כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "עמילואידוזיס ראשונית - Amlyloisdosis al"
| (2 גרסאות ביניים של משתמש אחר אחד אינן מוצגות) | |||
| שורה 1: | שורה 1: | ||
| − | |||
| − | |||
{{מחלה | {{מחלה | ||
|תמונה=Cardiac amyloidosis high mag.jpg | |תמונה=Cardiac amyloidosis high mag.jpg | ||
| שורה 10: | שורה 8: | ||
|ICD-9={{ICD9|277.3}} | |ICD-9={{ICD9|277.3}} | ||
|MeSH={{MeSH|D000686}} | |MeSH={{MeSH|D000686}} | ||
| − | |יוצר הערך=ד"ר משה גת, | + | |יוצר הערך=ד"ר משה גת, פרופסור ארתור פולק |
|אחראי הערך= | |אחראי הערך= | ||
}} | }} | ||
| שורה 17: | שורה 15: | ||
חולה נשלחה לבירור לפני כשלוש שנים. | חולה נשלחה לבירור לפני כשלוש שנים. | ||
| − | בת 54, נשואה עם 4 ילדים. מוצא אשכנזי. ברקע: [[יתר לחץ דם]] זה כשש שנים, שערכיו מאוזנים על ידי טיפול | + | בת 54, נשואה עם 4 ילדים. מוצא אשכנזי. ברקע: [[יתר לחץ דם]] זה כשש שנים, שערכיו מאוזנים על ידי טיפול ב[[חוסמי בטא]] ו[[ACE inhibitors|אנגיוטנסין]]. מדידות לחץ דם האחרונות היו מאוזנות ביותר, והופסקה תרופה אחת. |
| − | ב-2008 ביצעה החולה בתוך חצי שנה ניתוחים ל-Bilateral Carpal Tunnel Syndrome על ידי כירורג כף יד. כשנה טרם האבחון הופיעו כאבים לא מוסברים ברגל ימין. בוצע בירור שכלל הדמיה ו-NCV. החולה נבדקה על ידי שני נוירולוגים בכירים ללא ממצא ממקד. זה כחצי שנה יש פרסטזיות צוואריות ובשכמות. בירור | + | ב-2008 ביצעה החולה בתוך חצי שנה ניתוחים ל-Bilateral [[תסמונת התעלה הקרפלית|Carpal Tunnel Syndrome]] על ידי כירורג כף יד. כשנה טרם האבחון הופיעו [[כאבים]] לא מוסברים ברגל ימין. בוצע בירור שכלל הדמיה ו-NCV{{כ}} ([[Nerve Conduction Velocity]]){{כ}}. החולה נבדקה על ידי שני נוירולוגים בכירים ללא ממצא ממקד. זה כחצי שנה יש פרסטזיות צוואריות ובשכמות. בירור אורתופדי, כולל MRI{{כ}} ([[Magnetic Resonance Imaging]]) עמוד שדרה, הראה שינויים כרוניים. נשלחה לפיזיותרפיה. לאחר כחצי שנה של [[כאבי בטן]] לא מוסברים נשלחה לבירור גסטרואנטרולוגי, כולל [[אנדוסקופיה]] ו[[קולונוסקופיה - Colonoscopy|קולונוסקופיה]] תקינים (לא נלקחו ביופסיות). כחודשיים טרם קבלתה, נצפתה עלייה קלה ב-GGT{{כ}} ([[גמא-גלוטאמיל טרנספראזה - Gamma glutamyl transferase|Gamma-Glutamyl-Transferase]]) וגבולית ב-[[Alkaline phosphatase]]. נעשה בירור של הפטולוג, כולל בדיקת [[US]] בטן, ללא מקור. כמו כן, זה כחודשיים קיימת צרידות. בירור רופא אא״ג (אף אוזן גרון) - ללא מקור. משום שהרגישה הגדלת לשון פנתה לרופאה מומחית ברפואת הפה ללא ממצא מספיק בולט ועל כן ללא המשך בירור. במקביל לכל אלה, הופיעו [[קוצר נשימה]] במאמץ ו[[בצקת בגפיים|בצקות פריפריות]] עד כדי קושי בעליית מדרגות. עברה בירור קרדיולוגי (על ידי שני קרדיולוגים שונים). ביצעה מבחן מאמץ, [[אקו לב במאמץ|אקו במאמץ]] ו[[תפקודי ריאות]] - כולם תקינים. רופאת המשפחה הגדירה זאת כהפרעה פסיכוסומטית והמליצה על מתן [[SSRI]] (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor). במעבדה [[פרוטאינוריה]] קלה אשר יוחסה ליתר לחץ הדם. |
| − | קרדיולוג שלישי אשר ביצע אקו חוזר, העלה חשד | + | |
| + | קרדיולוג שלישי אשר ביצע אקו חוזר, העלה חשד ל[[עמילואידוזיס - Amyloidosis|עמילואידוזיס]] והפנה את החולה לבירור המטולוגי. | ||
==הרחבת הצגת המקרה== | ==הרחבת הצגת המקרה== | ||
| − | סיפור זה הוא אמיתי ואופייני ביותר. החולה נבדקה על ידי 11 רופאים שונים, ואיש מהם לא העלה חשד למחלתה. ואמנם, זמן האבחנה הממוצע מתלונה ראשונה ועד לאבחנה בחולי עמילואידוזיס | + | סיפור זה הוא אמיתי ואופייני ביותר. החולה נבדקה על ידי 11 רופאים שונים, ואיש מהם לא העלה חשד למחלתה. ואמנם, זמן האבחנה הממוצע מתלונה ראשונה ועד לאבחנה בחולי עמילואידוזיס הוא כשנתיים. בדיעבד, כל פיסות הפאזל נופלות למקומן. |
| − | בסקירה זו ננסה להסביר מהי המחלה, מהם המצבים שבהם יש לחשוד בה, כיצד לאבחן אותה ומהן דרכי הטיפול בה. | + | בסקירה זו ננסה להסביר מהי המחלה, מהם המצבים שבהם יש לחשוד בה, כיצד לאבחן אותה ומהן דרכי הטיפול בה. חלה התקדמות משמעותית בהבנת המחלה, ובעיקר בטיפול בחולים אלו, ובהתאמה לכך גם חל שיפור ניכר בפרוגנוזה בחולים המגיבים לטיפול. חשד ואבחון מוקדם יכולים, לפיכך, להיות קריטיים. |
==מבוא== | ==מבוא== | ||
| − | עמילואידוזיס היא מחלה הגורמת לפגיעה רב-מערכתית המאופיינת בשקיעה חוץ- תאית של חומר חלבוני באיברים הפגועים, ומובילה עם הזמן לתפקוד לקוי שלהם. ישנם מספר סוגי עמילואידוזיס הנקבעים על פי סוג החלבון השוקע. מבין הסוגים השונים - כגון עמילואידוזיס על רקע דלקתי | + | עמילואידוזיס היא מחלה הגורמת לפגיעה רב-מערכתית המאופיינת בשקיעה חוץ-תאית של חומר חלבוני באיברים הפגועים, ומובילה עם הזמן לתפקוד לקוי שלהם. ישנם מספר סוגי עמילואידוזיס הנקבעים על פי סוג החלבון השוקע. מבין הסוגים השונים - כגון עמילואידוזיס על רקע דלקתי (AA Amyloidosis), [[עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית - Familial amyloid polyneuropathy|עמילואידוזיס משפחתית]] (Familial Amyloidosis), עמילואידוזיס של שרשראות קלות (AL Amyloidosis) ועמילואידוזיס של זקנה (Senile Amyloidosis). העמילואידוזיס הראשונית של שרשראות קלות (AL) היא הנפוצה ביותר בעולם וגם בישראל. התאים המפרישים את החלבון (שרשראות קלות - Light Chains) הם [[תאי פלסמה|תאי הפלסמה]] בעלי התמרה סרטנית, בדומה ל[[מיאלומה נפוצה - Multiple myeloma|מיאלומה נפוצה]]. נמצאו גם שינויים ציטוגנטיים דומים (למשל טרנסלוקציה 11:14 אשר מהווה פרוגנוזה סבירה במיאלומה, אך גרועה בעמילואידוזיס). עם זאת, במקרה של AL עמילואידוזיס ראשונית, אין הרבה תאים בחלוקה כמו במיאלומה, ועל כן יש מעט מאסה גידולית. נציין שעמילואידוזיס מסוג זה יכול להיות סיבוך של מיאלומה נפוצה (קורה ב-10–15 אחוזים מחולי מיאלומה). |
| − | עם זאת, בעוד שמיאלומה היא מחלה ממארת הפוגעת בעיקר בעצמות ובכליות, העמילואידוזיס היא מחלה שבה תאי הפלסמה אינם פוגעים באופן ישיר באיברים השונים, אלא קטע | + | עם זאת, בעוד שמיאלומה היא מחלה ממארת הפוגעת בעיקר בעצמות ובכליות, העמילואידוזיס היא מחלה שבה תאי הפלסמה אינם פוגעים באופן ישיר באיברים השונים, אלא קטע מה[[אימונוגלובולין]], השרשרת הקלה מתוכו, הפך לחומר העמילואיד השוקע באיברים חיוניים. |
יתר על כן, מתוצאות הטיפול בחולים אנו מבינים כי לא רק שקיעת השרשראות הקלות באיברים השונים גורמת לפגיעה, אלא גם רעילות החלבון עצמו, ואם נצמצם את כמותו תחול התאוששות קלינית זמן רב לפני שנצפית נסיגת העמילואיד בהדמיה או ביופסיה מהאיבר הפגוע. כמו כן, במודלים מעבדתיים ניתן להראות רעילות ישירה של השרשראות על רקמת שריר. | יתר על כן, מתוצאות הטיפול בחולים אנו מבינים כי לא רק שקיעת השרשראות הקלות באיברים השונים גורמת לפגיעה, אלא גם רעילות החלבון עצמו, ואם נצמצם את כמותו תחול התאוששות קלינית זמן רב לפני שנצפית נסיגת העמילואיד בהדמיה או ביופסיה מהאיבר הפגוע. כמו כן, במודלים מעבדתיים ניתן להראות רעילות ישירה של השרשראות על רקמת שריר. | ||
| − | מבחינה קלינית, על פי רוב AL עמילואידוזיס היא מחלה רב-מערכתית המתבטאת בטווח רחב של סימנים קליניים. לכן המטופל מופנה | + | מבחינה קלינית, על פי רוב AL עמילואידוזיס היא מחלה רב-מערכתית המתבטאת בטווח רחב של סימנים קליניים. לכן המטופל מופנה לעיתים למומחים בתחומים שונים בהתאמה לאיבר הפגוע. מומחה בתחום מסוים עשוי לראות כמה מקרים בודדים במהלך הקריירה שלו, ועל כן במרבית המקרים לא יעלה בדעתו את אפשרות האבחנה. למרבית המטופלים יש מעורבות של יותר מאיבר אחד, ועל כן הימצאות נזקים משולבים באיברים שונים, כפי שיתוארו בהמשך, צריכה לעורר את החשד שמדובר בעמילואידוזיס. אבחון מוקדם ומדויק יאפשר טיפול טרם היווצרות נזק בלתי הפיך, ובהתאמה לפתוגנזה - הורדת כמות השרשראות הקלות בדם יכולה להביא בתוך חודשים אחדים לשיפור דרמטי בתפקוד. לכן קיימת חשיבות רבה להעלאת המודעות למחלה בקרב רופאי משפחה ומומחים, אף כי היא נדירה וקיימת בשכיחות של כ-1:100,000 אנשים. |
==התסמונות הקליניות הנפוצות ב-AL עמילואידוזיס== | ==התסמונות הקליניות הנפוצות ב-AL עמילואידוזיס== | ||
| − | למעשה, כל איבר, פרט למערכת העצבים המרכזית, יכול להיות מעורב בעמילואידוזיס ראשונית. נציין כאן את האיברים והתסמונות המרכזיים )טבלה | + | למעשה, כל איבר, פרט למערכת העצבים המרכזית, יכול להיות מעורב בעמילואידוזיס ראשונית. נציין כאן את האיברים והתסמונות המרכזיים (טבלה מספר 1): |
| + | |||
| + | [[קובץ:עמילואידוזיס 1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''טבלה מספר 1: סימנים אשר צריכים להעלות חשד לרופא המטפל לנוכחות עמילואידוזיס.''']] | ||
| + | |||
| + | '''לב:''' הסננה של עמילואיד בלב גורמת לעיבוי המחיצה החדרית ולהתפתחות אי-ספיקה, בעיקר דיאסטולית. מעורבות לבבית היא הגורם הקובע בפרוגנוזה ובחומרת המחלה. לרוב, החולים יתלוננו על קוצר נשימה במאמץ ו/או צבירת נוזלים (בצקות). לעיתים יהיו [[כאבים בחזה]] ותעוקה (ללא מקור קורונרי). התפתחות [[אי-ספיקת לב]] עם עיבוי המחיצה החדרית, ללא התרחבות חלל הלב ועם תפקוד לב סיסטולי יחסית שמור, מהווים ביטוי קלאסי של עמילואידוזיס ראשונית לבבית. ביתר לחץ דם התמונה האקו-קרדיוגרפית יכולה להיות דומה, אבל בניגוד לעמילואידוזיס, במקרה כזה אופיינית מאוד גם הגדלה של החדר השמאלי של הלב. נוסף על כך, כאשר עורכים בדיקת אק"ג (Electrocardiography) - במקרה של יתר לחץ דם ייראו קומפלקסים חשמליים גדולים, ובעמילואידוזיס הם קטנים. אי-תפקוד דיאסטולי עם עיבוי מחיצת הלב, בנוכחות חדר בגודל תקין וקומפלקסים קטנים באק"ג צריכים לעורר חשד לעמילואידוזיס. כאשר עולה ספק, סימנים אופייניים ב-MRI לבבי יוכלו להבדיל בין שני המצבים. החולים זקוקים למילוי הלבבי ותלויים בו, ועל כן תרופות מסוג חסמי בטא, [[חוסמי תעלות סידן]] ואנגיוטנסין רק מחמירות את מצבם. [[דיגוקסין]] (Digoxin) אסור בשל רעילות מוגברת. החולים עלולים לסבול מבצקות קשות ותלויים בטיפול במשתנים כגון פורוסמיד ([[Furosemide]]) או ספירונולקטון ([[Spironolactone]], [[Aldospirone]]). הפרעות קצב הן אפשריות, אך [[הפרעות הולכה]] שכיחות יותר. | ||
| − | [[ | + | עלייה ב-[[טרופונין - Troponin|Troponin]] ובסמן לאי-ספיקת הלב NT-ProBNP{{כ}} (N-Terminal pro B-type Natriuretic Peptide), מאפשרים הערכה רגישה ומדויקת של המעורבות, הפרוגנוזה וכן הערכת תגובה לטיפול. שני מדדים אלו בתוספת רמת השרשראות קובעים את שלב המחלה ואת הפרוגנוזה של החולים (טבלה מספר 2). |
| − | ''' | + | [[קובץ:עמילואידוזיס 2.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''טבלה מספר 2: מדדים לקביעת שלב המחלה והפרוגנוזה של החולים.''']] |
| − | |||
| − | + | אף על פי שבאמצעות טיפול יעיל ניתן להציל חלק ניכר מחולים אלו, לחלקם אי-ספיקת לב קשה תהיה השלב האחרון, והיא הגורם המוביל לתמותה. ללא טיפול, מרביתם ימותו בתוך כחצי שנה. עם זאת, עלו באופן תלול עקומות ההישרדות בשל השיפור באיכות הטיפול (גרף מספר 1). כמו כן, כפי שהוזכר, הורדה כמותית של השרשראות הקלות בדם באמצעות הטיפול תביא לשיפור קליני סימפטומטי, אף כי באמצעי ההדמיה לאו דווקא יחול שינוי. | |
| − | + | [[קובץ:עמילואידוזיס 3.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''גרף מספר 1: עקומות הישרדות בהשוואה בין שנות הטיפול של 1,131 חולים עם AL עמילואידוזיס במרכז לחקר וטיפול בעמילואידוזיס באיטליה. (הגרפים מתוך איסוף נתונים ומעקב של המרכז לעמילואידוזיס באיטליה, באדיבות פרופ’ גיאמפאולו מרליני.)''']] | |
| − | + | '''כליות:''' הכליה היא האיבר המעורב ביותר ב-AL עמילואידוזיס, אך היא מעורבת רק לעיתים נדירות בצורות השונות של עמילואידוזיס משפחתית. המחלה עלולה לפגוע בכל מדורי הכליה, אך באופן טיפוסי פגיעה גלומרולרית. על כן [[חלבון בשתן]], ובעיקר [[אלבומין]], הוא הביטוי השכיח ביותר למעורבות כלייתית, עד כדי [[תסמונת נפרוטית - Nephrotic syndrome|תסמונת נפרוטית]]. [[קראטינין - Creatinine|קראטינין]] בדם יהיה מוגבר רק בשלבים מתקדמים. בסריקה על-קולית הכליות לרוב תהיינה בגודל תקין ולעיתים גדולות מהרגיל (בניגוד לאי-ספיקה כרונית מסיבות אחרות, שבה הכליות לרוב קטנות). [[אלבומינאוריה]] קיימת באופן נפוץ על רקע [[פגיעה כלייתית]] משנית ל[[סוכרת]] ויתר לחץ דם. יש לשים לב כי במקרים אלו תהיה במקביל גם [[רטינופתיה]] האופיינית למחלות אלו. בנוכחות מחלות רקע אלו, היעדרה של רטינופתיה מכוון לחיפוש סיבות אחרות לאלבומינוריה, כמו עמילואידוזיס. | |
| − | |||
גם כאן, בדומה לפגיעה הלבבית, גילוי מוקדם חשוב ביותר, ובאמצעות טיפול יעיל אפשר למנוע החמרה בתפקוד הכלייתי וצורך בדיאליזה, ולשפר ואף לרפא פרוטאינוריה. לתרופות מסוג חוסמי אנגיוטנסין אין ערך רב, ובהינתן פגיעה לבבית או אוטונומית הן אף עלולות להחמיר את מצב החולה. | גם כאן, בדומה לפגיעה הלבבית, גילוי מוקדם חשוב ביותר, ובאמצעות טיפול יעיל אפשר למנוע החמרה בתפקוד הכלייתי וצורך בדיאליזה, ולשפר ואף לרפא פרוטאינוריה. לתרופות מסוג חוסמי אנגיוטנסין אין ערך רב, ובהינתן פגיעה לבבית או אוטונומית הן אף עלולות להחמיר את מצב החולה. | ||
| − | '''מערכת העצבים הפריפרית:''' נוירופתיה עלולה להיות הממצא הראשוני, המשמעותי והבולט בעמילואידוזיס ראשונית. פגיעה במערכת העצבים האוטונומית, המאופיינת | + | '''מערכת העצבים הפריפרית:''' [[נוירופתיה]] עלולה להיות הממצא הראשוני, המשמעותי והבולט בעמילואידוזיס ראשונית. פגיעה במערכת העצבים האוטונומית, המאופיינת ב[[שלשול]] וב[[תת-לחץ דם תנוחתי]] או ב[[בעיות זקפה]] בגברים, יכולה להוות גם סימן למחלה. חולים שברקע סובלים מיתר לחץ דם, יהפכו בהדרגה למאוזנים או אפילו עם לחצי דם נמוכים. תחושות נימול ושינויים בתחושה בגפיים אופייניים מאוד. תסמונת Carpal Tunnel לדוגמה, כאשר היא מופיעה דו- צדדית, צריכה להדליק נורה אדומה לרופא המטפל, והיא נובעת מפגיעה עצבית ומעיבוי רקמות רכות. |
| − | '''כבד ומערכת עיכול:''' ברוב המקרים מעורבות כבדית היא ללא תסמינים, למרות הגדלה, | + | '''כבד ומערכת עיכול:''' ברוב המקרים מעורבות כבדית היא ללא תסמינים, למרות הגדלה, לעיתים משמעותית, של הכבד. בבדיקות המעבדה יש עלייה ב[[אנזימי הכבד]], בעיקר Alkaline Phosphatase. שלשול בעמילואידוזיס קשור על פי רוב לתפקוד לקוי של מערכת העצבים האוטונומית. לעיתים התוצאה של משקעי עמילואיד בכל מקום במערכת העיכול עלולה להיות דימום ואי-ספיגה של תוצרי מזון. שינויים בחוש הטעם וקושי באכילת מזונות מוצקים בגלל הגדלה של הלשון ובסיסה, עלולים לגרום ל[[אובדן משקל]], ולעיתים תסמין זה עלול להיות ביטוי בלתי ספציפי של המחלה המערכתית. הגדלה של הטחול עם שקיעת החלבון עלולה לגרום לקשירה של [[גורם קרישה 10 - Factor X|פקטור 10]] למשקעי העמילואיד, להארכת זמן הקרישה PT{{כ}} ([[זמן פרותרומבין - Prothrombin time|Prothrombin Time]]) או PTT{{כ}} ([[זמן תרומבופלסטין חלקי - Activated partial thromboplastin time|Partial Thromboplastin Time]]) ולנטייה לדמם ספונטני. |
| − | '''רקמות רכות ועור:''' הביטויים העוריים של עמילואיד ראשוני עשויים לספק רמזים משמעותיים לכיוון האבחנה, במיוחד כשמעורבות של איברים אחרים מצביעה על מחלה מערכתית. מעורבות עורית מוגבלת כמעט אך ורק ל-AL עמילואידוזיס. אכימוזות מסביב לעיניים או על עור הגוף הן תוצאה של שבירות נימים, והיא | + | '''רקמות רכות ועור:''' הביטויים העוריים של עמילואיד ראשוני עשויים לספק רמזים משמעותיים לכיוון האבחנה, במיוחד כשמעורבות של איברים אחרים מצביעה על מחלה מערכתית. מעורבות עורית מוגבלת כמעט אך ורק ל-AL עמילואידוזיס. אכימוזות מסביב לעיניים או על עור הגוף הן תוצאה של שבירות נימים, והיא ייחודית לעמילואידוזיס. עם זאת, תסמינים עוריים מופיעים רק ב-10–15 אחוזים מהחולים. המחלה יכולה להתבטא בין היתר בהופעת גושים תת-עוריים הקרויים עמילואידומות. |
==אבחנה== | ==אבחנה== | ||
| − | על מנת לאבחן AL עמילואידוזיס, בשלב הראשון יש לחפש מחלה מונוקלונלית, שיכולה להיות בכמות מזערית. במקרים רבים אלקטרופורזיס רגיל בדם לא יהיה רגיש לנוכחות כמות מזערית של פארא פרוטאין מסוג השרשראות הקלות, ולכן צריך לבצע בדיקת שתן | + | על מנת לאבחן AL עמילואידוזיס, בשלב הראשון יש לחפש מחלה מונוקלונלית, שיכולה להיות בכמות מזערית. במקרים רבים אלקטרופורזיס רגיל בדם לא יהיה רגיש לנוכחות כמות מזערית של פארא פרוטאין מסוג השרשראות הקלות, ולכן צריך לבצע בדיקת שתן ל-Bence-Jones protein ובדיקת דם לאימונואלקטרופורזיס ואימונופיקסציה. כמו כן, מדידת הרמות של שתי השרשראות הקלות, בדיקה הקרויה FLC) Serum Free Light Chain Assay), רגישה מאוד. ברוב המקרים של עמילואידוזיס ראשונית, למבדא היא השרשרת הקלה המעורבת, אך ישנם מקרים בהם השרשרת הקלה קפפא מעורבת. עלייה באחת מהשרשראות ביחס לאחרת מכוונת לנוכחות מונוקלונלית של שרשרת אחת ביתר. יש לזכור כי ב[[אי-ספיקת כליות]] )מכל רקע וסיבה) יש ירידה בהפרשת השרשראות בשתן, ובהתאמה עלייה ברמתן מעל לערך הנורמלי בדם. עם זאת, ערכי שתי השרשראות יהיו מוגברים, והיחס ביניהן יישמר כמו באדם בריא. נתון מעניין הוא כי רמת השרשרת הפגועה מוגברת בדרך כלל, אך לרוב לא במידה גבוהה מאוד כמו שקורה במיאלומה נפוצה. שוב, נראה כי מדובר לפיכך בבעיה איכותית (רעילות השרשראות) ולא כמותית. |
| − | )Serum Free Light Chain Assay | + | |
| + | ביופסיית רקמה היא הבסיס לאבחנה. כשיש חשד לעמילואידוזיס, נצבעת הרקמה בחומר הקרוי "קונגו אדום". צבע זה צובע עמילואיד בצבע אדום בהסתכלות במיקרוסקופ רגיל. במיקרוסקופ אור מקוטב, משקעי העמילואיד יוצרים אור ירוק שאפשר לזהות בבירור. על מנת להימנע מפעולה חודרנית, כמו ביופסיה מהכליה או מהלב, יש העדפה לבצע ביופסיה משומן תת-עורי בטני, מהרקטום, ממח עצם, מבלוטת רוק או מהחניכיים. ביצוע שתי ביופסיות ממקורות שונים תעלה את הסבירות למציאת עמילואידוזיס ל-80–90 אחוזים. אם יש חשד לקיומה של המחלה על רקע קליני, ביופסיה של האיבר המעורב תניב את התוצאות המשמעותיות ביותר. | ||
| − | + | לאחר האבחנה יש לוודא כי אכן מדובר ב-AL עמילואידוזיס, ולא בעמילואידוזיס מסוג אחר. צביעות אימונוהיסטוכימיות לקפפא ולמבדא אינן רגישות או ספציפיות. עמילואידוזיס משפחתית נדירה מאוד בישראל, מקורה בחלבון Transthyretin) TTR) מוטנטי, והיא מתאפיינת במעורבות לבבית איטית ונוירופתיה קשה, ותהיה מלווה בסיפור משפחתי. | |
| − | + | עמילואידוזיס של זקנה נובעת משקיעת TTR לא מוטנטי, מערבת כמעט אך ורק את הלב, ומופיעה בגיל מבוגר, לרוב בגילאי 70–80. ניתן לזהותה במיפוי לב באמצעות מיפוי TC99 DPD המסמן אותה בעוצמה ספציפית מאוד. עמילואידוזיס AA, מקורה בחלבון Serum Amyloid A{{כ}} - acute phase protein העולה בכמותו על רקע [[דלקת - Inflammation|דלקתי]] לרוב, והמעורבות היא בעיקרה כלייתית. יצוין כי יש מקרים בהם ב-AA המופע הוא אידיופטי ולא על רקע דלקתי. צביעת הביופסיה ל-AA - בדיקה רגישה וספציפית - תאמת את האבחנה. | |
| − | עמילואידוזיס של זקנה נובעת משקיעת TTR לא מוטנטי, מערבת כמעט אך ורק את הלב, ומופיעה בגיל מבוגר, לרוב | ||
| − | |||
| − | העולה בכמותו על רקע דלקתי לרוב, והמעורבות היא בעיקרה כלייתית. יצוין כי יש מקרים בהם AA | ||
| − | אם קיים ספק, ניתן לבצע בדיקות מיוחדות כמו מיקרוסקופיה אלקטרונית עם צביעות ספציפיות או הערכה פרוטאומית | + | אם קיים ספק, ניתן לבצע בדיקות מיוחדות כמו מיקרוסקופיה אלקטרונית עם צביעות ספציפיות או הערכה פרוטאומית (mass-spec) של הדגימות במרכזים המתמחים בכך. |
==טיפול== | ==טיפול== | ||
סוג הטיפול הניתן תלוי בסוג העמילואידוזיס ובמצבו הקליני של המטופל. ב-AL עמילואידוזיס, שילובים שונים מראים תוצאות מבטיחות במסגרת מחקרים עולמיים, אך בהגיענו אל החולה הבודד יש להעניק לו באופן מדויק טיפול התואם את מצב מחלתו, אופייה על פי מדדים קליניים שונים, אורח חייו ומצבו הרפואי הכללי. מרבית החולים מאובחנים באיחור, לאחר מעורבות של מספר איברים ועם שיעורים גבוהים של אי-ספיקת לב וכליות. הטיפול בחולים אלו, להבדיל מחולי מיאלומה, חייב גישה רב-מערכתית, מומחיות וניסיון. מידת המעורבות הלבבית קובעת את הפרוגנוזה. | סוג הטיפול הניתן תלוי בסוג העמילואידוזיס ובמצבו הקליני של המטופל. ב-AL עמילואידוזיס, שילובים שונים מראים תוצאות מבטיחות במסגרת מחקרים עולמיים, אך בהגיענו אל החולה הבודד יש להעניק לו באופן מדויק טיפול התואם את מצב מחלתו, אופייה על פי מדדים קליניים שונים, אורח חייו ומצבו הרפואי הכללי. מרבית החולים מאובחנים באיחור, לאחר מעורבות של מספר איברים ועם שיעורים גבוהים של אי-ספיקת לב וכליות. הטיפול בחולים אלו, להבדיל מחולי מיאלומה, חייב גישה רב-מערכתית, מומחיות וניסיון. מידת המעורבות הלבבית קובעת את הפרוגנוזה. | ||
| − | כימותרפיה מסוג מלפלן | + | כימותרפיה מסוג מלפלן ([[Melphalan]], [[Alkeran]]) בשילוב עם דקסמתזון ([[Dexamethasone]]) היא הבסיס לטיפול ב-AL עמילואידוזיס. מתן טיפול ב[[השתלת מח עצם]] עצמית יישקל אם החולה יכול לעמוד בכך פיזית. עם זאת, רק כ-20 אחוזים מהחולים עומדים בקריטריונים לביצוע הליך זה. נוספו תרופות חדשות, כנגזרת מפרוטוקולים הכוללים תרופות חדשות המשמשות בטיפול במיאלומה, כמו תלידומיד ([[Thalidomide]], [[Thalidomide Celgene]]) לנלידומיד ([[Lenalidomide]], [[Revlimid]]) ובורטזומיב ([[Bortezomib]], [[Velcade]]). |
| − | התרופות והמשלבים נבדקו בניסויים קליניים שונים. בשל היותה מחלה נדירה, מחקרים משווים בין טיפולים אינם קיימים, אלא רק מחקרים פתוחים. נראה באופן ראשוני בהשוואות כי תשלובות על בסיס מלפלן ובורטזומיב טובות בחולים עם מעורבות לבבית אף יותר מאשר | + | התרופות והמשלבים נבדקו בניסויים קליניים שונים. בשל היותה מחלה נדירה, מחקרים משווים בין טיפולים אינם קיימים, אלא רק מחקרים פתוחים. נראה באופן ראשוני בהשוואות כי תשלובות על בסיס מלפלן ובורטזומיב טובות בחולים עם מעורבות לבבית אף יותר מאשר [[Cyclophosphamide]], או [[Endoxan]] ללא בורטזומיב. |
| − | מרבית החולים אשר הגיבו ברמיסיה מלאה להשתלת מח עצם, יישארו בחיים גם | + | מרבית החולים אשר הגיבו ברמיסיה מלאה להשתלת מח עצם, יישארו בחיים גם לאחר 10 שנים מזמן האבחנה. גם חולים אשר טופלו במלפלן או בתרופות חדשות כנזכר למעלה, אם הצליחו להגיע לרמיסיה מלאה או חלקית טובה (כלומר, ירידה מוחלטת או כמעט מוחלטת בכמות השרשראות הקלות המעורבות בדם), סיכויי ההישרדות שלהם לאורך זמן גבוהים (גרף מספר 2). זאת אפילו בחולים עם אי-ספיקת לב קשה. |
| − | טיפול תומך באי-ספיקת הלב, במתן תשומת לב | + | טיפול תומך באי-ספיקת הלב, במתן תשומת לב ל[[תזונה - Nutrition|תזונה]], בטיפול בנוירופתיה האוטונומית וכדומה הוא בעל חשיבות גדולה מאוד. חולים רבים נוטים להחמיר באופן ראשוני את התסמינים של מחלתם בראשית הטיפול. |
| − | |||
| − | [[ | + | טיפול לסילוק העמילואיד מהרקמות באמצעות [[נוגדנים]] עודנו בחיתוליו, אך תוצאות מחקרי פאזה ראשונה מעודדות, ונערכים מחקרים משווים תוך שימוש בנוגדנים מסוגים שונים במרכזים ברחבי העולם וגם בישראל. |
| − | |||
| − | |||
| + | [[קובץ:עמילואידוזיס 4.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''גרף מספר 2: Survival of 649 patients based on response at 6 months{{ש}}עקומות הישרדות ביחס לתגובה של 649 חולים עם AL עמילואידוזיס במרכז לחקר וטיפול בעמילואידוזיס באיטליה.{{ש}}CR = רמיסיה מלאה. היעלמות מוחלטת של השרשראות הקלות הנגועות מהדם והשתן.{{ש}}VGPR = תגובה חלקית טובה מאוד. היעלמות מרבית השרשראות הקלות (הפרש 40 מיליגרם% בין השרשרת המעורבת לבריאה).{{ש}}PR = רמיסיה חלקית. היעלמות לפחות חצי מכמות השרשרת הנגועה. NR = ללא תגובה.''']] | ||
==סיכום== | ==סיכום== | ||
| − | עמילואידוזיס ) | + | עמילואידוזיס (AL) היא מחלה הנובעת משקיעתו באיברי הגוף, ובעיקר בשל רעילותו, של חלבון ייחודי (שרשראות קלות) שמקורו בתאי פלסמה ממאירים. שקיעת החלבון באיברים מובילה לפגיעה בתפקודם. חלבון העמילואיד יכול לפגוע בכל איבר בגוף, ובאופן נפוץ יותר בלב, בכליות, במערכת העיכול, בכבד במערכת העצבים ההיקפית וברקמות הרכות. המחלה נדירה, ולעיתים מאובחנת לאחר זמן רב, שכן דרושה דרגת חשד גבוהה ותשומת לב כדי להעלות את אפשרות קיומה. חלה התקדמות רבה בהבנתה, ובטיפול להפסקת ייצור חלבון העמילואיד ולמניעת נזקיו. בישראל אנו מעריכים כי יש כמה עשרות חולים עם עמילואידוזיס ראשונית וכן חולים מרובים עם עמילואידוזיס משנית למיאלומה. למחלה קיימים מספר קווי טיפול המותאמים אישית על פי מאפייני המחלה, החולה והפגיעה הממוקדת באיברים השונים. ההתקדמות בטיפול בעשור וחצי האחרונים באמצעות תרופות חדשות שאינן רק כימותרפיות, שינתה את פני ההישרדות ואיכות חייהם של החולים בצורה משמעותית ביותר. עם זאת, עמילואידוזיס נותרה ועודנה אתגר טיפולי העומד בפנינו גם בעידן החדש. |
==ביבליוגרפיה== | ==ביבליוגרפיה== | ||
| שורה 96: | שורה 93: | ||
#Merlini G, Seldin DC, Gertz MA. Amyloidosis: pathogenesis and new therapeutic options. J Clin Oncol. 2011; 29:1924-33. | #Merlini G, Seldin DC, Gertz MA. Amyloidosis: pathogenesis and new therapeutic options. J Clin Oncol. 2011; 29:1924-33. | ||
#Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2011; 86:181-6. | #Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2011; 86:181-6. | ||
| − | #Gatt ME, Palladini G. Light chain amyloidosis 2012: a new era. Br J Haematol. 2013;160(5):582-98. | + | #Gatt ME, Palladini G. Light chain amyloidosis 2012: a new era. Br J Haematol. 2013;160(5):582-98. |
</div> | </div> | ||
| − | |||
{{ייחוס|ד"ר משה גת - המחלקה להמטולוגיה, בית החולים הדסה עין כרם, ירושלים, פרופסור ארתור פולק - המחלקה לקרדיולוגיה, בית החולים הדסה עין כרם, ירושלים}} | {{ייחוס|ד"ר משה גת - המחלקה להמטולוגיה, בית החולים הדסה עין כרם, ירושלים, פרופסור ארתור פולק - המחלקה לקרדיולוגיה, בית החולים הדסה עין כרם, ירושלים}} | ||
| שורה 108: | שורה 104: | ||
[[קטגוריה:המטולוגיה]] | [[קטגוריה:המטולוגיה]] | ||
[[קטגוריה:פנימית]] | [[קטגוריה:פנימית]] | ||
| + | [[קטגוריה:פתולוגיה]] | ||
גרסה אחרונה מ־18:07, 4 ביולי 2023
| עמילואידוזיס | ||
|---|---|---|
| Amyloidosis | ||
| ||
Micrograph showing amyloid deposition (red fluffy material) in the heart (cardiac amyloidosis). Congo red stain.
| ||
| ICD-10 | Chapter E 85. | |
| ICD-9 | 277.3 | |
| MeSH | D000686 | |
| יוצר הערך | ד"ר משה גת, פרופסור ארתור פולק | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – עמילואידוזיס
הצגת מקרה
חולה נשלחה לבירור לפני כשלוש שנים.
בת 54, נשואה עם 4 ילדים. מוצא אשכנזי. ברקע: יתר לחץ דם זה כשש שנים, שערכיו מאוזנים על ידי טיפול בחוסמי בטא ואנגיוטנסין. מדידות לחץ דם האחרונות היו מאוזנות ביותר, והופסקה תרופה אחת.
ב-2008 ביצעה החולה בתוך חצי שנה ניתוחים ל-Bilateral Carpal Tunnel Syndrome על ידי כירורג כף יד. כשנה טרם האבחון הופיעו כאבים לא מוסברים ברגל ימין. בוצע בירור שכלל הדמיה ו-NCV (Nerve Conduction Velocity). החולה נבדקה על ידי שני נוירולוגים בכירים ללא ממצא ממקד. זה כחצי שנה יש פרסטזיות צוואריות ובשכמות. בירור אורתופדי, כולל MRI (Magnetic Resonance Imaging) עמוד שדרה, הראה שינויים כרוניים. נשלחה לפיזיותרפיה. לאחר כחצי שנה של כאבי בטן לא מוסברים נשלחה לבירור גסטרואנטרולוגי, כולל אנדוסקופיה וקולונוסקופיה תקינים (לא נלקחו ביופסיות). כחודשיים טרם קבלתה, נצפתה עלייה קלה ב-GGT (Gamma-Glutamyl-Transferase) וגבולית ב-Alkaline phosphatase. נעשה בירור של הפטולוג, כולל בדיקת US בטן, ללא מקור. כמו כן, זה כחודשיים קיימת צרידות. בירור רופא אא״ג (אף אוזן גרון) - ללא מקור. משום שהרגישה הגדלת לשון פנתה לרופאה מומחית ברפואת הפה ללא ממצא מספיק בולט ועל כן ללא המשך בירור. במקביל לכל אלה, הופיעו קוצר נשימה במאמץ ובצקות פריפריות עד כדי קושי בעליית מדרגות. עברה בירור קרדיולוגי (על ידי שני קרדיולוגים שונים). ביצעה מבחן מאמץ, אקו במאמץ ותפקודי ריאות - כולם תקינים. רופאת המשפחה הגדירה זאת כהפרעה פסיכוסומטית והמליצה על מתן SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor). במעבדה פרוטאינוריה קלה אשר יוחסה ליתר לחץ הדם.
קרדיולוג שלישי אשר ביצע אקו חוזר, העלה חשד לעמילואידוזיס והפנה את החולה לבירור המטולוגי.
הרחבת הצגת המקרה
סיפור זה הוא אמיתי ואופייני ביותר. החולה נבדקה על ידי 11 רופאים שונים, ואיש מהם לא העלה חשד למחלתה. ואמנם, זמן האבחנה הממוצע מתלונה ראשונה ועד לאבחנה בחולי עמילואידוזיס הוא כשנתיים. בדיעבד, כל פיסות הפאזל נופלות למקומן.
בסקירה זו ננסה להסביר מהי המחלה, מהם המצבים שבהם יש לחשוד בה, כיצד לאבחן אותה ומהן דרכי הטיפול בה. חלה התקדמות משמעותית בהבנת המחלה, ובעיקר בטיפול בחולים אלו, ובהתאמה לכך גם חל שיפור ניכר בפרוגנוזה בחולים המגיבים לטיפול. חשד ואבחון מוקדם יכולים, לפיכך, להיות קריטיים.
מבוא
עמילואידוזיס היא מחלה הגורמת לפגיעה רב-מערכתית המאופיינת בשקיעה חוץ-תאית של חומר חלבוני באיברים הפגועים, ומובילה עם הזמן לתפקוד לקוי שלהם. ישנם מספר סוגי עמילואידוזיס הנקבעים על פי סוג החלבון השוקע. מבין הסוגים השונים - כגון עמילואידוזיס על רקע דלקתי (AA Amyloidosis), עמילואידוזיס משפחתית (Familial Amyloidosis), עמילואידוזיס של שרשראות קלות (AL Amyloidosis) ועמילואידוזיס של זקנה (Senile Amyloidosis). העמילואידוזיס הראשונית של שרשראות קלות (AL) היא הנפוצה ביותר בעולם וגם בישראל. התאים המפרישים את החלבון (שרשראות קלות - Light Chains) הם תאי הפלסמה בעלי התמרה סרטנית, בדומה למיאלומה נפוצה. נמצאו גם שינויים ציטוגנטיים דומים (למשל טרנסלוקציה 11:14 אשר מהווה פרוגנוזה סבירה במיאלומה, אך גרועה בעמילואידוזיס). עם זאת, במקרה של AL עמילואידוזיס ראשונית, אין הרבה תאים בחלוקה כמו במיאלומה, ועל כן יש מעט מאסה גידולית. נציין שעמילואידוזיס מסוג זה יכול להיות סיבוך של מיאלומה נפוצה (קורה ב-10–15 אחוזים מחולי מיאלומה).
עם זאת, בעוד שמיאלומה היא מחלה ממארת הפוגעת בעיקר בעצמות ובכליות, העמילואידוזיס היא מחלה שבה תאי הפלסמה אינם פוגעים באופן ישיר באיברים השונים, אלא קטע מהאימונוגלובולין, השרשרת הקלה מתוכו, הפך לחומר העמילואיד השוקע באיברים חיוניים.
יתר על כן, מתוצאות הטיפול בחולים אנו מבינים כי לא רק שקיעת השרשראות הקלות באיברים השונים גורמת לפגיעה, אלא גם רעילות החלבון עצמו, ואם נצמצם את כמותו תחול התאוששות קלינית זמן רב לפני שנצפית נסיגת העמילואיד בהדמיה או ביופסיה מהאיבר הפגוע. כמו כן, במודלים מעבדתיים ניתן להראות רעילות ישירה של השרשראות על רקמת שריר.
מבחינה קלינית, על פי רוב AL עמילואידוזיס היא מחלה רב-מערכתית המתבטאת בטווח רחב של סימנים קליניים. לכן המטופל מופנה לעיתים למומחים בתחומים שונים בהתאמה לאיבר הפגוע. מומחה בתחום מסוים עשוי לראות כמה מקרים בודדים במהלך הקריירה שלו, ועל כן במרבית המקרים לא יעלה בדעתו את אפשרות האבחנה. למרבית המטופלים יש מעורבות של יותר מאיבר אחד, ועל כן הימצאות נזקים משולבים באיברים שונים, כפי שיתוארו בהמשך, צריכה לעורר את החשד שמדובר בעמילואידוזיס. אבחון מוקדם ומדויק יאפשר טיפול טרם היווצרות נזק בלתי הפיך, ובהתאמה לפתוגנזה - הורדת כמות השרשראות הקלות בדם יכולה להביא בתוך חודשים אחדים לשיפור דרמטי בתפקוד. לכן קיימת חשיבות רבה להעלאת המודעות למחלה בקרב רופאי משפחה ומומחים, אף כי היא נדירה וקיימת בשכיחות של כ-1:100,000 אנשים.
התסמונות הקליניות הנפוצות ב-AL עמילואידוזיס
למעשה, כל איבר, פרט למערכת העצבים המרכזית, יכול להיות מעורב בעמילואידוזיס ראשונית. נציין כאן את האיברים והתסמונות המרכזיים (טבלה מספר 1):
לב: הסננה של עמילואיד בלב גורמת לעיבוי המחיצה החדרית ולהתפתחות אי-ספיקה, בעיקר דיאסטולית. מעורבות לבבית היא הגורם הקובע בפרוגנוזה ובחומרת המחלה. לרוב, החולים יתלוננו על קוצר נשימה במאמץ ו/או צבירת נוזלים (בצקות). לעיתים יהיו כאבים בחזה ותעוקה (ללא מקור קורונרי). התפתחות אי-ספיקת לב עם עיבוי המחיצה החדרית, ללא התרחבות חלל הלב ועם תפקוד לב סיסטולי יחסית שמור, מהווים ביטוי קלאסי של עמילואידוזיס ראשונית לבבית. ביתר לחץ דם התמונה האקו-קרדיוגרפית יכולה להיות דומה, אבל בניגוד לעמילואידוזיס, במקרה כזה אופיינית מאוד גם הגדלה של החדר השמאלי של הלב. נוסף על כך, כאשר עורכים בדיקת אק"ג (Electrocardiography) - במקרה של יתר לחץ דם ייראו קומפלקסים חשמליים גדולים, ובעמילואידוזיס הם קטנים. אי-תפקוד דיאסטולי עם עיבוי מחיצת הלב, בנוכחות חדר בגודל תקין וקומפלקסים קטנים באק"ג צריכים לעורר חשד לעמילואידוזיס. כאשר עולה ספק, סימנים אופייניים ב-MRI לבבי יוכלו להבדיל בין שני המצבים. החולים זקוקים למילוי הלבבי ותלויים בו, ועל כן תרופות מסוג חסמי בטא, חוסמי תעלות סידן ואנגיוטנסין רק מחמירות את מצבם. דיגוקסין (Digoxin) אסור בשל רעילות מוגברת. החולים עלולים לסבול מבצקות קשות ותלויים בטיפול במשתנים כגון פורוסמיד (Furosemide) או ספירונולקטון (Spironolactone, Aldospirone). הפרעות קצב הן אפשריות, אך הפרעות הולכה שכיחות יותר.
עלייה ב-Troponin ובסמן לאי-ספיקת הלב NT-ProBNP (N-Terminal pro B-type Natriuretic Peptide), מאפשרים הערכה רגישה ומדויקת של המעורבות, הפרוגנוזה וכן הערכת תגובה לטיפול. שני מדדים אלו בתוספת רמת השרשראות קובעים את שלב המחלה ואת הפרוגנוזה של החולים (טבלה מספר 2).
אף על פי שבאמצעות טיפול יעיל ניתן להציל חלק ניכר מחולים אלו, לחלקם אי-ספיקת לב קשה תהיה השלב האחרון, והיא הגורם המוביל לתמותה. ללא טיפול, מרביתם ימותו בתוך כחצי שנה. עם זאת, עלו באופן תלול עקומות ההישרדות בשל השיפור באיכות הטיפול (גרף מספר 1). כמו כן, כפי שהוזכר, הורדה כמותית של השרשראות הקלות בדם באמצעות הטיפול תביא לשיפור קליני סימפטומטי, אף כי באמצעי ההדמיה לאו דווקא יחול שינוי.
כליות: הכליה היא האיבר המעורב ביותר ב-AL עמילואידוזיס, אך היא מעורבת רק לעיתים נדירות בצורות השונות של עמילואידוזיס משפחתית. המחלה עלולה לפגוע בכל מדורי הכליה, אך באופן טיפוסי פגיעה גלומרולרית. על כן חלבון בשתן, ובעיקר אלבומין, הוא הביטוי השכיח ביותר למעורבות כלייתית, עד כדי תסמונת נפרוטית. קראטינין בדם יהיה מוגבר רק בשלבים מתקדמים. בסריקה על-קולית הכליות לרוב תהיינה בגודל תקין ולעיתים גדולות מהרגיל (בניגוד לאי-ספיקה כרונית מסיבות אחרות, שבה הכליות לרוב קטנות). אלבומינאוריה קיימת באופן נפוץ על רקע פגיעה כלייתית משנית לסוכרת ויתר לחץ דם. יש לשים לב כי במקרים אלו תהיה במקביל גם רטינופתיה האופיינית למחלות אלו. בנוכחות מחלות רקע אלו, היעדרה של רטינופתיה מכוון לחיפוש סיבות אחרות לאלבומינוריה, כמו עמילואידוזיס.
גם כאן, בדומה לפגיעה הלבבית, גילוי מוקדם חשוב ביותר, ובאמצעות טיפול יעיל אפשר למנוע החמרה בתפקוד הכלייתי וצורך בדיאליזה, ולשפר ואף לרפא פרוטאינוריה. לתרופות מסוג חוסמי אנגיוטנסין אין ערך רב, ובהינתן פגיעה לבבית או אוטונומית הן אף עלולות להחמיר את מצב החולה.
מערכת העצבים הפריפרית: נוירופתיה עלולה להיות הממצא הראשוני, המשמעותי והבולט בעמילואידוזיס ראשונית. פגיעה במערכת העצבים האוטונומית, המאופיינת בשלשול ובתת-לחץ דם תנוחתי או בבעיות זקפה בגברים, יכולה להוות גם סימן למחלה. חולים שברקע סובלים מיתר לחץ דם, יהפכו בהדרגה למאוזנים או אפילו עם לחצי דם נמוכים. תחושות נימול ושינויים בתחושה בגפיים אופייניים מאוד. תסמונת Carpal Tunnel לדוגמה, כאשר היא מופיעה דו- צדדית, צריכה להדליק נורה אדומה לרופא המטפל, והיא נובעת מפגיעה עצבית ומעיבוי רקמות רכות.
כבד ומערכת עיכול: ברוב המקרים מעורבות כבדית היא ללא תסמינים, למרות הגדלה, לעיתים משמעותית, של הכבד. בבדיקות המעבדה יש עלייה באנזימי הכבד, בעיקר Alkaline Phosphatase. שלשול בעמילואידוזיס קשור על פי רוב לתפקוד לקוי של מערכת העצבים האוטונומית. לעיתים התוצאה של משקעי עמילואיד בכל מקום במערכת העיכול עלולה להיות דימום ואי-ספיגה של תוצרי מזון. שינויים בחוש הטעם וקושי באכילת מזונות מוצקים בגלל הגדלה של הלשון ובסיסה, עלולים לגרום לאובדן משקל, ולעיתים תסמין זה עלול להיות ביטוי בלתי ספציפי של המחלה המערכתית. הגדלה של הטחול עם שקיעת החלבון עלולה לגרום לקשירה של פקטור 10 למשקעי העמילואיד, להארכת זמן הקרישה PT (Prothrombin Time) או PTT (Partial Thromboplastin Time) ולנטייה לדמם ספונטני.
רקמות רכות ועור: הביטויים העוריים של עמילואיד ראשוני עשויים לספק רמזים משמעותיים לכיוון האבחנה, במיוחד כשמעורבות של איברים אחרים מצביעה על מחלה מערכתית. מעורבות עורית מוגבלת כמעט אך ורק ל-AL עמילואידוזיס. אכימוזות מסביב לעיניים או על עור הגוף הן תוצאה של שבירות נימים, והיא ייחודית לעמילואידוזיס. עם זאת, תסמינים עוריים מופיעים רק ב-10–15 אחוזים מהחולים. המחלה יכולה להתבטא בין היתר בהופעת גושים תת-עוריים הקרויים עמילואידומות.
אבחנה
על מנת לאבחן AL עמילואידוזיס, בשלב הראשון יש לחפש מחלה מונוקלונלית, שיכולה להיות בכמות מזערית. במקרים רבים אלקטרופורזיס רגיל בדם לא יהיה רגיש לנוכחות כמות מזערית של פארא פרוטאין מסוג השרשראות הקלות, ולכן צריך לבצע בדיקת שתן ל-Bence-Jones protein ובדיקת דם לאימונואלקטרופורזיס ואימונופיקסציה. כמו כן, מדידת הרמות של שתי השרשראות הקלות, בדיקה הקרויה FLC) Serum Free Light Chain Assay), רגישה מאוד. ברוב המקרים של עמילואידוזיס ראשונית, למבדא היא השרשרת הקלה המעורבת, אך ישנם מקרים בהם השרשרת הקלה קפפא מעורבת. עלייה באחת מהשרשראות ביחס לאחרת מכוונת לנוכחות מונוקלונלית של שרשרת אחת ביתר. יש לזכור כי באי-ספיקת כליות )מכל רקע וסיבה) יש ירידה בהפרשת השרשראות בשתן, ובהתאמה עלייה ברמתן מעל לערך הנורמלי בדם. עם זאת, ערכי שתי השרשראות יהיו מוגברים, והיחס ביניהן יישמר כמו באדם בריא. נתון מעניין הוא כי רמת השרשרת הפגועה מוגברת בדרך כלל, אך לרוב לא במידה גבוהה מאוד כמו שקורה במיאלומה נפוצה. שוב, נראה כי מדובר לפיכך בבעיה איכותית (רעילות השרשראות) ולא כמותית.
ביופסיית רקמה היא הבסיס לאבחנה. כשיש חשד לעמילואידוזיס, נצבעת הרקמה בחומר הקרוי "קונגו אדום". צבע זה צובע עמילואיד בצבע אדום בהסתכלות במיקרוסקופ רגיל. במיקרוסקופ אור מקוטב, משקעי העמילואיד יוצרים אור ירוק שאפשר לזהות בבירור. על מנת להימנע מפעולה חודרנית, כמו ביופסיה מהכליה או מהלב, יש העדפה לבצע ביופסיה משומן תת-עורי בטני, מהרקטום, ממח עצם, מבלוטת רוק או מהחניכיים. ביצוע שתי ביופסיות ממקורות שונים תעלה את הסבירות למציאת עמילואידוזיס ל-80–90 אחוזים. אם יש חשד לקיומה של המחלה על רקע קליני, ביופסיה של האיבר המעורב תניב את התוצאות המשמעותיות ביותר.
לאחר האבחנה יש לוודא כי אכן מדובר ב-AL עמילואידוזיס, ולא בעמילואידוזיס מסוג אחר. צביעות אימונוהיסטוכימיות לקפפא ולמבדא אינן רגישות או ספציפיות. עמילואידוזיס משפחתית נדירה מאוד בישראל, מקורה בחלבון Transthyretin) TTR) מוטנטי, והיא מתאפיינת במעורבות לבבית איטית ונוירופתיה קשה, ותהיה מלווה בסיפור משפחתי.
עמילואידוזיס של זקנה נובעת משקיעת TTR לא מוטנטי, מערבת כמעט אך ורק את הלב, ומופיעה בגיל מבוגר, לרוב בגילאי 70–80. ניתן לזהותה במיפוי לב באמצעות מיפוי TC99 DPD המסמן אותה בעוצמה ספציפית מאוד. עמילואידוזיס AA, מקורה בחלבון Serum Amyloid A - acute phase protein העולה בכמותו על רקע דלקתי לרוב, והמעורבות היא בעיקרה כלייתית. יצוין כי יש מקרים בהם ב-AA המופע הוא אידיופטי ולא על רקע דלקתי. צביעת הביופסיה ל-AA - בדיקה רגישה וספציפית - תאמת את האבחנה.
אם קיים ספק, ניתן לבצע בדיקות מיוחדות כמו מיקרוסקופיה אלקטרונית עם צביעות ספציפיות או הערכה פרוטאומית (mass-spec) של הדגימות במרכזים המתמחים בכך.
טיפול
סוג הטיפול הניתן תלוי בסוג העמילואידוזיס ובמצבו הקליני של המטופל. ב-AL עמילואידוזיס, שילובים שונים מראים תוצאות מבטיחות במסגרת מחקרים עולמיים, אך בהגיענו אל החולה הבודד יש להעניק לו באופן מדויק טיפול התואם את מצב מחלתו, אופייה על פי מדדים קליניים שונים, אורח חייו ומצבו הרפואי הכללי. מרבית החולים מאובחנים באיחור, לאחר מעורבות של מספר איברים ועם שיעורים גבוהים של אי-ספיקת לב וכליות. הטיפול בחולים אלו, להבדיל מחולי מיאלומה, חייב גישה רב-מערכתית, מומחיות וניסיון. מידת המעורבות הלבבית קובעת את הפרוגנוזה.
כימותרפיה מסוג מלפלן (Melphalan, Alkeran) בשילוב עם דקסמתזון (Dexamethasone) היא הבסיס לטיפול ב-AL עמילואידוזיס. מתן טיפול בהשתלת מח עצם עצמית יישקל אם החולה יכול לעמוד בכך פיזית. עם זאת, רק כ-20 אחוזים מהחולים עומדים בקריטריונים לביצוע הליך זה. נוספו תרופות חדשות, כנגזרת מפרוטוקולים הכוללים תרופות חדשות המשמשות בטיפול במיאלומה, כמו תלידומיד (Thalidomide, Thalidomide Celgene) לנלידומיד (Lenalidomide, Revlimid) ובורטזומיב (Bortezomib, Velcade).
התרופות והמשלבים נבדקו בניסויים קליניים שונים. בשל היותה מחלה נדירה, מחקרים משווים בין טיפולים אינם קיימים, אלא רק מחקרים פתוחים. נראה באופן ראשוני בהשוואות כי תשלובות על בסיס מלפלן ובורטזומיב טובות בחולים עם מעורבות לבבית אף יותר מאשר Cyclophosphamide, או Endoxan ללא בורטזומיב.
מרבית החולים אשר הגיבו ברמיסיה מלאה להשתלת מח עצם, יישארו בחיים גם לאחר 10 שנים מזמן האבחנה. גם חולים אשר טופלו במלפלן או בתרופות חדשות כנזכר למעלה, אם הצליחו להגיע לרמיסיה מלאה או חלקית טובה (כלומר, ירידה מוחלטת או כמעט מוחלטת בכמות השרשראות הקלות המעורבות בדם), סיכויי ההישרדות שלהם לאורך זמן גבוהים (גרף מספר 2). זאת אפילו בחולים עם אי-ספיקת לב קשה.
טיפול תומך באי-ספיקת הלב, במתן תשומת לב לתזונה, בטיפול בנוירופתיה האוטונומית וכדומה הוא בעל חשיבות גדולה מאוד. חולים רבים נוטים להחמיר באופן ראשוני את התסמינים של מחלתם בראשית הטיפול.
טיפול לסילוק העמילואיד מהרקמות באמצעות נוגדנים עודנו בחיתוליו, אך תוצאות מחקרי פאזה ראשונה מעודדות, ונערכים מחקרים משווים תוך שימוש בנוגדנים מסוגים שונים במרכזים ברחבי העולם וגם בישראל.
עקומות הישרדות ביחס לתגובה של 649 חולים עם AL עמילואידוזיס במרכז לחקר וטיפול בעמילואידוזיס באיטליה.
CR = רמיסיה מלאה. היעלמות מוחלטת של השרשראות הקלות הנגועות מהדם והשתן.
VGPR = תגובה חלקית טובה מאוד. היעלמות מרבית השרשראות הקלות (הפרש 40 מיליגרם% בין השרשרת המעורבת לבריאה).
PR = רמיסיה חלקית. היעלמות לפחות חצי מכמות השרשרת הנגועה. NR = ללא תגובה.
סיכום
עמילואידוזיס (AL) היא מחלה הנובעת משקיעתו באיברי הגוף, ובעיקר בשל רעילותו, של חלבון ייחודי (שרשראות קלות) שמקורו בתאי פלסמה ממאירים. שקיעת החלבון באיברים מובילה לפגיעה בתפקודם. חלבון העמילואיד יכול לפגוע בכל איבר בגוף, ובאופן נפוץ יותר בלב, בכליות, במערכת העיכול, בכבד במערכת העצבים ההיקפית וברקמות הרכות. המחלה נדירה, ולעיתים מאובחנת לאחר זמן רב, שכן דרושה דרגת חשד גבוהה ותשומת לב כדי להעלות את אפשרות קיומה. חלה התקדמות רבה בהבנתה, ובטיפול להפסקת ייצור חלבון העמילואיד ולמניעת נזקיו. בישראל אנו מעריכים כי יש כמה עשרות חולים עם עמילואידוזיס ראשונית וכן חולים מרובים עם עמילואידוזיס משנית למיאלומה. למחלה קיימים מספר קווי טיפול המותאמים אישית על פי מאפייני המחלה, החולה והפגיעה הממוקדת באיברים השונים. ההתקדמות בטיפול בעשור וחצי האחרונים באמצעות תרופות חדשות שאינן רק כימותרפיות, שינתה את פני ההישרדות ואיכות חייהם של החולים בצורה משמעותית ביותר. עם זאת, עמילואידוזיס נותרה ועודנה אתגר טיפולי העומד בפנינו גם בעידן החדש.
ביבליוגרפיה
- Merlini G, Seldin DC, Gertz MA. Amyloidosis: pathogenesis and new therapeutic options. J Clin Oncol. 2011; 29:1924-33.
- Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2011; 86:181-6.
- Gatt ME, Palladini G. Light chain amyloidosis 2012: a new era. Br J Haematol. 2013;160(5):582-98.
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר משה גת - המחלקה להמטולוגיה, בית החולים הדסה עין כרם, ירושלים, פרופסור ארתור פולק - המחלקה לקרדיולוגיה, בית החולים הדסה עין כרם, ירושלים