כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "מיאלופיברוזיס הקשורה למחלות המיאלופרוליפרטיביות - Myeloproliferative neoplasms - associated myelofibrosis"
| (9 גרסאות ביניים של 4 משתמשים אינן מוצגות) | |||
| שורה 1: | שורה 1: | ||
| − | |||
{{מחלה | {{מחלה | ||
|תמונה=Myelofibrosis1.jpg | |תמונה=Myelofibrosis1.jpg | ||
|כיתוב תמונה= | |כיתוב תמונה= | ||
|שם עברי=מיאלופיברוזיס הקשורה למחלות המיאלופרוליפרטיביות | |שם עברי=מיאלופיברוזיס הקשורה למחלות המיאלופרוליפרטיביות | ||
| − | |שם לועזי= | + | |שם לועזי=Myeloproliferative neoplasms - associated myelofibrosis |
|שמות נוספים= | |שמות נוספים= | ||
|ICD-10={{ICD10|C|94|4|c|8}}, {{ICD10|D|47|4|d|37}} | |ICD-10={{ICD10|C|94|4|c|8}}, {{ICD10|D|47|4|d|37}} | ||
| שורה 12: | שורה 11: | ||
|אחראי הערך= | |אחראי הערך= | ||
}} | }} | ||
| + | {{הרחבה|מחלות מיאלופרוליפרטיביות}} | ||
==הקדמה== | ==הקדמה== | ||
| − | '''מיאלופיברוזיס שקשורה לקבוצת המחלות המיאלופרוליפרטיביות''' | + | '''מיאלופיברוזיס שקשורה לקבוצת המחלות המיאלופרוליפרטיביות''' [Myeloproliferative Neoplasms (MPN) - associated myelofibrosis (MF)] היא [[ממאירות]] כרונית של מערכת הדם, בעלת מהלך ממושך, שמקורה בשינויים גנטיים סומטיים (somatic. שינויים נרכשים) בתא אב המטופואטי (hematopoietic stem cell) במח העצם, ובמרכזה תהליך של הצטלקות, או פיברוזיס, של מח העצם וכתוצאה מכך פגיעה בייצור תאי הדם. מיאלופיברוזיס מתבטאת בין השאר בתסמינים מערכתיים או כלליים (systemic/constitutional) משמעותיים, טחול מוגדל, שינויים בספירות הדם, וסיכון להתקדמות ל[[לוקמיה מיאלואידית חריפה]] (Acute Myeloid Leukemia ,[[AML]]). המונח MPN-associated MF נועד להבדיל בין מחלה זו לבין הצטלקות של מח העצם כתגובה לסיבות אחרות כגון ממאירות שאינה המטולוגית או זיהום, מצב הנקרא מיאלופיברוזיס תגובתית (reactive myelofibrosis). מיאלופיברוזיס כחלק מ-MPN יכולה להופיע ללא אבחנה המטולוגית קודמת, ואז נקראת [[מיאלופיברוזיס ראשונית]] (Primary Myelofibrosis, PMF) או להופיע לאחר מחלה המטולוגית קודמת מתוך קבוצת ה-MPN, בדרך כלל [[פוליציטמיה ורה]] (Polycythemia Vera, PV) או [[תרומבוציטוזיס ראשונית]] (Essential Thrombocytosis, ET); ואז נקראת 'מיאלופיברוזיס שלאחר PV או ET' ובקיצור post-PV-MF או post-ET-MF, בהתאמה. מיאלופיברוזיס שלאחר PV או ET מכונה גם '[[מיאלופיברוזיס שניונית]]' (secondary MF, sMF) אך השימוש במונח זה בעייתי מפני שיכול לגרום לבלבול עם מיאלופיברוזיס תגובתית. בעבר נהוג היה לחשוב ש-PMF ו-post-PV/ET-MF הן מחלות שונות באופיין, אך כעת מובן שרב הדומה על השונה, ואלו וריאציות שונות של אותה מחלה. לכן, עדיף להשתמש במונח הכוללני יותר '''מיאלופיברוזיס (MF)''', ללא הצורך לדייק האם מדובר ב-PMF או ב-post-PV/ET-MF (או sMF). מאז גילוי המוטציה בגן (Gene){{כ}} Janus-Kinase (JAK)-2 בשנת 2005, ובעקבותיה גילוי של מוטציות ושינויים גנטיים נוספים המאפיינים את קבוצת ה-MPN, חלה התקדמות משמעותית בהבנה של מחלות אלו, ובעקבותיה חלו שינויים בעקרונות האבחנה, בהערכה הפרוגנוסטית, וכך גם בטיפול{{הערה|שם=הערה1|Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391-2405.}}{{הערה|שם=הערה2|Barosi G, Mesa RA, Thiele J, et al. International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT). Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia 2008;22:437-438.}}{{הערה|שם=הערה3|Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2017 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 2016;91:1262-1271.}}. |
| − | }}{{הערה|שם=הערה3|Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2017 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 2016;91:1262-1271.}}. | ||
| − | מיאלופיברוזיס מתבטאת במגוון רחב של תסמינים וסיבוכים, ועשויה להתקיים גם ללא תסמינים כלל, עם מהלך קל או אסימפטומטי. התסמינים הבולטים במיאלופיברוזיס הם '''תסמינים סיסטמיים''' | + | מיאלופיברוזיס מתבטאת במגוון רחב של תסמינים וסיבוכים, ועשויה להתקיים גם ללא תסמינים כלל, עם מהלך קל או אסימפטומטי. התסמינים הבולטים במיאלופיברוזיס הם '''תסמינים סיסטמיים''' כגון [[חום]], [[הזעות]], [[ירידה במשקל]], [[גרד]] ו[[עייפות]] או [[תשישות]]. תסמינים אלו קשורים למצב [[דלקת - Inflammation|דלקתי]] כללי ורמות גבוהות של ציטוקינים (cytokins, חלבונים מתווכי דלקת), ועשויים לגרום לפגיעה קשה באיכות החיים ובתפקוד היום-יומי של מטופלים עם מיאלופיברוזיס. בשל '''הגדלת הטחול''' האופיינית, ייתכנו תסמינים כגון [[תחושת שובע מוקדם|שובע מוקדם]], [[כאבי בטן]] כרוניים או התקפיים בייחוד בבטן השמאלית העליונה, אי נוחות בטנית, ושינויים בדפוס פעולות המעיים כגון [[שלשול]] או [[עצירות]]. ביטויים נוספים קשורים בירידה בספירות הדם, כגון חולשה כתוצאה מ[[אנמיה]] ונטייה לדמם כתוצאה מ[[תרומבוציטופניה]]. במיאלופיברוזיס מתקדמת ייתכנו פגיעה כבדית או ריאתית. הפגיעה באיכות החיים ועומס התסמינים הגדול עשויים לתרום לירידה במצב הרוח, ל[[דיכאון]] וכאמור, פגיעה תפקודית. חלה התקדמות במודעות של הקהילה הרפואית לעומס התסמינים של חולים עם מיאלופיברוזיס, ונבנו כלים ממוחשבים לדירוג מאפייני התסמינים וחומרתם, כגון ה-MPN-Symptom Assessment Form {{כ}}(MPN-SAF). כלים אלו משמשים להערכת התגובה לטיפולים שונים במסגרת מחקרים קליניים, אך גם להערכה שוטפת למצבם של המטופלים, ונגישים באינטרנט. ההישרדות החציונית במיאלופיברוזיס נאמדת בכ-5 עד 6 שנים מהאבחנה בממוצע. עם זאת, מדובר כאמור במחלה בעלת מהלך מגוון מאוד, עם טווח הישרדות שנע בין 2-1 שנים במקרים של מחלה מתקדמת לעד 20 שנים ויותר{{הערה|שם=הערה3}}. |
| − | הגורם המרכזי בפתופיזיולוגיה של מיאלופיברוזיס ושל MPN באופן כללי, הוא הפעלה רצופה ולא מבוקרת של מנגנון העברת הסיגנלים JAK/STAT בתאים מייצרי הדם במח העצם, הנגרמת | + | הגורם המרכזי בפתופיזיולוגיה (Pathophysiology) של מיאלופיברוזיס ושל MPN באופן כללי, הוא הפעלה רצופה ולא מבוקרת של מנגנון העברת הסיגנלים JAK/STAT בתאים מייצרי הדם במח העצם, הנגרמת על ידי מוטציה נרכשת באחד מ-3 גנים: JAK2, Calreticulin {{כ}}(CALR) או MPL{{כ}} (thrombopoietin receptor). מוטציות אלו נקראות '''מוטציות מחוללות''' (Driver mutations). ברוב החולים ניתן למצוא מוטציה מחוללת אחת בלבד. במקרים מועטים ניתן למצוא יותר ממוטציה אחת, אך גם במקרים אלו, כמעט תמיד ישנה מוטציה אחת משמעותית, בעוד השנייה מופיעה באחוז מזערי מהתאים. המוטציה JAK2-V617 היא המוטציה הכמעט-בלעדית בגן JAK2 במיאלופיברוזיס, ומאותרת בכ-55 עד 60 אחוזים מהמטופלים. ראו הסבר מפורט לגבי המנגנון המולקולרי של המוטציה JAK2-V617F בפרק על פוליציטמיה ורה. מוטציות ב-CALR מופיעות בכ-30 אחוזים מהמטופלים, ומסווגות כסוג-1 או סוג-2 (type-1 או type-2). מוטציות ב-MPL מופיעות בכ-5 עד 8 אחוזים מהמטופלים. בכ-8 עד 10 אחוזים מהמטופלים לא ניתן למצוא מוטציה מחוללת כלל, ומטופלים אלו מסווגים כ"שליליים ל-3 המוטציות" (triple negative){{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Vainchenker W, Kralovics R. Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood 2017;129(6):667-679.}}. |
| − | במאה ה-21, בעזרת שיטות חדשות למחקר גנומי, התגלו עשרות '''מוטציות נוספות''' בגנים הקשורים להתפתחות והתמיינות תאי הדם של השורה המיאלואידית במח העצם, שמעורבות גם הן במיאלופיברוזיס, ב-MPN ובממאירויות מיאלואידיות אחרות. מוטציות אלו ניתן לזהות במעל 50 אחוזים מהחולים עם מיאלופיברוזיס, כאשר במקרים רבים ניתן לזהות יותר ממוטציה נוספת אחת. מספר מוטציות נוספות נמצאו קשורות למיאלופיברוזיס מתקדמת או קשה יותר ולסיכון התקדמות ממיאלופיברוזיס ללוקמיה חריפה. מוטציות אלו מכונות "מוטציות בעלות סיכון מולקולרי גבוה" | + | במאה ה-21, בעזרת שיטות חדשות למחקר גנומי (Genomic), התגלו עשרות '''מוטציות נוספות''' בגנים הקשורים להתפתחות והתמיינות תאי הדם של השורה המיאלואידית במח העצם, שמעורבות גם הן במיאלופיברוזיס, ב-MPN ובממאירויות מיאלואידיות אחרות. מוטציות אלו ניתן לזהות במעל 50 אחוזים מהחולים עם מיאלופיברוזיס, כאשר במקרים רבים ניתן לזהות יותר ממוטציה נוספת אחת. מספר מוטציות נוספות נמצאו קשורות למיאלופיברוזיס מתקדמת או קשה יותר ולסיכון התקדמות ממיאלופיברוזיס ללוקמיה חריפה. מוטציות אלו מכונות "מוטציות בעלות סיכון מולקולרי גבוה" [High Molecular Risk (HMR) mutations]{{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Vannucchi AM, Lasho TL, Guglielmelli P, et al. Mutations and prognosis in primary myelofibrosis. Leukemia 2013;27:1861-1869.}}{{הערה|שם=הערה6|Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, et al. The number of prognostically detrimental mutations and prognosis in primary myelofibrosis: an international study of 797 patients. Leukemia 2014;28:1804-1810.}}{{הערה|שם=הערה7|Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. CALR and ASXL1 mutation-based molecular prognostication in primary myelofibrosis: an international study of 570 patients. Leukemia 2014;28:1494-1500.}}. מחקרים עדכניים מבררים גם קשר בין מוטציות נוספות להופעת אנמיה במיאלופיברוזיס, תגובה לטיפולים שונים, וסיכון ל[[קרישיות יתר]] או דימומים. בהנחיות רשת הלוקמיה האירופאית (European Leukemia Net ,ELN) משנת 2018, נוספה המלצה המעודדת בדיקת קיומן של מוטציות נוספות בכלל ומוטציות HMR בפרט, במטופלים עם אבחנה חדשה של מיאלופיברוזיס, או במטופלים העוברים הערכה בשאלת התקדמות המחלה או צורך ב[[השתלת מח עצם]]{{הערה|שם=הערה8|Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AR, et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia 2018;32(5):1057-1069.}}. |
| + | |||
| + | יש כלי יעיל שנקרא MPN TRACKER - שאלון מעקב אחר התסמינים המאפשר למטופל לעקוב ולדרג את מצב התסמינים כך שיוכל לשתף בהם את הרופא לצורך ניהול נכון של המחלה. | ||
| + | |||
| + | [https://www.mpntracker.com/ MPN Progress Tracker | MPN Tracker] | ||
==אבחנה ודירוג פרוגנוסטי במיאלופיברוזיס== | ==אבחנה ודירוג פרוגנוסטי במיאלופיברוזיס== | ||
| − | גילוי המוטציות הנוספות ולמעשה הבנת הבסיס המולקולרי של ה-MPN הביא לדיוק הקריטריונים האבחנתיים למיאלופיברוזיס, ולפיתוח כלים חדשים להערכה של חומרת המחלה, ההישרדות הצפויה, והסיכון להתקדמות ללוקמיה. אבחנת המחלה דורשת שילוב של ביטוי קליני או מעבדתי התומך במיאלופיברוזיס, ממצאים אופייניים למיאלופיברוזיס בפתולוגיה ממח העצם שמבדילים בינה לבין PV, ET או "PMF-מוקדם" (pre-PMF), ואיתור של אחת המוטציות המחוללות בבדיקה מולקולרית | + | גילוי המוטציות הנוספות ולמעשה הבנת הבסיס המולקולרי של ה-MPN הביא לדיוק הקריטריונים האבחנתיים למיאלופיברוזיס, ולפיתוח כלים חדשים להערכה של חומרת המחלה, ההישרדות הצפויה, והסיכון להתקדמות ללוקמיה. אבחנת המחלה דורשת שילוב של ביטוי קליני או מעבדתי התומך במיאלופיברוזיס, ממצאים אופייניים למיאלופיברוזיס בפתולוגיה ממח העצם שמבדילים בינה לבין PV ,ET או "PMF-מוקדם" (pre-PMF), ואיתור של אחת המוטציות המחוללות בבדיקה מולקולרית; או בהיעדרן, "סמן קלונלי" (Clonal) אחר כגון מוטציה נוספת או הפרעה ציטוגנטית(Cytogenic) אופיינית. כמו כן, נדרשת שלילה של מחלות מיאלואידיות אחרות, ובעיקר PV, ET ולוקמיה מיאלואידית כרונית (chronic myeloid leukemia, CML). מידת הפיברוזיס במח העצם מוערכת על ידי צביעה לסיבי [[רטיקולין]] או [[קולגן]] בבדיקת הפתולוגיה. מידת הופעת סיבי רטיקולין בחתכי מח עצם מדורגת בין 0 ל-3. צביעת סיבי רטיקולין בדרגה של 2 או 3 מגדירה מיאלופיברוזיס. הממצאים הקליניים או המעבדתיים התומכים באבחנה הם: הגדלת טחול באופן הניתן למישוש בבדיקה גופנית, [[לויקוציטוזיס]] מעל 11,000 גרם/דציליטר, [[אנמיה]] שאינה מוסברת על ידי מחלה אחרת, [[LDH]] מעל הקצה העליון של הטווח התקין, ושינויים אופייניים במשטח הדם הפריפרי. הקריטריונים האבחנתיים העדכניים למיאלופיברוזיס, לשאר צורות ה-MPN, ולשאר המחלות המיאלואידיות, פורסמו בכתב העת Blood בשנת 2016{{הערה|שם=הערה1}}. |
| + | |||
| + | בעת חשד למיאלופיברוזיס מומלץ להפנות לבירור שכולל, לכל הפחות, ביופסיית מח עצם, בדיקת הדמיה (בדרך כלל סונר בטן) להערכת הטחול והכבד, ובדיקות דם נרחבות. בנוסף ל[[ספירת דם]], על בדיקות הדם לכלול כימיה מלאה כולל [[לקטאט דהידרוגנאזה - Lactic dehydrogenase|LDH]]{{כ}} (Lactate Dehydrogenase), [[חומצת שתן - Uric acid|חומצה אורית]] (Uric acid) ו[[תפקודי כבד]] מלאים, [[תפקודי קרישה]] לעיתים קרובות [כולל בדיקת רמות [[גורם וון וילברנד - Von Willebrand factor|vWF]] {{כ}}(Von Willebrand Factor)], [[פריטין]] ומדדי ברזל וכן מדדי דלקת (C Reactive Protein ,[[CRP]]). על הביופסיה לכלול בנוסף לפתולוגיה ולמשטחים מהנוזל שנשאב ממח העצם (ה"אספיראט"), גם בדיקת אפיון תאים בשיטת [[flow cytometry]], בדיקת קריוטיפ (Karyotype) מח עצם או ציטוגנטיקה (מיפוי של מבנה הכרומוזומים), ובדיקות מולקולריות לאיתור מוטציות. הבדיקות המולקולריות נעשות לרוב בשיטות שונות של [[PCR]]{{כ}} (Polymerase Chain Reaction), אך אם מתאים ומתאפשר, ניתן לשקול גם 'פאנל מולקולרי' בשיטת ריצוף מדור מתקדם (Next Generation Sequencing ,[[NGS]]). | ||
| − | + | מספר רב של שיטות דירוג פרוגנוסטי פותחו על מנת לסייע בניבוי מהלך המחלה או הפרוגנוזה, וקבלת החלטות טיפוליות מושכלות{{הערה|שם=הערה9|Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009;113:2895-2901. }}{{הערה|שם=הערה10|Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study of the IWG-MRT (International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment). Blood 2010;115:1703-1708.}}{{הערה|שם=הערה11|Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count and transfusion status. J Clin Oncol 2011;29:392-397.}}{{הערה|שם=הערה12|Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, et al. MIPSS70: Mutation-enhanced international prognostic score system for transplantation-age patients with primary myelofibrosis. J Clin Oncol 2017;35(Epub).}}{{הערה|שם=הערה13|Tefferi A, Guglielmelli P, Nicolosi M, et al. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia 2018;EPUB.}}. ה-IPSS או International Prognostic Scoring System הוא דירוג שפורסם על ידי קבוצת חוקרים בינלאומית בשנת 2009, ומהווה שלד לדירוגים שפותחו בהמשך{{הערה|שם=הערה9}}. דירוג זה עבר עדכון בשתי גרסאות שונות ליצירת ה-dynamic IPPS (או DIPSS) ב-2010{{כ}}{{הערה|שם=הערה10}} ובהמשך ה-DIPSS-plus{{כ}}{{הערה|שם=הערה11}}. דירוגי ה-IPSS וה-DIPSS כוללים 5 קריטריונים קליניים: תסמינים סיסטמיים, אנמיה עם [[המוגלובין]] מתחת ל-10 גרם/דציליטר, ספירה לבנה גבוהה ([[לויקוציטוזיס]]) מעל 25,000 גרם/דציליטר, קיומם של תאים צעירים ([[בלאסטים]], Blasts) בשיעור של מעל 1 אחוז במשטח דם פריפרי, וגיל מעל 65. מדד ה-DIPSS-plus הוסיף לקריטריונים אלו 3 מצבים נוספים שהתגלו כבעלי חשיבות פרוגנוסטית בלתי-תלויה: ספירת טסיות מתחת ל-100,000 גרם/דציליטר ([[תרומבוציטופניה]]), תלות קבועה בעירויי דם, ושינויים הקשורים בפרוגנוזה גרועה בבדיקת הקריוטיפ ממח העצם{{הערה|שם=הערה11}}. בהתאם למספר הקריטריונים, ניתן לסווג את המטופלים מבחינת סיכון להתקדמות ולתמותה ל-4 קבוצות: סיכון נמוך (low risk), סיכון "בינוני-1" או "בינוני-2" (intermediate-1 or 2) וסיכון גבוה (high risk). | |
| − | + | עקב גילוי המוטציות הנוספות, והתקדמות בהבנה של השפעת המוטציות המחוללות על מהלך המחלה, פותחו שני דירוגים נוספים המשקללים גם את פרופיל המוטציות. מדד ה-molecularly inspired IPSS-70 או MIPSS70 פותח על מנת לאתר מועמדים להשתלת מח עצם אלוגנאית (Allogeneic) כטיפול במיאלופיברוזיס, ולכן נבדק רק במטופלים מתחת לגיל 70, הנתפס כגיל שעדיין מאפשר הפניה להשתלה{{הערה|שם=הערה12}}. מדד זה משקלל בנוסף למדדי ה-IPSS גם מדדים מולקולריים ועיקרם: קיומן של מוטציות HMR, וסוג המוטציה בגן CALR. מדד נוסף, שהרחיק לכת בהסתמכות על הפרופיל הגנומי, הוא מדד ה-GIPSS או genomic IPSS. מדד זה משקלל נתונים המבוססים על פרופיל המוטציות ובדיקת הקריוטיפ בלבד, ללא שימוש כלל בגיל ובמאפיינים קליניים ומעבדתיים{{הערה|שם=הערה13}}. על אף שמדדי ה-IPSS, DIPSS ו-DIPSS-plus הוותיקים יותר עדיין משמשים כמדדים העיקריים ברוב המרכזים בעולם (גם על פי קופות החולים בישראל), מדדי ה-MIPSS70 וה-GIPSS משקפים את החשיבות שבבירור 'הפרופיל הגנומי' בהערכה של מיאלופיברוזיס, וצפויים להפוך למדדים מובילים ולבסיס לגיבוש מדדים 'משוכללים' יותר, בעתיד. נבדקים כלים חישוביים מתקדמים יותר להערכה פרוגנוסטית, המבוססים על למידה ממוחשבת machine learning ובינה מלאכותית, ומהווים למעשה מודלים הלוקחים בחשבון משתנים רבים. דוגמה למודל כזה הוצגה בכנס ה-ASH-2022 ונגישה באינטרנט. | |
| − | + | למרות המאמץ העצום שהושקע בפיתוח שיטות הדירוג הנזכרות למעלה, חשוב להבין שאף אחת מהן לא עברה אימות (ולידציה, Validation) במחקר פרוספקטיבי, והן אינן מהוות תחליף להערכה רפואית פרטנית, מעקב על פני זמן, וקבלת החלטות גמישה ועניינית תוך התחשבות במאפיינים הרפואיים וכן הנפשיים/סוציאליים של כל מטופל. ניתן לצפות שיישום שיטות הדירוג הללו בעתיד יתרום ליכולת ניבוי מדויקת יותר, וששיטות אלו יהפכו יותר רלוונטיות עם כניסתו של מגוון טיפולים רחב יותר לשלבים שונים של המחלה, ובייחוד טיפולים בעלי פוטנציאל להשפיע על מהלך המחלה. | |
| − | |||
| − | למרות המאמץ העצום שהושקע בפיתוח שיטות הדירוג הנזכרות למעלה, חשוב להבין שאף אחת מהן לא עברה אימות (ולידציה) במחקר פרוספקטיבי, והן אינן מהוות תחליף להערכה רפואית פרטנית, מעקב על פני זמן, וקבלת החלטות גמישה ועניינית תוך התחשבות במאפיינים הרפואיים וכן הנפשיים/סוציאליים של כל מטופל. ניתן לצפות שיישום שיטות הדירוג הללו בעתיד יתרום ליכולת ניבוי | ||
==טיפול== | ==טיפול== | ||
| − | מטרות הטיפול במיאלופיברוזיס הן הקלה על תסמיני המחלה, טיפול בסיבוכיה הייחודיים כגון הגדלת הטחול ואנמיה או תרומבוציטופניה | + | מטרות הטיפול במיאלופיברוזיס הן הקלה על תסמיני המחלה, טיפול בסיבוכיה הייחודיים כגון [[הגדלת הטחול]] ואנמיה או תרומבוציטופניה אם ישנן, ומניעת התקדמות ללוקמיה או לפיברוזיס קשה יותר. אמנם סיבוכי קרישיות יתר ודימומים פחות שכיחים במטופלים עם מיאלופיברוזיס בהשוואה לאלו עם MPN בשלב כרוני (PV ו-ET), אך עדיין מופיעים גם ב-MF בשכיחות גבוהה יותר בהשוואה לאוכלוסייה הכללית, ודורשים גם הם התייחסות בהערכת המטופלים והתאמת טיפול. מקרים של מיאלופיברוזיס בסיכון נמוך וללא תסמינים או תסמינים קלים, אינם מחייבים טיפול פעיל, וניתן לנהלם על ידי מעקב המטולוגי בלבד. הטיפול העיקרי שמתאים למטופלים עם מיאלופיברוזיס הסובלים מתסמינים סיסטמיים משמעותיים או מהגדלת טחול, או מוערכים כמצויים בסיכון בינוני-גבוה (דרגת סיכון intermediate-2 או high-risk בדירוגים השונים) הוא במעכבי JAK (inhibitors). ראו פירוט בהמשך. סקירות שונות פורסמו לפירוט אפשרויות הטיפול במיאלופיברוזיס{{הערה|שם=הערה14|Vannucchi AM, Harrison CN. Emerging treatments for classical myeloproliferative neoplasms. Blood 2017;129(6):693-702.}}{{הערה|שם=הערה15|Tremblay D, Marcellino B, Mascarenhas J. Pharmacotherapy of myelofibrosis. Drugs 2017;77:1549-1563.}}{{הערה|שם=הערה16|Shreenivas A, Mascarenhas J. Emerging drugs for the treatment of myelofibrosis. Exp Opin Emerging Drugs 2018;23(1):37-49.}}{{הערה|שם=הערה17|Zimran E, Keyzner A, Iancu-Rubin C, et al. Novel treatments to tackle myelofibrosis. Exp Rev Hematol 2018;11(11):889-902.}}. |
| − | מקרים של מיאלופיברוזיס קלה יחסית או 'מוקדמת' (early stage myelofibrosis), למשל | + | מקרים של מיאלופיברוזיס קלה יחסית או 'מוקדמת' (early stage myelofibrosis), למשל כזו המופיעה עם ספירת טסיות גבוהה או גם המוגלובין ו[[המאטוקריט - Hematocrit|המטוקריט]] גבוהים וללא הגדלת טחול ניכרת, ניתנים לטיפול גם בתרופות ציטורדוקטיביות (Cytoreductive) הנהוגות לשימוש ב-PV וב-ET:{{כ}} [[Hydroxycarbamide]]{{כ}} (Hydroxyurea, HU{{כ}} ,Hydrea) ו[[אינטרפרון-אלפא|-Interferone-alpha]] שעבר פגילציה (pegylated Interferons α2a). מספר מחקרים קטנים בהיקפם הדגימו תועלת בטיפול באינטרפרונים במיאלופיברוזיס בשלב מוקדם, ואפשרות טיפול זו נבדקת במחקרים בהיקף גדול יותר. |
| − | מקרים בהם הביטוי המשמעותי הוא אנמיה, ניתנים לטיפול | + | מקרים בהם הביטוי המשמעותי הוא אנמיה, ניתנים לטיפול על ידי תרופות אנלוגיות ל-[[erythropoietin|Erythropoietin]] או [[Danazol]], נגזרת של ההורמון [[טסטוסטרון - Testosterone|טסטוסטרון]], שלו השפעה שמעודדת ייצור תאי דם אדומים. ישנם מטופלים שעשויים להגיב לתרופות מקבוצת ה'אימידים' (Immune-Modulating agents, IMIDs) או לתרופה חדשה יותר [[luspatercept]] העשויה להתווסף לארסנל הטיפול באנמיה ב-MF. מטופלים שאינם מגיבים לטיפול תרופתי לאנמיה, יזדקקו לעירויי דם. צפויה כניסה לשימוש של התרופה [[t:Momelotinib|Momelotinib]], מדור שני של מעכבי-JAK אשר לה תועלת פוטנציאלית בשיפור של אנמיה, בנוסף להשפעה על תסמינים ועל הקטנת הטחול. לעומת זאת, מקרים בהם מיאלופיברוזיס מתבטאת בתרומבוציטופניה הם מאתגרים ביותר לטיפול וללא אפשרויות טיפול רבות. מעכב ה-JAK מדור שני [[pacritinib|Pacritinib]], שצפוי להיכנס לשימוש, עשוי להציע תגובה של שיפור בספירת הטסיות במטופלים אלו. |
| − | למרות | + | למרות התקדמות משמעותית בטיפול במיאלופיברוזיס, טרם נמצא טיפול שהודגם באופן משכנע כבעל יכולת לשנות את מהלך המחלה ולמנוע התקדמות, מלבד השתלת מח עצם אלוגנאית (מתורם), שגם היא הטיפול היחיד המספק אפשרות לריפוי ממיאלופיברוזיס. |
| − | גילוי המוטציה ב-JAK2 בשנת 2005 הביא להתקדמות דרמטית בטיפול במיאלופיברוזיס, עם הפיתוח בתוך שנים מעטות של התרופה [[ruxolitinib]] ( | + | גילוי המוטציה ב-JAK2 בשנת 2005 הביא להתקדמות דרמטית בטיפול במיאלופיברוזיס, עם הפיתוח בתוך שנים מעטות של התרופה [[ruxolitinib|Ruxolitinib]] {{כ}}(Jakafi), מקבוצת מעכבי Tyrosine kinase, המעכבת את חלבון ה-JAK2 באופן לא סלקטיבי. תרופה זו נבדקה בטיפול במיאלופיברוזיס מול "טיפול קיים מיטבי" (best available therapy) ומול פלצבו בשני מחקרי ה-COMFORT 1+2{{כ}} (COntrolled MyeloFibrosis Study With ORal JAK Inhibitor Treatment) שפורסמו בשנת 2012, ואושרה לשימוש ברשויות הרגולציה האירופאית והאמריקאית החל משנת 2013. מחקרים אלו הדגימו ירידה משמעותית בגודל הטחול ושיפור משמעותי בעומס התסמינים, במטופלים עם מיאלופיברוזיס שנטלו Ruxolitinib. מחקרי ה-COMFORT לא תוכננו להעריך השפעה על מדדים ביולוגיים "עמוקים" יותר של המחלה, כגון עומס אללי של המוטציות המחוללות או דרגת הפיברוזיס במח העצם, ולא תוכננו להעריך השפעה על הישרדות כללית (overall survival) ולא על תוצאים של קרישיות יתר או דימומים. למרות זאת, באנליזות מאוחרות שפורסמו 3, 5 ו-7 שנים לאחר פרסום מחקרי ה-COMFORT הודגם יתרון משמעותי סטטיסטית בהישרדות הכללית לטיפול ב-Ruxolitinib. על עבודות אלו אין הסכמה נרחבת בבחינת תוקפן הסטטיסטי/מתודולוגי. ההערכה המקובלת בקרב רוב המומחים בתחום, היא שטיפול ב-Ruxolitinib אכן בעל פוטנציאל לתועלת משמעותית בהישרדות (כלומר מאריך חיים), אך תועלת זו מושגת בזכות השפעת התרופה על הפחתת המצב הדלקתי ועל שיפור בתפקוד הכללי והתזונתי כתוצאה מהירידה בגודל הטחול, אך לא בזכות השפעה ישירה על התאים הממאירים במח העצם, או על מידת הפיברוזיס. עדיין ישנו צורך לא-מושג (unmet need) משמעותי בפיתוח טיפול או משלב טיפולים שידגים הצלחה משכנעת יותר במיגור התאים הממאירים, והשפעה עמוקה יותר על מהלך המחלה ועל הסיכון להתמרה ללוקמיה. למרות זאת, מעכבי JAK בישרו עידן חדש בגישה למיאלופיברוזיס. ראשית, הקלה משמעותית על חייהם של מטופלים רבים בזכות ההשפעה הדרמטית על הקלת התסמינים והקטנת גודל הטחול, ושנית, העובדה שתרופה זו מהווה בסיס איתן לפיתוח משלבי טיפול מתוחכמים יותר. הוכנסו לשימוש מעכבי JAK מדור שני, בעלי תכונות ייחודיות, המאפשרות הן השגת תגובה במטופלים שלא הגיבו או הפסיקו להגיב ל-Ruxolitinib והן השפעה כנגד אנמיה ותרומבוציטופניה{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה17}}. |
ניתן לאפיין 3 מגמות בהתקדמות בטיפול במיאלופיברוזיס: | ניתן לאפיין 3 מגמות בהתקדמות בטיפול במיאלופיברוזיס: | ||
| − | #אופטימיזציה של השימוש במעכבי JAK וכניסתם של מעכבי | + | #אופטימיזציה של השימוש במעכבי JAK וכניסתם של מעכבי JAK2 נוספים מדור שני |
| − | #כניסתן של תרופות חדשות המכוונות | + | #כניסתן של תרופות חדשות המכוונות למנגנונים בתא מעבר למסלול ה-JAK/STAT, ושהן בעלות פוטנציאל להשפיע על מהלך המחלה |
| − | # התקדמות ברפואת ההשתלות וביכולת להתאים את פרוטוקול ההשתלה לחולים עם מיאלופיברוזיס. | + | #התקדמות ברפואת ההשתלות וביכולת להתאים את פרוטוקול ההשתלה לחולים עם מיאלופיברוזיס. הרחבה בסקירה שפורסמה ב-Expert Review of Hematology ב-2018{{הערה|שם=הערה17}} |
==ביבליוגרפיה== | ==ביבליוגרפיה== | ||
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}} | {{הערות שוליים|יישור=שמאל}} | ||
| + | |||
| + | [[קטגוריה:המטולוגיה]] | ||
| + | [[קטגוריה:אונקולוגיה]] | ||
גרסה אחרונה מ־05:28, 12 בפברואר 2023
| מיאלופיברוזיס הקשורה למחלות המיאלופרוליפרטיביות | ||
|---|---|---|
| Myeloproliferative neoplasms - associated myelofibrosis | ||
| ||
| ICD-10 | Chapter C 94.4, Chapter D 47.4 | |
| ICD-9 | 289.83 | |
| MeSH | D055728 | |
| יוצר הערך | ד"ר ערן זימרן | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מחלות מיאלופרוליפרטיביות
הקדמה
מיאלופיברוזיס שקשורה לקבוצת המחלות המיאלופרוליפרטיביות [Myeloproliferative Neoplasms (MPN) - associated myelofibrosis (MF)] היא ממאירות כרונית של מערכת הדם, בעלת מהלך ממושך, שמקורה בשינויים גנטיים סומטיים (somatic. שינויים נרכשים) בתא אב המטופואטי (hematopoietic stem cell) במח העצם, ובמרכזה תהליך של הצטלקות, או פיברוזיס, של מח העצם וכתוצאה מכך פגיעה בייצור תאי הדם. מיאלופיברוזיס מתבטאת בין השאר בתסמינים מערכתיים או כלליים (systemic/constitutional) משמעותיים, טחול מוגדל, שינויים בספירות הדם, וסיכון להתקדמות ללוקמיה מיאלואידית חריפה (Acute Myeloid Leukemia ,AML). המונח MPN-associated MF נועד להבדיל בין מחלה זו לבין הצטלקות של מח העצם כתגובה לסיבות אחרות כגון ממאירות שאינה המטולוגית או זיהום, מצב הנקרא מיאלופיברוזיס תגובתית (reactive myelofibrosis). מיאלופיברוזיס כחלק מ-MPN יכולה להופיע ללא אבחנה המטולוגית קודמת, ואז נקראת מיאלופיברוזיס ראשונית (Primary Myelofibrosis, PMF) או להופיע לאחר מחלה המטולוגית קודמת מתוך קבוצת ה-MPN, בדרך כלל פוליציטמיה ורה (Polycythemia Vera, PV) או תרומבוציטוזיס ראשונית (Essential Thrombocytosis, ET); ואז נקראת 'מיאלופיברוזיס שלאחר PV או ET' ובקיצור post-PV-MF או post-ET-MF, בהתאמה. מיאלופיברוזיס שלאחר PV או ET מכונה גם 'מיאלופיברוזיס שניונית' (secondary MF, sMF) אך השימוש במונח זה בעייתי מפני שיכול לגרום לבלבול עם מיאלופיברוזיס תגובתית. בעבר נהוג היה לחשוב ש-PMF ו-post-PV/ET-MF הן מחלות שונות באופיין, אך כעת מובן שרב הדומה על השונה, ואלו וריאציות שונות של אותה מחלה. לכן, עדיף להשתמש במונח הכוללני יותר מיאלופיברוזיס (MF), ללא הצורך לדייק האם מדובר ב-PMF או ב-post-PV/ET-MF (או sMF). מאז גילוי המוטציה בגן (Gene) Janus-Kinase (JAK)-2 בשנת 2005, ובעקבותיה גילוי של מוטציות ושינויים גנטיים נוספים המאפיינים את קבוצת ה-MPN, חלה התקדמות משמעותית בהבנה של מחלות אלו, ובעקבותיה חלו שינויים בעקרונות האבחנה, בהערכה הפרוגנוסטית, וכך גם בטיפול[1][2][3].
מיאלופיברוזיס מתבטאת במגוון רחב של תסמינים וסיבוכים, ועשויה להתקיים גם ללא תסמינים כלל, עם מהלך קל או אסימפטומטי. התסמינים הבולטים במיאלופיברוזיס הם תסמינים סיסטמיים כגון חום, הזעות, ירידה במשקל, גרד ועייפות או תשישות. תסמינים אלו קשורים למצב דלקתי כללי ורמות גבוהות של ציטוקינים (cytokins, חלבונים מתווכי דלקת), ועשויים לגרום לפגיעה קשה באיכות החיים ובתפקוד היום-יומי של מטופלים עם מיאלופיברוזיס. בשל הגדלת הטחול האופיינית, ייתכנו תסמינים כגון שובע מוקדם, כאבי בטן כרוניים או התקפיים בייחוד בבטן השמאלית העליונה, אי נוחות בטנית, ושינויים בדפוס פעולות המעיים כגון שלשול או עצירות. ביטויים נוספים קשורים בירידה בספירות הדם, כגון חולשה כתוצאה מאנמיה ונטייה לדמם כתוצאה מתרומבוציטופניה. במיאלופיברוזיס מתקדמת ייתכנו פגיעה כבדית או ריאתית. הפגיעה באיכות החיים ועומס התסמינים הגדול עשויים לתרום לירידה במצב הרוח, לדיכאון וכאמור, פגיעה תפקודית. חלה התקדמות במודעות של הקהילה הרפואית לעומס התסמינים של חולים עם מיאלופיברוזיס, ונבנו כלים ממוחשבים לדירוג מאפייני התסמינים וחומרתם, כגון ה-MPN-Symptom Assessment Form (MPN-SAF). כלים אלו משמשים להערכת התגובה לטיפולים שונים במסגרת מחקרים קליניים, אך גם להערכה שוטפת למצבם של המטופלים, ונגישים באינטרנט. ההישרדות החציונית במיאלופיברוזיס נאמדת בכ-5 עד 6 שנים מהאבחנה בממוצע. עם זאת, מדובר כאמור במחלה בעלת מהלך מגוון מאוד, עם טווח הישרדות שנע בין 2-1 שנים במקרים של מחלה מתקדמת לעד 20 שנים ויותר[3].
הגורם המרכזי בפתופיזיולוגיה (Pathophysiology) של מיאלופיברוזיס ושל MPN באופן כללי, הוא הפעלה רצופה ולא מבוקרת של מנגנון העברת הסיגנלים JAK/STAT בתאים מייצרי הדם במח העצם, הנגרמת על ידי מוטציה נרכשת באחד מ-3 גנים: JAK2, Calreticulin (CALR) או MPL (thrombopoietin receptor). מוטציות אלו נקראות מוטציות מחוללות (Driver mutations). ברוב החולים ניתן למצוא מוטציה מחוללת אחת בלבד. במקרים מועטים ניתן למצוא יותר ממוטציה אחת, אך גם במקרים אלו, כמעט תמיד ישנה מוטציה אחת משמעותית, בעוד השנייה מופיעה באחוז מזערי מהתאים. המוטציה JAK2-V617 היא המוטציה הכמעט-בלעדית בגן JAK2 במיאלופיברוזיס, ומאותרת בכ-55 עד 60 אחוזים מהמטופלים. ראו הסבר מפורט לגבי המנגנון המולקולרי של המוטציה JAK2-V617F בפרק על פוליציטמיה ורה. מוטציות ב-CALR מופיעות בכ-30 אחוזים מהמטופלים, ומסווגות כסוג-1 או סוג-2 (type-1 או type-2). מוטציות ב-MPL מופיעות בכ-5 עד 8 אחוזים מהמטופלים. בכ-8 עד 10 אחוזים מהמטופלים לא ניתן למצוא מוטציה מחוללת כלל, ומטופלים אלו מסווגים כ"שליליים ל-3 המוטציות" (triple negative)[4].
במאה ה-21, בעזרת שיטות חדשות למחקר גנומי (Genomic), התגלו עשרות מוטציות נוספות בגנים הקשורים להתפתחות והתמיינות תאי הדם של השורה המיאלואידית במח העצם, שמעורבות גם הן במיאלופיברוזיס, ב-MPN ובממאירויות מיאלואידיות אחרות. מוטציות אלו ניתן לזהות במעל 50 אחוזים מהחולים עם מיאלופיברוזיס, כאשר במקרים רבים ניתן לזהות יותר ממוטציה נוספת אחת. מספר מוטציות נוספות נמצאו קשורות למיאלופיברוזיס מתקדמת או קשה יותר ולסיכון התקדמות ממיאלופיברוזיס ללוקמיה חריפה. מוטציות אלו מכונות "מוטציות בעלות סיכון מולקולרי גבוה" [High Molecular Risk (HMR) mutations][5][6][7]. מחקרים עדכניים מבררים גם קשר בין מוטציות נוספות להופעת אנמיה במיאלופיברוזיס, תגובה לטיפולים שונים, וסיכון לקרישיות יתר או דימומים. בהנחיות רשת הלוקמיה האירופאית (European Leukemia Net ,ELN) משנת 2018, נוספה המלצה המעודדת בדיקת קיומן של מוטציות נוספות בכלל ומוטציות HMR בפרט, במטופלים עם אבחנה חדשה של מיאלופיברוזיס, או במטופלים העוברים הערכה בשאלת התקדמות המחלה או צורך בהשתלת מח עצם[8].
יש כלי יעיל שנקרא MPN TRACKER - שאלון מעקב אחר התסמינים המאפשר למטופל לעקוב ולדרג את מצב התסמינים כך שיוכל לשתף בהם את הרופא לצורך ניהול נכון של המחלה.
MPN Progress Tracker | MPN Tracker
אבחנה ודירוג פרוגנוסטי במיאלופיברוזיס
גילוי המוטציות הנוספות ולמעשה הבנת הבסיס המולקולרי של ה-MPN הביא לדיוק הקריטריונים האבחנתיים למיאלופיברוזיס, ולפיתוח כלים חדשים להערכה של חומרת המחלה, ההישרדות הצפויה, והסיכון להתקדמות ללוקמיה. אבחנת המחלה דורשת שילוב של ביטוי קליני או מעבדתי התומך במיאלופיברוזיס, ממצאים אופייניים למיאלופיברוזיס בפתולוגיה ממח העצם שמבדילים בינה לבין PV ,ET או "PMF-מוקדם" (pre-PMF), ואיתור של אחת המוטציות המחוללות בבדיקה מולקולרית; או בהיעדרן, "סמן קלונלי" (Clonal) אחר כגון מוטציה נוספת או הפרעה ציטוגנטית(Cytogenic) אופיינית. כמו כן, נדרשת שלילה של מחלות מיאלואידיות אחרות, ובעיקר PV, ET ולוקמיה מיאלואידית כרונית (chronic myeloid leukemia, CML). מידת הפיברוזיס במח העצם מוערכת על ידי צביעה לסיבי רטיקולין או קולגן בבדיקת הפתולוגיה. מידת הופעת סיבי רטיקולין בחתכי מח עצם מדורגת בין 0 ל-3. צביעת סיבי רטיקולין בדרגה של 2 או 3 מגדירה מיאלופיברוזיס. הממצאים הקליניים או המעבדתיים התומכים באבחנה הם: הגדלת טחול באופן הניתן למישוש בבדיקה גופנית, לויקוציטוזיס מעל 11,000 גרם/דציליטר, אנמיה שאינה מוסברת על ידי מחלה אחרת, LDH מעל הקצה העליון של הטווח התקין, ושינויים אופייניים במשטח הדם הפריפרי. הקריטריונים האבחנתיים העדכניים למיאלופיברוזיס, לשאר צורות ה-MPN, ולשאר המחלות המיאלואידיות, פורסמו בכתב העת Blood בשנת 2016[1].
בעת חשד למיאלופיברוזיס מומלץ להפנות לבירור שכולל, לכל הפחות, ביופסיית מח עצם, בדיקת הדמיה (בדרך כלל סונר בטן) להערכת הטחול והכבד, ובדיקות דם נרחבות. בנוסף לספירת דם, על בדיקות הדם לכלול כימיה מלאה כולל LDH (Lactate Dehydrogenase), חומצה אורית (Uric acid) ותפקודי כבד מלאים, תפקודי קרישה לעיתים קרובות [כולל בדיקת רמות vWF (Von Willebrand Factor)], פריטין ומדדי ברזל וכן מדדי דלקת (C Reactive Protein ,CRP). על הביופסיה לכלול בנוסף לפתולוגיה ולמשטחים מהנוזל שנשאב ממח העצם (ה"אספיראט"), גם בדיקת אפיון תאים בשיטת flow cytometry, בדיקת קריוטיפ (Karyotype) מח עצם או ציטוגנטיקה (מיפוי של מבנה הכרומוזומים), ובדיקות מולקולריות לאיתור מוטציות. הבדיקות המולקולריות נעשות לרוב בשיטות שונות של PCR (Polymerase Chain Reaction), אך אם מתאים ומתאפשר, ניתן לשקול גם 'פאנל מולקולרי' בשיטת ריצוף מדור מתקדם (Next Generation Sequencing ,NGS).
מספר רב של שיטות דירוג פרוגנוסטי פותחו על מנת לסייע בניבוי מהלך המחלה או הפרוגנוזה, וקבלת החלטות טיפוליות מושכלות[9][10][11][12][13]. ה-IPSS או International Prognostic Scoring System הוא דירוג שפורסם על ידי קבוצת חוקרים בינלאומית בשנת 2009, ומהווה שלד לדירוגים שפותחו בהמשך[9]. דירוג זה עבר עדכון בשתי גרסאות שונות ליצירת ה-dynamic IPPS (או DIPSS) ב-2010[10] ובהמשך ה-DIPSS-plus[11]. דירוגי ה-IPSS וה-DIPSS כוללים 5 קריטריונים קליניים: תסמינים סיסטמיים, אנמיה עם המוגלובין מתחת ל-10 גרם/דציליטר, ספירה לבנה גבוהה (לויקוציטוזיס) מעל 25,000 גרם/דציליטר, קיומם של תאים צעירים (בלאסטים, Blasts) בשיעור של מעל 1 אחוז במשטח דם פריפרי, וגיל מעל 65. מדד ה-DIPSS-plus הוסיף לקריטריונים אלו 3 מצבים נוספים שהתגלו כבעלי חשיבות פרוגנוסטית בלתי-תלויה: ספירת טסיות מתחת ל-100,000 גרם/דציליטר (תרומבוציטופניה), תלות קבועה בעירויי דם, ושינויים הקשורים בפרוגנוזה גרועה בבדיקת הקריוטיפ ממח העצם[11]. בהתאם למספר הקריטריונים, ניתן לסווג את המטופלים מבחינת סיכון להתקדמות ולתמותה ל-4 קבוצות: סיכון נמוך (low risk), סיכון "בינוני-1" או "בינוני-2" (intermediate-1 or 2) וסיכון גבוה (high risk).
עקב גילוי המוטציות הנוספות, והתקדמות בהבנה של השפעת המוטציות המחוללות על מהלך המחלה, פותחו שני דירוגים נוספים המשקללים גם את פרופיל המוטציות. מדד ה-molecularly inspired IPSS-70 או MIPSS70 פותח על מנת לאתר מועמדים להשתלת מח עצם אלוגנאית (Allogeneic) כטיפול במיאלופיברוזיס, ולכן נבדק רק במטופלים מתחת לגיל 70, הנתפס כגיל שעדיין מאפשר הפניה להשתלה[12]. מדד זה משקלל בנוסף למדדי ה-IPSS גם מדדים מולקולריים ועיקרם: קיומן של מוטציות HMR, וסוג המוטציה בגן CALR. מדד נוסף, שהרחיק לכת בהסתמכות על הפרופיל הגנומי, הוא מדד ה-GIPSS או genomic IPSS. מדד זה משקלל נתונים המבוססים על פרופיל המוטציות ובדיקת הקריוטיפ בלבד, ללא שימוש כלל בגיל ובמאפיינים קליניים ומעבדתיים[13]. על אף שמדדי ה-IPSS, DIPSS ו-DIPSS-plus הוותיקים יותר עדיין משמשים כמדדים העיקריים ברוב המרכזים בעולם (גם על פי קופות החולים בישראל), מדדי ה-MIPSS70 וה-GIPSS משקפים את החשיבות שבבירור 'הפרופיל הגנומי' בהערכה של מיאלופיברוזיס, וצפויים להפוך למדדים מובילים ולבסיס לגיבוש מדדים 'משוכללים' יותר, בעתיד. נבדקים כלים חישוביים מתקדמים יותר להערכה פרוגנוסטית, המבוססים על למידה ממוחשבת machine learning ובינה מלאכותית, ומהווים למעשה מודלים הלוקחים בחשבון משתנים רבים. דוגמה למודל כזה הוצגה בכנס ה-ASH-2022 ונגישה באינטרנט.
למרות המאמץ העצום שהושקע בפיתוח שיטות הדירוג הנזכרות למעלה, חשוב להבין שאף אחת מהן לא עברה אימות (ולידציה, Validation) במחקר פרוספקטיבי, והן אינן מהוות תחליף להערכה רפואית פרטנית, מעקב על פני זמן, וקבלת החלטות גמישה ועניינית תוך התחשבות במאפיינים הרפואיים וכן הנפשיים/סוציאליים של כל מטופל. ניתן לצפות שיישום שיטות הדירוג הללו בעתיד יתרום ליכולת ניבוי מדויקת יותר, וששיטות אלו יהפכו יותר רלוונטיות עם כניסתו של מגוון טיפולים רחב יותר לשלבים שונים של המחלה, ובייחוד טיפולים בעלי פוטנציאל להשפיע על מהלך המחלה.
טיפול
מטרות הטיפול במיאלופיברוזיס הן הקלה על תסמיני המחלה, טיפול בסיבוכיה הייחודיים כגון הגדלת הטחול ואנמיה או תרומבוציטופניה אם ישנן, ומניעת התקדמות ללוקמיה או לפיברוזיס קשה יותר. אמנם סיבוכי קרישיות יתר ודימומים פחות שכיחים במטופלים עם מיאלופיברוזיס בהשוואה לאלו עם MPN בשלב כרוני (PV ו-ET), אך עדיין מופיעים גם ב-MF בשכיחות גבוהה יותר בהשוואה לאוכלוסייה הכללית, ודורשים גם הם התייחסות בהערכת המטופלים והתאמת טיפול. מקרים של מיאלופיברוזיס בסיכון נמוך וללא תסמינים או תסמינים קלים, אינם מחייבים טיפול פעיל, וניתן לנהלם על ידי מעקב המטולוגי בלבד. הטיפול העיקרי שמתאים למטופלים עם מיאלופיברוזיס הסובלים מתסמינים סיסטמיים משמעותיים או מהגדלת טחול, או מוערכים כמצויים בסיכון בינוני-גבוה (דרגת סיכון intermediate-2 או high-risk בדירוגים השונים) הוא במעכבי JAK (inhibitors). ראו פירוט בהמשך. סקירות שונות פורסמו לפירוט אפשרויות הטיפול במיאלופיברוזיס[14][15][16][17].
מקרים של מיאלופיברוזיס קלה יחסית או 'מוקדמת' (early stage myelofibrosis), למשל כזו המופיעה עם ספירת טסיות גבוהה או גם המוגלובין והמטוקריט גבוהים וללא הגדלת טחול ניכרת, ניתנים לטיפול גם בתרופות ציטורדוקטיביות (Cytoreductive) הנהוגות לשימוש ב-PV וב-ET: Hydroxycarbamide (Hydroxyurea, HU ,Hydrea) ו-Interferone-alpha שעבר פגילציה (pegylated Interferons α2a). מספר מחקרים קטנים בהיקפם הדגימו תועלת בטיפול באינטרפרונים במיאלופיברוזיס בשלב מוקדם, ואפשרות טיפול זו נבדקת במחקרים בהיקף גדול יותר.
מקרים בהם הביטוי המשמעותי הוא אנמיה, ניתנים לטיפול על ידי תרופות אנלוגיות ל-Erythropoietin או Danazol, נגזרת של ההורמון טסטוסטרון, שלו השפעה שמעודדת ייצור תאי דם אדומים. ישנם מטופלים שעשויים להגיב לתרופות מקבוצת ה'אימידים' (Immune-Modulating agents, IMIDs) או לתרופה חדשה יותר luspatercept העשויה להתווסף לארסנל הטיפול באנמיה ב-MF. מטופלים שאינם מגיבים לטיפול תרופתי לאנמיה, יזדקקו לעירויי דם. צפויה כניסה לשימוש של התרופה Momelotinib, מדור שני של מעכבי-JAK אשר לה תועלת פוטנציאלית בשיפור של אנמיה, בנוסף להשפעה על תסמינים ועל הקטנת הטחול. לעומת זאת, מקרים בהם מיאלופיברוזיס מתבטאת בתרומבוציטופניה הם מאתגרים ביותר לטיפול וללא אפשרויות טיפול רבות. מעכב ה-JAK מדור שני Pacritinib, שצפוי להיכנס לשימוש, עשוי להציע תגובה של שיפור בספירת הטסיות במטופלים אלו.
למרות התקדמות משמעותית בטיפול במיאלופיברוזיס, טרם נמצא טיפול שהודגם באופן משכנע כבעל יכולת לשנות את מהלך המחלה ולמנוע התקדמות, מלבד השתלת מח עצם אלוגנאית (מתורם), שגם היא הטיפול היחיד המספק אפשרות לריפוי ממיאלופיברוזיס.
גילוי המוטציה ב-JAK2 בשנת 2005 הביא להתקדמות דרמטית בטיפול במיאלופיברוזיס, עם הפיתוח בתוך שנים מעטות של התרופה Ruxolitinib (Jakafi), מקבוצת מעכבי Tyrosine kinase, המעכבת את חלבון ה-JAK2 באופן לא סלקטיבי. תרופה זו נבדקה בטיפול במיאלופיברוזיס מול "טיפול קיים מיטבי" (best available therapy) ומול פלצבו בשני מחקרי ה-COMFORT 1+2 (COntrolled MyeloFibrosis Study With ORal JAK Inhibitor Treatment) שפורסמו בשנת 2012, ואושרה לשימוש ברשויות הרגולציה האירופאית והאמריקאית החל משנת 2013. מחקרים אלו הדגימו ירידה משמעותית בגודל הטחול ושיפור משמעותי בעומס התסמינים, במטופלים עם מיאלופיברוזיס שנטלו Ruxolitinib. מחקרי ה-COMFORT לא תוכננו להעריך השפעה על מדדים ביולוגיים "עמוקים" יותר של המחלה, כגון עומס אללי של המוטציות המחוללות או דרגת הפיברוזיס במח העצם, ולא תוכננו להעריך השפעה על הישרדות כללית (overall survival) ולא על תוצאים של קרישיות יתר או דימומים. למרות זאת, באנליזות מאוחרות שפורסמו 3, 5 ו-7 שנים לאחר פרסום מחקרי ה-COMFORT הודגם יתרון משמעותי סטטיסטית בהישרדות הכללית לטיפול ב-Ruxolitinib. על עבודות אלו אין הסכמה נרחבת בבחינת תוקפן הסטטיסטי/מתודולוגי. ההערכה המקובלת בקרב רוב המומחים בתחום, היא שטיפול ב-Ruxolitinib אכן בעל פוטנציאל לתועלת משמעותית בהישרדות (כלומר מאריך חיים), אך תועלת זו מושגת בזכות השפעת התרופה על הפחתת המצב הדלקתי ועל שיפור בתפקוד הכללי והתזונתי כתוצאה מהירידה בגודל הטחול, אך לא בזכות השפעה ישירה על התאים הממאירים במח העצם, או על מידת הפיברוזיס. עדיין ישנו צורך לא-מושג (unmet need) משמעותי בפיתוח טיפול או משלב טיפולים שידגים הצלחה משכנעת יותר במיגור התאים הממאירים, והשפעה עמוקה יותר על מהלך המחלה ועל הסיכון להתמרה ללוקמיה. למרות זאת, מעכבי JAK בישרו עידן חדש בגישה למיאלופיברוזיס. ראשית, הקלה משמעותית על חייהם של מטופלים רבים בזכות ההשפעה הדרמטית על הקלת התסמינים והקטנת גודל הטחול, ושנית, העובדה שתרופה זו מהווה בסיס איתן לפיתוח משלבי טיפול מתוחכמים יותר. הוכנסו לשימוש מעכבי JAK מדור שני, בעלי תכונות ייחודיות, המאפשרות הן השגת תגובה במטופלים שלא הגיבו או הפסיקו להגיב ל-Ruxolitinib והן השפעה כנגד אנמיה ותרומבוציטופניה[3][17].
ניתן לאפיין 3 מגמות בהתקדמות בטיפול במיאלופיברוזיס:
- אופטימיזציה של השימוש במעכבי JAK וכניסתם של מעכבי JAK2 נוספים מדור שני
- כניסתן של תרופות חדשות המכוונות למנגנונים בתא מעבר למסלול ה-JAK/STAT, ושהן בעלות פוטנציאל להשפיע על מהלך המחלה
- התקדמות ברפואת ההשתלות וביכולת להתאים את פרוטוקול ההשתלה לחולים עם מיאלופיברוזיס. הרחבה בסקירה שפורסמה ב-Expert Review of Hematology ב-2018[17]
ביבליוגרפיה
- ↑ 1.0 1.1 Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391-2405.
- ↑ Barosi G, Mesa RA, Thiele J, et al. International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT). Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia 2008;22:437-438.
- ↑ 3.0 3.1 3.2 Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2017 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 2016;91:1262-1271.
- ↑ Vainchenker W, Kralovics R. Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood 2017;129(6):667-679.
- ↑ Vannucchi AM, Lasho TL, Guglielmelli P, et al. Mutations and prognosis in primary myelofibrosis. Leukemia 2013;27:1861-1869.
- ↑ Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, et al. The number of prognostically detrimental mutations and prognosis in primary myelofibrosis: an international study of 797 patients. Leukemia 2014;28:1804-1810.
- ↑ Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. CALR and ASXL1 mutation-based molecular prognostication in primary myelofibrosis: an international study of 570 patients. Leukemia 2014;28:1494-1500.
- ↑ Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AR, et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia 2018;32(5):1057-1069.
- ↑ 9.0 9.1 Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009;113:2895-2901.
- ↑ 10.0 10.1 Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study of the IWG-MRT (International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment). Blood 2010;115:1703-1708.
- ↑ 11.0 11.1 11.2 Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count and transfusion status. J Clin Oncol 2011;29:392-397.
- ↑ 12.0 12.1 Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, et al. MIPSS70: Mutation-enhanced international prognostic score system for transplantation-age patients with primary myelofibrosis. J Clin Oncol 2017;35(Epub).
- ↑ 13.0 13.1 Tefferi A, Guglielmelli P, Nicolosi M, et al. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia 2018;EPUB.
- ↑ Vannucchi AM, Harrison CN. Emerging treatments for classical myeloproliferative neoplasms. Blood 2017;129(6):693-702.
- ↑ Tremblay D, Marcellino B, Mascarenhas J. Pharmacotherapy of myelofibrosis. Drugs 2017;77:1549-1563.
- ↑ Shreenivas A, Mascarenhas J. Emerging drugs for the treatment of myelofibrosis. Exp Opin Emerging Drugs 2018;23(1):37-49.
- ↑ 17.0 17.1 17.2 Zimran E, Keyzner A, Iancu-Rubin C, et al. Novel treatments to tackle myelofibrosis. Exp Rev Hematol 2018;11(11):889-902.