ||
| − | במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים דימות תהודה מגנטית (MRI | + | במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים [[MRI|דימות תהודה מגנטית]] (Magneic Resonance Imaging, MRI) של המוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצעת בדיקת MRI של המוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10 אחוזים מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול היריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 30-20 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין. |
| − | חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור | + | חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולגלקטוריאה, ובגברים לירידה ביצר המיני ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 מיקרוגרם/ליטר (או 2100 מילי-יחידות בינלאומיות/ליטר); פרט לתרופות: Pramin {{כ}},Phenothiazine,ו- Risperidone שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[Aripiprazole]] היא תרופה אנטיפסיכוטית לא טיפוסית (Atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה. |
| − | במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע | + | במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע מצב דחק (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים קנולה ורידית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 30-20 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות נצפית מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של מצב דחק. אם רמת הפרולקטין מעל 250 מיקרוגרם/ליטר (או 5300 מילי-יחידות בינלאומיות/ליטר) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- Risperidone{{כ}} או Pramin, אם הרמה מעל 500 מיקרוגרם/ליטר (או 10,600 מילי-יחידות בינלאומיות/ליטר) זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה המתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (אפקט על שם הוק). לכן, בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 מיקרוגרם/ליטר (או 5300 מילי-יחידות בינלאומיות/ליטר) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלזמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה). |
| − | '''מאקרופרולקטין (Macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים | + | '''מאקרופרולקטין (Macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קוולנטים (Covalent), לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי (Monomeric), אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה. |
| − | '''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא | + | '''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא MRI. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות ל- Gadolinium יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם דימות תהודה מגנטית של המוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע דימות תהודה מגנטית אז מומלץ לבצע [[CT|טומוגרפיה ממוחשבת]] (Comupted Tomography, CT) של המוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. MRI תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה. |
| − | '''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (Sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת | + | '''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (Sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 (1-IGF{{כ}} ,Insulin-like Growth Factor 1), כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר ב[[אקרומגליה - Acromegaly|אקרומגליה]] (Acromegaly). במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני. |
==טיפול== | ==טיפול== | ||
| − | + | ;טיפול בפרולקטינומה: | |
| + | מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולקטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני תת הפעילות של בלוטת המין. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם | ||
| + | [[t:Dopamine agonists - N04BC|אגוניסטים לרצפטור של דופמין]]. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל מאחר ונדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות למנופאוזה, ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע MRI מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת ה- MRI אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו גלקטוריאה או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. [[טיפול קרינתי]] מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים). | ||
| + | |||
| + | ;אגוניסטים דופמינרגיים: | ||
| + | בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים (Dopamine agonists) המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[t:Cabergoline|Cabergoline]]{{כ}} ו- [[t:Parilac|Parilac]] {{כ}}(Bromocriptine). ברוב המקרים תרופת הבחירה היא Cabergoline{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות [[בחילות והקאות]], תת [[לחץ דם]] תנוחתי (Orthostatic hypotension), סחרחורות, כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף. | ||
| + | |||
| + | Cabergoline{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לרצפטור דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול בפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של Cabergoline{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מיליגרם (מ"ג) פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95 אחוזים מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. | ||
| − | + | במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 24-12 חודשי טיפול מעל ל-80 אחוזים מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20 אחוזים, וכ-30 אחוזים יעלמו לחלוטין. טיפול ב-Cabergoline{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-Bromocriptine{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב- Bromocriptine. מינון גבוה של Cabergoline{{כ}} (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי [[פרקינסון]]) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (2-1 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. Bromocriptine הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. Bromocriptine הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-Cabergoline{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-Bromocriptine, לעיתים משתמשים במינונים של 30-20 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85 אחוזים במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70 אחוזים במאקרופרולקטינומה. | |
| − | |||
| − | + | ;הפסקת טיפול תרופתי: | |
| + | לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג הפוגה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול. | ||
| − | + | ;פרולקטינומה עמידה: | |
| + | אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50 אחוזים מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או להפך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. מצב בו המטופל אינו מסוגל לסבול אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-Cabergoline{{כ}} עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב [[אקו לב]]. | ||
| − | + | ;טיפול בפרולקטינומה בהיריון: | |
| + | בהיריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה (Hyperplasia) של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהיריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה המוגבלת לאוכף התורכי, לרוב, לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההיריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההיריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב- Cabergoline{{כ}} או ב- Bromocriptine בהיריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של Bromocriptine בהיריון, אבל גם טיפול ב-Cabergoline{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר אינו מספק ומומלץ שכל אישה המטופלת באגוניסטים דופמינרגיים והנכנסת להיריון תפסיק את הטיפול, אלא אם כן היא סובלת ממאקרואדנומה וישנו חשש שהיא תגדל בהיריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהיריון לא מומלץ לעקוב אחר רמת הפרולקטין, מאחר ואם ישנה עליה, המשמעות אינה ברורה (לנוכח העליה הפיזיולוגית בזמן ההריון). בנוסף, בהיריון לא מומלץ לחזור על בדיקת MRI. במידה וישנם כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להיריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להיריון. | ||
| − | + | ;היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות: | |
| + | ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר ישנם תסמינים של תת פעילות של בלוטת המין או [[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis) ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או [[טסטוסטרון - Testosterone|טסטוסטרון]] (Testosterone). טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה (Psychosis). בהיפרפרולקטינמיה משנית לתת פעילות ראשונית של בלוטת התריס הטיפול הוא [[t:Levothyroxin|Levothyroxin]]{{כ}} (Eltroxin). | ||
== פרוגנוזה == | == פרוגנוזה == | ||
| שורה 67: | שורה 76: | ||
== דגלים אדומים == | == דגלים אדומים == | ||
| − | + | כל מקרה של היפרפרולקטינמיה מחייב בירור, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת (Non-functioning adenoma) עם לחץ גבולי, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 מיקרוגרם/ליטר (או 5300 מילי-יחידות בינלאומיות) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה. | |
== ביבליוגרפיה == | == ביבליוגרפיה == | ||
גרסה אחרונה מ־07:14, 6 באפריל 2021
| גישה להיפרפרולקטינמיה | ||
|---|---|---|
| Approach to hyperprolactinaemia | ||
| שמות נוספים | יתר פרולקטין בדם | |
| ICD-10 | Chapter E 22.1 | |
| ICD-9 | 253.1 | |
| MeSH | D006966 | |
| יוצר הערך | ד"ר עמיר בשקין | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – פרולקטין
פרולקטין (Prolactin) הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה (Hypophysis) הקדמית. הנקה היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת להפרשת חלב (גלקטוריאה, Galactorrhea). גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן (Estrogen) והורמון משחרר תירוטרופין (Thyrotropin-Releasing Hormon, TRH). מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה (Hyperprolactinemia) קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית (Pituitary adenoma). מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת הפוגה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamine) מההיפותלמוס (Hypothalamus). דופמין מופרש למערכת הפורטלית (Portal system, רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לקולטנים דופמינרגיים (Dopaminergic Receptors) מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים (Lactotroph). המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (Pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר תת פעילות של בלוטת המין (Hypogonadism) וגלקטוריאה. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת גלקטוריאה הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.
אפידמיולוגיה
היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות לאל וסת (Amenorrhea) שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות אדנומה היפופיזרית, ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA ,NonFunctioning Pituitary Adenoma).
אטיולוגיה
ערך מורחב – פרולקטינומה - Prolactinoma
הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים (תרופתיים) ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל היריון, הנקה, שינה ומאמץ גופני. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות (Antipsychotics), בעיקר Risperdal, Phenothiazine וכן Haloperidol, ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר Solian (Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר Pramin (Metoclopramide) וכן Motilium (Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין סלקטיבים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן Verapamil.
הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי (של כלי דם). סיבות נוספות כוללות: אי ספיקת כליות, אי ספיקת כבד, תת פעילות של בלוטת התריס ותסמונת השחלה הפוליציסטית (Polycystic ovary syndrome). היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10 אחוזים מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30 אחוזים ההיפרפרולקטינמיה חולפת.
פרולקטינומה (Prolactinoma): פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40 אחוזים מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון אנשים, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 50-20 שנים, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדרות כבעלות קוטר קטן מ-10 מילימטר) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעלות קוטר גדול מ-10 מילימטר), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור וגלקטוריאה, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו (Libido) והפרעה בזקפה. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50 אחוזים מהאדנומות בהיפופיזה.
מקרים מיוחדים: פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-תסמונת MEN1 ( Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome), ובילדים בעיקר כחלק מ-McCune-Albright syndrome. בממוצע, כ-20 אחוזים מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים (Sporadic), תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדלה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או לא טיפוסית (Atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.
קליניקה
היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת הורמון משחרר גונדוטרופינים (Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH) ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (Follicle Stimulating Hormone ,FSH, ו-LH ,Luteinizing Hormone). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, תת פעילות של בלוטת המין ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לתת פעילות של בלוטת המין ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר כאב ראש והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, מיעוט במחזורים (אוליגומנוריאה, Oligomenorrhea) או אל וסת וגלקטוריאה. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ה-Hypogonadism. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מאל וסת, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין גלקטוריאה, ומצד שני לנשים רבות עם גלקטוריאה אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שגלקטוריאה לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר ירידה ביצר המין (Libido), הפרעות בזקפה, גינקומסטיה (Gynecomastia) ולעיתים נדירות גלקטוריאה. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, תת פעילות של בלוטת המין גורמת בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים בגיל המעבר (Postmenopausal) נמצאות כבר במצב של תת פעילות של בלוטת המין ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן גלקטוריאה איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה. מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גדלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גדלה למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גדלה. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה, האדנומה גדלה.
אבחנה
במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים דימות תהודה מגנטית (Magneic Resonance Imaging, MRI) של המוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצעת בדיקת MRI של המוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10 אחוזים מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול היריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 30-20 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.
חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולגלקטוריאה, ובגברים לירידה ביצר המיני ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 מיקרוגרם/ליטר (או 2100 מילי-יחידות בינלאומיות/ליטר); פרט לתרופות: Pramin ,Phenothiazine,ו- Risperidone שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. Aripiprazole היא תרופה אנטיפסיכוטית לא טיפוסית (Atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.
במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע מצב דחק (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים קנולה ורידית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 30-20 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות נצפית מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של מצב דחק. אם רמת הפרולקטין מעל 250 מיקרוגרם/ליטר (או 5300 מילי-יחידות בינלאומיות/ליטר) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- Risperidone או Pramin, אם הרמה מעל 500 מיקרוגרם/ליטר (או 10,600 מילי-יחידות בינלאומיות/ליטר) זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה המתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (אפקט על שם הוק). לכן, בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 מיקרוגרם/ליטר (או 5300 מילי-יחידות בינלאומיות/ליטר) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלזמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).
מאקרופרולקטין (Macroprolactin): זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קוולנטים (Covalent), לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי (Monomeric), אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.
הדמיה: ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא MRI. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות ל- Gadolinium יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם דימות תהודה מגנטית של המוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע דימות תהודה מגנטית אז מומלץ לבצע טומוגרפיה ממוחשבת (Comupted Tomography, CT) של המוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. MRI תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.
בירור נוסף: כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (Sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 (1-IGF ,Insulin-like Growth Factor 1), כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר באקרומגליה (Acromegaly). במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.
טיפול
- טיפול בפרולקטינומה
מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולקטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני תת הפעילות של בלוטת המין. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לרצפטור של דופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל מאחר ונדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות למנופאוזה, ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע MRI מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת ה- MRI אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו גלקטוריאה או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).
- אגוניסטים דופמינרגיים
בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים (Dopamine agonists) המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, Cabergoline ו- Parilac (Bromocriptine). ברוב המקרים תרופת הבחירה היא Cabergoline כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, תת לחץ דם תנוחתי (Orthostatic hypotension), סחרחורות, כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
Cabergoline הוא אגוניסט סלקטיבי לרצפטור דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול בפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של Cabergoline מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מיליגרם (מ"ג) פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95 אחוזים מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי.
במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 24-12 חודשי טיפול מעל ל-80 אחוזים מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20 אחוזים, וכ-30 אחוזים יעלמו לחלוטין. טיפול ב-Cabergoline בחולים שטופלו לפני כן ב-Bromocriptine לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב- Bromocriptine. מינון גבוה של Cabergoline (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי פרקינסון) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (2-1 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. Bromocriptine הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. Bromocriptine הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-Cabergoline, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-Bromocriptine, לעיתים משתמשים במינונים של 30-20 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85 אחוזים במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70 אחוזים במאקרופרולקטינומה.
- הפסקת טיפול תרופתי
לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג הפוגה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.
- פרולקטינומה עמידה
אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50 אחוזים מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או להפך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. מצב בו המטופל אינו מסוגל לסבול אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-Cabergoline עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.
- טיפול בפרולקטינומה בהיריון
בהיריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה (Hyperplasia) של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהיריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה המוגבלת לאוכף התורכי, לרוב, לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההיריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההיריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב- Cabergoline או ב- Bromocriptine בהיריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של Bromocriptine בהיריון, אבל גם טיפול ב-Cabergoline אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר אינו מספק ומומלץ שכל אישה המטופלת באגוניסטים דופמינרגיים והנכנסת להיריון תפסיק את הטיפול, אלא אם כן היא סובלת ממאקרואדנומה וישנו חשש שהיא תגדל בהיריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהיריון לא מומלץ לעקוב אחר רמת הפרולקטין, מאחר ואם ישנה עליה, המשמעות אינה ברורה (לנוכח העליה הפיזיולוגית בזמן ההריון). בנוסף, בהיריון לא מומלץ לחזור על בדיקת MRI. במידה וישנם כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להיריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להיריון.
- היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות
ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר ישנם תסמינים של תת פעילות של בלוטת המין או אוסטאופורוזיס (Osteoporosis) ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או טסטוסטרון (Testosterone). טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה (Psychosis). בהיפרפרולקטינמיה משנית לתת פעילות ראשונית של בלוטת התריס הטיפול הוא Levothyroxin (Eltroxin).
פרוגנוזה
דגלים אדומים
כל מקרה של היפרפרולקטינמיה מחייב בירור, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת (Non-functioning adenoma) עם לחץ גבולי, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 מיקרוגרם/ליטר (או 5300 מילי-יחידות בינלאומיות) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.
ביבליוגרפיה
קישורים חיצוניים
- Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
- Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
- Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.