כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "נוגדנים ל-anti-Scl-70"
| (12 גרסאות ביניים של אותו משתמש אינן מוצגות) | |||
| שורה 27: | שורה 27: | ||
==מוצא אתני== | ==מוצא אתני== | ||
| − | |||
סקלרוזיס סיסטמי שכיח יותר בקרב שחורים מאשר בלבנים. השכיחות של מחלה דיפוזית בקרב מטופלים שחורים, גדולה פי-2 מזו בקרב לבנים. ההישרדות בקרב שחורים ברת-השוואה לזו שבקרב לבנים, אם כי היא מעט נמוכה יותר בקרב שחורים, במהלך 12 השנים הראשונות לאחר האבחון, אך באופן כללי ההישרדות בקרב 2 קבוצות אלה ברת-השוואה. באוכלוסייה בתאילנד וקרב אינדיאנים בקולומביה, המחלה יותר דיפוזית, ואלו בלבנים באירופה ובאוסטרליה, המחלה יותר ממוקדת. נשים לוקות יותר בסקלרודרמה מאשר גברים, והבדל זה גדול יותר בשנות הפוריות שלהן. Mayes וחב' דיווחו על יחס תחלואה של 4.6:1 בין 2 המגדרים. בדרך כלל סקלרודרמה מופיעה בטווח הגילים של 30–65 שנה. בנשים שחורות יש נטייה להופעת המחלה בגילים צעירים יותר. | סקלרוזיס סיסטמי שכיח יותר בקרב שחורים מאשר בלבנים. השכיחות של מחלה דיפוזית בקרב מטופלים שחורים, גדולה פי-2 מזו בקרב לבנים. ההישרדות בקרב שחורים ברת-השוואה לזו שבקרב לבנים, אם כי היא מעט נמוכה יותר בקרב שחורים, במהלך 12 השנים הראשונות לאחר האבחון, אך באופן כללי ההישרדות בקרב 2 קבוצות אלה ברת-השוואה. באוכלוסייה בתאילנד וקרב אינדיאנים בקולומביה, המחלה יותר דיפוזית, ואלו בלבנים באירופה ובאוסטרליה, המחלה יותר ממוקדת. נשים לוקות יותר בסקלרודרמה מאשר גברים, והבדל זה גדול יותר בשנות הפוריות שלהן. Mayes וחב' דיווחו על יחס תחלואה של 4.6:1 בין 2 המגדרים. בדרך כלל סקלרודרמה מופיעה בטווח הגילים של 30–65 שנה. בנשים שחורות יש נטייה להופעת המחלה בגילים צעירים יותר. | ||
==פתו-פיזיולוגיה== | ==פתו-פיזיולוגיה== | ||
| + | שלוש תכונות פתולוגיות מופיעות בסקלרודרמה, והן כוללות שקיעה מוגברת של [[קולאגן]], הסננה סב-וסקולרית של תאים חד-גרעיניים, ואנומליות וסקולריות. סימן ההיכר הפתולוגי של סקלרודרמה הוא תהליך פיברוזיס מתקדם ברקמות. קולאגן (מהסוגים IV ,III ,I ו-VII), פיברונקטין, glycosaminoglycans ו-proteoglycans יוצרים משקעים באינטרסטיציום ובשכבת ה-intima של עורקים קטנים (Posteglione וחב' ב-J Rheumatol משנת 2002). פיברוזיס מופיעה ברקמות נגועות קלינית אך גם באלו שאינן נגועות. פיברובלסטים בעור של מטופלים עם סקלרודרמה פועלים כאילו הם משופעלים באופן קבוע. בדרמיס של חולי סקלרודרמה מוצאים רמות מוגברות של COL1A2 mRNA שהוא הגן המקודד לשרשרת α-2 שלtype I procolagen. ההסננה של תאים מונו-נוקלאריים מקדימה כנראה את תהליך הפיברוזיס ברקמות. בחינה היסטולוגית של דגימות ממטופלים עם סקלרודרמה בת פחות משנתיים, מגלה הסננה מונו-נוקלארית המקיפה כלי-דם וכן מגיעה למה שמוגדר כ-skin appendages (הידועים גם כ-adnexa) שהם מבנים קשורים לעור המשמשים לתחושה, לכיווץ, לסיכת העור ולהפגת חום. ההסננה המונו-נוקלארית יכולה ללוות פיברוזיס, אך גם יכולה להתרחש ללא פיברוזיס, מה שמרמז לכך שהסננה זו היא תהליך מוקדם בסקלרודרמה. | ||
| − | + | [[לימפוציטים]] מסוג CD4 שולטים בהסננה הדלקתית, ואילו תאי suppressor T נמצאים במיעוט. [[מקרופאגים]] מופיעים בהסננה במספר גבוה, כמו גם [[איאוזינופילים]], [[באזופילים]], תאי פיטום (mast cells), ותאי B. תאים אלה מפרישים מגוון של [[ציטוקינים]], שהאיזון ביניהם חשוב בפתוגנזה של פיברוזיס. הציטוקין TGF-β מעודד יצירת קולאגן, והרמות של ציטוקין זה בפלזמה של חולי סקלרודרמה גבוהות. פיברובלסטים של העור בחולי סקלרודרמה מבטאים עודף של TGF-β mRNA, ומפרישים כמויות גדולות של ציטוקין זה. יתרה מכך, פיברובלסטים אלה אינם רגישים כמו פיברובלסטים נורמליים לגירוי על ידי [[TGF-β]] אקסוגני, מה שמרמז לכך שהם כבר מגורים באופן מרבי. הוצע ש-TGF-β3 הוא בעל תפקיד מרכזי בפתוגנזה של של calcinosis (משקעים של סידן) שמוצאים בדרך כלל במטופלים עם sclerosis סיסטמי (Kawakami וחב' ב-Br J Dermatol משנת 2000). הנסיוב של מטופלים עם סקלרודרמה סיסטמית מכיל כמויות מוגברות של granulocyte macrphage colony growth factor (או GM-CSF). הדגרה של GM-CSF עם פיברובלסטים עוריים של מטופלים עם סקלרודרמה סיסטמית מפחיתה את רמות type 1 collagen mRNA ואת סינתזת קולאגן, תוך שהיא מגבירה את יצירת חלבוני משתית (extracellular matrix) אחרים כגון פיברונקטין ו-tenascin (על פי Posteglione וחב' ב-J Rheumatol משנת 2005). | |
| − | |||
| − | לימפוציטים מסוג CD4 | ||
| − | נמצא ביטוי-יתר בעור של חולי סקלרודרמה של interleukin 4 המגרה סינתזה של קולאגן. בחולים אלה מוצאים רמות נורמליות או מופחתות של אינטרפרון-γ, שהוא מעכב של סינתזת קולאגן בעור. אינטרלויקין 4 מיוצר על ידי תאי T helper-2 (להלן TH2) ואילו אינטרפרון-γ מיוצר על ידי תאי T helper-1 (להלן TH1). פיברובלסטים בסקלרודרמה כנראה מגיבים לחוסר האיזון בין של ציטוקינים רגולטוריים אלה, כתוצאה מהשליטה בפעילות של תאי TH2. הפרעות על ידי ציטוקינים אחרים הודגמו גם כן, כאשר בסקלרודרמה פיברובלסטים מפרישים רמה גבוהה יותר של connective tissue growth factor או CTGF, מאשר פיברובלסטים נורמליים. פיברובלסטים בסקלרודרמה מגיבים פחות ל-TNF-α, הפועל בדרך כלל לדכא ביטוי של CTGF. בנוסף, TIMP-1, שהוא המעכב הרקמתי של metalloproteinase-1, מוגבר בחולי סקלרודרמה בהשוואה לביקורת בריאה. נתון זה עלול לאפשר פיברוזיס מתקדמת בגלל החסר היחסי של פעילות קולאגנאזה. TIMP-1 עלול להתנהג כגורם גדילה אוטוקריני בתהליך הפיברוטי בסקלרודרמה (Kikuchi וחב' ב-J Invest Dermatol משנת 1997). נמצא שהגן PN1 המקודד לפרוטאזה nexin-1, מבוטא ביתר בפיברובלסטים ב-sclerosis סיסטמי, PN1 משחק תפקיד חשוב בוויסות של גדילת תאים, התמיינותם ומותם, על ידי מודולציה של הפעילות הפרוטאוליטית: ראיות in vitro מראות שתוצר הגן PN1 מעכב שפעול של metalloproteinase (על פי de Oliveira וחב' ב-Arch Dermatol Res משנת 2002). | + | נמצא ביטוי-יתר בעור של חולי סקלרודרמה של interleukin 4 המגרה סינתזה של קולאגן. בחולים אלה מוצאים רמות נורמליות או מופחתות של אינטרפרון-γ, שהוא מעכב של סינתזת קולאגן בעור. אינטרלויקין 4 מיוצר על ידי תאי T helper-2 (להלן TH2) ואילו אינטרפרון-γ מיוצר על ידי תאי T helper-1 (להלן TH1). פיברובלסטים בסקלרודרמה כנראה מגיבים לחוסר האיזון בין של ציטוקינים רגולטוריים אלה, כתוצאה מהשליטה בפעילות של תאי TH2. הפרעות על ידי ציטוקינים אחרים הודגמו גם כן, כאשר בסקלרודרמה פיברובלסטים מפרישים רמה גבוהה יותר של connective tissue growth factor או CTGF, מאשר פיברובלסטים נורמליים. פיברובלסטים בסקלרודרמה מגיבים פחות ל-[[TNF-α]], הפועל בדרך כלל לדכא ביטוי של CTGF. בנוסף, TIMP-1, שהוא המעכב הרקמתי של metalloproteinase-1, מוגבר בחולי סקלרודרמה בהשוואה לביקורת בריאה. נתון זה עלול לאפשר פיברוזיס מתקדמת בגלל החסר היחסי של פעילות קולאגנאזה. TIMP-1 עלול להתנהג כגורם גדילה אוטוקריני בתהליך הפיברוטי בסקלרודרמה (Kikuchi וחב' ב-J Invest Dermatol משנת 1997). נמצא שהגן PN1 המקודד לפרוטאזה nexin-1, מבוטא ביתר בפיברובלסטים ב-sclerosis סיסטמי, PN1 משחק תפקיד חשוב בוויסות של גדילת תאים, התמיינותם ומותם, על ידי מודולציה של הפעילות הפרוטאוליטית: ראיות in vitro מראות שתוצר הגן PN1 מעכב שפעול של metalloproteinase (על פי de Oliveira וחב' ב-Arch Dermatol Res משנת 2002). |
אנומליות וסקולריות תורמות גם כן באופן מוקדם לפתוגנזה של סקלרודרמה. פריציטים, שהם תאי שריר חלק דמויי תאים מוראליים בקפילרות ובוורידונים, מסנתזים מרכיבים של המשתית התאית, וכן ציטוקינים משפעלים פיברובלסטים. Mural cells, הם תאי שריר חלק וסקולריים, ופריציטים שייכים למיקרו-צירקולציה. שני סוגי תאים אלה נמצאים במגע הדוק עם תאי אנדותל בקפילרות, ושיבוטם בהתפתחות הווסקולרית וביציבותה. הצפיפות של פריציטים מוגברת ב-microvasculature של אזורים היקפיים בסקלרודרמה פעילה (Helmbold וחב' ב-J Cutan Pathol משנת 2004). התופעה הווזו-ספסטית בנוסח מחלת Raynaud מופיעה ברוב המטופלים עם סקלרודרמה. | אנומליות וסקולריות תורמות גם כן באופן מוקדם לפתוגנזה של סקלרודרמה. פריציטים, שהם תאי שריר חלק דמויי תאים מוראליים בקפילרות ובוורידונים, מסנתזים מרכיבים של המשתית התאית, וכן ציטוקינים משפעלים פיברובלסטים. Mural cells, הם תאי שריר חלק וסקולריים, ופריציטים שייכים למיקרו-צירקולציה. שני סוגי תאים אלה נמצאים במגע הדוק עם תאי אנדותל בקפילרות, ושיבוטם בהתפתחות הווסקולרית וביציבותה. הצפיפות של פריציטים מוגברת ב-microvasculature של אזורים היקפיים בסקלרודרמה פעילה (Helmbold וחב' ב-J Cutan Pathol משנת 2004). התופעה הווזו-ספסטית בנוסח מחלת Raynaud מופיעה ברוב המטופלים עם סקלרודרמה. | ||
| − | פגיעה ותפקוד לקוי של תאי אנדותל, שגשוג של שכבת ה-intima, תרומבוציטוזה, הגברה ברמות של גורם קרישה VIII ושל גורם von-Willebrand כמו גם התופעה של vasospasm, מופיעים בחולי סקלרודרמה וגורמים להפרעה בתפקוד הווסקולרי. רמות מוגברות של PDGF וביטוי יתר של קולטנים של PDGF על פני תאי B, מופיעים בעור של חולי סקלרודרמה (LeRoy ב-Rheum Dis Clin North Am משנת 1996, ו-Klareskog וחב' ב-Arthritis Rheumatol משנת 1990). איסכמיה היא תורם חשוב לנזק באיברי קצה בחולי סקלרודרמה. מודלים של סקלרודרמה בחיות יכולים לסייע לזהות אנומליות בסקלרודרמה אנושית. לדוגמה, מודל בעכברים הידועים ככאלה עם tight skin (או עכברי Tsk1), מאופיין על ידי מרבצים של קולאגן בעור ובמספר איברים פנימיים של עכברים אלה, כמו גם ביצירת נוגדנים אנטי-נוקלאריים (ANA). הפגם נובע ממוטציה הטרוגנית בגן fibrillin-1. בשנת 1996 בוצעה אנליזה הפלוטיפית באינדיאנים משבט Choctaw בהם שכיחות סקלרודרמה גבוהה פי-50 משכיחותה הרגילה. נמצאה בהם תאחיזה בין מיקום הגן fibrillin-1 לבין הפנוטיפ של סקלרודרמה. לא ברור עדיין כיצד פגם ב-fibrillin שהוא מרכיב של המשתית החוץ-תאית, קשור לפתוגנזה של סקלרודרמה. גם במודל בעופות, תרנגולות מזן UCD-200, נמצא תהליך פיברוזיס בעור, ובאיברים פנימיים, ונוכחות של נוגדני ANA. עופות פגועים אלה, מפתחים חסימות בכלי הדם הסננה חמורה סב-וסקולרית של לימפוציטים בעור ובאיברים פנימיים. מחקרים אלה מרמזים לכך שאירועים מוקדמים בסקלרודרמה מתחילים כאנומליות אנדותליאליות. | + | פגיעה ותפקוד לקוי של תאי אנדותל, שגשוג של שכבת ה-intima, [[תרומבוציטוזה]], הגברה ברמות של גורם קרישה VIII ושל גורם von-Willebrand כמו גם התופעה של vasospasm, מופיעים בחולי סקלרודרמה וגורמים להפרעה בתפקוד הווסקולרי. רמות מוגברות של PDGF וביטוי יתר של קולטנים של PDGF על פני תאי B, מופיעים בעור של חולי סקלרודרמה (LeRoy ב-Rheum Dis Clin North Am משנת 1996, ו-Klareskog וחב' ב-Arthritis Rheumatol משנת 1990). [[איסכמיה]] היא תורם חשוב לנזק באיברי קצה בחולי סקלרודרמה. מודלים של סקלרודרמה בחיות יכולים לסייע לזהות אנומליות בסקלרודרמה אנושית. לדוגמה, מודל בעכברים הידועים ככאלה עם tight skin (או עכברי Tsk1), מאופיין על ידי מרבצים של קולאגן בעור ובמספר איברים פנימיים של עכברים אלה, כמו גם ביצירת נוגדנים אנטי-נוקלאריים (ANA). הפגם נובע ממוטציה הטרוגנית בגן fibrillin-1. בשנת 1996 בוצעה אנליזה הפלוטיפית באינדיאנים משבט Choctaw בהם שכיחות סקלרודרמה גבוהה פי-50 משכיחותה הרגילה. נמצאה בהם תאחיזה בין מיקום הגן fibrillin-1 לבין הפנוטיפ של סקלרודרמה. לא ברור עדיין כיצד פגם ב-fibrillin שהוא מרכיב של המשתית החוץ-תאית, קשור לפתוגנזה של סקלרודרמה. גם במודל בעופות, תרנגולות מזן UCD-200, נמצא תהליך פיברוזיס בעור, ובאיברים פנימיים, ונוכחות של נוגדני ANA. עופות פגועים אלה, מפתחים חסימות בכלי הדם הסננה חמורה סב-וסקולרית של לימפוציטים בעור ובאיברים פנימיים. מחקרים אלה מרמזים לכך שאירועים מוקדמים בסקלרודרמה מתחילים כאנומליות אנדותליאליות. |
הועלתה השערה על התפקיד של microchimerism בפתוגנזה של סקלרודרמה, בגלל הדמיון של מחלה זו למצב של graft versus host disease (או GVHD), וההופעה השכיחה של סקלרודרמה בנשים לאחר שנות הפוריות שלהן. Microchimerism מוגדר כנוכחות של שתי אוכלוסיות תאים שונים גנטית באותו יצור. אכן, microchimerism מופיע בדרגה גבוהה יותר בחולי סקלרודרמה או במחלות אוטו-אימוניות אחרות מאשר באנשים בריאים (Nelson ב-Curr Opin Rheumatol משנת 1998). | הועלתה השערה על התפקיד של microchimerism בפתוגנזה של סקלרודרמה, בגלל הדמיון של מחלה זו למצב של graft versus host disease (או GVHD), וההופעה השכיחה של סקלרודרמה בנשים לאחר שנות הפוריות שלהן. Microchimerism מוגדר כנוכחות של שתי אוכלוסיות תאים שונים גנטית באותו יצור. אכן, microchimerism מופיע בדרגה גבוהה יותר בחולי סקלרודרמה או במחלות אוטו-אימוניות אחרות מאשר באנשים בריאים (Nelson ב-Curr Opin Rheumatol משנת 1998). | ||
==סקלרודרמה סיסטמית== | ==סקלרודרמה סיסטמית== | ||
| − | מטופלים עם סקלרודרמה עורית מוגבלת, לוקים בתופעת Raynaud משך שנים אחדות, אצבעות תפוחות, עיבוי עור מוגבל, ובנסיוב שלהם מגלים נוגדנים אנטי-צנטרומרים. מטופלים בשלבים מוקדמים של סקלרודרמה עורית דיפוזית, סובלים | + | מטופלים עם סקלרודרמה עורית מוגבלת, לוקים בתופעת Raynaud משך שנים אחדות, אצבעות תפוחות, עיבוי עור מוגבל, ובנסיוב שלהם מגלים נוגדנים אנטי-צנטרומרים. מטופלים בשלבים מוקדמים של סקלרודרמה עורית דיפוזית, סובלים מ[[כאבי מפרקים]] (arthalgia), מ-tendon friction rubs, מידיים תפוחות, ומעיבוי עור מוקדם ודיפוזי. במטופלים אלה ייתכנו נוגדנים anti-Scl-70, כמו גם נוגדנים כנגד RNA polymerase III. הקריטריונים הראשיים והמשניים של סקלרודרמה עורית דיפוזית, הם סקלרודרמה פרוקסימלית ו-sclerodactyly, בהתאמה. תסמינים משניים יכולים לכלול גם בצקת גומתית (digital pitting), הצטלקות בקצות האצבעות, התדלדלות חומר ברפידת האצבעות, ופיברוזיס ריאתי דו-בּזילרי. |
מספר חוקרים קבעו שניתן לחלק מטופלים עם תסמונת סקלרודרמה ל-2 קבוצות: אלה עם סקלרודרמה עורית דיפוזית, ואלה עם צורה מוגבלת של התופעה (Rodnan וחב' ב-Clin Rheumatol Dis משנת 1979, ו-Tuffanelli ו-Winkelmann ב-Ann Intern Med משנת 1962). חוקרים אחרים מצאו מעורבות ויסצרלית, פרוגנוזה גרועה יותר ותמותה גבוהה באלה עם מחלה דיפוזית (Ferry וחב' ב-Medicine משנת 2002, Scussel-Loncetti וחב' באותו כתב עת מאותה שנה). בשנת 2004 הציעו Maricq ו-Valter ב-Clin Exp Rheumatol קלסיפיקציה חדשה לספקטרום תסמיני סקלרודרמה כדלהלן: | מספר חוקרים קבעו שניתן לחלק מטופלים עם תסמונת סקלרודרמה ל-2 קבוצות: אלה עם סקלרודרמה עורית דיפוזית, ואלה עם צורה מוגבלת של התופעה (Rodnan וחב' ב-Clin Rheumatol Dis משנת 1979, ו-Tuffanelli ו-Winkelmann ב-Ann Intern Med משנת 1962). חוקרים אחרים מצאו מעורבות ויסצרלית, פרוגנוזה גרועה יותר ותמותה גבוהה באלה עם מחלה דיפוזית (Ferry וחב' ב-Medicine משנת 2002, Scussel-Loncetti וחב' באותו כתב עת מאותה שנה). בשנת 2004 הציעו Maricq ו-Valter ב-Clin Exp Rheumatol קלסיפיקציה חדשה לספקטרום תסמיני סקלרודרמה כדלהלן: | ||
| − | Type I –מעורבות מפושטת של העור בקרבת המרפקים והברכיים, וכן בחזה. | + | '''Type I''' –מעורבות מפושטת של העור בקרבת המרפקים והברכיים, וכן בחזה. |
| − | Type II – מעורבות חלקית של העור בסמיכות למפרקים מטקרפלים/פלנגיאלים/מטה-טרסלים ובריחוק מהברכיים/מרפקים, ללא מעורבות החזה. | + | |
| − | Type III – sclerodactyly דיגיטלי בלבד. | + | '''Type II''' – מעורבות חלקית של העור בסמיכות למפרקים מטקרפלים/פלנגיאלים/מטה-טרסלים ובריחוק מהברכיים/מרפקים, ללא מעורבות החזה. |
| − | Type IV - Scleroderma sine scleroderma (מתווה קפילרי או צלקות מעמיקות ומעורבות ויסצרלית ללא נוגדנים כנגד צנטרומר, וללא telangiectasia. | + | |
| − | Type V –מחלת רקמת חיבור ללא התמיינות עם 2 או 3 של מאפייני הסקלרודרמה הבאים: sclerdactyly, pitting scars, או מתווה סקלרודרמה קפילרי, או אחד מהמאפיינים הבאים: תופעת Raynaud, פיברוזיס פולמונרי, או מעורבות ויסצרלית (וושט, לב, כליות), אך אינם נוגעים לקריטריונים III ו-IV, ללא נוגדנים לצנטרומרים וללא telangiectasia. | + | '''Type III''' – sclerodactyly דיגיטלי בלבד. |
| − | Type VI – CREST, אין מעורבות עורית, או | + | |
| + | '''Type IV''' - Scleroderma sine scleroderma (מתווה קפילרי או צלקות מעמיקות ומעורבות ויסצרלית ללא נוגדנים כנגד צנטרומר, וללא telangiectasia. | ||
| + | |||
| + | '''Type V''' –מחלת רקמת חיבור ללא התמיינות עם 2 או 3 של מאפייני הסקלרודרמה הבאים: sclerdactyly, pitting scars, או מתווה סקלרודרמה קפילרי, או אחד מהמאפיינים הבאים: תופעת Raynaud, פיברוזיס פולמונרי, או מעורבות ויסצרלית (וושט, לב, כליות), אך אינם נוגעים לקריטריונים III ו-IV, ללא נוגדנים לצנטרומרים וללא telangiectasia. | ||
| + | |||
| + | '''Type VI''' – CREST, אין מעורבות עורית, או רק sclerodactyly . | ||
==פרוגנוזה== | ==פרוגנוזה== | ||
| + | במחקר גדול של Mayes וחב' משנת 2003, שיעור ההישרדות ממועד אבחון סקלרודרמה נקבע כ-77.9% למשך 5 שנים, 55.1% למשך 10 שנים, 37.4% למשך 15 שנים, ו-26.8% למשך 20 שנה. מידת המעורבות של העור בתסמינים, היא מנבא טוב של ההישרדות עם מחלה זו. מחלת עור מוגבלת כרוכה בשיעור הישרדות טוב יותר מאשר במקרי מחלה דיפוזית (LeRoy וחב' ב-J Rheumatol משנת 1988). בדומה, אלה עם sclerodactyly בלבד, הם בעלי שיעורי הישרדות טובים יותר מאשר אלה עם מעורבות עורית של קדמת הגוף (Barnett וחב' ב-J Rheumatol משנת 1988). תרחיש של calcinosis cutis באצבעות הידיים, עלול להיות מסובך יותר, אפילו באלה עם תסמיני עור מוגבלים. מעורבות כלייתית אחראית למחצית מקרי המוות הנגרמים מסקלרודרמה במטופלים עם שינויי עור נרחבים. לעומת זאת, מטופלים עם sclerodactyly בלבד, אינם נוטים לפתח צורה כלשהי של [[מחלת כליות]]. התמותה באלה עם מעורבות עורית מוגבלת, נובעת מסיבות לבביות, נשימתיות או [[מפגעי מערכת העיכול]]. | ||
| − | + | נוגדנים מסוג anti-Scl-70 ו-anti-U3RNP, כרוכים בפיברוזיס של הריאות ובפרוגנוזה גרועה. הסיכון לתמותה במבוגרים עם סקלרודרמה סיסטמית גבוה באופן דרמטי באלה עם יתר לחץ-דם ריאתי, מאשר באלה ללא יתר לחץ-דם ריאתי. ההישרדות ביתר לחץ-דם ריאתי הכרוכה עם מחלת ריאות אינטרסטיציאלית, נמוכה משמעותית מאשר באלה עם תרחיש מבודד של יתר לחץ-דם ריאתי. באופן דומה, בילדים עם תוצאה קטלנית, מעורבות ריאתית שכיחה יותר ואף מתרחשת מוקדם יותר במהלך המחלה. באופן כללי, ההישרדות טובה יותר בילדים עם סקלרודרמה מפושטת מאשר במבוגרים, כאשר בילדים ההישרדות למשך 5 שנים היא של 95%. עם זאת, [[מחלת לב]] הקשורה לסקלרודרמה היא גורם שכיח לתמותה בקרב ילדים עם המחלה. | |
| − | נוגדנים | + | ==CREST== |
| + | נוגדנים anti Scl-70 מחולי סקלרודרמה מזהים את החלבון בעל משקל מולקולרי של 95 קילו-דלטון המזוהה כ- DNA topoisomerase 1 (על פי Guldner וחב' ב-Chromosoma משנת 1986). נוגדנים אלה מזוהים בעיקר בסקלרודרמה דיפוזית סיסטמית (עם רגישות של 28-70%), וכן הם מזוהים ב-10-18% מהמקרים של הצורות היותר מוגבלות של סקלרודרמה סיסטמית הידועים בכינוי תסמונת CREST {{כ}}(Mitchell וחב' ב-Robbins Basic Pathology משנת 2007). נוגדני anti-Scl-70 כרוכים בתסמינים חמורים יותר של סקלרודרמה (de Rooij וחב' ב-Clin Rheumatol משנת 1989). | ||
| − | |||
| − | |||
המונח scl-70 מורכב מהקיצור של scleroderma ושל המקטע 70 קילו-דלטון הניתן למיצוי מאנטיגן טופואיזומראזה הגדול יותר (100–105 kD) איתו מגיבים הנוגדנים בנסיוב. | המונח scl-70 מורכב מהקיצור של scleroderma ושל המקטע 70 קילו-דלטון הניתן למיצוי מאנטיגן טופואיזומראזה הגדול יותר (100–105 kD) איתו מגיבים הנוגדנים בנסיוב. | ||
| שורה 70: | שורה 73: | ||
==מחקרים מעבדתיים== | ==מחקרים מעבדתיים== | ||
===פרמטרים מעבדתיים כוללים את הבדיקות הבאות === | ===פרמטרים מעבדתיים כוללים את הבדיקות הבאות === | ||
| − | + | * ANAs - סקלרודרמה מוגבלת כרוכה בעליה מוקדמת ברמות ANA, בעיקר של תת-הקבוצה IgG3. סך הרגישות של ANA בסקלרוסיס סיסטמי, היא 85%, בעוד שהספציפיות של בדיקה זו היא 54%. כרגע אין המלצה לבצע בדיקות מחזוריות של ANA לניטור מהלך המחלה (Gonzalez וחב' ב-J Clin Gastroenterol משנת 2001) | |
| − | + | * נוגדנים anticentromere - נוגדנים אלה מופיעים ב-50-90% מהמטופלים עם צורות מוגבלות של סקלרודרמה; נוגדנים כנגד הצנטרומר נמצאים ב-82-96% ממטופלים עם וריאנט של CREST. הספציפיות של בדיקה זו היא 95% (על פי Bar-Sever וחב' ב-Clin Nucl Med משנת 2000). הנוגדן anti-Scl-70 (או anti-topomerase-1), כרוך בסקלרודרמה דיפוזית, במעורבות מוקדמת של איברים פנימיים, ובפרוגנוזה גרועה יותר. יש לבצע את הבדיקה האחרונה, מוקדם במהלך הסקלרודרמה כדי לקבוע מה יהיה מהלכה בהמשך. סמנים לא-ספציפיים של דלקת (כגון לויקוציטוזיס מתונה, אנמיה נורמוכרומית-נורמוציטית, תרומבציטוזה, שקיעת דם מוחשת, ורמת C-reactve protein מוגברת), הם נדירים אך יכולים להופיע במטופלים עם סקלרודרמה מוגבלת | |
| − | + | * Calcinosis - יש למדוד רמת סידן וזרחן בנסיוב, כדי לשלול הפרעה מטבולית; עם זאת, calcinosis הנובעת מסקלרודרמה מוגבלת אינה מתבטאת באי-סדירות של סידן או של זרחן | |
| − | + | * תופעת Raynaud - הנוכחות של נוגדנים ל-ANA, מנבאת את התפתחות של מחלה של רקמות חיבור. ערכי הניבוי החיובי והשלילי של נוגדנים ל-ANA, על ידי אימונו-פלואורסצנציה הם 65% ו-93%, בהתאמה | |
| − | + | * אכלזיה של הוושט (צפִידוּת) או esophageal dismotility - מטופלים חיוביים ל-ANA, ולנוגדנים כנגד הצנטרומר, בהיותם שליליים ל-anti-Scl-70 הם בעלי מעורבות ושט גבוהה יותר (Strumia ב-Dermatol Online J משנת 2005) | |
| − | + | * Sclerodactyly - רמת thyrotropin עשויה לסייע בשלילה של מחלת תירואידאו של סיבה פוטנציאלית אחרת לעור מעובה או בצקתי | |
| − | + | * Telangiectasia - אין נחיצות בכל בדיקת מעבדה | |
===בדיקות דימות=== | ===בדיקות דימות=== | ||
| − | + | * ב-Calcinosis האבחון נעשה הן בבדיקה גופנית בה ניתן לחוש בקשרירים תת-עוריים נוקשים ונמושים, אך גם [[ברדיוגרפיה]] פשוטה המדגימה משקעים דרמליים או תת-עוריים המוגדרים כ-radiodense, דהיינו שאינם מאפשרים לקרינה אלקטרומגנטית לעבור דרכם. CT או scan של העצמות (skeletal scintigraphy) רגישים יותר לאבחון של calcinosis כאשר דימות רדיוגרפי מתקבל נורמלי (Ling ו-Johnston ב-J Clin Gastroenterol משנת 2001). גם וידאו-דרמטוסקופיה עשוי להיות אמצעי שימושי לאבחון של משקעי סידן דיסטרופיים כמו אלה הנגרמים כתוצאה מתסמונת CREST, אך שיטה זו אינה בשימוש נרחב (Joslin ב-Nurse Pract משנת 2004) | |
| − | + | * בתופעת Raynaud, איסכמיה דיגיטלית, ו/או אוטם שניוני של מחלת Raynaud, מחייבים ביצוע אולטרה-סונוגרפיה על ידי בדיקת דופלר או אנגיוגרפיה, על מנת לזהות מחלה אנטומית חסימתית | |
| − | + | * Esophageal dismotility: גישות אחדות קיימות להערכת תרחיש זה. הגישה הכי פחות חודרנית, עושה שימוש בבדיקות עם בריום רדיולוגי (מה שידוע כ-cine-esophagram). הממצאים כוללים דילטציה עם פריסטלטיקה מופחתת או חסרה לחלוטין, באזור הדיסטלי של הוושט, מה שמצביע על מחלה מתקדמת. היצרות של הוושט והופעת כיבים, מצביעים על שלבים מתקדמים של erosive esophagitis או דלקת הוושט. השימוש הטוב ביותר של בליעת תמיסת בריום הוא בשלילה של כיווץ הוושט, כאשר המטופל מתלונן על קשיי בליעה | |
| − | + | * Sclerodactyly: אין צורך בבדיקות דימות | |
| − | + | * Telangiectasia - אין צורך במבחני דימות בטלנגיאקטסיה עורית | |
| − | + | * שיעול או עייפות: אם המטופלים סובלים משיעול או מעייפות, יש לבצע בדיקת אקו-לב, שתאפשר קביעה של יתר לחץ-דם ריאתי. תרחיש אחרון זה במצב מתקדם יותר, עשוי להדגים הגדלה חד-צדדית של הלב, בדימות של בית החזה | |
| − | |||
===בדיקות נוספות שיש יתרון בביצוען=== | ===בדיקות נוספות שיש יתרון בביצוען=== | ||
| − | |||
בתופעת Raynaud לא מקובל לבצע בדיקת strain plethysmography להערכת תפקוד הריאות, בדיקת laser Doppler flowmetry, תרמוגרפיה, ו-finger systolic blood pressure, שמשמעותם הקלינית לאבחון מוגבלת, כמו גם משמעותם לניטור התקדמות המחלה, או לניטור התגובה לטיפול. בתרחיש של esophageal dysmotility בדיקה מנומטרית של הוושט רגישה מאוד לתנועתיות בלתי נורמלית של הוושט. הממצאים כוללים פריסטלטיות מופחתת או חסרה של אזור הוושט הדיסטלי. יש בדרך כלל הפחתה ב-lower esophageal sphincter pressure. בדיקה מנומטרית קלה לביצוע ואינה יקרה, ותוצאות לא סדירות שלה מנבאות התפתחות של erosive esophagitis, כאשר הממצאים בסבירות גבוהה יותר להיות חיוביים במטופלים עם תסמונת CREST (על פי Rus ו-White ב-J Musculoskel Med משנת 2002). ניטור של pH לאורך 24 שעות, הוא בעל רגישות של מעל 90% לנוכחות של רפלוקס וושטי, אלא שבדיקה זו פחות נוחה ואף יקרה יותר. בדיקה שעשויה לזהות באופן היסטולוגי esophagitis או סיבוכים של מצב זה כגון כיבים, היצרות, Barrett esophagitis, או אדנוקרצינומה, היא בדיקת esophagogastroduodenoscopy. לצורך אבחון של אדנוקרצינומה או Barrett esophagitis יש צורך בביצוע ביופסיה. | בתופעת Raynaud לא מקובל לבצע בדיקת strain plethysmography להערכת תפקוד הריאות, בדיקת laser Doppler flowmetry, תרמוגרפיה, ו-finger systolic blood pressure, שמשמעותם הקלינית לאבחון מוגבלת, כמו גם משמעותם לניטור התקדמות המחלה, או לניטור התגובה לטיפול. בתרחיש של esophageal dysmotility בדיקה מנומטרית של הוושט רגישה מאוד לתנועתיות בלתי נורמלית של הוושט. הממצאים כוללים פריסטלטיות מופחתת או חסרה של אזור הוושט הדיסטלי. יש בדרך כלל הפחתה ב-lower esophageal sphincter pressure. בדיקה מנומטרית קלה לביצוע ואינה יקרה, ותוצאות לא סדירות שלה מנבאות התפתחות של erosive esophagitis, כאשר הממצאים בסבירות גבוהה יותר להיות חיוביים במטופלים עם תסמונת CREST (על פי Rus ו-White ב-J Musculoskel Med משנת 2002). ניטור של pH לאורך 24 שעות, הוא בעל רגישות של מעל 90% לנוכחות של רפלוקס וושטי, אלא שבדיקה זו פחות נוחה ואף יקרה יותר. בדיקה שעשויה לזהות באופן היסטולוגי esophagitis או סיבוכים של מצב זה כגון כיבים, היצרות, Barrett esophagitis, או אדנוקרצינומה, היא בדיקת esophagogastroduodenoscopy. לצורך אבחון של אדנוקרצינומה או Barrett esophagitis יש צורך בביצוע ביופסיה. | ||
| שורה 94: | שורה 95: | ||
==אינטרפרטציה של התוצאות== | ==אינטרפרטציה של התוצאות== | ||
| − | תוצאה שלילית אינה שוללת סקלרודרמה סיסטמית. אם חשד קליני עדיין קיים ניתן לבצע בדיקת נוגדנים כנגד הצנטרומר, כנגד RNA polymerase III | + | תוצאה שלילית אינה שוללת סקלרודרמה סיסטמית. אם חשד קליני עדיין קיים, ניתן לבצע בדיקת נוגדנים כנגד הצנטרומר, כנגד RNA polymerase III, כנגד U3-RNP, כנגד PM/Scl או כנגד Th/To. בנוסף להיות נוגדנים anti-Scl-70 סמן ספציפי לצורה הדיפוזית של systemic sclerosis, ניתן למצוא אותם ב-0-25% מחולים עם SLE (בתדירות ממוצעת של 4.1%). עם זאת, הטיטר של נוגדנים אלה ב-SLE נמוך משמעותית מהטיטר שלהם בסקלרוזיס סיסטמי. פרט לכך, נוגדני anti-Scl-70 מגיבים ב-SLE עם אפיטופים שונים מאלה איתם הם מגיבים בסקלרוזיס סיסטמי. |
==הוראות לביצוע הבדיקה== | ==הוראות לביצוע הבדיקה== | ||
אין צורך בכל הכנה מוקדמת כגון צום. את הדם יש ליטול במבחנה כימית (פקק צהוב או אדום). יש להפריד בסרכוז את הנסיוב מהתאים במהירות האפשרית, אם אפשר לא יאוחר משעתיים לאחר נטילת הדם, כאשר הסרכוז נעשה בצנטריפוגה מקוררת, והנסיוב המופרד נשמר מיד בקירור למשך 14 יום, או בהקפאה לתקופה של עד 1 שנה. יציבות הדגימה בטמפרטורת החדר אינה עולה על 48 שעות. יש לפסול דגימות נסיוב מאוד המוליטיות או מאוד ליפמיות. שיטת הבדיקה היא- Multiplex flow immunoassay. | אין צורך בכל הכנה מוקדמת כגון צום. את הדם יש ליטול במבחנה כימית (פקק צהוב או אדום). יש להפריד בסרכוז את הנסיוב מהתאים במהירות האפשרית, אם אפשר לא יאוחר משעתיים לאחר נטילת הדם, כאשר הסרכוז נעשה בצנטריפוגה מקוררת, והנסיוב המופרד נשמר מיד בקירור למשך 14 יום, או בהקפאה לתקופה של עד 1 שנה. יציבות הדגימה בטמפרטורת החדר אינה עולה על 48 שעות. יש לפסול דגימות נסיוב מאוד המוליטיות או מאוד ליפמיות. שיטת הבדיקה היא- Multiplex flow immunoassay. | ||
| + | |||
| + | ==ראו גם== | ||
| + | * [[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]] | ||
| + | * [[אבחון תסמנות גנטיות|בדיקות מעבדה - אבחון תסמנות גנטיות]] | ||
| + | |||
| + | |||
| + | {{ייחוס בן עמי}} | ||
| + | |||
| + | [[קטגוריה:בדיקות מעבדה - אבחון תסמנות גנטיות]] | ||
| + | [[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]] | ||
גרסה אחרונה מ־15:31, 25 ביולי 2021
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| נוגדנים ל-anti-Scl-70 | |
|---|---|
| שמות אחרים | anti-topoisomerase I |
| מעבדה | אימונולוגיה בדם |
| תחום | בדיקה להערכת תרחיש של סקלרודרמה (Scleroderma) |
 | |
| טווח ערכים תקין | פחות מ-.0 U1 (שלילי); יותר מ-1.0 U (חיובי). ערכי הייחוס מתאימים לכל הגילים. |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
מטרת הבדיקה
הערכת מטופלים עם תסמינים של סקלרודרמה ושל מחלות רקמת חיבור אחרות, בהם תוצאת הבדיקה של נוגדנים ל-ANA חיובית.
נוגדנים Anti-Scl-70 הם גם נוגדנים מסוג IgG כנגד anti-topoisomerase הכרוכים בנוגדנים עצמיים כנגד הגרעין (ANA), שמוצאים בעיקר בצורה הדיפוזית של סקלרודרמה סיסטמית עם רגישות של 28-70% (Guldner וחב' ב-Chromosoma משנת 1986), אך גם מופיעים בצורה היותר מוגבלת של סקלרודרמה הידועה כתסמונת CREST. נוכחות של נוגדנים כנגד Scl-70 כרוכים במחלת סקלרודרמה חמורה יותר (de Rooji וחב' ב-Clin Rheumatol משנת 1989).
אטיולוגיה
מחקרים על גורמים גנטיים אפשריים עדיין לא הדגימו בסיס משפחתי למחלה, ומציאות סקלרודרמה בפרטים אחדים באותה משפחה נדירים. קיים רמז להיותו של HLA כרוך במחלה, אך קשר זה אינו חזק. נמצא ש-,HLA-DRB*01 HLA-DRB*11,HLA-A*30 ו-HLA-A*32, הם בעלי רגישות מוגברת לסקלרודרמה, וכן נמצא ש-HLA-B*57 ,HLA-Cw*14 ו-HLA-DRB*07, מספקים הגנה (Gladman וחב' ב-J Rheumatol משנת 2005). הריבוי של מקרים המופיעים בנשים לאחר שנות הפוריות, והתמונה הקלינית הדומה של הופעת סקלרודרמה ב-GVHD, מצביעים על החשיבות של microchimerism באטיולוגיה של המחלה. יש כנראה גם חשיבות לגורמים סביבתיים, כגון חשיפה לשמן לְפָתִית (כרוב הנפוס או rapeseed). מספר תעסוקות נכרכו גם כן עם סקלוזיס סיסטמי, כגון נשים מורות, נשים בתעשיית הטקסטיל, ועובדי בנין. חשיפה לסיליקון, לדבקים סינתטיים, לסולבנטים (כולל כאלה שעברו כלורינציה, סולבנטים ארומטיים, כוהל לבן, טולואן, trichloroethylene, פורמאלדהיד, vinyl chloride וחומרי ניקוי), נכרכו בסיכון מוגבר לפתח סקלרוזיס סיסטמי. הפעלת מכשירים רוטטים נמצאה מגבירה אף היא את הסיכון לסקלרוזיס סיסטמי (Bovenzi וחב' ב-Int Arch Occup Environ Health משנת 2004, ו-Maitre וחב' ב-J Rheumatol משנת 2004).
אפידמיולוגיה
ההיארעות בארצות הברית של סקלרוזיס סיסטמי היא בערך 2.7-19.3 מקרים חדשים לכל מיליון מבוגרים בשנה. השכיחות של מפגע זה היא של 253–286 מקרים לכל מיליון איש (Mayes וחב' ב-Arthritis Rheum משנת 2003). השכיחות הגבוהה ביותר דווחה בשבט Choctaw של אינדיאנים באוקלהומה (660 מקרים לכל מיליון בהתבסס על 14 מקרים מאובחנים בשבט זה על פי Arnett וחב' ב-באותו כתב-עת משנת 1996. מחקרים אחדים על נוגדנים בנסיוב, מצביעים על כך שתסמונת CREST אחראית ל-22-25% מכל המקרים של סקלרוזיס סיסטמי (Steen וחב' ב-Arthritis Rheum משנת 1988).
ההיארעות של סקלרוזיס סיסטמי במדינות אחרות, מעט נמוכה יותר מזו בארצות הברית. באיסלנד, מפגע זה מופיע ב-3.8 אנשים למיליון מדי שנה, ברוסיה יש מדי שנה 7 מקרים למיליון באוכלוסייה, באנגליה 3.7 מקרים מדי שנה לכל מיליון (יש שם 82 מאובחנים לכל מיליון), ביוון 11 מקרים חדשים בשנה לכל מיליון (יש שם 154 מאובחנים לכל מיליון), ובניו זילנד מדי שנה מדווחים על 2.3 מקרים חדשים למיליון. בצרפת יש 158 איש עם מפגע זה לכל מיליון, ובאוסטרליה יש 86–233 מאובחנים כל מיליון (Mayes ב-Rheum Dis Clin North Am משנת 1996, Silman ו-Newman ב-Curr Opin Rheumatol משנת 1996, Alamanos וחב' ב-Semin Arthritis Rheumatol משנת 2005, Allcock וחב' ב-Rheumatology משנת 2004, Le Guern וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה, ו-Duzgun וחב' ב- Rheumatol משנת 2017).
מוצא אתני
סקלרוזיס סיסטמי שכיח יותר בקרב שחורים מאשר בלבנים. השכיחות של מחלה דיפוזית בקרב מטופלים שחורים, גדולה פי-2 מזו בקרב לבנים. ההישרדות בקרב שחורים ברת-השוואה לזו שבקרב לבנים, אם כי היא מעט נמוכה יותר בקרב שחורים, במהלך 12 השנים הראשונות לאחר האבחון, אך באופן כללי ההישרדות בקרב 2 קבוצות אלה ברת-השוואה. באוכלוסייה בתאילנד וקרב אינדיאנים בקולומביה, המחלה יותר דיפוזית, ואלו בלבנים באירופה ובאוסטרליה, המחלה יותר ממוקדת. נשים לוקות יותר בסקלרודרמה מאשר גברים, והבדל זה גדול יותר בשנות הפוריות שלהן. Mayes וחב' דיווחו על יחס תחלואה של 4.6:1 בין 2 המגדרים. בדרך כלל סקלרודרמה מופיעה בטווח הגילים של 30–65 שנה. בנשים שחורות יש נטייה להופעת המחלה בגילים צעירים יותר.
פתו-פיזיולוגיה
שלוש תכונות פתולוגיות מופיעות בסקלרודרמה, והן כוללות שקיעה מוגברת של קולאגן, הסננה סב-וסקולרית של תאים חד-גרעיניים, ואנומליות וסקולריות. סימן ההיכר הפתולוגי של סקלרודרמה הוא תהליך פיברוזיס מתקדם ברקמות. קולאגן (מהסוגים IV ,III ,I ו-VII), פיברונקטין, glycosaminoglycans ו-proteoglycans יוצרים משקעים באינטרסטיציום ובשכבת ה-intima של עורקים קטנים (Posteglione וחב' ב-J Rheumatol משנת 2002). פיברוזיס מופיעה ברקמות נגועות קלינית אך גם באלו שאינן נגועות. פיברובלסטים בעור של מטופלים עם סקלרודרמה פועלים כאילו הם משופעלים באופן קבוע. בדרמיס של חולי סקלרודרמה מוצאים רמות מוגברות של COL1A2 mRNA שהוא הגן המקודד לשרשרת α-2 שלtype I procolagen. ההסננה של תאים מונו-נוקלאריים מקדימה כנראה את תהליך הפיברוזיס ברקמות. בחינה היסטולוגית של דגימות ממטופלים עם סקלרודרמה בת פחות משנתיים, מגלה הסננה מונו-נוקלארית המקיפה כלי-דם וכן מגיעה למה שמוגדר כ-skin appendages (הידועים גם כ-adnexa) שהם מבנים קשורים לעור המשמשים לתחושה, לכיווץ, לסיכת העור ולהפגת חום. ההסננה המונו-נוקלארית יכולה ללוות פיברוזיס, אך גם יכולה להתרחש ללא פיברוזיס, מה שמרמז לכך שהסננה זו היא תהליך מוקדם בסקלרודרמה.
לימפוציטים מסוג CD4 שולטים בהסננה הדלקתית, ואילו תאי suppressor T נמצאים במיעוט. מקרופאגים מופיעים בהסננה במספר גבוה, כמו גם איאוזינופילים, באזופילים, תאי פיטום (mast cells), ותאי B. תאים אלה מפרישים מגוון של ציטוקינים, שהאיזון ביניהם חשוב בפתוגנזה של פיברוזיס. הציטוקין TGF-β מעודד יצירת קולאגן, והרמות של ציטוקין זה בפלזמה של חולי סקלרודרמה גבוהות. פיברובלסטים של העור בחולי סקלרודרמה מבטאים עודף של TGF-β mRNA, ומפרישים כמויות גדולות של ציטוקין זה. יתרה מכך, פיברובלסטים אלה אינם רגישים כמו פיברובלסטים נורמליים לגירוי על ידי TGF-β אקסוגני, מה שמרמז לכך שהם כבר מגורים באופן מרבי. הוצע ש-TGF-β3 הוא בעל תפקיד מרכזי בפתוגנזה של של calcinosis (משקעים של סידן) שמוצאים בדרך כלל במטופלים עם sclerosis סיסטמי (Kawakami וחב' ב-Br J Dermatol משנת 2000). הנסיוב של מטופלים עם סקלרודרמה סיסטמית מכיל כמויות מוגברות של granulocyte macrphage colony growth factor (או GM-CSF). הדגרה של GM-CSF עם פיברובלסטים עוריים של מטופלים עם סקלרודרמה סיסטמית מפחיתה את רמות type 1 collagen mRNA ואת סינתזת קולאגן, תוך שהיא מגבירה את יצירת חלבוני משתית (extracellular matrix) אחרים כגון פיברונקטין ו-tenascin (על פי Posteglione וחב' ב-J Rheumatol משנת 2005).
נמצא ביטוי-יתר בעור של חולי סקלרודרמה של interleukin 4 המגרה סינתזה של קולאגן. בחולים אלה מוצאים רמות נורמליות או מופחתות של אינטרפרון-γ, שהוא מעכב של סינתזת קולאגן בעור. אינטרלויקין 4 מיוצר על ידי תאי T helper-2 (להלן TH2) ואילו אינטרפרון-γ מיוצר על ידי תאי T helper-1 (להלן TH1). פיברובלסטים בסקלרודרמה כנראה מגיבים לחוסר האיזון בין של ציטוקינים רגולטוריים אלה, כתוצאה מהשליטה בפעילות של תאי TH2. הפרעות על ידי ציטוקינים אחרים הודגמו גם כן, כאשר בסקלרודרמה פיברובלסטים מפרישים רמה גבוהה יותר של connective tissue growth factor או CTGF, מאשר פיברובלסטים נורמליים. פיברובלסטים בסקלרודרמה מגיבים פחות ל-TNF-α, הפועל בדרך כלל לדכא ביטוי של CTGF. בנוסף, TIMP-1, שהוא המעכב הרקמתי של metalloproteinase-1, מוגבר בחולי סקלרודרמה בהשוואה לביקורת בריאה. נתון זה עלול לאפשר פיברוזיס מתקדמת בגלל החסר היחסי של פעילות קולאגנאזה. TIMP-1 עלול להתנהג כגורם גדילה אוטוקריני בתהליך הפיברוטי בסקלרודרמה (Kikuchi וחב' ב-J Invest Dermatol משנת 1997). נמצא שהגן PN1 המקודד לפרוטאזה nexin-1, מבוטא ביתר בפיברובלסטים ב-sclerosis סיסטמי, PN1 משחק תפקיד חשוב בוויסות של גדילת תאים, התמיינותם ומותם, על ידי מודולציה של הפעילות הפרוטאוליטית: ראיות in vitro מראות שתוצר הגן PN1 מעכב שפעול של metalloproteinase (על פי de Oliveira וחב' ב-Arch Dermatol Res משנת 2002).
אנומליות וסקולריות תורמות גם כן באופן מוקדם לפתוגנזה של סקלרודרמה. פריציטים, שהם תאי שריר חלק דמויי תאים מוראליים בקפילרות ובוורידונים, מסנתזים מרכיבים של המשתית התאית, וכן ציטוקינים משפעלים פיברובלסטים. Mural cells, הם תאי שריר חלק וסקולריים, ופריציטים שייכים למיקרו-צירקולציה. שני סוגי תאים אלה נמצאים במגע הדוק עם תאי אנדותל בקפילרות, ושיבוטם בהתפתחות הווסקולרית וביציבותה. הצפיפות של פריציטים מוגברת ב-microvasculature של אזורים היקפיים בסקלרודרמה פעילה (Helmbold וחב' ב-J Cutan Pathol משנת 2004). התופעה הווזו-ספסטית בנוסח מחלת Raynaud מופיעה ברוב המטופלים עם סקלרודרמה.
פגיעה ותפקוד לקוי של תאי אנדותל, שגשוג של שכבת ה-intima, תרומבוציטוזה, הגברה ברמות של גורם קרישה VIII ושל גורם von-Willebrand כמו גם התופעה של vasospasm, מופיעים בחולי סקלרודרמה וגורמים להפרעה בתפקוד הווסקולרי. רמות מוגברות של PDGF וביטוי יתר של קולטנים של PDGF על פני תאי B, מופיעים בעור של חולי סקלרודרמה (LeRoy ב-Rheum Dis Clin North Am משנת 1996, ו-Klareskog וחב' ב-Arthritis Rheumatol משנת 1990). איסכמיה היא תורם חשוב לנזק באיברי קצה בחולי סקלרודרמה. מודלים של סקלרודרמה בחיות יכולים לסייע לזהות אנומליות בסקלרודרמה אנושית. לדוגמה, מודל בעכברים הידועים ככאלה עם tight skin (או עכברי Tsk1), מאופיין על ידי מרבצים של קולאגן בעור ובמספר איברים פנימיים של עכברים אלה, כמו גם ביצירת נוגדנים אנטי-נוקלאריים (ANA). הפגם נובע ממוטציה הטרוגנית בגן fibrillin-1. בשנת 1996 בוצעה אנליזה הפלוטיפית באינדיאנים משבט Choctaw בהם שכיחות סקלרודרמה גבוהה פי-50 משכיחותה הרגילה. נמצאה בהם תאחיזה בין מיקום הגן fibrillin-1 לבין הפנוטיפ של סקלרודרמה. לא ברור עדיין כיצד פגם ב-fibrillin שהוא מרכיב של המשתית החוץ-תאית, קשור לפתוגנזה של סקלרודרמה. גם במודל בעופות, תרנגולות מזן UCD-200, נמצא תהליך פיברוזיס בעור, ובאיברים פנימיים, ונוכחות של נוגדני ANA. עופות פגועים אלה, מפתחים חסימות בכלי הדם הסננה חמורה סב-וסקולרית של לימפוציטים בעור ובאיברים פנימיים. מחקרים אלה מרמזים לכך שאירועים מוקדמים בסקלרודרמה מתחילים כאנומליות אנדותליאליות.
הועלתה השערה על התפקיד של microchimerism בפתוגנזה של סקלרודרמה, בגלל הדמיון של מחלה זו למצב של graft versus host disease (או GVHD), וההופעה השכיחה של סקלרודרמה בנשים לאחר שנות הפוריות שלהן. Microchimerism מוגדר כנוכחות של שתי אוכלוסיות תאים שונים גנטית באותו יצור. אכן, microchimerism מופיע בדרגה גבוהה יותר בחולי סקלרודרמה או במחלות אוטו-אימוניות אחרות מאשר באנשים בריאים (Nelson ב-Curr Opin Rheumatol משנת 1998).
סקלרודרמה סיסטמית
מטופלים עם סקלרודרמה עורית מוגבלת, לוקים בתופעת Raynaud משך שנים אחדות, אצבעות תפוחות, עיבוי עור מוגבל, ובנסיוב שלהם מגלים נוגדנים אנטי-צנטרומרים. מטופלים בשלבים מוקדמים של סקלרודרמה עורית דיפוזית, סובלים מכאבי מפרקים (arthalgia), מ-tendon friction rubs, מידיים תפוחות, ומעיבוי עור מוקדם ודיפוזי. במטופלים אלה ייתכנו נוגדנים anti-Scl-70, כמו גם נוגדנים כנגד RNA polymerase III. הקריטריונים הראשיים והמשניים של סקלרודרמה עורית דיפוזית, הם סקלרודרמה פרוקסימלית ו-sclerodactyly, בהתאמה. תסמינים משניים יכולים לכלול גם בצקת גומתית (digital pitting), הצטלקות בקצות האצבעות, התדלדלות חומר ברפידת האצבעות, ופיברוזיס ריאתי דו-בּזילרי.
מספר חוקרים קבעו שניתן לחלק מטופלים עם תסמונת סקלרודרמה ל-2 קבוצות: אלה עם סקלרודרמה עורית דיפוזית, ואלה עם צורה מוגבלת של התופעה (Rodnan וחב' ב-Clin Rheumatol Dis משנת 1979, ו-Tuffanelli ו-Winkelmann ב-Ann Intern Med משנת 1962). חוקרים אחרים מצאו מעורבות ויסצרלית, פרוגנוזה גרועה יותר ותמותה גבוהה באלה עם מחלה דיפוזית (Ferry וחב' ב-Medicine משנת 2002, Scussel-Loncetti וחב' באותו כתב עת מאותה שנה). בשנת 2004 הציעו Maricq ו-Valter ב-Clin Exp Rheumatol קלסיפיקציה חדשה לספקטרום תסמיני סקלרודרמה כדלהלן:
Type I –מעורבות מפושטת של העור בקרבת המרפקים והברכיים, וכן בחזה.
Type II – מעורבות חלקית של העור בסמיכות למפרקים מטקרפלים/פלנגיאלים/מטה-טרסלים ובריחוק מהברכיים/מרפקים, ללא מעורבות החזה.
Type III – sclerodactyly דיגיטלי בלבד.
Type IV - Scleroderma sine scleroderma (מתווה קפילרי או צלקות מעמיקות ומעורבות ויסצרלית ללא נוגדנים כנגד צנטרומר, וללא telangiectasia.
Type V –מחלת רקמת חיבור ללא התמיינות עם 2 או 3 של מאפייני הסקלרודרמה הבאים: sclerdactyly, pitting scars, או מתווה סקלרודרמה קפילרי, או אחד מהמאפיינים הבאים: תופעת Raynaud, פיברוזיס פולמונרי, או מעורבות ויסצרלית (וושט, לב, כליות), אך אינם נוגעים לקריטריונים III ו-IV, ללא נוגדנים לצנטרומרים וללא telangiectasia.
Type VI – CREST, אין מעורבות עורית, או רק sclerodactyly .
פרוגנוזה
במחקר גדול של Mayes וחב' משנת 2003, שיעור ההישרדות ממועד אבחון סקלרודרמה נקבע כ-77.9% למשך 5 שנים, 55.1% למשך 10 שנים, 37.4% למשך 15 שנים, ו-26.8% למשך 20 שנה. מידת המעורבות של העור בתסמינים, היא מנבא טוב של ההישרדות עם מחלה זו. מחלת עור מוגבלת כרוכה בשיעור הישרדות טוב יותר מאשר במקרי מחלה דיפוזית (LeRoy וחב' ב-J Rheumatol משנת 1988). בדומה, אלה עם sclerodactyly בלבד, הם בעלי שיעורי הישרדות טובים יותר מאשר אלה עם מעורבות עורית של קדמת הגוף (Barnett וחב' ב-J Rheumatol משנת 1988). תרחיש של calcinosis cutis באצבעות הידיים, עלול להיות מסובך יותר, אפילו באלה עם תסמיני עור מוגבלים. מעורבות כלייתית אחראית למחצית מקרי המוות הנגרמים מסקלרודרמה במטופלים עם שינויי עור נרחבים. לעומת זאת, מטופלים עם sclerodactyly בלבד, אינם נוטים לפתח צורה כלשהי של מחלת כליות. התמותה באלה עם מעורבות עורית מוגבלת, נובעת מסיבות לבביות, נשימתיות או מפגעי מערכת העיכול.
נוגדנים מסוג anti-Scl-70 ו-anti-U3RNP, כרוכים בפיברוזיס של הריאות ובפרוגנוזה גרועה. הסיכון לתמותה במבוגרים עם סקלרודרמה סיסטמית גבוה באופן דרמטי באלה עם יתר לחץ-דם ריאתי, מאשר באלה ללא יתר לחץ-דם ריאתי. ההישרדות ביתר לחץ-דם ריאתי הכרוכה עם מחלת ריאות אינטרסטיציאלית, נמוכה משמעותית מאשר באלה עם תרחיש מבודד של יתר לחץ-דם ריאתי. באופן דומה, בילדים עם תוצאה קטלנית, מעורבות ריאתית שכיחה יותר ואף מתרחשת מוקדם יותר במהלך המחלה. באופן כללי, ההישרדות טובה יותר בילדים עם סקלרודרמה מפושטת מאשר במבוגרים, כאשר בילדים ההישרדות למשך 5 שנים היא של 95%. עם זאת, מחלת לב הקשורה לסקלרודרמה היא גורם שכיח לתמותה בקרב ילדים עם המחלה.
CREST
נוגדנים anti Scl-70 מחולי סקלרודרמה מזהים את החלבון בעל משקל מולקולרי של 95 קילו-דלטון המזוהה כ- DNA topoisomerase 1 (על פי Guldner וחב' ב-Chromosoma משנת 1986). נוגדנים אלה מזוהים בעיקר בסקלרודרמה דיפוזית סיסטמית (עם רגישות של 28-70%), וכן הם מזוהים ב-10-18% מהמקרים של הצורות היותר מוגבלות של סקלרודרמה סיסטמית הידועים בכינוי תסמונת CREST (Mitchell וחב' ב-Robbins Basic Pathology משנת 2007). נוגדני anti-Scl-70 כרוכים בתסמינים חמורים יותר של סקלרודרמה (de Rooij וחב' ב-Clin Rheumatol משנת 1989).
המונח scl-70 מורכב מהקיצור של scleroderma ושל המקטע 70 קילו-דלטון הניתן למיצוי מאנטיגן טופואיזומראזה הגדול יותר (100–105 kD) איתו מגיבים הנוגדנים בנסיוב.
CREST (או calcinosis, Raynaud phenomenon, esophageal dysmotility sclerodactyly, ו- telangiectasia), היא תסמונת השייכת לקבוצה הטרוגנית של סקלרודרמות (Adigun ו-Bhimji משנת 2017). בשנת 1910 היו אלה Thibierge ו-Weissenbach שתיארו את המקרה הראשון של מה שתואר לאחר מכן כ-CRST, או מה שתואר לאחר מכן על ידי Winterbauer בשנת 1964 ב-Bull Johns Hopkins Hospital ב-8 מטופלים עם תסמינים שהתאימו לקיצור CRST. למרות שב-4 מתוך 8 מטופלים אלה היה גם תסמין של esophageal dysmotility, החליט Winterbauer לא לכלול תסמין זה בתיאור המקורי של תסמונת CRST. בשנת 1973 פרסמו Frayha וחב' ב-Arthritis Rheumatol, שהם מצאו שכיחות משמעותית של esophageal dysmotility באלה עם CRST והציעו שהביטוי CREST מתאים יותר. Velayos וחב' בחנו 13 מטופלים עם תסמונות CRST ו-CREST ומצאו שהם זהים (Arch Intern Med משנת 1979).
מחקרים מעבדתיים
פרמטרים מעבדתיים כוללים את הבדיקות הבאות
- ANAs - סקלרודרמה מוגבלת כרוכה בעליה מוקדמת ברמות ANA, בעיקר של תת-הקבוצה IgG3. סך הרגישות של ANA בסקלרוסיס סיסטמי, היא 85%, בעוד שהספציפיות של בדיקה זו היא 54%. כרגע אין המלצה לבצע בדיקות מחזוריות של ANA לניטור מהלך המחלה (Gonzalez וחב' ב-J Clin Gastroenterol משנת 2001)
- נוגדנים anticentromere - נוגדנים אלה מופיעים ב-50-90% מהמטופלים עם צורות מוגבלות של סקלרודרמה; נוגדנים כנגד הצנטרומר נמצאים ב-82-96% ממטופלים עם וריאנט של CREST. הספציפיות של בדיקה זו היא 95% (על פי Bar-Sever וחב' ב-Clin Nucl Med משנת 2000). הנוגדן anti-Scl-70 (או anti-topomerase-1), כרוך בסקלרודרמה דיפוזית, במעורבות מוקדמת של איברים פנימיים, ובפרוגנוזה גרועה יותר. יש לבצע את הבדיקה האחרונה, מוקדם במהלך הסקלרודרמה כדי לקבוע מה יהיה מהלכה בהמשך. סמנים לא-ספציפיים של דלקת (כגון לויקוציטוזיס מתונה, אנמיה נורמוכרומית-נורמוציטית, תרומבציטוזה, שקיעת דם מוחשת, ורמת C-reactve protein מוגברת), הם נדירים אך יכולים להופיע במטופלים עם סקלרודרמה מוגבלת
- Calcinosis - יש למדוד רמת סידן וזרחן בנסיוב, כדי לשלול הפרעה מטבולית; עם זאת, calcinosis הנובעת מסקלרודרמה מוגבלת אינה מתבטאת באי-סדירות של סידן או של זרחן
- תופעת Raynaud - הנוכחות של נוגדנים ל-ANA, מנבאת את התפתחות של מחלה של רקמות חיבור. ערכי הניבוי החיובי והשלילי של נוגדנים ל-ANA, על ידי אימונו-פלואורסצנציה הם 65% ו-93%, בהתאמה
- אכלזיה של הוושט (צפִידוּת) או esophageal dismotility - מטופלים חיוביים ל-ANA, ולנוגדנים כנגד הצנטרומר, בהיותם שליליים ל-anti-Scl-70 הם בעלי מעורבות ושט גבוהה יותר (Strumia ב-Dermatol Online J משנת 2005)
- Sclerodactyly - רמת thyrotropin עשויה לסייע בשלילה של מחלת תירואידאו של סיבה פוטנציאלית אחרת לעור מעובה או בצקתי
- Telangiectasia - אין נחיצות בכל בדיקת מעבדה
בדיקות דימות
- ב-Calcinosis האבחון נעשה הן בבדיקה גופנית בה ניתן לחוש בקשרירים תת-עוריים נוקשים ונמושים, אך גם ברדיוגרפיה פשוטה המדגימה משקעים דרמליים או תת-עוריים המוגדרים כ-radiodense, דהיינו שאינם מאפשרים לקרינה אלקטרומגנטית לעבור דרכם. CT או scan של העצמות (skeletal scintigraphy) רגישים יותר לאבחון של calcinosis כאשר דימות רדיוגרפי מתקבל נורמלי (Ling ו-Johnston ב-J Clin Gastroenterol משנת 2001). גם וידאו-דרמטוסקופיה עשוי להיות אמצעי שימושי לאבחון של משקעי סידן דיסטרופיים כמו אלה הנגרמים כתוצאה מתסמונת CREST, אך שיטה זו אינה בשימוש נרחב (Joslin ב-Nurse Pract משנת 2004)
- בתופעת Raynaud, איסכמיה דיגיטלית, ו/או אוטם שניוני של מחלת Raynaud, מחייבים ביצוע אולטרה-סונוגרפיה על ידי בדיקת דופלר או אנגיוגרפיה, על מנת לזהות מחלה אנטומית חסימתית
- Esophageal dismotility: גישות אחדות קיימות להערכת תרחיש זה. הגישה הכי פחות חודרנית, עושה שימוש בבדיקות עם בריום רדיולוגי (מה שידוע כ-cine-esophagram). הממצאים כוללים דילטציה עם פריסטלטיקה מופחתת או חסרה לחלוטין, באזור הדיסטלי של הוושט, מה שמצביע על מחלה מתקדמת. היצרות של הוושט והופעת כיבים, מצביעים על שלבים מתקדמים של erosive esophagitis או דלקת הוושט. השימוש הטוב ביותר של בליעת תמיסת בריום הוא בשלילה של כיווץ הוושט, כאשר המטופל מתלונן על קשיי בליעה
- Sclerodactyly: אין צורך בבדיקות דימות
- Telangiectasia - אין צורך במבחני דימות בטלנגיאקטסיה עורית
- שיעול או עייפות: אם המטופלים סובלים משיעול או מעייפות, יש לבצע בדיקת אקו-לב, שתאפשר קביעה של יתר לחץ-דם ריאתי. תרחיש אחרון זה במצב מתקדם יותר, עשוי להדגים הגדלה חד-צדדית של הלב, בדימות של בית החזה
בדיקות נוספות שיש יתרון בביצוען
בתופעת Raynaud לא מקובל לבצע בדיקת strain plethysmography להערכת תפקוד הריאות, בדיקת laser Doppler flowmetry, תרמוגרפיה, ו-finger systolic blood pressure, שמשמעותם הקלינית לאבחון מוגבלת, כמו גם משמעותם לניטור התקדמות המחלה, או לניטור התגובה לטיפול. בתרחיש של esophageal dysmotility בדיקה מנומטרית של הוושט רגישה מאוד לתנועתיות בלתי נורמלית של הוושט. הממצאים כוללים פריסטלטיות מופחתת או חסרה של אזור הוושט הדיסטלי. יש בדרך כלל הפחתה ב-lower esophageal sphincter pressure. בדיקה מנומטרית קלה לביצוע ואינה יקרה, ותוצאות לא סדירות שלה מנבאות התפתחות של erosive esophagitis, כאשר הממצאים בסבירות גבוהה יותר להיות חיוביים במטופלים עם תסמונת CREST (על פי Rus ו-White ב-J Musculoskel Med משנת 2002). ניטור של pH לאורך 24 שעות, הוא בעל רגישות של מעל 90% לנוכחות של רפלוקס וושטי, אלא שבדיקה זו פחות נוחה ואף יקרה יותר. בדיקה שעשויה לזהות באופן היסטולוגי esophagitis או סיבוכים של מצב זה כגון כיבים, היצרות, Barrett esophagitis, או אדנוקרצינומה, היא בדיקת esophagogastroduodenoscopy. לצורך אבחון של אדנוקרצינומה או Barrett esophagitis יש צורך בביצוע ביופסיה.
נוגדנים אנטי-צנטרומריים נמדדים על ידי אימונופלואורסצנציה, immunoblotting ו-ELISA, תוך שימוש ב-CENT-B (או cetromere protein-B) כאנטיגן. בערך ב-1-2% מאלה עם SLE מוצאים נוגדנים אנטי-צנטרומריים, אלא שבמטופלים אלה לא מוצאים מאפיינים של סקלרודרמה, ואינם מהווים בעיה אבחונית.
אינטרפרטציה של התוצאות
תוצאה שלילית אינה שוללת סקלרודרמה סיסטמית. אם חשד קליני עדיין קיים, ניתן לבצע בדיקת נוגדנים כנגד הצנטרומר, כנגד RNA polymerase III, כנגד U3-RNP, כנגד PM/Scl או כנגד Th/To. בנוסף להיות נוגדנים anti-Scl-70 סמן ספציפי לצורה הדיפוזית של systemic sclerosis, ניתן למצוא אותם ב-0-25% מחולים עם SLE (בתדירות ממוצעת של 4.1%). עם זאת, הטיטר של נוגדנים אלה ב-SLE נמוך משמעותית מהטיטר שלהם בסקלרוזיס סיסטמי. פרט לכך, נוגדני anti-Scl-70 מגיבים ב-SLE עם אפיטופים שונים מאלה איתם הם מגיבים בסקלרוזיס סיסטמי.
הוראות לביצוע הבדיקה
אין צורך בכל הכנה מוקדמת כגון צום. את הדם יש ליטול במבחנה כימית (פקק צהוב או אדום). יש להפריד בסרכוז את הנסיוב מהתאים במהירות האפשרית, אם אפשר לא יאוחר משעתיים לאחר נטילת הדם, כאשר הסרכוז נעשה בצנטריפוגה מקוררת, והנסיוב המופרד נשמר מיד בקירור למשך 14 יום, או בהקפאה לתקופה של עד 1 שנה. יציבות הדגימה בטמפרטורת החדר אינה עולה על 48 שעות. יש לפסול דגימות נסיוב מאוד המוליטיות או מאוד ליפמיות. שיטת הבדיקה היא- Multiplex flow immunoassay.
ראו גם
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)