האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6836 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6836 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "המדריך לטיפול בסוכרת - תרופות עתידיות ממשפחת האינקרטינים לטיפול בהשמנה וסוכרת - Incretin group drugs for treatment of obesity and type 2 diabetes"

מתוך ויקירפואה

 
(17 גרסאות ביניים של 2 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
−
{{בעבודה}}
 
−
{{ערך בבדיקה}}
 
 
{{Sub Chapter
 
{{Sub Chapter
 
|Book=המדריך לטיפול בסוכרת
 
|Book=המדריך לטיפול בסוכרת
שורה 23: שורה 21:
  
 
==תרופות ממשפחת ה-1-GLP==
 
==תרופות ממשפחת ה-1-GLP==
−
משלבי הפיתוח המוקדמים, תכשירים ממשפחת ה-[[1-GLP]] הושפעו משיקולי בחירת המינון הנכון. ניקח לדוגמא את [[Liraglutide]]. כבר במחקרי פאזה ראשונה, כאשר לירגלוטייד ניתן במינון עולה נצפו תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות משמעותיות שהשפיעו על ההחלטות לגבי מינון התרופה שנחקר בשלבים מאוחרים יותר. בנוסף, כאשר מתייחסים באופן מובהק להשפעתן על הלבלב בהורדה מהירה של [[המוגלובין מסוכרר]] (HbA1c), המינון היעיל הוא בין 0.6 מיליגרם ל-1.2 מיליגרם עם הבדלים מועטים רק בחלק מהמחקרים בין 1.2 מיליגרם ל-1.8 מיליגרם. כך קרה שעם צאתה לשוק, המינון המומלץ של לירגלוטייד (Victoza) היה 1.2 מיליגרם. במסמכי ההגשה לרשות התרופות האירופאית, תוהה הרגולטור האירופאי בכתב מדוע זקוקים למינון הגבוה מ-0.6 מיליגרם שהראה יעילות דומה ל[[סולפונילאוריה]]{{הערה|שם=הערה2|Victoza EPAR Doc.Ref.: EMEA/379172/2009. 2009.}}. חלפו שנים והתרופה לירגלוטייד במינון 3 מיליגרם נחקרה בסדרת מחקרי SCALED ב[[השמנה - Obesity|השמנה]] הן בסוכרתיים והן בלא סוכרתיים. בהשוואה ל-1.8 מיליגרם שאושר לטיפול ב[[סוכרת]], 3 מיליגרם לירגלוטייד גרם לירידה מובהקת הן במשקל (~2 קילוגרם) והן ב[[סוכר בדם|סוכר]] (הבדל מובהק של 0.19 A1c){{הערה|שם=הערה3|Davies, M.J., et al., Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes: The SCALE Diabetes Ran- domized Clinical Trial. JAMA, 2015. 314(7): p. 687-99.}}. הפעם תהה הרגולטור האירופאי מדוע לא נחקרו מינונים הגבוהים מ-3 מיליגרם שעשויים להיות אף יותר יעילים הן בהורדת משקל והן בהורדת המוגלובין מסוכרר{{הערה|שם=הערה4|Saxenda EPAR EMA/143005/2015. 2015.}}. אם הייתה מפותחת היום לסוכרת ברור שהמינון הנבחר של לירגלוטיד לטיפול בסוכרת היה 3 מיליגרם (או לפחות 3 מיליגרם כפי שהציע הרגולטור האירופאי).
+
משלבי הפיתוח המוקדמים, תכשירים ממשפחת ה-[[1-GLP]]{{כ}} (Glucagon-like peptide-1) הושפעו משיקולי בחירת המינון הנכון. ניקח לדוגמה את [[Liraglutide]]. כבר במחקרי פאזה ראשונה, כאשר לירגלוטייד ניתן במינון עולה נצפו תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות משמעותיות שהשפיעו על ההחלטות לגבי מינון התרופה שנחקר בשלבים מאוחרים יותר. בנוסף, כאשר מתייחסים באופן מובהק להשפעתן על הלבלב בהורדה מהירה של [[המוגלובין מסוכרר]] (HbA1c), המינון היעיל הוא בין 0.6 מיליגרם ל-1.2 מיליגרם עם הבדלים מועטים רק בחלק מהמחקרים בין 1.2 מיליגרם ל-1.8 מיליגרם. כך קרה שעם צאתה לשוק, המינון המומלץ של לירגלוטייד (Victoza) היה 1.2 מיליגרם. במסמכי ההגשה לרשות התרופות האירופאית, תוהה הרגולטור האירופאי בכתב מדוע זקוקים למינון הגבוה מ-0.6 מיליגרם שהראה יעילות דומה ל[[סולפונילאוריה]]{{הערה|שם=הערה2|Victoza EPAR Doc.Ref.: EMEA/379172/2009. 2009.}}. חלפו שנים והתרופה לירגלוטייד במינון 3 מיליגרם נחקרה בסדרת מחקרי SCALED ב[[השמנה - Obesity|השמנה]] הן בסוכרתיים והן בלא סוכרתיים. בהשוואה ל-1.8 מיליגרם שאושר לטיפול ב[[סוכרת]], 3 מיליגרם לירגלוטייד גרם לירידה מובהקת הן במשקל (~2 קילוגרם) והן ב[[סוכר בדם|סוכר]] (הבדל מובהק של 0.19 A1c){{הערה|שם=הערה3|Davies, M.J., et al., Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes: The SCALE Diabetes Ran- domized Clinical Trial. JAMA, 2015. 314(7): p. 687-99.}}. הפעם תהה הרגולטור האירופאי מדוע לא נחקרו מינונים הגבוהים מ-3 מיליגרם שעשויים להיות אף יותר יעילים הן בהורדת משקל והן בהורדת המוגלובין מסוכרר{{הערה|שם=הערה4|Saxenda EPAR EMA/143005/2015. 2015.}}. אם הייתה מפותחת היום לסוכרת ברור שהמינון הנבחר של לירגלוטיד לטיפול בסוכרת היה 3 מיליגרם (או לפחות 3 מיליגרם כפי שהציע הרגולטור האירופאי).
  
−
על סמך המידע המוקדם שנאסף על תכשירי ה-1-GLP נוצרה תאוריה שהנחתה את פיתוח תרופות אלו: בעוד שההשפעה הלבלבית הישירה בהפרשת [[אינסולין - Insulin|אינסולין]] של תכשירי ה-1-GLP מגיעה ליעילות מירבית במינון נמוך יחסית, ככל שעולים במינון מקבלים ירידה גדולה יותר במשקל ומאידך יותר תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות{{הערה|שם=הערה5|Holst, J.J., et al., Glucagon-like peptide-1, glucose homeostasis and diabetes. Trends Mol Med, 2008.14(4): p. 161-8.}}. עם זאת, התצפית הקלינית ומחקרים מאוחרים יותר אינם מתיישבים עם תאוריה זו באופן מלא. בעוד שמינונים עולים של 1-GLP אכן כרוכים ביותר [[ירידה במשקל]], תופעות הלוואי הבטניות שכה השפיעו על פיתוח תרופות אלו אינן קשורות בהכרח למינון אלא לקצב הטיטרציה של התרופה. במחקרי פיתוח תכשירים המשלבים ביחס קבוע אינסולין/1-Fixed ratio combination) GLP) נצפה שהשילוב גורם לתופעות לוואי בטניות בשיעור דומה לזה של אינסולין{{הערה|שם=הערה6|Rosenstock, J., et aL, Benefits of LixiLan, a Titratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine Plus Lixisenatide, Versus Insulin Glargine and Lixisenatide Monocomponents in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Oral Agents: The LixiLan-0 Randomized Trial. Diabetes Care, 2016.39(11): p. 2026-2035.}}{{הערה|שם=הערה7|Gough, S.C., et al., One-year efficacy and safety of a fixed combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes: results of a 26-week extension to a 26-week main trial. Diabetes Obes Metab, 2015.17(10): p. 965-73.}}. זאת אומרת, כאשר 1-GLP ניתן בטיטרציה איטית כפי שנותנים אינסולין, כמעט לא נגרמות תופעות לוואי כמו [[בחילה]], [[הקאה]] וכדומה.
+
על סמך המידע המוקדם שנאסף על תכשירי ה-1-GLP נוצרה תאוריה שהנחתה את פיתוח תרופות אלו: בעוד שההשפעה הלבלבית הישירה בהפרשת [[אינסולין - Insulin|אינסולין]] של תכשירי ה-1-GLP מגיעה ליעילות מרבית במינון נמוך יחסית, ככל שעולים במינון מקבלים ירידה גדולה יותר במשקל ומאידך יותר תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות{{הערה|שם=הערה5|Holst, J.J., et al., Glucagon-like peptide-1, glucose homeostasis and diabetes. Trends Mol Med, 2008.14(4): p. 161-8.}}. עם זאת, התצפית הקלינית ומחקרים מאוחרים יותר אינם מתיישבים עם תאוריה זו באופן מלא. בעוד שמינונים עולים של 1-GLP אכן כרוכים ביותר [[ירידה במשקל]], תופעות הלוואי הבטניות שכה השפיעו על פיתוח תרופות אלו אינן קשורות בהכרח למינון אלא לקצב הטיטרציה של התרופה. במחקרי פיתוח תכשירים המשלבים ביחס קבוע אינסולין/1-Fixed ratio combination) GLP) נצפה שהשילוב גורם לתופעות לוואי בטניות בשיעור דומה לזה של אינסולין{{הערה|שם=הערה6|Rosenstock, J., et aL, Benefits of LixiLan, a Titratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine Plus Lixisenatide, Versus Insulin Glargine and Lixisenatide Monocomponents in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Oral Agents: The LixiLan-0 Randomized Trial. Diabetes Care, 2016.39(11): p. 2026-2035.}}{{הערה|שם=הערה7|Gough, S.C., et al., One-year efficacy and safety of a fixed combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes: results of a 26-week extension to a 26-week main trial. Diabetes Obes Metab, 2015.17(10): p. 965-73.}}. זאת אומרת, כאשר 1-GLP ניתן בטיטרציה איטית כפי שנותנים אינסולין, כמעט לא נגרמות תופעות לוואי כמו [[בחילה]], [[הקאה]] וכדומה.
  
−
בנוסף, התגובה של המטופלים ל-1-GLP אינה זהה. חלק מהמטופלים יגיבו לתכשירים בירידה ניכרת במשקל וחלק לא. חלק מהמטופלים ירדו במשקל במינון נמוך של התרופה וחלק לא ירדו כלל גם במינון הגבוה ביותר. לדוגמא, במחקרי SCALE כ-14.4 אחוזים מהמטופלים ירדו יותר מ-15 אחוזים במשקל (ירידה במשקל השקולה לזו הנצפת ב[[ניתוח בריאטרי - Bariatric surgery|ניתוח טבעת]]) בעוד כ-37 אחוזים ירדו פחות מ-5 אחוזים במשקל{{הערה|שם=הערה8|Pi-Sunyer, X., et al., A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med, 2015. 373(1): p. 11-22.}}. במחקר שבוצע בסן אנטוניו במעבדתו של פרופסור דה פרונזו ניתן אקסנטייד תוך ורידי למתנדבים בריאים{{הערה|Elder, R. et aL, Discordance Between Central (Brain) and Pancreatic Action of Exenatide in Lean and Obese Subjects. Diabetes Care, 2016.39(10): p. 1804-10.=}}. במהלך המחקר חלק מהמטופלים הקיאו וחלק חשו בטוב. בפענוח התוצאות נמצאה אסוציאציה מובהקת בין רגישות גבוהה ל-1-GLP לבין רגישות גבוהה לאינסולין, כפי שנמדדה בקלאמפ היפר-אינסולינמי (Unpublished data). תהליך זה מרמז על תנגודת ל-1-GLP כתהליך פתולוגי המלווה תנגודת לאינסולין ומופיעה כבר באנשים בריאים, ללא סוכרת או [[טרום סוכרת]].
+
בנוסף, התגובה של המטופלים ל-1-GLP אינה זהה. חלק מהמטופלים יגיבו לתכשירים בירידה ניכרת במשקל וחלק לא. חלק מהמטופלים ירדו במשקל במינון נמוך של התרופה וחלק לא ירדו כלל גם במינון הגבוה ביותר. לדוגמה, במחקרי SCALE כ-14.4 אחוזים מהמטופלים ירדו יותר מ-15 אחוזים במשקל (ירידה במשקל השקולה לזו הנצפית ב[[ניתוח בריאטרי - Bariatric surgery|ניתוח טבעת]]) בעוד כ-37 אחוזים ירדו פחות מ-5 אחוזים במשקל{{הערה|שם=הערה8|Pi-Sunyer, X., et al., A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med, 2015. 373(1): p. 11-22.}}. במחקר שבוצע בסן אנטוניו במעבדתו של פרופסור דה פרונזו ניתן אקסנטייד תוך ורידי למתנדבים בריאים{{הערה|שם=הערה9|Elder, R. et aL, Discordance Between Central (Brain) and Pancreatic Action of Exenatide in Lean and Obese Subjects. Diabetes Care, 2016.39(10): p. 1804-10.}}. במהלך המחקר חלק מהמטופלים הקיאו וחלק חשו בטוב. בפענוח התוצאות נמצאה אסוציאציה מובהקת בין רגישות גבוהה ל-1-GLP לבין רגישות גבוהה לאינסולין, כפי שנמדדה בקלאמפ היפר-אינסולינמי (Unpublished data). תהליך זה מרמז על תנגודת ל-1-GLP כתהליך פתולוגי המלווה תנגודת לאינסולין ומופיעה כבר באנשים בריאים, ללא סוכרת או [[טרום סוכרת]].
  
−
כיצד, אם כך, פועלים תכשירים אלו בגרימת ירידה במשקל? התשובה הפשוטה היא שמנגנון הירידה במשקל עם 1-GLP אינו ברור. מחקרים שבוצעו בעזרת PET-CT בעכברים, הדגימו פעילות ישירה של לירגלוטייד על ההיפותלמוס - מרכז השובע והתיאבון במוח. מאידך, במחקר במתנדבים בריאים בו נבחנה תגובה לתמונות של אוכל ב- Functional MRI בזמן הזלפה של אקסנטייד לווריד נצפה שינוי בפעילות גם באתרים במה באונה האוקסיפטלית (המעורבת בפירוש הראייה) והאונה הפרונטלית (המעורבת בחשיבה גבוהה ותכנון). בנוסף, לתרופה השפעה על תאבון והעדפת טעמים. במחקר בו לירגלוטייד ניתן לחוליות שהורגלו לאכול סוכריות, ומשנית לכך סבלו מ[[עודף משקל]], הטיפול בלירגלוטייד גרם לחולדות להעדיף את האוכל הרגיל שלהן (אוכל דל קלוריות) בהשוואה לסוכריות.
+
כיצד, אם כך, פועלים תכשירים אלו בגרימת ירידה במשקל? התשובה הפשוטה היא שמנגנון הירידה במשקל עם 1-GLP אינו ברור. מחקרים שבוצעו בעזרת [[PET-CT]]{{כ}} (Positron Emission Tomography–Computed Tomography) בעכברים, הדגימו פעילות ישירה של לירגלוטייד על ההיפותלמוס - מרכז השובע והתיאבון במוח{{הערה|שם=הערה10|Secher, A., et aL, The arcuate nucleus mediates GLP-1 receptor agonist liraglutide-dependent weight loss. J Clin Invest, 2014.124(10): p. 4473-88.}}. מאידך, במחקר במתנדבים בריאים בו נבחנה תגובה לתמונות של אוכל ב-[[Functional MRI]]{{כ}} (Magnetic Resonance Imaging) בזמן הזלפה של אקסנטייד לווריד נצפה שינוי בפעילות גם באתרים במה באונה האוקסיפטלית (המעורבת בפירוש הראייה) והאונה הפרונטלית (המעורבת בחשיבה גבוהה ותכנון){{הערה|שם=הערה11|Binda, P., etaL, Exenatide modulates visual cortex responses. Diabetes Metab Res Rev, 2019: p. 63167.}}. בנוסף, לתרופה השפעה על תיאבון והעדפת טעמים. במחקר בו לירגלוטייד ניתן לחולדות שהורגלו לאכול סוכריות, ומשנית לכך סבלו מ[[עודף משקל]], הטיפול בלירגלוטייד גרם לחולדות להעדיף את האוכל הרגיל שלהן (אוכל דל קלוריות) בהשוואה לסוכריות{{הערה|שם=הערה12|Raun, K., et aL, Liraglutide, a long-acting glucagon-like peptide-1 analog, reduces body weight and food intake in obese candy-fed rats, whereas a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, vildagliptin, does not. Diabetes, 2007.56(1): p. 8-15.}}.
  
−
'''לסיכום:''' מהמידע שצברנו על תכשירי 1-GLP ידוע לנו כנראה המינון המקסימלי הפעיל ישירות על הלבלב אך לא ידוע לנו המינון המקסימלי האפקטיבי בגרימת ירידה במשקל. ידוע לנו שיש מטופלים הרגישים יותר להשפעת ה-1-GLP על המשקל ותופעות הלוואי הגסטרואינטסטינליות. יתכן ורגישות זו נמצאת באסוציאציה ל[[רגישות לאינסולין]]. ידוע לנו שטיטרציה איטית מפחיתה את תופעות הלוואי הבטניות בחלק מהתכשירים, משפרת את הסבילות לתרופה ומאפשרת לעלות למינון שבעבר נחשב לבלתי נסבל. למרות המחקר הקליני והידע הרב שהצטבר, אין אנו מבינים את המנגנון המדויק בו היא גורמת לירידה במשקל.
+
'''לסיכום:''' מהמידע שצברנו על תכשירי 1-GLP ידוע לנו כנראה המינון המקסימלי הפעיל ישירות על הלבלב אך לא ידוע לנו המינון המקסימלי האפקטיבי בגרימת ירידה במשקל. ידוע לנו שיש מטופלים הרגישים יותר להשפעת ה-1-GLP על המשקל ותופעות הלוואי הגסטרואינטסטינליות. ייתכן ורגישות זו נמצאת באסוציאציה ל[[רגישות לאינסולין]]. ידוע לנו שטיטרציה איטית מפחיתה את תופעות הלוואי הבטניות בחלק מהתכשירים, משפרת את הסבילות לתרופה ומאפשרת לעלות למינון שבעבר נחשב לבלתי נסבל. למרות המחקר הקליני והידע הרב שהצטבר, אין אנו מבינים את המנגנון המדויק בו היא גורמת לירידה במשקל.
  
 
==הקואגוניסטים – Coagonists==
 
==הקואגוניסטים – Coagonists==
−
מתוך תובנות אלו על תכשירי ה-1-GLP צמחו ה[[קואגוניסטים]]. הקונספט של הקואגוניסטים מבוסס על ההבנה שתהליכים רבים תורמים לאיזון המשקל וסוכר הדם וסביר להניח שהורמונים פועלים בשילוב זה עם זה. בניגוד לגישה הלינארית הקלאסית בתהליכים אנדוקריניים (לדוגמה מנגנון הפרשת הורמון בלוטת התריס - [[TRH]], [[TSH]], [[Thyroxin]]), התפיסה מאחורי הקואגוניסטים גורסת שההורמונים בסוכרת והשמנה פועלים כמרכיבים השונים במרק. כולם תורמים לטעמים בכדי ליצור טעם חדש. ובעוד שום או בצל לבד אינם ערבים לחיך, כאשר הם חלק ממרק מינסטרונה איטלקי הם מוסיפים לטעמו המשובח. במילים אחרות, בעוד השפעתו של הורמון אחד יכולה לגרום לתופעה אחת כאשר הוא ניתן לבדו, כאשר הוא מופרש בהקשר של הורמונים אחרים פעילותו עלולה להשתנות לבלי הכר. דוגמא לכך היא הורמון הגלוקגון.
+
מתוך תובנות אלו על תכשירי ה-1-GLP צמחו ה[[קואגוניסטים]]. הקונספט של הקואגוניסטים מבוסס על ההבנה שתהליכים רבים תורמים לאיזון המשקל וסוכר הדם וסביר להניח שהורמונים פועלים בשילוב זה עם זה. בניגוד לגישה הליניארית הקלאסית בתהליכים אנדוקריניים (לדוגמה מנגנון הפרשת הורמון בלוטת התריס - [[TRH]]{{כ}}, [[TSH]]{{כ}}, [[Thyroxin]]), התפיסה מאחורי הקואגוניסטים גורסת שההורמונים בסוכרת והשמנה פועלים כמרכיבים השונים במרק. כולם תורמים לטעמים בכדי ליצור טעם חדש. ובעוד שום או בצל לבד אינם ערבים לחיך, כאשר הם חלק ממרק מינסטרונה איטלקי הם מוסיפים לטעמו המשובח. במילים אחרות, בעוד השפעתו של הורמון אחד יכולה לגרום לתופעה אחת כאשר הוא ניתן לבדו, כאשר הוא מופרש בהקשר של הורמונים אחרים פעילותו עלולה להשתנות לבלי הכר. דוגמה לכך היא הורמון ה[[גלוקגון - Glucagon|גלוקגון]].
 +
 
 +
*Thyrotropin-Releasing Hormone - TRH
 +
*Thyroid-Stimulating Hormone - TSH
  
 
===GLP-1/Glucagon Coagonist===
 
===GLP-1/Glucagon Coagonist===
−
[[גלוקגון]] גורם לעליית סוכר הדם ובהזרקה תוך שרירית משמש כטיפול פרנטרלי במצבי היפוגליקמיה חמורה, אך לגלוקגון השפעות אחרות שלא באו לידי ביטוי בשימוש הקליני. בחולדות נמצא שגלוקגון גורם לתחושת שובע והקטנת גודל הארוחה כאשר הוא ניתן לפניה. במתנדבים בריאים נמצא שחשיפה לגלוקגון גרמה לעלייה בהוצאה האנרגטית (Energy expenditure) בדומה לחשיפה לקור אך לא דרך הפעלת שומן חום. בהזלפה משולבת של גלוקגון עם GLP ב-13 מתנדבים בריאים נצפתה ירידה משמעותית בגודל הארוחה שצרכו המתנדבים וללא עליית סוכר הדם שנצפתה עם גלוקגון לבדו. במחקר שנערך ב-10 מתנדבים בעלי השמנה או עודף משקל, שילוב של גלוקגון ו-1-GLP גרם לעלייה בהוצאה האנרגטית ללא עליית סוכר שנצפתה עם גלוקגון לבדו.
+
גלוקגון גורם לעליית סוכר הדם ובהזרקה תוך שרירית משמש כטיפול פרנטרלי במצבי [[היפוגליקמיה]] חמורה, אך לגלוקגון השפעות אחרות שלא באו לידי ביטוי בשימוש הקליני. בחולדות נמצא שגלוקגון גורם לתחושת שובע והקטנת גודל הארוחה כאשר הוא ניתן לפניה{{הערה|שם=הערה13|Geary, N., Pancreatic glucagon signals postprandial satiety. Neurosci Biobehav Rev, 1990.14(3): p. 323-38.}}. במתנדבים בריאים נמצא שחשיפה לגלוקגון גרמה לעלייה בהוצאה האנרגטית (Energy expenditure) בדומה לחשיפה לקור אך לא דרך הפעלת שומן חום{{הערה|שם=הערה14|Salem, V., et aL, Glucagon increases energy expenditure independently of brown adipose tissue activation in humans. Diabetes Obes Metab, 2016.18(1): p. 72-81.}}. בהזלפה משולבת של גלוקגון עם GLP ב-13 מתנדבים בריאים נצפתה ירידה משמעותית בגודל הארוחה שצרכו המתנדבים וללא עליית סוכר הדם שנצפתה עם גלוקגון לבדו{{הערה|שם=הערה15|Cegla, J., et aL, Coinfusion of low-dose GLP-1 and glucagon in man results in a reduction in food intake. Diabetes, 2014. 63(11): p. 3711-20.}}. במחקר שנערך ב-10 מתנדבים בעלי השמנה או עודף משקל, שילוב של גלוקגון ו-1-GLP גרם לעלייה בהוצאה האנרגטית ללא עליית סוכר שנצפתה עם גלוקגון לבדו{{הערה|שם=הערה16|Tan, T.M., et aL, Coadministration of glucagon-like peptide-1 during glucagon infusion in humans results in increased ener- gy expenditure and amelioration of hyperglycemia. Diabetes, 2013.62(4): p. 1131-8.}}.
−
 
 
−
בטבע קיים קואגוניסט טבעי לגלוקגון ו-1-GLP, אוקסינטומודולין oxyntomodulin{{כ}}. אוקסינטומודולין הוא תוצר פרוק של פרוגלוקגון. במעי ובמח, פרוגלוקגון מתפרק תחילה לגליקנטין, 1-GLP ו-2-GLP. גליקנטין מתפרק ל-Glicentin-reiated pancreatic peptide) GRPPT) ולאוקסינטומודולין. בדומה ל-1-GLP אוקסינטומודולין מופרש לאחר הארוחה מתאי L בג'ג'ונום ואיליום במעי הדק. במעבדה, אוקסינומודולין משפעל הן את הרצפטור לגלוקגון והן את הרצפטור ל-GLP. באדם ובמכרסמים נצפה שאוקסינטומודולין גורם לירידה במשקל והורדת סוכר הדם. במחקר בו ניתן אוקסינטומודולין בזריקה תת עורית 30 דקות לפני כל ארוחה למשך 29 ימים למתנדבים עם עודף משקל או השמנה, נצפתה ירידה של כ-2.4 ק"ג במשקל הגוף (לעומת 0.5 ק"ג בפלצבו) ו-35% בצריכת המזון. השפעות נוספות של אוקסינטומודולין כוללות הגברת הוצאה אנרגטית, הגברת ליפוליזה, הגברת ייצור גלוקוז בכבד, הגברת הפרשת אינסולין, ירידה בתמותת תאי בטא בלבלב, עלייה בהפרשת סומטוסטטין מהלבלב, עלייה בספיגת גלוקוז במעי, ירידה בהתרוקנות קיבה וירידה בהפרשת חומצות קיבה.
 
−
 
 
−
בעקבות מציאת האוקסינטומודולין יוצרו קואגוניסטים רבים לגלוקגון/1-GLP. בדומה לתכשירי ה-GLP הקיימים בשימוש קליני, מולקולות אלו דומות במבנה הבסיסי לאוקסינטומודולין אך עם שינויי מבנה המונעים את פרוקן על ידי 4-DPP ותוספת שייר שומני המאריך את משך פעילותן בדם דרך קישור לאלבומין. באמצעים ביוכימיים ניתן "לכייל" את מידת ההפעלה של הרצפטור ל-1-GLP ביחס לגלוקגון ובכך את היחס בין הפעלת מולקולות אלו.
 
−
 
 
−
מולקולה המכילה יותר הפעלת גלוקגון מאשר 1-glp עשוייה לגרום לעליית סוכר הדם. מציאת היחס הנכון בין ה-1-glp לגלוקגון היא אחת השאלות החשובות בפיתוח קואגוניסט זה. במחקר בו ניתן לעכברים קואגוניסט נסיוני של 1-glp וגלוקגון בפועל ביחס של 1:2 לטובת הפעלת 1-glp נצפתה ירידה של מעל 30% במשקל הגוף בהשוואה ללירגלוטייד שגרם לירידה של 6% בלבד. צריכת המזון ומסת השומן ירדו עם הקואגוניסט בהשוואה ללירגלוטייד או פלסבו. העלייה בסוכר הדם בתגובה להעמסת סוכר אינטראפריטונאלית הייתה דומה לזו שנצפתה עם לירגלוטייד ונמוכה בצורה משמעותית מזו שנצפתה עם פלצבו<sup>19</sup>. כאשר תכשיר זה ניתן לקופי רזוס שמנים למשך 21 יום נצפתה ירידה של 8% במשקל (בהשוואה ל-3% עם לירגלוטייד). עם הפסקת הטיפול הופיעה עלייה מהירה במשקל<sup>20</sup>.
 
−
 
 
−
מספר קו-אגוניסטים לגלוקגון / 1-glp נוסו עד כה באדם. במחקר שלב 2 משותף לחברת lily וחברת transition therapeutics שבוצע ב-420 חולי סוכרת, טיפול שנמשך כ-12 שבועות בתכשיר הניסיוני TT401 היה כרוך בירידה של 1.43% ב-A1c בדומה לאקסנטייד וירידה של עד 3.3 ק"ג במשקל שהייתה גבוהה באופן משמעותי מהירידה שנצפתה עם אקסנטייד<sup>21</sup>. מחקר אחר של חברת Merck כלל כ-160 מתנדבים חולי סוכרת שקיבלו פלצבו, לירגלוטייד או מינון נמוך (100מקג׳) או גבוה (300 מקג׳) של 8521-mk. המחקר הופסק מוקדם כנראה בשל חוסר יעילות שנצפתה בשימוש בתרופה במינונים שנבחרו בהשוואה ללירגלוטייד הן בהשפעה על ^Aic, הסוכר בצום והמשקל<sup>22</sup>. מולקולות אחרות בהן יחס הגלוקגון /glp שונה ובמינונים שונים נמצאות בשלבים שונים של פיתוח בחברות תרופות רבות<sup>23</sup>.
 
−
 
 
−
=== GLP-1/ GIP coagonist ===
 
−
קואגוניסט אחר שנמצא בפיתוח מתקדם משלב בין 1-Glucose dependent insulinotropic polypeptide) gip^ glp) . gip מופרש מתאי K במעי הדק ומעודד הפרשת אינסולין מתא הבטא בתגובה לעליית גלוקוז בדם בדומה ^1-<sup>24</sup>glp. בשונה מ-1-GLP, ל-?» השפעה המעלה את הפרשת הגלוקגון בצורה התלויה ברמת סוכר הדם. בהיפוגליקמיה הוא מגביר הפרשת גלוקגון בעוד בהיפרגליקמיה הוא מגביר הפרשת אינסולין<sup>25</sup>־<sup>27</sup>. רצפטורים ל-?» קיימים במגוון רחב של רקמות גוף כולל תאי בטא בלבלב, רקמת שומן<sup>28</sup> ואזורים שונים במח<sup>,2</sup>. השימוש ב-?1ס בטיפול בסוכרת לא הוביל לתוצאות קליניות רצויות, יתכן שבשל תנגודת ל-?» הקיימת בחולי סוכרת בזמן היפרגליקמיה<sup>30</sup>■<sup>31</sup>.
 
−
 
 
−
בעקבות מחקרים אלו, הסברה היא שטיפול בקואגוניסט ל-?» ו-1-glp יוביל לירידה משמעותית בסוכר הדם וירידה במשקל גדולה מזו הנצפת עם כל אגוניסט בנפרד. מספר חברות מפתחות קואגוניסטים כאלה<sup>23</sup>. tirzepatide של חברת לילי<sup>32</sup> נמצא בשלבי הפיתוח המתקדמים ביותר- עם סיום מחקרי שלב 3 לאחרונה. במחקר שלב 2 שנערך ב-555 מתנדבים עם סוכרת וטיפול במטפורמין נבדקו מינונים שבין 1 מ"ג ל-15 מ"ג טירזפטייד בהשוואה לפלצבו ודולגלוטייד. לאחר 26 שבועות של טיפול נצפתה ירידה של 1.94% ^a1c עם המינון הגבוה- 15 מ"ג טירזפטייד בהשוואה ל-0.06% עם פלצבו ו-1.21% עם דולגלוטייד. באותו מינון נצפתה גם ירידה במשקל של 11.3 ק"ג בהשוואה ל-2.7 ק"ג עם דולגלוטייד ו-0.4 ק"ג עם פלצבו. תופעות הלוואי העיקריות היו גסטרואינטסטינליות<sup>33</sup>. לאחרונה חברת לילי דווחה על תוצאות מחקר ה-2 surpass- השוואה בין מינון עולה של טירזפטיד לסמגלוטיד במינון 1 מ"ג. טירזפטיד בכל המינונים הדגים ירידה גדולה יותר בהמוגלובין המסוכרר (ירידה של 1.86% עם סמגלוטיד 1 מ"ג לעומת 2.46% עם טירזפטיד במינון 15 מ"ג) ועד פי 2 ירידה במשקל בהשוואה לסמגלוטיד 1 מ"ג.
 
−
 
 
−
=== קואנוניסטים אחרים ===
 
−
מאמץ רב מושקע בפיתוח קואגוניסטים שונים על 1-glp בשילוב עם gip, גלוקגון או שניהם יחדיו. מספר טריאגוניסטים נמצאים בשלבי פיתוח פרה קליני או מחקרי שלב ראשון<sup>23</sup>. חברת Medimmune הציגה לאחרונה פיתוח של קואגוניסט הן ל-1-glp והן ^9-pcsk במטרה להוביל לאיזון סוכר טוב וכולסטרול יחדיו תוך שימוש בתכשיר שבועי אחד בלבד. במחקר שלב ראשון נצפתה ירידה משמעותית בכולסטרול ldl אך לא נצפתה כל השפעה על סוכר הדם במבחן ארוחה מעורבת (<sup>34</sup>(mixed meal test.
 
  
−
== אפילוג- סמגלוטייד ==
+
בטבע קיים קואגוניסט טבעי לגלוקגון ו-1-GLP, אוקסינטומודולין (Oxyntomodulin){{הערה|שם=הערה17|Pocai, A., Unraveling oxyntomodulin, GLP-1 ׳s enigmatic brother. J Endocrinol, 2012.215(3): p. 335-46.}}{{כ}}. אוקסינטומודולין הוא תוצר פרוק של פרוגלוקגון. במעי ובמח, פרוגלוקגון מתפרק תחילה לגליקנטין, 1-GLP ו-2-GLP. גליקנטין מתפרק ל-Glicentin-Related Pancreatic Peptide) GRPPT) ולאוקסינטומודולין. בדומה ל-1-GLP אוקסינטומודולין מופרש לאחר הארוחה מתאי L בג'ג'ונום ואיליום במעי הדק. במעבדה, אוקסינומודולין משפעל הן את הרצפטור לגלוקגון והן את הרצפטור ל-GLP. באדם ובמכרסמים נצפה שאוקסינטומודולין גורם לירידה במשקל והורדת סוכר הדם. במחקר בו ניתן אוקסינטומודולין בזריקה תת-עורית 30 דקות לפני כל ארוחה למשך 29 ימים למתנדבים עם עודף משקל או השמנה, נצפתה ירידה של כ-2.4 קילוגרם במשקל הגוף (לעומת 0.5 קילוגרם בפלצבו) ו-35 אחוזים בצריכת המזון{{הערה|שם=הערה18|Wynne, K., et aL, Subcutaneous oxyntomodulin reduces body weight in overweight and obese subjects: a double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes, 2005.54(8): p. 2390-5.}}. השפעות נוספות של אוקסינטומודולין כוללות הגברת הוצאה אנרגטית, הגברת ליפוליזה, הגברת ייצור [[גלוקוז]] בכבד, הגברת הפרשת אינסולין, ירידה בתמותת תאי בטא בלבלב, עלייה בהפרשת [[סומטוסטטין - Somatostatin|סומטוסטטין]] מהלבלב, עלייה בספיגת גלוקוז במעי, ירידה בהתרוקנות קיבה וירידה בהפרשת חומצות קיבה{{הערה|שם=הערה17}}.
−
בכדי להעריך באופן מלא את פעילות הקואגוניסטים ויעילותם מעבר לאגוניסטים ל- 1-glp בלבד- יש להשוותם לתכשיר היעיל ביותר להורדת סוכר ומשקל ממשפחת ה-1-GLP אך גם בתחום זה ההתקדמות רבה, והורגשה במיוחד ביוני 2021, ימים ספורים לאחר שה-FDA אישר את השימוש במולקולת ה-Sema<sub>g</sub>1utide כטיפול בהשמנה. סמגלוטייד- אגוניסט ל-1-glp ארוך פעולה אושר כטיפול בסוכרת במינון של 1 מ"ג כבר ב-2017. טיפול בתכשיר זה במינון של 1 מ"ג הראה יעילות גבוה יותר בהורדת סוכר ומשקל בהשוואה לכל תכשיר אחר ממשפחת האגוניסטים ל-1-glp עד כה. בהשוואה לדולגלוטיד, סמגלוטייד גרם לירידה גדולה ב-40% בסוכר הדם ויותר מפי 2 במשקל<sup>35</sup>. במינון גבוה יותר- 2.4 מיליגרם- סמגלוטייד נחקר כטיפול בעודף משקל והשמנה. במחקרי STEP-n שפורסמו לאחרונה נצפו ירידות במשקל של 15% ואף יותר לאורך 68 שבועות<sup>36</sup>־<sup>38</sup>. על סמך מחקרים אלו אושרה תרופה זו כטיפול בהשמנה. במחקר שנערך במטופלים עם סוכרת מסוג 2 ועודף משקל או השמנה (מחקר 2-step) לא נצפה הבדל בולט במידת הירידה בהמוגלובין המסוכרר אך נצפה הבדל בין סמגלוטיד 2.4 מ"ג ו-1 מ"ג בהשפעתו על המשקל, היקף המותניים והתפקוד הפיזי של המטופלים<sup>37</sup>. במחקר Sustain Forte-n שתוצאותיו דווחו על ידי חברת נובונורדיסק בנובמבר 2020 סמגלוטיד במינון 2 מ"ג היה יעיל יותר בהורדת המוגלובין מסוכרר מאשר סמגלוטיד 1 מ"ג (ירידה של 2.2% לעומת 1.9%). תוצאות אלו מעלות את השאלה- איזה מינון של סמגלוטיד הוא "נכון" - זאת אומרת - איזה מינון יעיל יותר בטיפול בחולי סוכרת. לאור תוצאות מחקר ה-2-?57£ ™־sustain forte הרושם הוא שהמינון הגבוה. בנוסף הן מדגישות את הצורך בהבנה טובה יותר של המינון האפקיטבי המקסימלי של אגוניסטים ל-1-glp.
 
  
−
'''לסיכום''': בכדי להצדיק את השימוש בקואגוניטיסים, עלינו תחילה למצות את המינון המקסימלי האפקטיבי של אגוניסטים ל-1-glp בלבד. אין לנו הוכחה קלינית חד משמעית שלקואגוניזם יש חשיבות ושהתוצאות הנצפות אינן משניות להפעלת 1-glp בלבד. האם סמגלוטיד במינון 2.4 מ"ג יהיה יעיל פחות מטירזפטיד במינון 15 מ"ג? בנוסף, ההתפתחויות האחרונות בתחום האינקרטינים מעלות שאלה בנוגע לתפיסתנו את אופן השימוש הקליני בהם. אולי (בניגוד לנעשה כעת, בו המינון נקבע מראש), עלינו להתייחס לאינקרטינים כפי שאנו מתייחסים לאינסולין: להכיר בכך שקיימת תנגודת לאינקרטינים כפי שקיימת לאינסולין ולעלות במינון בצורה הדרגתית עד למינון הגורם לתגובה קלינית משמעותית, תוך המנעות מתופעות לוואי. עלייה הדרגתית במינון, כפי שנעשה באינסולין, יתכן ותמנע את תופעות הלוואי הגסטרואינטסטינליות. בעוד שבאינסולין אנו עוקבים אחר השינוי בסוכר הדם אך נזהרים מהיפוגליקמיה, בטיפול באינקרטין ניתן לעקוב אחר התאבון, המשקל והופעת תסמינים גסטרואינטסטינלים. מטופלים מסוימים רגישים לאינקרטין ונזקקים למינון נמוך ואחרים זקוקים למינון גבוה יותר בכדי להגיע למיצוי הפוטנציאל הטיפולי בתרופות אלו. המחקרים המתבצעים כעת יובילו אותנו להבנה טובה יותר של השימוש באינקרטינים, בעוד משפחת הורמונים זו תופסת מקום הולך וגדל בטיפול במגיפות הסוכרת וההשמנה.
+
בעקבות מציאת האוקסינטומודולין יוצרו קואגוניסטים רבים לגלוקגון/1-GLP. בדומה לתכשירי ה-GLP הקיימים בשימוש קליני, מולקולות אלו דומות במבנה הבסיסי לאוקסינטומודולין אך עם שינויי מבנה המונעים את פרוקן על ידי [[4-DPP]]{{כ}} (Dipeptidyl Peptidase-4) ותוספת שייר שומני המאריך את משך פעילותן בדם דרך קישור ל[[אלבומין]]{{הערה|שם=הערה19}}. באמצעים ביוכימיים ניתן "לכייל" את מידת ההפעלה של הרצפטור ל-1-GLP ביחס לגלוקגון ובכך את היחס בין הפעלת מולקולות אלו.
  
−
=== חשוב לזכור - תרופות עתידיות ממשפחת האינקרטינים לטיפול בהשמנה וסוכרת ===
+
מולקולה המכילה יותר הפעלת גלוקגון מאשר GLP-1 עשויה לגרום לעליית סוכר הדם. מציאת היחס הנכון בין ה-1-GLP לגלוקגון היא אחת השאלות החשובות בפיתוח קואגוניסט זה. במחקר בו ניתן לעכברים קואגוניסט נסיוני של 1-GLP וגלוקגון בפועל ביחס של 1:2 לטובת הפעלת 1-GLP נצפתה ירידה של מעל 30 אחוזים במשקל הגוף בהשוואה ללירגלוטייד שגרם לירידה של 6 אחוזים בלבד. צריכת המזון ומסת השומן ירדו עם הקואגוניסט בהשוואה ללירגלוטייד או פלסבו. העלייה בסוכר הדם בתגובה להעמסת סוכר אינטראפריטונאלית הייתה דומה לזו שנצפתה עם לירגלוטייד ונמוכה בצורה משמעותית מזו שנצפתה עם פלצבו{{הערה|שם=הערה19|Pocai, A., et aL, Glucagon-like peptide 1/glucagon receptor dual agonism reverses obesity in mice. Diabetes, 2009.58(10): p. 2258-66.}}. כאשר תכשיר זה ניתן לקופי רזוס שמנים למשך 21 יום נצפתה ירידה של 8 אחוזים במשקל (בהשוואה ל-3 אחוזים עם לירגלוטייד). עם הפסקת הטיפול הופיעה [[עלייה במשקל|עלייה מהירה במשקל]]{{הערה|שם=הערה20|Lao, J., B. Hansen, and R. DiMarchi, Effect of GLP-1 R/GCGR dual agonist in monkeys. Diabetes, 2013.62(Suppl 1): p. A257.}}.
−
ו. לא ידוע לנו המינון המקסימלי האפקטיבי בגרימת ירידה במשקל של 1-GLP. ידוע לנו שיש מטופלים הרגישים יותר להשפעת ה- 1-GLP על המשקל ותופעות לוואי הנסטרואינטסטינליות.
 
  
−
2.     התפיסה מאחורי הטיפול בקואגוניסטים גורסת שפעילות ההורמונים המשפיעים על משקל וסוכר הדם תלויה בהקשר ההורמונלי/מטבולי. השפעתו של הורמון אחד יכולה לנרום לתופעה אחת כאשר הוא ניתן לבדו, ולתופעה הפוכה כאשר הוא מופרש עם הורמונים אחרים.
+
מספר קו-אגוניסטים לגלוקגון / 1-GLP נוסו באדם. במחקר שלב 2 משותף לחברת LILY וחברת Transition therapeutics שבוצע ב-420 חולי סוכרת, טיפול שנמשך כ-12 שבועות בתכשיר הניסיוני TT401 היה כרוך בירידה של 1.43 אחוזים ב-A1c בדומה לאקסנטייד וירידה של עד 3.3 קילוגרם במשקל שהייתה גבוהה באופן משמעותי מהירידה שנצפתה עם אקסנטייד{{הערה|שם=הערה21|1=[https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02119819?term=LY2944876&rank=2 A Study to Compare a New Drug for Type 2 Diabetes to Placebo and to a Treatment Already Available for Type 2 Diabetes]}}. מחקר אחר של חברת Merck כלל כ-160 מתנדבים חולי סוכרת שקיבלו פלצבו, לירגלוטייד או מינון נמוך (100 מיקרוגרם) או גבוה (300 מיקרוגרם) של 8521-MK. המחקר הופסק מוקדם כנראה בשל חוסר יעילות שנצפתה בשימוש בתרופה במינונים שנבחרו בהשוואה ללירגלוטייד הן בהשפעה על ה-A1c, הסוכר בצום והמשקל{{הערה|שם=הערה22|1=[https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02492763?term=8521&rank=1 A Preliminary Study of the Efficacy and Safety of MK-8521 for Type 2 Diabetes (MK-8521-004)]}}. מולקולות אחרות בהן יחס הגלוקגון / GLP שונה ובמינונים שונים נמצאות בשלבים שונים של פיתוח בחברות תרופות רבות{{הערה|שם=הערה23|Brandt, S.J., et aL, Are peptide conjugates the golden therapy against obesity? J Endocrinol, 2018.238(2): p. R109-R119.}}.
  
−
3.     מספר קו-אגוניסטים לגלוקגון / 1-GLP נמצאים בשלבי פיתוח שונים. במחקרים קליניים־תכשירי גלוקגון בשילוב עם 1-GLP לא גרמו לעליית סוכר.
+
== קו־אגוניסט ל־GIP ול־1-GLP ==
 +
קואגוניסט אחר שנמצא בפיתוח מתקדם משלב בין GLP-1 ל-GIP{{כ}} (Glucose dependent insulinotropic polypeptide). GIP מופרש מתאי K במעי הדק ומעודד הפרשת אינסולין מתא הבטא בתגובה לעליית גלוקוז בדם בדומה ל-GLP-1{{הערה|שם=הערה24|Drucker, D.J., The biology of incretin hormones. Cell Metab, 2006.3(3): p. 153-65.}}. בשונה מ-1-GLP, ל-GIP השפעה המעלה את הפרשת הגלוקגון בצורה התלויה ברמת סוכר הדם. בהיפוגליקמיה הוא מגביר הפרשת גלוקגון בעוד ב[[היפרגליקמיה]] הוא מגביר הפרשת אינסולין{{הערה|שם=הערה25|Meier, J.J., et aL, Gastric inhibitory polypeptide (GIP) dose-dependently stimulates glucagon secretion in healthy human subjects at euglycaemia. Diabetologia, 2003.46(6): p. 798-801.}}{{הערה|שם=הערה26|Christensen, M., et aL, Glucose-dependent insulinotropic polypeptide augments glucagon responses to hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes, 2015.64(1): p. 72-8.}}{{הערה|שם=הערה27|Christensen, M., et aL, Glucose-dependent insulinotropic polypeptide: a bifunctional glucose-dependent regulator of glucagon and insulin secretion in humans. Diabetes, 2011.60(12): p. 3103-9.}}. רצפטורים ל-GIP קיימים במגוון רחב של רקמות גוף כולל תאי בטא בלבלב, רקמת שומן{{הערה|שם=הערה28|Yip, R.G., et aL, Functional GIP receptors are present on adipocytes. Endocrinology, 1998.139(9): p. 4004-7.}} ואזורים שונים במח{{הערה|שם=הערה29|Nyberg, J., et aL, Immunohistochemical distribution of glucose-dependent insulinotropic polypeptide in the adult rat brain. J Neurosci Res, 2007.85(10): p. 2099-119.}}. השימוש ב-GIP בטיפול בסוכרת לא הוביל לתוצאות קליניות רצויות, ייתכן שבשל תנגודת ל-GIP הקיימת בחולי סוכרת בזמן היפרגליקמיה{{הערה|שם=הערה30|Hojberg, P.V., et aL, Four weeks of near-normalisation of blood glucose improves the insulin response to glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide in patients with type 2 diabetes. Diabetologia, 2009.52(2): p. 199-207.}}{{הערה|שם=הערה31|Hojberg, P.V., etal., Near normalisation of blood glucose improves the potentiating effect of GLP-1 on glucose-induced insulin secretion in patients with type 2 diabetes. Diabetologia, 2008.51(4): p. 632-40.}}.
  
−
4.     מספר קו-אנוניסטים ^gip ו- 1-GLP נמצאים בשלבי פיתוח שונים. מחקרי שלב 3 במולקולה טירזפטיד מניעים לסיומם בימים אלו. במחקרי שלב שתיים הטיפול בטירזפטיד הדנים יעילות גבוה יותר באיזון סוכר (פי 2) ובהורדת משקל (פי 4) בהשוואה לדולגלוטייד.
+
בעקבות מחקרים אלו, הסברה היא שטיפול בקואגוניסט ל-GIP ו-1-GLP יוביל לירידה משמעותית בסוכר הדם וירידה במשקל גדולה מזו הנצפית עם כל אגוניסט בנפרד. מספר חברות מפתחות קואגוניסטים כאלה{{הערה|שם=הערה23}}. tirzepatide של חברת לילי{{הערה|שם=הערה32|Coskun, T., et aL, LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Mol Metab, 2018.18: p. 3-14.}} נמצא בשלבי הפיתוח המתקדמים ביותר - עם סיום מחקרי שלב 3. במחקר שלב 2 שנערך ב-555 מתנדבים עם סוכרת וטיפול ב[[מטפורמין]] נבדקו מינונים שבין 1 מיליגרם ל-15 מיליגרם [[טירזפטייד]] בהשוואה לפלצבו ו[[דולגלוטייד]]. לאחר 26 שבועות של טיפול נצפתה ירידה של 1.94 אחוזים ב-A1c עם המינון הגבוה - 15 מיליגרם טירזפטייד בהשוואה ל-0.06 אחוזים עם פלצבו ו-1.21 אחוזים עם דולגלוטייד. באותו מינון נצפתה גם ירידה במשקל של 11.3 קילוגרם בהשוואה ל-2.7 קילוגרם עם דולגלוטייד ו-0.4 קילוגרם עם פלצבו. תופעות הלוואי העיקריות היו גסטרואינטסטינליות{{הערה|שם=הערה33|Frias, J.P., et aL, Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabe- tes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet, 2018.392(10160): p. 2180-2193.}}. חברת לילי דווחה על תוצאות מחקר ה-2 Surpass- השוואה בין מינון עולה של טירזפטייד ל[[סמגלוטייד]] במינון 1 מיליגרם. טירזפטייד בכל המינונים הדגים ירידה גדולה יותר בהמוגלובין המסוכרר (ירידה של 1.86 אחוזים עם סמגלוטייד 1 מיליגרם לעומת 2.46 אחוזים עם טירזפטייד במינון 15 מיליגרם) ועד פי 2 ירידה במשקל בהשוואה לסמגלוטייד 1 מיליגרם.
  
−
5.     טרי-אגוניסטים ל-ק01- 1-GIP וגלוקגון וכן קואגוניסטים ל-1-ק9-101-PCSK נמצאים בשלבי פיתוח שונים.
+
== קואגוניסטים אחרים ==
 +
מאמץ רב מושקע בפיתוח קואגוניסטים שונים על 1-GLP בשילוב עם GIP, גלוקגון או שניהם יחדיו. מספר טריאגוניסטים נמצאים בשלבי פיתוח פרה קליני או מחקרי שלב ראשון{{הערה|שם=הערה23|}}. חברת Medimmune הציגה פיתוח של קואגוניסט הן ל-1-GLP והן ל-[[מעכבי PCSK9 לטיפול בהיפרכולסטרולמיה - PCSK9 inhibitors for the treatment of hypercholesterolemia|PCSK9{{כ}}]] (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9) במטרה להוביל לאיזון סוכר טוב ו[[כולסטרול - Cholesterol|כולסטרול]] יחדיו תוך שימוש בתכשיר שבועי אחד בלבד. במחקר שלב ראשון נצפתה ירידה משמעותית ב[[LDL|כולסטרול LDL]]{{כ}} (Low-Density Lipoprotein) אך לא נצפתה כל השפעה על סוכר הדם במבחן ארוחה מעורבת (Mixed meal test){{הערה|שם=הערה34|Jain, M., etaL, Randomised, phase 1, dose-finding study of MEDI4166, a PCSK9 antibody and GLP-1 analogue fusion mole- cule, in overweight or obese patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia, 2019.62(3): p. 373-386.}}.
  
−
6.     שימוש בסמנלוטייד- אנלוג ארוך פעולה של 1-GLP במינון של 2.4 מ"ג אושר לאחרונה כטיפול בהשמנה. הטיפול בו הוביל לירידות גבוהות מ-15% במשקל על פני 68 שבועות.
+
== אפילוג - סמגלוטייד, Semaglutide ==
 +
בכדי להעריך באופן מלא את פעילות הקואגוניסטים ויעילותם מעבר לאגוניסטים ל-1-GLP בלבד - יש להשוותם לתכשיר היעיל ביותר להורדת סוכר ומשקל ממשפחת ה-1-GLP אך גם בתחום זה ההתקדמות רבה, והורגשה במיוחד ביוני 2021, ימים ספורים לאחר שה-FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) אישר את השימוש במולקולת ה-Semaglutide כטיפול בהשמנה. סמגלוטייד - אגוניסט ל-1-GLP ארוך פעולה אושר כטיפול בסוכרת במינון של 1 מיליגרם כבר ב-2017. טיפול בתכשיר זה במינון של 1 מיליגרם הראה יעילות גבוה יותר בהורדת סוכר ומשקל בהשוואה לכל תכשיר אחר ממשפחת האגוניסטים ל-1-GLP. בהשוואה לדולגלוטיד, סמגלוטייד גרם לירידה גדולה ב-40 אחוזים בסוכר הדם ויותר מפי 2 במשקל{{הערה|שם=הערה35|Pratley, R.E., et aL, Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018.6(4): p. 275-286.}}. במינון גבוה יותר - 2.4 מיליגרם - סמגלוטייד נחקר כטיפול בעודף משקל והשמנה. במחקרי ה-STEP שפורסמו נצפו ירידות במשקל של 15 אחוזים ואף יותר לאורך 68 שבועות{{הערה|שם=הערה36| Rubino, D., et aL, Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2021. 325(14): p. 1414-1425.}}{{הערה|שם=הערה37|Davies, M., et aL, Semaglutide 2.4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2021.397(10278): p. 971-984.}}{{הערה|שם=הערה38|Wilding, J.P.H., et aL, Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med, 2021.384(11): p. 989.}}. על סמך מחקרים אלו אושרה תרופה זו כטיפול בהשמנה. במחקר שנערך במטופלים עם [[סוכרת מסוג 2 - Type 2 diabetes|סוכרת מסוג 2]] ועודף משקל או השמנה (מחקר 2-step) לא נצפה הבדל בולט במידת הירידה בהמוגלובין המסוכרר אך נצפה הבדל בין סמגלוטיד 2.4 מיליגרם ו-1 מיליגרם בהשפעתו על המשקל, היקף המותניים והתפקוד הפיזי של המטופלים{{הערה|שם=הערה37|}}. במחקר ה-Sustain Forte שתוצאותיו דווחו על ידי חברת נובונורדיסק בנובמבר 2020 סמגלוטיד במינון 2 מיליגרם היה יעיל יותר בהורדת המוגלובין מסוכרר מאשר סמגלוטיד 1 מיליגרם (ירידה של 2.2 אחוזים לעומת 1.9 אחוזים). תוצאות אלו מעלות את השאלה - איזה מינון של סמגלוטיד הוא "נכון" - זאת אומרת - איזה מינון יעיל יותר בטיפול בחולי סוכרת. לאור תוצאות מחקר ה-STEP-2 וה-SUSTAIN FORTE הרושם הוא שהמינון הגבוה. בנוסף הן מדגישות את הצורך בהבנה טובה יותר של המינון האפקיטבי המקסימלי של אגוניסטים ל-1-GLP.
  
−
7.     בכדי להצדיק את השימוש בקואגוניטיסים ולהוכיח שה"קואנוניזם" אכן משמעותי מבחינה קלינית, עלינו תחילה למצות את המינון המקסימלי האפקטיבי של אגוניסטים ל- 1-GLP בלבד
+
'''לסיכום''': בכדי להצדיק את השימוש בקואגוניטיסים, עלינו תחילה למצות את המינון המקסימלי האפקטיבי של אגוניסטים ל-1-GLP בלבד. אין לנו הוכחה קלינית חד משמעית שלקואגוניזם יש חשיבות ושהתוצאות הנצפות אינן משניות להפעלת 1-GLP בלבד. האם סמגלוטיד במינון 2.4 מיליגרם יהיה יעיל פחות מטירזפטיד במינון 15 מיליגרם? בנוסף, ההתפתחויות האחרונות בתחום ה[[אינקרטינים]] מעלות שאלה בנוגע לתפיסתנו את אופן השימוש הקליני בהם. ייתכן כי בניגוד לקביעת המינון מראש כפי שנעשה כעת, עלינו להתייחס לאינקרטינים כפי שאנו מתייחסים לאינסולין: להכיר בכך שקיימת תנגודת לאינקרטינים כפי ש[[תנגודת לאינסולין - Insulin resistance|קיימת לאינסולין]] ולעלות במינון בצורה הדרגתית עד למינון הגורם לתגובה קלינית משמעותית, תוך הימנעות מתופעות לוואי. עלייה הדרגתית במינון, כפי שנעשה באינסולין, ייתכן ותמנע את תופעות הלוואי הגסטרואינטסטינליות. בעוד שבאינסולין אנו עוקבים אחר השינוי בסוכר הדם אך נזהרים מהיפוגליקמיה, בטיפול באינקרטין ניתן לעקוב אחר התיאבון, המשקל והופעת תסמינים גסטרואינטסטינלים. מטופלים מסוימים רגישים לאינקרטין ונזקקים למינון נמוך ואחרים זקוקים למינון גבוה יותר בכדי להגיע למיצוי הפוטנציאל הטיפולי בתרופות אלו. המחקרים המתבצעים כעת יובילו אותנו להבנה טובה יותר של השימוש באינקרטינים, בעוד משפחת הורמונים זו תופסת מקום הולך וגדל בטיפול במגיפות הסוכרת וההשמנה.
  
−
8.     יתכן שעלינו להתייחס לאינקריטינים כפי שאנו מתיחסים לאינסולין. להכיר בכך שקיימת תנגודת לאינקרטינים כפי שקיימת לאינסולין ולעלות במינון בצורה הדרגתית עד למינון הגורם לתגובה קלינית משמעותית, תוך המנעות מתופעות לוואי.
+
== חשוב לזכור - תרופות עתידיות ממשפחת האינקרטינים לטיפול בהשמנה וסוכרת ==
 +
# לא ידוע לנו המינון המקסימלי האפקטיבי בגרימת ירידה במשקל של 1-GLP. ידוע לנו שיש מטופלים הרגישים יותר להשפעת ה-1-GLP על המשקל ותופעות לוואי הנסטרואינטסטינליות
 +
# התפיסה מאחורי הטיפול בקואגוניסטים גורסת שפעילות ההורמונים המשפיעים על משקל וסוכר הדם תלויה בהקשר ההורמונלי/מטבולי. השפעתו של הורמון אחד יכולה לגרום לתופעה אחת כאשר הוא ניתן לבדו, ולתופעה הפוכה כאשר הוא מופרש עם הורמונים אחרים
 +
# מספר קו-אגוניסטים לגלוקגון/1-GLP נמצאים בשלבי פיתוח שונים. במחקרים קליניים - תכשירי גלוקגון בשילוב עם 1-GLP לא גרמו לעליית סוכר
 +
# מספר קו-אנוניסטים ל-GIP ו-1-GLP נמצאים בשלבי פיתוח שונים. מחקרי שלב 3 במולקולה טירזפטיד מגיעים לסיומם בימים אלו. במחקרי שלב שתיים הטיפול בטירזפטיד הדנים יעילות גבוה יותר באיזון סוכר (פי 2) ובהורדת משקל (פי 4) בהשוואה לדולגלוטייד
 +
# טרי-אגוניסטים ל-GLP-1{{כ}}, GIP וגלוקגון וכן קואגוניסטים ל-GLP-1 ו-PCSK9 נמצאים בשלבי פיתוח שונים
 +
# שימוש בסמגלוטייד - אנלוג ארוך פעולה של 1-GLP במינון של 2.4 מיליגרם אושר כטיפול בהשמנה. הטיפול בו הוביל לירידות גבוהות מ-15 אחוזים במשקל על פני 68 שבועות
 +
# בכדי להצדיק את השימוש בקואגוניטיסים ולהוכיח שה"קואגוניזם" אכן משמעותי מבחינה קלינית, עלינו תחילה למצות את המינון המקסימלי האפקטיבי של אגוניסטים ל-1-GLP בלבד
 +
# ייתכן שעלינו להתייחס לאינקריטינים כפי שאנו מתייחסים לאינסולין. להכיר בכך שקיימת תנגודת לאינקרטינים כפי שקיימת לאינסולין ולעלות במינון בצורה הדרגתית עד למינון הגורם לתגובה קלינית משמעותית, תוך הימנעות מתופעות לוואי
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==
שורה 83: שורה 77:
  
 
[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
 
[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
 +
[[קטגוריה:משפחה]]

גרסה אחרונה מ־07:42, 11 באוקטובר 2024

Diabetes.png

המדריך לטיפול בסוכרת
מאת המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות. עורכים מדעיים: ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ׳ איתמר רז

פרק ראשי


תת הפרק הבא תת הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #3.9: המדריך לטיפול בסוכרת - תרופות עתידיות ממשפחת האינקרטינים לטיפול בהשמנה וסוכרת - Incretin group drugs for treatment of obesity and type 2 diabetes

המדריך לטיפול בסוכרת
מדריךסוכרת.jpg
שם המחבר ד"ר רועי אלדור
שם הפרק תרופות עתידיות ממשפחת האינקרטינים לטיפול בהשמנה וסוכרת
עורך מדעי פרופסור איתמר רז
מאת המועצה הלאומית לסוכרת,
משרד הבריאות
מועד הוצאה 2022
מספר עמודים 614
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אינקרטינים, טיפול בסוכרת

האתגר הגדול בפיתוח תרופות הוא מציאת המינון הנכון. המתח המתמיד בין יעילות מרבית לתופעות לוואי מכתיב את המינון הסופי בו תינתן התרופה[1]. תרופה יעילה הגורמת לתופעות לוואי משמעותיות לא תילקח על ידי המטופל ולא תירשם על ידי המטפל. השיקול בין תועלת התרופה לתופעות לוואי מהווה את הגורם המשמעותי ביותר בהפיכת תכשיר לתרופה מוצלחת.

תרופות ממשפחת ה-1-GLP

משלבי הפיתוח המוקדמים, תכשירים ממשפחת ה-1-GLP‏ (Glucagon-like peptide-1) הושפעו משיקולי בחירת המינון הנכון. ניקח לדוגמה את Liraglutide. כבר במחקרי פאזה ראשונה, כאשר לירגלוטייד ניתן במינון עולה נצפו תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות משמעותיות שהשפיעו על ההחלטות לגבי מינון התרופה שנחקר בשלבים מאוחרים יותר. בנוסף, כאשר מתייחסים באופן מובהק להשפעתן על הלבלב בהורדה מהירה של המוגלובין מסוכרר (HbA1c), המינון היעיל הוא בין 0.6 מיליגרם ל-1.2 מיליגרם עם הבדלים מועטים רק בחלק מהמחקרים בין 1.2 מיליגרם ל-1.8 מיליגרם. כך קרה שעם צאתה לשוק, המינון המומלץ של לירגלוטייד (Victoza) היה 1.2 מיליגרם. במסמכי ההגשה לרשות התרופות האירופאית, תוהה הרגולטור האירופאי בכתב מדוע זקוקים למינון הגבוה מ-0.6 מיליגרם שהראה יעילות דומה לסולפונילאוריה[2]. חלפו שנים והתרופה לירגלוטייד במינון 3 מיליגרם נחקרה בסדרת מחקרי SCALED בהשמנה הן בסוכרתיים והן בלא סוכרתיים. בהשוואה ל-1.8 מיליגרם שאושר לטיפול בסוכרת, 3 מיליגרם לירגלוטייד גרם לירידה מובהקת הן במשקל (~2 קילוגרם) והן בסוכר (הבדל מובהק של 0.19 A1c)[3]. הפעם תהה הרגולטור האירופאי מדוע לא נחקרו מינונים הגבוהים מ-3 מיליגרם שעשויים להיות אף יותר יעילים הן בהורדת משקל והן בהורדת המוגלובין מסוכרר[4]. אם הייתה מפותחת היום לסוכרת ברור שהמינון הנבחר של לירגלוטיד לטיפול בסוכרת היה 3 מיליגרם (או לפחות 3 מיליגרם כפי שהציע הרגולטור האירופאי).

על סמך המידע המוקדם שנאסף על תכשירי ה-1-GLP נוצרה תאוריה שהנחתה את פיתוח תרופות אלו: בעוד שההשפעה הלבלבית הישירה בהפרשת אינסולין של תכשירי ה-1-GLP מגיעה ליעילות מרבית במינון נמוך יחסית, ככל שעולים במינון מקבלים ירידה גדולה יותר במשקל ומאידך יותר תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות[5]. עם זאת, התצפית הקלינית ומחקרים מאוחרים יותר אינם מתיישבים עם תאוריה זו באופן מלא. בעוד שמינונים עולים של 1-GLP אכן כרוכים ביותר ירידה במשקל, תופעות הלוואי הבטניות שכה השפיעו על פיתוח תרופות אלו אינן קשורות בהכרח למינון אלא לקצב הטיטרציה של התרופה. במחקרי פיתוח תכשירים המשלבים ביחס קבוע אינסולין/1-Fixed ratio combination) GLP) נצפה שהשילוב גורם לתופעות לוואי בטניות בשיעור דומה לזה של אינסולין[6][7]. זאת אומרת, כאשר 1-GLP ניתן בטיטרציה איטית כפי שנותנים אינסולין, כמעט לא נגרמות תופעות לוואי כמו בחילה, הקאה וכדומה.

בנוסף, התגובה של המטופלים ל-1-GLP אינה זהה. חלק מהמטופלים יגיבו לתכשירים בירידה ניכרת במשקל וחלק לא. חלק מהמטופלים ירדו במשקל במינון נמוך של התרופה וחלק לא ירדו כלל גם במינון הגבוה ביותר. לדוגמה, במחקרי SCALE כ-14.4 אחוזים מהמטופלים ירדו יותר מ-15 אחוזים במשקל (ירידה במשקל השקולה לזו הנצפית בניתוח טבעת) בעוד כ-37 אחוזים ירדו פחות מ-5 אחוזים במשקל[8]. במחקר שבוצע בסן אנטוניו במעבדתו של פרופסור דה פרונזו ניתן אקסנטייד תוך ורידי למתנדבים בריאים[9]. במהלך המחקר חלק מהמטופלים הקיאו וחלק חשו בטוב. בפענוח התוצאות נמצאה אסוציאציה מובהקת בין רגישות גבוהה ל-1-GLP לבין רגישות גבוהה לאינסולין, כפי שנמדדה בקלאמפ היפר-אינסולינמי (Unpublished data). תהליך זה מרמז על תנגודת ל-1-GLP כתהליך פתולוגי המלווה תנגודת לאינסולין ומופיעה כבר באנשים בריאים, ללא סוכרת או טרום סוכרת.

כיצד, אם כך, פועלים תכשירים אלו בגרימת ירידה במשקל? התשובה הפשוטה היא שמנגנון הירידה במשקל עם 1-GLP אינו ברור. מחקרים שבוצעו בעזרת PET-CT‏ (Positron Emission Tomography–Computed Tomography) בעכברים, הדגימו פעילות ישירה של לירגלוטייד על ההיפותלמוס - מרכז השובע והתיאבון במוח[10]. מאידך, במחקר במתנדבים בריאים בו נבחנה תגובה לתמונות של אוכל ב-Functional MRI‏ (Magnetic Resonance Imaging) בזמן הזלפה של אקסנטייד לווריד נצפה שינוי בפעילות גם באתרים במה באונה האוקסיפטלית (המעורבת בפירוש הראייה) והאונה הפרונטלית (המעורבת בחשיבה גבוהה ותכנון)[11]. בנוסף, לתרופה השפעה על תיאבון והעדפת טעמים. במחקר בו לירגלוטייד ניתן לחולדות שהורגלו לאכול סוכריות, ומשנית לכך סבלו מעודף משקל, הטיפול בלירגלוטייד גרם לחולדות להעדיף את האוכל הרגיל שלהן (אוכל דל קלוריות) בהשוואה לסוכריות[12].

לסיכום: מהמידע שצברנו על תכשירי 1-GLP ידוע לנו כנראה המינון המקסימלי הפעיל ישירות על הלבלב אך לא ידוע לנו המינון המקסימלי האפקטיבי בגרימת ירידה במשקל. ידוע לנו שיש מטופלים הרגישים יותר להשפעת ה-1-GLP על המשקל ותופעות הלוואי הגסטרואינטסטינליות. ייתכן ורגישות זו נמצאת באסוציאציה לרגישות לאינסולין. ידוע לנו שטיטרציה איטית מפחיתה את תופעות הלוואי הבטניות בחלק מהתכשירים, משפרת את הסבילות לתרופה ומאפשרת לעלות למינון שבעבר נחשב לבלתי נסבל. למרות המחקר הקליני והידע הרב שהצטבר, אין אנו מבינים את המנגנון המדויק בו היא גורמת לירידה במשקל.

הקואגוניסטים – Coagonists

מתוך תובנות אלו על תכשירי ה-1-GLP צמחו הקואגוניסטים. הקונספט של הקואגוניסטים מבוסס על ההבנה שתהליכים רבים תורמים לאיזון המשקל וסוכר הדם וסביר להניח שהורמונים פועלים בשילוב זה עם זה. בניגוד לגישה הליניארית הקלאסית בתהליכים אנדוקריניים (לדוגמה מנגנון הפרשת הורמון בלוטת התריס - TRH‏, TSH‏, Thyroxin), התפיסה מאחורי הקואגוניסטים גורסת שההורמונים בסוכרת והשמנה פועלים כמרכיבים השונים במרק. כולם תורמים לטעמים בכדי ליצור טעם חדש. ובעוד שום או בצל לבד אינם ערבים לחיך, כאשר הם חלק ממרק מינסטרונה איטלקי הם מוסיפים לטעמו המשובח. במילים אחרות, בעוד השפעתו של הורמון אחד יכולה לגרום לתופעה אחת כאשר הוא ניתן לבדו, כאשר הוא מופרש בהקשר של הורמונים אחרים פעילותו עלולה להשתנות לבלי הכר. דוגמה לכך היא הורמון הגלוקגון.

  • Thyrotropin-Releasing Hormone - TRH
  • Thyroid-Stimulating Hormone - TSH

GLP-1/Glucagon Coagonist

גלוקגון גורם לעליית סוכר הדם ובהזרקה תוך שרירית משמש כטיפול פרנטרלי במצבי היפוגליקמיה חמורה, אך לגלוקגון השפעות אחרות שלא באו לידי ביטוי בשימוש הקליני. בחולדות נמצא שגלוקגון גורם לתחושת שובע והקטנת גודל הארוחה כאשר הוא ניתן לפניה[13]. במתנדבים בריאים נמצא שחשיפה לגלוקגון גרמה לעלייה בהוצאה האנרגטית (Energy expenditure) בדומה לחשיפה לקור אך לא דרך הפעלת שומן חום[14]. בהזלפה משולבת של גלוקגון עם GLP ב-13 מתנדבים בריאים נצפתה ירידה משמעותית בגודל הארוחה שצרכו המתנדבים וללא עליית סוכר הדם שנצפתה עם גלוקגון לבדו[15]. במחקר שנערך ב-10 מתנדבים בעלי השמנה או עודף משקל, שילוב של גלוקגון ו-1-GLP גרם לעלייה בהוצאה האנרגטית ללא עליית סוכר שנצפתה עם גלוקגון לבדו[16].

בטבע קיים קואגוניסט טבעי לגלוקגון ו-1-GLP, אוקסינטומודולין (Oxyntomodulin)[17]‏. אוקסינטומודולין הוא תוצר פרוק של פרוגלוקגון. במעי ובמח, פרוגלוקגון מתפרק תחילה לגליקנטין, 1-GLP ו-2-GLP. גליקנטין מתפרק ל-Glicentin-Related Pancreatic Peptide) GRPPT) ולאוקסינטומודולין. בדומה ל-1-GLP אוקסינטומודולין מופרש לאחר הארוחה מתאי L בג'ג'ונום ואיליום במעי הדק. במעבדה, אוקסינומודולין משפעל הן את הרצפטור לגלוקגון והן את הרצפטור ל-GLP. באדם ובמכרסמים נצפה שאוקסינטומודולין גורם לירידה במשקל והורדת סוכר הדם. במחקר בו ניתן אוקסינטומודולין בזריקה תת-עורית 30 דקות לפני כל ארוחה למשך 29 ימים למתנדבים עם עודף משקל או השמנה, נצפתה ירידה של כ-2.4 קילוגרם במשקל הגוף (לעומת 0.5 קילוגרם בפלצבו) ו-35 אחוזים בצריכת המזון[18]. השפעות נוספות של אוקסינטומודולין כוללות הגברת הוצאה אנרגטית, הגברת ליפוליזה, הגברת ייצור גלוקוז בכבד, הגברת הפרשת אינסולין, ירידה בתמותת תאי בטא בלבלב, עלייה בהפרשת סומטוסטטין מהלבלב, עלייה בספיגת גלוקוז במעי, ירידה בהתרוקנות קיבה וירידה בהפרשת חומצות קיבה[17].

בעקבות מציאת האוקסינטומודולין יוצרו קואגוניסטים רבים לגלוקגון/1-GLP. בדומה לתכשירי ה-GLP הקיימים בשימוש קליני, מולקולות אלו דומות במבנה הבסיסי לאוקסינטומודולין אך עם שינויי מבנה המונעים את פרוקן על ידי 4-DPP‏ (Dipeptidyl Peptidase-4) ותוספת שייר שומני המאריך את משך פעילותן בדם דרך קישור לאלבומין[19]. באמצעים ביוכימיים ניתן "לכייל" את מידת ההפעלה של הרצפטור ל-1-GLP ביחס לגלוקגון ובכך את היחס בין הפעלת מולקולות אלו.

מולקולה המכילה יותר הפעלת גלוקגון מאשר GLP-1 עשויה לגרום לעליית סוכר הדם. מציאת היחס הנכון בין ה-1-GLP לגלוקגון היא אחת השאלות החשובות בפיתוח קואגוניסט זה. במחקר בו ניתן לעכברים קואגוניסט נסיוני של 1-GLP וגלוקגון בפועל ביחס של 1:2 לטובת הפעלת 1-GLP נצפתה ירידה של מעל 30 אחוזים במשקל הגוף בהשוואה ללירגלוטייד שגרם לירידה של 6 אחוזים בלבד. צריכת המזון ומסת השומן ירדו עם הקואגוניסט בהשוואה ללירגלוטייד או פלסבו. העלייה בסוכר הדם בתגובה להעמסת סוכר אינטראפריטונאלית הייתה דומה לזו שנצפתה עם לירגלוטייד ונמוכה בצורה משמעותית מזו שנצפתה עם פלצבו[19]. כאשר תכשיר זה ניתן לקופי רזוס שמנים למשך 21 יום נצפתה ירידה של 8 אחוזים במשקל (בהשוואה ל-3 אחוזים עם לירגלוטייד). עם הפסקת הטיפול הופיעה עלייה מהירה במשקל[20].

מספר קו-אגוניסטים לגלוקגון / 1-GLP נוסו באדם. במחקר שלב 2 משותף לחברת LILY וחברת Transition therapeutics שבוצע ב-420 חולי סוכרת, טיפול שנמשך כ-12 שבועות בתכשיר הניסיוני TT401 היה כרוך בירידה של 1.43 אחוזים ב-A1c בדומה לאקסנטייד וירידה של עד 3.3 קילוגרם במשקל שהייתה גבוהה באופן משמעותי מהירידה שנצפתה עם אקסנטייד[21]. מחקר אחר של חברת Merck כלל כ-160 מתנדבים חולי סוכרת שקיבלו פלצבו, לירגלוטייד או מינון נמוך (100 מיקרוגרם) או גבוה (300 מיקרוגרם) של 8521-MK. המחקר הופסק מוקדם כנראה בשל חוסר יעילות שנצפתה בשימוש בתרופה במינונים שנבחרו בהשוואה ללירגלוטייד הן בהשפעה על ה-A1c, הסוכר בצום והמשקל[22]. מולקולות אחרות בהן יחס הגלוקגון / GLP שונה ובמינונים שונים נמצאות בשלבים שונים של פיתוח בחברות תרופות רבות[23].

קו־אגוניסט ל־GIP ול־1-GLP

קואגוניסט אחר שנמצא בפיתוח מתקדם משלב בין GLP-1 ל-GIP‏ (Glucose dependent insulinotropic polypeptide). GIP מופרש מתאי K במעי הדק ומעודד הפרשת אינסולין מתא הבטא בתגובה לעליית גלוקוז בדם בדומה ל-GLP-1[24]. בשונה מ-1-GLP, ל-GIP השפעה המעלה את הפרשת הגלוקגון בצורה התלויה ברמת סוכר הדם. בהיפוגליקמיה הוא מגביר הפרשת גלוקגון בעוד בהיפרגליקמיה הוא מגביר הפרשת אינסולין[25][26][27]. רצפטורים ל-GIP קיימים במגוון רחב של רקמות גוף כולל תאי בטא בלבלב, רקמת שומן[28] ואזורים שונים במח[29]. השימוש ב-GIP בטיפול בסוכרת לא הוביל לתוצאות קליניות רצויות, ייתכן שבשל תנגודת ל-GIP הקיימת בחולי סוכרת בזמן היפרגליקמיה[30][31].

בעקבות מחקרים אלו, הסברה היא שטיפול בקואגוניסט ל-GIP ו-1-GLP יוביל לירידה משמעותית בסוכר הדם וירידה במשקל גדולה מזו הנצפית עם כל אגוניסט בנפרד. מספר חברות מפתחות קואגוניסטים כאלה[23]. tirzepatide של חברת לילי[32] נמצא בשלבי הפיתוח המתקדמים ביותר - עם סיום מחקרי שלב 3. במחקר שלב 2 שנערך ב-555 מתנדבים עם סוכרת וטיפול במטפורמין נבדקו מינונים שבין 1 מיליגרם ל-15 מיליגרם טירזפטייד בהשוואה לפלצבו ודולגלוטייד. לאחר 26 שבועות של טיפול נצפתה ירידה של 1.94 אחוזים ב-A1c עם המינון הגבוה - 15 מיליגרם טירזפטייד בהשוואה ל-0.06 אחוזים עם פלצבו ו-1.21 אחוזים עם דולגלוטייד. באותו מינון נצפתה גם ירידה במשקל של 11.3 קילוגרם בהשוואה ל-2.7 קילוגרם עם דולגלוטייד ו-0.4 קילוגרם עם פלצבו. תופעות הלוואי העיקריות היו גסטרואינטסטינליות[33]. חברת לילי דווחה על תוצאות מחקר ה-2 Surpass- השוואה בין מינון עולה של טירזפטייד לסמגלוטייד במינון 1 מיליגרם. טירזפטייד בכל המינונים הדגים ירידה גדולה יותר בהמוגלובין המסוכרר (ירידה של 1.86 אחוזים עם סמגלוטייד 1 מיליגרם לעומת 2.46 אחוזים עם טירזפטייד במינון 15 מיליגרם) ועד פי 2 ירידה במשקל בהשוואה לסמגלוטייד 1 מיליגרם.

קואגוניסטים אחרים

מאמץ רב מושקע בפיתוח קואגוניסטים שונים על 1-GLP בשילוב עם GIP, גלוקגון או שניהם יחדיו. מספר טריאגוניסטים נמצאים בשלבי פיתוח פרה קליני או מחקרי שלב ראשון[23]. חברת Medimmune הציגה פיתוח של קואגוניסט הן ל-1-GLP והן ל-PCSK9‏ (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9) במטרה להוביל לאיזון סוכר טוב וכולסטרול יחדיו תוך שימוש בתכשיר שבועי אחד בלבד. במחקר שלב ראשון נצפתה ירידה משמעותית בכולסטרול LDL‏ (Low-Density Lipoprotein) אך לא נצפתה כל השפעה על סוכר הדם במבחן ארוחה מעורבת (Mixed meal test)[34].

אפילוג - סמגלוטייד, Semaglutide

בכדי להעריך באופן מלא את פעילות הקואגוניסטים ויעילותם מעבר לאגוניסטים ל-1-GLP בלבד - יש להשוותם לתכשיר היעיל ביותר להורדת סוכר ומשקל ממשפחת ה-1-GLP אך גם בתחום זה ההתקדמות רבה, והורגשה במיוחד ביוני 2021, ימים ספורים לאחר שה-FDA‏ (Food and Drug Administration) אישר את השימוש במולקולת ה-Semaglutide כטיפול בהשמנה. סמגלוטייד - אגוניסט ל-1-GLP ארוך פעולה אושר כטיפול בסוכרת במינון של 1 מיליגרם כבר ב-2017. טיפול בתכשיר זה במינון של 1 מיליגרם הראה יעילות גבוה יותר בהורדת סוכר ומשקל בהשוואה לכל תכשיר אחר ממשפחת האגוניסטים ל-1-GLP. בהשוואה לדולגלוטיד, סמגלוטייד גרם לירידה גדולה ב-40 אחוזים בסוכר הדם ויותר מפי 2 במשקל[35]. במינון גבוה יותר - 2.4 מיליגרם - סמגלוטייד נחקר כטיפול בעודף משקל והשמנה. במחקרי ה-STEP שפורסמו נצפו ירידות במשקל של 15 אחוזים ואף יותר לאורך 68 שבועות[36][37][38]. על סמך מחקרים אלו אושרה תרופה זו כטיפול בהשמנה. במחקר שנערך במטופלים עם סוכרת מסוג 2 ועודף משקל או השמנה (מחקר 2-step) לא נצפה הבדל בולט במידת הירידה בהמוגלובין המסוכרר אך נצפה הבדל בין סמגלוטיד 2.4 מיליגרם ו-1 מיליגרם בהשפעתו על המשקל, היקף המותניים והתפקוד הפיזי של המטופלים[37]. במחקר ה-Sustain Forte שתוצאותיו דווחו על ידי חברת נובונורדיסק בנובמבר 2020 סמגלוטיד במינון 2 מיליגרם היה יעיל יותר בהורדת המוגלובין מסוכרר מאשר סמגלוטיד 1 מיליגרם (ירידה של 2.2 אחוזים לעומת 1.9 אחוזים). תוצאות אלו מעלות את השאלה - איזה מינון של סמגלוטיד הוא "נכון" - זאת אומרת - איזה מינון יעיל יותר בטיפול בחולי סוכרת. לאור תוצאות מחקר ה-STEP-2 וה-SUSTAIN FORTE הרושם הוא שהמינון הגבוה. בנוסף הן מדגישות את הצורך בהבנה טובה יותר של המינון האפקיטבי המקסימלי של אגוניסטים ל-1-GLP.

לסיכום: בכדי להצדיק את השימוש בקואגוניטיסים, עלינו תחילה למצות את המינון המקסימלי האפקטיבי של אגוניסטים ל-1-GLP בלבד. אין לנו הוכחה קלינית חד משמעית שלקואגוניזם יש חשיבות ושהתוצאות הנצפות אינן משניות להפעלת 1-GLP בלבד. האם סמגלוטיד במינון 2.4 מיליגרם יהיה יעיל פחות מטירזפטיד במינון 15 מיליגרם? בנוסף, ההתפתחויות האחרונות בתחום האינקרטינים מעלות שאלה בנוגע לתפיסתנו את אופן השימוש הקליני בהם. ייתכן כי בניגוד לקביעת המינון מראש כפי שנעשה כעת, עלינו להתייחס לאינקרטינים כפי שאנו מתייחסים לאינסולין: להכיר בכך שקיימת תנגודת לאינקרטינים כפי שקיימת לאינסולין ולעלות במינון בצורה הדרגתית עד למינון הגורם לתגובה קלינית משמעותית, תוך הימנעות מתופעות לוואי. עלייה הדרגתית במינון, כפי שנעשה באינסולין, ייתכן ותמנע את תופעות הלוואי הגסטרואינטסטינליות. בעוד שבאינסולין אנו עוקבים אחר השינוי בסוכר הדם אך נזהרים מהיפוגליקמיה, בטיפול באינקרטין ניתן לעקוב אחר התיאבון, המשקל והופעת תסמינים גסטרואינטסטינלים. מטופלים מסוימים רגישים לאינקרטין ונזקקים למינון נמוך ואחרים זקוקים למינון גבוה יותר בכדי להגיע למיצוי הפוטנציאל הטיפולי בתרופות אלו. המחקרים המתבצעים כעת יובילו אותנו להבנה טובה יותר של השימוש באינקרטינים, בעוד משפחת הורמונים זו תופסת מקום הולך וגדל בטיפול במגיפות הסוכרת וההשמנה.

חשוב לזכור - תרופות עתידיות ממשפחת האינקרטינים לטיפול בהשמנה וסוכרת

  1. לא ידוע לנו המינון המקסימלי האפקטיבי בגרימת ירידה במשקל של 1-GLP. ידוע לנו שיש מטופלים הרגישים יותר להשפעת ה-1-GLP על המשקל ותופעות לוואי הנסטרואינטסטינליות
  2. התפיסה מאחורי הטיפול בקואגוניסטים גורסת שפעילות ההורמונים המשפיעים על משקל וסוכר הדם תלויה בהקשר ההורמונלי/מטבולי. השפעתו של הורמון אחד יכולה לגרום לתופעה אחת כאשר הוא ניתן לבדו, ולתופעה הפוכה כאשר הוא מופרש עם הורמונים אחרים
  3. מספר קו-אגוניסטים לגלוקגון/1-GLP נמצאים בשלבי פיתוח שונים. במחקרים קליניים - תכשירי גלוקגון בשילוב עם 1-GLP לא גרמו לעליית סוכר
  4. מספר קו-אנוניסטים ל-GIP ו-1-GLP נמצאים בשלבי פיתוח שונים. מחקרי שלב 3 במולקולה טירזפטיד מגיעים לסיומם בימים אלו. במחקרי שלב שתיים הטיפול בטירזפטיד הדנים יעילות גבוה יותר באיזון סוכר (פי 2) ובהורדת משקל (פי 4) בהשוואה לדולגלוטייד
  5. טרי-אגוניסטים ל-GLP-1‏, GIP וגלוקגון וכן קואגוניסטים ל-GLP-1 ו-PCSK9 נמצאים בשלבי פיתוח שונים
  6. שימוש בסמגלוטייד - אנלוג ארוך פעולה של 1-GLP במינון של 2.4 מיליגרם אושר כטיפול בהשמנה. הטיפול בו הוביל לירידות גבוהות מ-15 אחוזים במשקל על פני 68 שבועות
  7. בכדי להצדיק את השימוש בקואגוניטיסים ולהוכיח שה"קואגוניזם" אכן משמעותי מבחינה קלינית, עלינו תחילה למצות את המינון המקסימלי האפקטיבי של אגוניסטים ל-1-GLP בלבד
  8. ייתכן שעלינו להתייחס לאינקריטינים כפי שאנו מתייחסים לאינסולין. להכיר בכך שקיימת תנגודת לאינקרטינים כפי שקיימת לאינסולין ולעלות במינון בצורה הדרגתית עד למינון הגורם לתגובה קלינית משמעותית, תוך הימנעות מתופעות לוואי

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Schmidt, R., Dose-finding studies in clinical drug development. Eur J Clin Pharmacol, 1988.34(1): p. 15-9.
  2. ↑ Victoza EPAR Doc.Ref.: EMEA/379172/2009. 2009.
  3. ↑ Davies, M.J., et al., Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes: The SCALE Diabetes Ran- domized Clinical Trial. JAMA, 2015. 314(7): p. 687-99.
  4. ↑ Saxenda EPAR EMA/143005/2015. 2015.
  5. ↑ Holst, J.J., et al., Glucagon-like peptide-1, glucose homeostasis and diabetes. Trends Mol Med, 2008.14(4): p. 161-8.
  6. ↑ Rosenstock, J., et aL, Benefits of LixiLan, a Titratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine Plus Lixisenatide, Versus Insulin Glargine and Lixisenatide Monocomponents in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Oral Agents: The LixiLan-0 Randomized Trial. Diabetes Care, 2016.39(11): p. 2026-2035.
  7. ↑ Gough, S.C., et al., One-year efficacy and safety of a fixed combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes: results of a 26-week extension to a 26-week main trial. Diabetes Obes Metab, 2015.17(10): p. 965-73.
  8. ↑ Pi-Sunyer, X., et al., A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med, 2015. 373(1): p. 11-22.
  9. ↑ Elder, R. et aL, Discordance Between Central (Brain) and Pancreatic Action of Exenatide in Lean and Obese Subjects. Diabetes Care, 2016.39(10): p. 1804-10.
  10. ↑ Secher, A., et aL, The arcuate nucleus mediates GLP-1 receptor agonist liraglutide-dependent weight loss. J Clin Invest, 2014.124(10): p. 4473-88.
  11. ↑ Binda, P., etaL, Exenatide modulates visual cortex responses. Diabetes Metab Res Rev, 2019: p. 63167.
  12. ↑ Raun, K., et aL, Liraglutide, a long-acting glucagon-like peptide-1 analog, reduces body weight and food intake in obese candy-fed rats, whereas a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, vildagliptin, does not. Diabetes, 2007.56(1): p. 8-15.
  13. ↑ Geary, N., Pancreatic glucagon signals postprandial satiety. Neurosci Biobehav Rev, 1990.14(3): p. 323-38.
  14. ↑ Salem, V., et aL, Glucagon increases energy expenditure independently of brown adipose tissue activation in humans. Diabetes Obes Metab, 2016.18(1): p. 72-81.
  15. ↑ Cegla, J., et aL, Coinfusion of low-dose GLP-1 and glucagon in man results in a reduction in food intake. Diabetes, 2014. 63(11): p. 3711-20.
  16. ↑ Tan, T.M., et aL, Coadministration of glucagon-like peptide-1 during glucagon infusion in humans results in increased ener- gy expenditure and amelioration of hyperglycemia. Diabetes, 2013.62(4): p. 1131-8.
  17. ↑ 17.0 17.1 Pocai, A., Unraveling oxyntomodulin, GLP-1 ׳s enigmatic brother. J Endocrinol, 2012.215(3): p. 335-46.
  18. ↑ Wynne, K., et aL, Subcutaneous oxyntomodulin reduces body weight in overweight and obese subjects: a double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes, 2005.54(8): p. 2390-5.
  19. ↑ 19.0 19.1 Pocai, A., et aL, Glucagon-like peptide 1/glucagon receptor dual agonism reverses obesity in mice. Diabetes, 2009.58(10): p. 2258-66.
  20. ↑ Lao, J., B. Hansen, and R. DiMarchi, Effect of GLP-1 R/GCGR dual agonist in monkeys. Diabetes, 2013.62(Suppl 1): p. A257.
  21. ↑ A Study to Compare a New Drug for Type 2 Diabetes to Placebo and to a Treatment Already Available for Type 2 Diabetes
  22. ↑ A Preliminary Study of the Efficacy and Safety of MK-8521 for Type 2 Diabetes (MK-8521-004)
  23. ↑ 23.0 23.1 23.2 Brandt, S.J., et aL, Are peptide conjugates the golden therapy against obesity? J Endocrinol, 2018.238(2): p. R109-R119.
  24. ↑ Drucker, D.J., The biology of incretin hormones. Cell Metab, 2006.3(3): p. 153-65.
  25. ↑ Meier, J.J., et aL, Gastric inhibitory polypeptide (GIP) dose-dependently stimulates glucagon secretion in healthy human subjects at euglycaemia. Diabetologia, 2003.46(6): p. 798-801.
  26. ↑ Christensen, M., et aL, Glucose-dependent insulinotropic polypeptide augments glucagon responses to hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes, 2015.64(1): p. 72-8.
  27. ↑ Christensen, M., et aL, Glucose-dependent insulinotropic polypeptide: a bifunctional glucose-dependent regulator of glucagon and insulin secretion in humans. Diabetes, 2011.60(12): p. 3103-9.
  28. ↑ Yip, R.G., et aL, Functional GIP receptors are present on adipocytes. Endocrinology, 1998.139(9): p. 4004-7.
  29. ↑ Nyberg, J., et aL, Immunohistochemical distribution of glucose-dependent insulinotropic polypeptide in the adult rat brain. J Neurosci Res, 2007.85(10): p. 2099-119.
  30. ↑ Hojberg, P.V., et aL, Four weeks of near-normalisation of blood glucose improves the insulin response to glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide in patients with type 2 diabetes. Diabetologia, 2009.52(2): p. 199-207.
  31. ↑ Hojberg, P.V., etal., Near normalisation of blood glucose improves the potentiating effect of GLP-1 on glucose-induced insulin secretion in patients with type 2 diabetes. Diabetologia, 2008.51(4): p. 632-40.
  32. ↑ Coskun, T., et aL, LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Mol Metab, 2018.18: p. 3-14.
  33. ↑ Frias, J.P., et aL, Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabe- tes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet, 2018.392(10160): p. 2180-2193.
  34. ↑ Jain, M., etaL, Randomised, phase 1, dose-finding study of MEDI4166, a PCSK9 antibody and GLP-1 analogue fusion mole- cule, in overweight or obese patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia, 2019.62(3): p. 373-386.
  35. ↑ Pratley, R.E., et aL, Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018.6(4): p. 275-286.
  36. ↑ Rubino, D., et aL, Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2021. 325(14): p. 1414-1425.
  37. ↑ 37.0 37.1 Davies, M., et aL, Semaglutide 2.4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2021.397(10278): p. 971-984.
  38. ↑ Wilding, J.P.H., et aL, Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med, 2021.384(11): p. 989.

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רועי אלדור, מנהל היחידה לסוכרת, המכון לאנדוקרינולוגיה, מטבוליזם ולחץ דם, המרכז הרפואי תל-אביב על שם סוראסקי