כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "אספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת - Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease in diabetics"
מתוך ויקירפואה
| (12 גרסאות ביניים של 2 משתמשים אינן מוצגות) | |||
| שורה 11: | שורה 11: | ||
|אחראי הערך= | |אחראי הערך= | ||
}} | }} | ||
| − | {{הרחבה|ערכים =[[ | + | {{הרחבה|ערכים =[[טיפול תרופתי בסוכרת]], [[מחלת לב איסכמית]], [[אספירין]], [[טרשת עורקים ומחלות כלי דם]]}} |
חולי [[סוכרת]] נמצאים בסיכון מוגבר ל[[מחלות לב]] ולמחלות כלי דם לעומת חולים שאינם חולים בסוכרת. | חולי [[סוכרת]] נמצאים בסיכון מוגבר ל[[מחלות לב]] ולמחלות כלי דם לעומת חולים שאינם חולים בסוכרת. | ||
| − | ההנחיות העולמיות ממליצות על מתן [[Acetylsalicylic acid]]{{כ}} ( | + | ההנחיות העולמיות ממליצות על מתן [[Acetylsalicylic acid]]{{כ}} (Aspirin) לחולי סוכרת כמניעה ראשונית, אולם הסימוכין העובדתיים חסרים. |
| − | בסקירה זו נראה כי יתכן והסיכון למחלות כלי דם בחולי סוכרת הוא נמוך בהשוואה לחולים שאינם סוכרתיים אך עם גורמי סיכון מרובים אחרים ולכן לא ניתן להסיק מתוך קבוצות חולים אלו על חולי הסוכרת. לאור זאת יתכן כי היתרון במתן | + | בסקירה זו נראה כי יתכן והסיכון למחלות כלי דם בחולי סוכרת הוא נמוך בהשוואה לחולים שאינם סוכרתיים אך עם גורמי סיכון מרובים אחרים ולכן לא ניתן להסיק מתוך קבוצות חולים אלו על חולי הסוכרת. לאור זאת יתכן כי היתרון במתן Aspirin לחולי הסוכרת עומד כנגד הסיכון לדימומים במיוחד באלו עם סיכון קרדיווסקולארי נמוך (פחות מ- 20% תוך עשר שנים) וחולים מבוגרים (מעל 70 שנה) להם במיוחד סיכון מוגבר לדימום. |
| − | לאור זאת עלינו עדיין להמתין לתוצאות מחקרים ייעודיים לנושא זה ASCEND & ASPREE & ACCEP-D שאולי ישפכו אור נוסף על האי בהירות הקיימת. ובינתיים השיקול למתן | + | לאור זאת עלינו עדיין להמתין לתוצאות מחקרים ייעודיים לנושא זה ASCEND & ASPREE & ACCEP-D שאולי ישפכו אור נוסף על האי בהירות הקיימת. ובינתיים השיקול למתן Aspirin ימשיך להיות מבוסס על הערכה קלינית של הרופא המטפל ולפי ההנחיות הקיימות העכשויות של ADA 2013 . |
==מחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת== | ==מחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת== | ||
| − | |||
סוכרת היא מחלה עולמית ששכיחותה עולה לדרגת מגיפה. ההערכה היא כי בשנת 2025 יהיו בעולם יותר מ-300 מיליון חולי סוכרת. סוכרת מגבירה שכיחות מחלות לב וכלי הדם פי 2-4, והן הסיבה העיקרית לתחלואה ולתמותה בקרב חולי הסוכרת. | סוכרת היא מחלה עולמית ששכיחותה עולה לדרגת מגיפה. ההערכה היא כי בשנת 2025 יהיו בעולם יותר מ-300 מיליון חולי סוכרת. סוכרת מגבירה שכיחות מחלות לב וכלי הדם פי 2-4, והן הסיבה העיקרית לתחלואה ולתמותה בקרב חולי הסוכרת. | ||
טיפול שמטרתו להוריד את [[שומני הדם]], את [[יתר לחץ דם|לחץ הדם]] ואת רמת הסוכר, מוריד את הסיכון למחלות כלי דם בחולים אלו, אך למרות זאת, הם נשארים בסיכון גבוה בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. ככל שאחוז חולי הסוכרת באוכלוסייה עולה, עולה גם במקביל העומס הכלכלי הנגרם בגלל ריבוי מקרי הפגיעה בכלי הדם. | טיפול שמטרתו להוריד את [[שומני הדם]], את [[יתר לחץ דם|לחץ הדם]] ואת רמת הסוכר, מוריד את הסיכון למחלות כלי דם בחולים אלו, אך למרות זאת, הם נשארים בסיכון גבוה בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. ככל שאחוז חולי הסוכרת באוכלוסייה עולה, עולה גם במקביל העומס הכלכלי הנגרם בגלל ריבוי מקרי הפגיעה בכלי הדם. | ||
| − | רוב חולי הסוכרת נמצאים בעולם השלישי, שם יש חשיבות גדולה במיוחד למתן תרופות יעילות וזולות. Acetylsalicylic acid היא תרופה זולה ויחסית בטוחה ומומלצת להורדת הסיכון לאירוע וסקולרי חוזר גם בחולי הסוכרת. לעומת זאת, חולי סוכרת ללא סימני מחלת כלי דם הם אומנם בסיכון מוגבר, אך הרבה פחות מאשר חולים עם מחלת כלי דם מוכחת, ולא ברור אם מתן Acetylsalicylic acid לקבוצה זו יהיה יעיל בהשוואה לסיכון לדימום כתוצאה מהטיפול. | + | רוב חולי הסוכרת נמצאים בעולם השלישי, שם יש חשיבות גדולה במיוחד למתן תרופות יעילות וזולות. [[t:Acetylsalicylic acid|Acetylsalicylic acid]] היא תרופה זולה ויחסית בטוחה ומומלצת להורדת הסיכון לאירוע וסקולרי חוזר גם בחולי הסוכרת. לעומת זאת, חולי סוכרת ללא סימני מחלת כלי דם הם אומנם בסיכון מוגבר, אך הרבה פחות מאשר חולים עם מחלת כלי דם מוכחת, ולא ברור אם מתן [[t:Acetylsalicylic acid|Acetylsalicylic acid]] לקבוצה זו יהיה יעיל בהשוואה לסיכון לדימום כתוצאה מהטיפול. |
==הסיכון של מחלה קרדיו-וסקולארית כתוצאה מסוכרת ניתן לסכם כדקלמן== | ==הסיכון של מחלה קרדיו-וסקולארית כתוצאה מסוכרת ניתן לסכם כדקלמן== | ||
| − | + | #הסיכון לתמותה מסוכרת הוא 20% יותר מאשר באוכלוסיה המקבילה (גיל ומין) תוך 7 שנים | |
| − | #הסיכון לתמותה מסוכרת הוא 20% יותר מאשר באוכלוסיה המקבילה (גיל ומין) תוך 7 שנים | + | #הסיכון לפגיעה וסקולארית כלשהי הוא פי 2 יותר בחולי סוכרת |
| − | #הסיכון לפגיעה וסקולארית כלשהי הוא פי 2 יותר בחולי סוכרת | + | #הסיכון לאוטם בשריר הלב הוא 16% יותר על כל עליה של 1% ב-HbA1C |
| − | #הסיכון לאוטם בשריר הלב הוא 16% יותר על כל עליה של 1% ב-HbA1C | + | #התמותה מבעיות לב עולה ב-20% על כל עליה של 1% ב-HbA1C |
| − | #התמותה מבעיות לב עולה ב-20% על כל עליה של 1% ב-HbA1C | ||
==המלצות וקווים מנחים== | ==המלצות וקווים מנחים== | ||
| − | + | בהמלצות של איגוד הסוכרת האמריקני (ADA - American Diabetes Association) (שבעבר) היה ניתן לראות כי מומלץ לתת Aspirin בצורה גורפת ולכל החולים הסוכרתיים, למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם גם ללא עדות למחלה וסקולארית {{הערה|שם=הערה1|American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes: 2007. Diabetes Care 2007;30:S4–S41}} {{הערה|שם=הערה1A| The Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010; 375: 2215–22.}} {{הערה|שם=הערה1B|Oliver Schnell, Michael Erbach and Michael Hummel. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease in diabetes with aspirin. Diabetes and Vascular Disease Research 2012 9: 245}} {{הערה|שם=הערה2|Colwell JA, for the American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care 2004;27:S72–S73}}. הנחיות אלו מבוססות על עובדות עקיפות בלבד, ומהוות חיוץ (אקסטרפולציה) ממחקרים גדולים שנעשו בחולים עם גורמי סיכון מרובים למחלות וסקולאריות. לעומת זאת הנתונים על יעילות Aspirin במניעה ראשונית בחולי סוכרת הם מעטים בלבד ולא חד משמעיים. | |
| − | בהמלצות של איגוד הסוכרת האמריקני (ADA - American Diabetes Association) (שבעבר) היה ניתן לראות כי מומלץ לתת | ||
בניגוד להנחיות איגוד הסוכרת האמריקני, בהנחיות האירופאיות הקרדיולוגיות, ה-EASD{{כ}} (European Association for the Study of Diabetes), וכן שאר האיגודים המקצועיים {{הערה|שם=הערה4|Wolff T, Miller T, Ko S. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009;150:405–410}}{{הערה|שם=הערה5|Antithrombotic Trialists’ Collaboration, Baigent C, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomized trials. Lancet 2009;373:1849- 1860}} לא הדגישו במיוחד את מתן ה-Acetylsalicylic acid בחולי סוכרת למניעה ראשונית. | בניגוד להנחיות איגוד הסוכרת האמריקני, בהנחיות האירופאיות הקרדיולוגיות, ה-EASD{{כ}} (European Association for the Study of Diabetes), וכן שאר האיגודים המקצועיים {{הערה|שם=הערה4|Wolff T, Miller T, Ko S. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009;150:405–410}}{{הערה|שם=הערה5|Antithrombotic Trialists’ Collaboration, Baigent C, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomized trials. Lancet 2009;373:1849- 1860}} לא הדגישו במיוחד את מתן ה-Acetylsalicylic acid בחולי סוכרת למניעה ראשונית. | ||
| − | גם מחקרים גדולים כמו Antithrombotic Trialists` Collaborative Study{{כ}}{{הערה|שם=הערה5}}{{כ}} Early Treatment Diabetic Retinopathy Study {{כ}}{{הערה|שם=הערה6|ETDRS Investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14. JAMA 1992;268:1929–1300}}{{כ}}, Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes {{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Ogawa H, et al. Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes Trial Investigators. Low dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008;300:2134–2141}}{{כ}}, Prevention of Progressive of Arterial Disease and Diabetes {{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Belch J, et al. Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes Study Group, Diabetes Registry Group; and Royal College of Physicians Edinburgh. The Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) trial: factorial randomized placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008;337:a1840}}, לא הראו בוודאות יתרון בולט למתן | + | גם מחקרים גדולים כמו Antithrombotic Trialists` Collaborative Study{{כ}}{{הערה|שם=הערה5}}{{כ}} Early Treatment Diabetic Retinopathy Study {{כ}}{{הערה|שם=הערה6|ETDRS Investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14. JAMA 1992;268:1929–1300}}{{כ}}, Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes {{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Ogawa H, et al. Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes Trial Investigators. Low dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008;300:2134–2141}}{{כ}}, Prevention of Progressive of Arterial Disease and Diabetes {{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Belch J, et al. Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes Study Group, Diabetes Registry Group; and Royal College of Physicians Edinburgh. The Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) trial: factorial randomized placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008;337:a1840}}, לא הראו בוודאות יתרון בולט למתן Aspirin למניעה ראשונית בחולי סוכרת. פרט למחקר Fremantle{{כ}}{{הערה|שם=הערה8ב|Ong G, Davis TME and Davis WA. Aspirin Is Associated With Reduced Cardiovascular and All-Cause Mortality in Type 2 Diabetes in a Primary Prevention Setting The Fremantle Diabetes Study. Diabetes Care 33(2); 317, 2010.}} שפורסם בשנת 2010 שהראה יתרון בולט לחולי סוכרת שטופלו באספירין. |
==סקירות עדכניות== | ==סקירות עדכניות== | ||
| + | בשנת 2009 פורסמו שתי מטה-אנליזות שבחנו את חשיבות מתן [[t:Acetylsalicylic acid|Acetylsalicylic acid]] למניעה ראשונית של פגיעה בכלי דם בחולי סוכרת. במטה-אנליזה השנייה שהתפרסמה{{הערה|שם=הערה9|Calvin AC et al. Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events. A systematic review and meta-analysis comparing patients with and without diabetes. Diabetes Care 32:2300–230 6, 2009.}} ניתן לראות (טבלה 1) שמונה מחקרים אקראיים מבוקרים וסמויים שנמצאו בספרות החל משנת 1966 עד סוף שנת 2008, שבחנו מתן Acetylsalicylic acid למניעה ראשונית. | ||
| − | + | [[קובץ:Diabetesaspirin1.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|טבלה 1: שמונת מחקרים אקראיים מבוקרים סמויים שנמצאו בספרות האנגלית עד סוף שנת 2008 שבחנו את מתן Aspirin למניעה ראשונית.{{ש}}CVD, cardiovascular disease; MI, myocardial infarction; PAD, peripheral arterial disease. *Also randomized to vitamin E. †Also randomized to β-carotene. ]] | |
| − | [[ | + | בנתוני מטה-אנליזה זו היו 59% נשים, 13% מכל החולים היו סוכרתיים, ויש לציין כי 4 מחקרים קטנים יחסית עסקו בחולי סוכרת בלבד. הגיל הממוצע ברוב המחקרים היה מעל 40 שנה. טווח מתן ה-Acetylsalicylic acid היה 75-650 מ"ג ליממה, ומשך המעקב הממוצע היה 2.3-10.1 שנים. היתרון היחסי של מתן [[t:Acetylsalicylic acid|Acetylsalicylic acid]] לחולים עם סוכרת לעומת חולים ללא סוכרת ביחס לתמותה, [[אוטם בשריר הלב]] ו[[אירוע מוחי]] איסכמי היו בהתאמה 1.12, 1.19, 0.70, אך הממצאים היו לא משמעותיים באופן סטטיסטי באף אחד מהמקרים. |
| − | + | במטה-אנליזה שהתפרסמה מוקדם יותר ב-2009{{כ}}{{הערה|שם=הערה18|De Berardis G et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2009;339:b4531 doi:10.1136/bmj.b4531}}, שבחנה רק ספרות אנגלית מאותה התקופה וכללה רק מחקרים גדולים מ-500 איש, התוצאות היו דומות. ניתן לראות (טבלה 2) את הסיכון היחסי לתמותה, לאירוע לבבי ולאירוע מוחי איסכמי בחולי סוכרת וחולים אחרים. כפי שניתן לראות, לא היה הבדל בסיכון היחסי בחולי הסוכרת במתן [[t:Acetylsalicylic acid|Acetylsalicylic acid]] על פני אינבו (פלצבו). | |
| − | |||
| − | [[קובץ: Diabetesaspirin2.jpg |600px|ממוזער|מרכז|השואה בין | + | [[קובץ: Diabetesaspirin2.jpg |600px|ממוזער|מרכז|השואה בין Aspirin לפלצבו לסיכון היחסי לפתח פגיעה וסקולארית בחולים סוכרתיים.{{הערה|שם=הערה18}}]] |
| − | תוצאות מטה-אנליזות אלו תואמות נתונים קודמים שפורסמו ב-2009 על ידי הצוות לשיתוף פעולה מחקרי בנושא טיפול אנטי-טרומבוטי, ה-ATTC{{כ}} (Antithrombotic trialists' collaboration){{כ}}{{הערה|שם=הערה5}}, שלא הראו יתרון במתן Acetylsalicylic acid למניעה ראשונית בחולי הסוכרת. עושה רושם, מתוך מחקר זה, גם כי יעילות מתן Acetylsalicylic acid היא פחות מהמצופה - לא רק בסוכרת אלא גם בקבוצות סיכון נוספות. משמעות הדבר אינה כי Acetylsalicylic acid אינה יעילה, אלא שיש צורך לבחור את הקבוצות הנכונות מבין חולי הסוכרת, וגם מקבוצות אחרות של חולים בעלי סיכון מוגבר, שיוכלו ליהנות מיעילות הטיפול ב-Acetylsalicylic acid מעבר לסיכוני הדימומים הצפויים עם מתן הטיפול. | + | תוצאות מטה-אנליזות אלו תואמות נתונים קודמים שפורסמו ב-2009 על ידי הצוות לשיתוף פעולה מחקרי בנושא טיפול אנטי-טרומבוטי, ה-ATTC{{כ}} (Antithrombotic trialists' collaboration){{כ}}{{הערה|שם=הערה5}}, שלא הראו יתרון במתן [[t:Acetylsalicylic acid|Acetylsalicylic acid]] למניעה ראשונית בחולי הסוכרת. עושה רושם, מתוך מחקר זה, גם כי יעילות מתן [[t:Acetylsalicylic acid|Acetylsalicylic acid]] היא פחות מהמצופה - לא רק בסוכרת אלא גם בקבוצות סיכון נוספות. משמעות הדבר אינה כי [[t:Acetylsalicylic acid|Acetylsalicylic acid]] אינה יעילה, אלא שיש צורך לבחור את הקבוצות הנכונות מבין חולי הסוכרת, וגם מקבוצות אחרות של חולים בעלי סיכון מוגבר, שיוכלו ליהנות מיעילות הטיפול ב-Acetylsalicylic acid מעבר לסיכוני הדימומים הצפויים עם מתן הטיפול. |
| − | + | איגוד הסוכרת הקנדי (Canadian Diabetes Association) ציין בהנחיות שלו, כי מתן [[t:Acetylsalicylic acid|Acetylsalicylic acid]] למניעה ראשונית הוא לא מבוסס דיו, ודרושים נתונים נוספים כדי לתת תוקף גדול יותר להמלצות אלו. | |
==תגובת חולי סוכרת ל-Acetylsalicylic acid== | ==תגובת חולי סוכרת ל-Acetylsalicylic acid== | ||
| + | ייתכן כי סוכרת היא אחד המצבים שבהם התגובה ל-Acetylsalicylic acid היא פחות טובה. בסוכרת מופיעה [[היפוגליקמיה]] (Hypoglycemia), היפראינסולינמיה (Hyperinsulinemia), [[תנגודת לאינסולין]], עקה חמצונית מוגברת וכן ריכוז מוגבר של תוצרי סכרור סופיים (AGE - Advanced glycation end-products). כל אחד מגורמים אלו יכול להביא לשפעול הטסיות בדרכים שונות, שלא מעוכבות על ידי [[t:Acetylsalicylic acid|Acetylsalicylic acid]] אלא על ידי מעכבים אחרים כפי שניתן לראות באיור מס' 1 המצורף.. | ||
| − | + | [[קובץ: Diabetesaspirin3.jpg|600px|ממוזער|מרכז|מנגנוני פעולה ועיכוב של הטסיות.{{ש}}Aspirin מעכב את פעולת טרומאקסן A2 סינתזה (TXA2) ע"י עיכוס אנזין COX-1. המעכבים Picotamide, ramatroban, ridogrel מעכבים גם את TXA2 synthase וגם TXA2 receptors. המעכבים Thienopyridines, ticlopidine, and clopidogrel פועלים על עיכוב הקולטן ל- ADP P2Y12 גם תוך תאית . Prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel הם אנטגוניסטים של קולטן P2Y12. הם יחד עם Aspirin באופן סינארגיסטי חוסמים את התהליך הסופי של איגור הטסיות ע"י הקולטן GP IIb/IIIa. קולטן זה גם מעוכב באופן ישיר ע"י תרופות תוך ורידיות. Cilostazol הוא מעכב פוספודיאסטרז (PDE) III המעכב את הטסית ע"י העלאת רמת ה- cAMP בתוכה. E5555 and SCH 530348 הם מעכבי קולטן טרומבין באופן ישיר אשר מעכב גם את PAR-1. | |
| − | |||
| − | [[קובץ: Diabetesaspirin3.jpg|600px|ממוזער|מרכז|מנגנוני פעולה ועיכוב של הטסיות.{{ש}} | ||
(הנתונים מתוך Schafer AI: Antiplatelet therapy. Am J Med 101:199 –209, 1996) ]] | (הנתונים מתוך Schafer AI: Antiplatelet therapy. Am J Med 101:199 –209, 1996) ]] | ||
==הגישה הטיפולית== | ==הגישה הטיפולית== | ||
| − | + | לנוכח זאת, נראה כי בראש וראשונה יש להשפיע על גורמי הסיכון הידועים שאין חילוקי דעות ביחס ליעילותם למניעת מחלות כלי דם, כמו [[הפסקת עישון]], שימוש ב[[סטטינים]], [[חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין 2]] (ARBs - Angiotensin II receptor antagonists) ואיזון הסוכר, ואילו את ההחלטה למתן מניעה ראשונית עם [[t:Acetylsalicylic acid|Acetylsalicylic acid]] בחולה הסוכרתי יש לבצע באופן אישי ולקבוצות מיוחדות. | |
| − | לנוכח זאת, נראה כי בראש וראשונה יש להשפיע על גורמי הסיכון הידועים שאין חילוקי דעות ביחס ליעילותם למניעת מחלות כלי דם, כמו [[הפסקת עישון]], שימוש ב[[סטטינים]], [[חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין 2]] (ARBs - Angiotensin II receptor antagonists) ואיזון הסוכר, ואילו את ההחלטה למתן מניעה ראשונית עם Acetylsalicylic acid בחולה הסוכרתי יש לבצע באופן אישי ולקבוצות מיוחדות. | ||
מומלץ לקחת בחשבון את הסיכון תוך 10 שנים לפתח מחלת לב{{הערה|שם=הערה10|Stevens RJ, Kothari V, Adler AI, Stratton IM. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in type II diabetes (UKPDS 56). Clin Sci (Lond) 2001;101:671–679}}{{הערה|שם=הערה11|UKPDS Risk Engine [version 2.01 online], 2009. Available from http://www.dtu.ox.ac.uk/index.php?maindoc_/riskengine}}, להכפיל ב–0.88 (12% הורדה של סיכון עם השימוש ב-Acetylsalicylic acid){{כ}}{{הערה|שם=הערה5}}, וכך נקבל את הסיכון האמור בחולה המשתמש ב-Acetylsalicylic acid. נתון זה יש להעמיד לעומת הסיכון לפתח סיבוכים דימומיים בשל מתן ה-Acetylsalicylic acid, ואז להחליט. | מומלץ לקחת בחשבון את הסיכון תוך 10 שנים לפתח מחלת לב{{הערה|שם=הערה10|Stevens RJ, Kothari V, Adler AI, Stratton IM. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in type II diabetes (UKPDS 56). Clin Sci (Lond) 2001;101:671–679}}{{הערה|שם=הערה11|UKPDS Risk Engine [version 2.01 online], 2009. Available from http://www.dtu.ox.ac.uk/index.php?maindoc_/riskengine}}, להכפיל ב–0.88 (12% הורדה של סיכון עם השימוש ב-Acetylsalicylic acid){{כ}}{{הערה|שם=הערה5}}, וכך נקבל את הסיכון האמור בחולה המשתמש ב-Acetylsalicylic acid. נתון זה יש להעמיד לעומת הסיכון לפתח סיבוכים דימומיים בשל מתן ה-Acetylsalicylic acid, ואז להחליט. | ||
| שורה 74: | שורה 69: | ||
בשנת 2013 פורסמו הנחיות של ADA לגבי השימוש באספירין בחולי סוכרת {{הערה|שם=הערה22|Standards ofMedical Care in Diabetes – 2013. Diabetes Care 36; (Suppl 1), s11-s66, 2013.}} כדלקמן: | בשנת 2013 פורסמו הנחיות של ADA לגבי השימוש באספירין בחולי סוכרת {{הערה|שם=הערה22|Standards ofMedical Care in Diabetes – 2013. Diabetes Care 36; (Suppl 1), s11-s66, 2013.}} כדלקמן: | ||
| − | יש לתת | + | יש לתת Aspirin במינון של 75-162 מ"גר כמניעה ראשונית בחולי סוכרת סוג 1 & 2 שיש להם סיכון מוגבר למחלות קרדיו-וסקולאריות (סיכון של 10% בתקופה של 10 שנים). הנחיה זו כוללת את רוב הגברים מעל גיל 50 ש' ונשים מעל גיל 60 ש' שיש להם לפחות גורם סיכון אחד חשוב למחלה וסקולארית (סיפור משפחתי של מחלת לב, יתר לחץ דם, עישון, הפרעה בשומני הדם או איבוד חלבון בשתן). מאידך אין לתת Aspirin למבוגרים סוכרתיים במידה ואין להם גורמי סיכון למחלה וסקולארית (5% סיכון תוך עשר שנים), מאחר והסיכון מדימום הוא גדול יותר מאשר סיכוי המניעה של הפגיעה. אולם באותם החולים במידה והסיכון שלהם הוא בינוני , (סיכון של 5-10% תוך עשר שנים), ובנוכחות גורמי סיכון נוספים, ההחלטה תלויה ברופא המטפל. |
| − | יש לתת | + | יש לתת Aspirin באותו מינון לכל החולים עם מחלה קרדיו-וסקולארית ידועה. |
| − | בחולים עם אלרגיה לאספירין, ניתן להשתמש ב- clopidogrel במינון של 75 מ"גר במקום. יש מקום לשקול שילוב של | + | בחולים עם אלרגיה לאספירין, ניתן להשתמש ב- clopidogrel במינון של 75 מ"גר במקום. יש מקום לשקול שילוב של Aspirin יחד עם קלופידרוגל בחולי סוכרת במשך השנה הראשונה לאחר אירוע לבבי. |
==מחקרים בעתיד== | ==מחקרים בעתיד== | ||
| − | |||
שלושה מחקרים פרוספקטיביים עתידים להסתיים{{הערה|שם=הערה19|http://controlled-trials.com/ISRCTN60635500/60635500}}{{הערה|שם=הערה20|http://controlled-trials.com/ISRCTN48110081/48110081}}{{הערה|שם=הערה21|http://www.med.monash.edu.au/epidemiology/cardiores/aspree.html}} | שלושה מחקרים פרוספקטיביים עתידים להסתיים{{הערה|שם=הערה19|http://controlled-trials.com/ISRCTN60635500/60635500}}{{הערה|שם=הערה20|http://controlled-trials.com/ISRCTN48110081/48110081}}{{הערה|שם=הערה21|http://www.med.monash.edu.au/epidemiology/cardiores/aspree.html}} | ||
| שורה 91: | שורה 85: | ||
==ביבליוגרפיה== | ==ביבליוגרפיה== | ||
| − | |||
<blockquote> | <blockquote> | ||
<div style="text-align: left; direction: ltr"> | <div style="text-align: left; direction: ltr"> | ||
| − | |||
# Ryden L, et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary: the Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28: 88 –136 | # Ryden L, et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary: the Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28: 88 –136 | ||
# Erkan D, et al. Aspirin for primary thrombosis prevention in the antiphospholipid syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in asymptomatic antiphospholipid antibodypositive individuals. Arthritis Rheum 2007; 56:2382–2391 | # Erkan D, et al. Aspirin for primary thrombosis prevention in the antiphospholipid syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in asymptomatic antiphospholipid antibodypositive individuals. Arthritis Rheum 2007; 56:2382–2391 | ||
| שורה 102: | שורה 94: | ||
#Sacco M, et al. Group PPP Collaborative Group. Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care 2003;26:3264–3272 | #Sacco M, et al. Group PPP Collaborative Group. Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care 2003;26:3264–3272 | ||
#Ridker PM, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293–1304 | #Ridker PM, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293–1304 | ||
| + | </div> | ||
</blockquote> | </blockquote> | ||
גרסה אחרונה מ־15:12, 5 במאי 2021
| אספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת | ||
|---|---|---|
| Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease in diabetics | ||
| יוצר הערך | ד"ר יוסף קלינמן 
|
|
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – טיפול תרופתי בסוכרת, מחלת לב איסכמית, אספירין, טרשת עורקים ומחלות כלי דם
חולי סוכרת נמצאים בסיכון מוגבר למחלות לב ולמחלות כלי דם לעומת חולים שאינם חולים בסוכרת.
ההנחיות העולמיות ממליצות על מתן Acetylsalicylic acid (Aspirin) לחולי סוכרת כמניעה ראשונית, אולם הסימוכין העובדתיים חסרים.
בסקירה זו נראה כי יתכן והסיכון למחלות כלי דם בחולי סוכרת הוא נמוך בהשוואה לחולים שאינם סוכרתיים אך עם גורמי סיכון מרובים אחרים ולכן לא ניתן להסיק מתוך קבוצות חולים אלו על חולי הסוכרת. לאור זאת יתכן כי היתרון במתן Aspirin לחולי הסוכרת עומד כנגד הסיכון לדימומים במיוחד באלו עם סיכון קרדיווסקולארי נמוך (פחות מ- 20% תוך עשר שנים) וחולים מבוגרים (מעל 70 שנה) להם במיוחד סיכון מוגבר לדימום.
לאור זאת עלינו עדיין להמתין לתוצאות מחקרים ייעודיים לנושא זה ASCEND & ASPREE & ACCEP-D שאולי ישפכו אור נוסף על האי בהירות הקיימת. ובינתיים השיקול למתן Aspirin ימשיך להיות מבוסס על הערכה קלינית של הרופא המטפל ולפי ההנחיות הקיימות העכשויות של ADA 2013 .
מחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת
סוכרת היא מחלה עולמית ששכיחותה עולה לדרגת מגיפה. ההערכה היא כי בשנת 2025 יהיו בעולם יותר מ-300 מיליון חולי סוכרת. סוכרת מגבירה שכיחות מחלות לב וכלי הדם פי 2-4, והן הסיבה העיקרית לתחלואה ולתמותה בקרב חולי הסוכרת.
טיפול שמטרתו להוריד את שומני הדם, את לחץ הדם ואת רמת הסוכר, מוריד את הסיכון למחלות כלי דם בחולים אלו, אך למרות זאת, הם נשארים בסיכון גבוה בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. ככל שאחוז חולי הסוכרת באוכלוסייה עולה, עולה גם במקביל העומס הכלכלי הנגרם בגלל ריבוי מקרי הפגיעה בכלי הדם.
רוב חולי הסוכרת נמצאים בעולם השלישי, שם יש חשיבות גדולה במיוחד למתן תרופות יעילות וזולות. Acetylsalicylic acid היא תרופה זולה ויחסית בטוחה ומומלצת להורדת הסיכון לאירוע וסקולרי חוזר גם בחולי הסוכרת. לעומת זאת, חולי סוכרת ללא סימני מחלת כלי דם הם אומנם בסיכון מוגבר, אך הרבה פחות מאשר חולים עם מחלת כלי דם מוכחת, ולא ברור אם מתן Acetylsalicylic acid לקבוצה זו יהיה יעיל בהשוואה לסיכון לדימום כתוצאה מהטיפול.
הסיכון של מחלה קרדיו-וסקולארית כתוצאה מסוכרת ניתן לסכם כדקלמן
- הסיכון לתמותה מסוכרת הוא 20% יותר מאשר באוכלוסיה המקבילה (גיל ומין) תוך 7 שנים
- הסיכון לפגיעה וסקולארית כלשהי הוא פי 2 יותר בחולי סוכרת
- הסיכון לאוטם בשריר הלב הוא 16% יותר על כל עליה של 1% ב-HbA1C
- התמותה מבעיות לב עולה ב-20% על כל עליה של 1% ב-HbA1C
המלצות וקווים מנחים
בהמלצות של איגוד הסוכרת האמריקני (ADA - American Diabetes Association) (שבעבר) היה ניתן לראות כי מומלץ לתת Aspirin בצורה גורפת ולכל החולים הסוכרתיים, למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם גם ללא עדות למחלה וסקולארית [1] [2] [3] [4]. הנחיות אלו מבוססות על עובדות עקיפות בלבד, ומהוות חיוץ (אקסטרפולציה) ממחקרים גדולים שנעשו בחולים עם גורמי סיכון מרובים למחלות וסקולאריות. לעומת זאת הנתונים על יעילות Aspirin במניעה ראשונית בחולי סוכרת הם מעטים בלבד ולא חד משמעיים.
בניגוד להנחיות איגוד הסוכרת האמריקני, בהנחיות האירופאיות הקרדיולוגיות, ה-EASD (European Association for the Study of Diabetes), וכן שאר האיגודים המקצועיים [5][6] לא הדגישו במיוחד את מתן ה-Acetylsalicylic acid בחולי סוכרת למניעה ראשונית.
גם מחקרים גדולים כמו Antithrombotic Trialists` Collaborative Study[6] Early Treatment Diabetic Retinopathy Study [7], Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes [8], Prevention of Progressive of Arterial Disease and Diabetes [9], לא הראו בוודאות יתרון בולט למתן Aspirin למניעה ראשונית בחולי סוכרת. פרט למחקר Fremantle[10] שפורסם בשנת 2010 שהראה יתרון בולט לחולי סוכרת שטופלו באספירין.
סקירות עדכניות
בשנת 2009 פורסמו שתי מטה-אנליזות שבחנו את חשיבות מתן Acetylsalicylic acid למניעה ראשונית של פגיעה בכלי דם בחולי סוכרת. במטה-אנליזה השנייה שהתפרסמה[11] ניתן לראות (טבלה 1) שמונה מחקרים אקראיים מבוקרים וסמויים שנמצאו בספרות החל משנת 1966 עד סוף שנת 2008, שבחנו מתן Acetylsalicylic acid למניעה ראשונית.
בנתוני מטה-אנליזה זו היו 59% נשים, 13% מכל החולים היו סוכרתיים, ויש לציין כי 4 מחקרים קטנים יחסית עסקו בחולי סוכרת בלבד. הגיל הממוצע ברוב המחקרים היה מעל 40 שנה. טווח מתן ה-Acetylsalicylic acid היה 75-650 מ"ג ליממה, ומשך המעקב הממוצע היה 2.3-10.1 שנים. היתרון היחסי של מתן Acetylsalicylic acid לחולים עם סוכרת לעומת חולים ללא סוכרת ביחס לתמותה, אוטם בשריר הלב ואירוע מוחי איסכמי היו בהתאמה 1.12, 1.19, 0.70, אך הממצאים היו לא משמעותיים באופן סטטיסטי באף אחד מהמקרים.
במטה-אנליזה שהתפרסמה מוקדם יותר ב-2009[12], שבחנה רק ספרות אנגלית מאותה התקופה וכללה רק מחקרים גדולים מ-500 איש, התוצאות היו דומות. ניתן לראות (טבלה 2) את הסיכון היחסי לתמותה, לאירוע לבבי ולאירוע מוחי איסכמי בחולי סוכרת וחולים אחרים. כפי שניתן לראות, לא היה הבדל בסיכון היחסי בחולי הסוכרת במתן Acetylsalicylic acid על פני אינבו (פלצבו).
השואה בין Aspirin לפלצבו לסיכון היחסי לפתח פגיעה וסקולארית בחולים סוכרתיים.[12]
תוצאות מטה-אנליזות אלו תואמות נתונים קודמים שפורסמו ב-2009 על ידי הצוות לשיתוף פעולה מחקרי בנושא טיפול אנטי-טרומבוטי, ה-ATTC (Antithrombotic trialists' collaboration)[6], שלא הראו יתרון במתן Acetylsalicylic acid למניעה ראשונית בחולי הסוכרת. עושה רושם, מתוך מחקר זה, גם כי יעילות מתן Acetylsalicylic acid היא פחות מהמצופה - לא רק בסוכרת אלא גם בקבוצות סיכון נוספות. משמעות הדבר אינה כי Acetylsalicylic acid אינה יעילה, אלא שיש צורך לבחור את הקבוצות הנכונות מבין חולי הסוכרת, וגם מקבוצות אחרות של חולים בעלי סיכון מוגבר, שיוכלו ליהנות מיעילות הטיפול ב-Acetylsalicylic acid מעבר לסיכוני הדימומים הצפויים עם מתן הטיפול.
איגוד הסוכרת הקנדי (Canadian Diabetes Association) ציין בהנחיות שלו, כי מתן Acetylsalicylic acid למניעה ראשונית הוא לא מבוסס דיו, ודרושים נתונים נוספים כדי לתת תוקף גדול יותר להמלצות אלו.
תגובת חולי סוכרת ל-Acetylsalicylic acid
ייתכן כי סוכרת היא אחד המצבים שבהם התגובה ל-Acetylsalicylic acid היא פחות טובה. בסוכרת מופיעה היפוגליקמיה (Hypoglycemia), היפראינסולינמיה (Hyperinsulinemia), תנגודת לאינסולין, עקה חמצונית מוגברת וכן ריכוז מוגבר של תוצרי סכרור סופיים (AGE - Advanced glycation end-products). כל אחד מגורמים אלו יכול להביא לשפעול הטסיות בדרכים שונות, שלא מעוכבות על ידי Acetylsalicylic acid אלא על ידי מעכבים אחרים כפי שניתן לראות באיור מס' 1 המצורף..
מנגנוני פעולה ועיכוב של הטסיות.
Aspirin מעכב את פעולת טרומאקסן A2 סינתזה (TXA2) ע"י עיכוס אנזין COX-1. המעכבים Picotamide, ramatroban, ridogrel מעכבים גם את TXA2 synthase וגם TXA2 receptors. המעכבים Thienopyridines, ticlopidine, and clopidogrel פועלים על עיכוב הקולטן ל- ADP P2Y12 גם תוך תאית . Prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel הם אנטגוניסטים של קולטן P2Y12. הם יחד עם Aspirin באופן סינארגיסטי חוסמים את התהליך הסופי של איגור הטסיות ע"י הקולטן GP IIb/IIIa. קולטן זה גם מעוכב באופן ישיר ע"י תרופות תוך ורידיות. Cilostazol הוא מעכב פוספודיאסטרז (PDE) III המעכב את הטסית ע"י העלאת רמת ה- cAMP בתוכה. E5555 and SCH 530348 הם מעכבי קולטן טרומבין באופן ישיר אשר מעכב גם את PAR-1. (הנתונים מתוך Schafer AI: Antiplatelet therapy. Am J Med 101:199 –209, 1996)
Aspirin מעכב את פעולת טרומאקסן A2 סינתזה (TXA2) ע"י עיכוס אנזין COX-1. המעכבים Picotamide, ramatroban, ridogrel מעכבים גם את TXA2 synthase וגם TXA2 receptors. המעכבים Thienopyridines, ticlopidine, and clopidogrel פועלים על עיכוב הקולטן ל- ADP P2Y12 גם תוך תאית . Prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel הם אנטגוניסטים של קולטן P2Y12. הם יחד עם Aspirin באופן סינארגיסטי חוסמים את התהליך הסופי של איגור הטסיות ע"י הקולטן GP IIb/IIIa. קולטן זה גם מעוכב באופן ישיר ע"י תרופות תוך ורידיות. Cilostazol הוא מעכב פוספודיאסטרז (PDE) III המעכב את הטסית ע"י העלאת רמת ה- cAMP בתוכה. E5555 and SCH 530348 הם מעכבי קולטן טרומבין באופן ישיר אשר מעכב גם את PAR-1. (הנתונים מתוך Schafer AI: Antiplatelet therapy. Am J Med 101:199 –209, 1996)
הגישה הטיפולית
לנוכח זאת, נראה כי בראש וראשונה יש להשפיע על גורמי הסיכון הידועים שאין חילוקי דעות ביחס ליעילותם למניעת מחלות כלי דם, כמו הפסקת עישון, שימוש בסטטינים, חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין 2 (ARBs - Angiotensin II receptor antagonists) ואיזון הסוכר, ואילו את ההחלטה למתן מניעה ראשונית עם Acetylsalicylic acid בחולה הסוכרתי יש לבצע באופן אישי ולקבוצות מיוחדות.
מומלץ לקחת בחשבון את הסיכון תוך 10 שנים לפתח מחלת לב[13][14], להכפיל ב–0.88 (12% הורדה של סיכון עם השימוש ב-Acetylsalicylic acid)[6], וכך נקבל את הסיכון האמור בחולה המשתמש ב-Acetylsalicylic acid. נתון זה יש להעמיד לעומת הסיכון לפתח סיבוכים דימומיים בשל מתן ה-Acetylsalicylic acid, ואז להחליט.
בשנת 2013 פורסמו הנחיות של ADA לגבי השימוש באספירין בחולי סוכרת [15] כדלקמן:
יש לתת Aspirin במינון של 75-162 מ"גר כמניעה ראשונית בחולי סוכרת סוג 1 & 2 שיש להם סיכון מוגבר למחלות קרדיו-וסקולאריות (סיכון של 10% בתקופה של 10 שנים). הנחיה זו כוללת את רוב הגברים מעל גיל 50 ש' ונשים מעל גיל 60 ש' שיש להם לפחות גורם סיכון אחד חשוב למחלה וסקולארית (סיפור משפחתי של מחלת לב, יתר לחץ דם, עישון, הפרעה בשומני הדם או איבוד חלבון בשתן). מאידך אין לתת Aspirin למבוגרים סוכרתיים במידה ואין להם גורמי סיכון למחלה וסקולארית (5% סיכון תוך עשר שנים), מאחר והסיכון מדימום הוא גדול יותר מאשר סיכוי המניעה של הפגיעה. אולם באותם החולים במידה והסיכון שלהם הוא בינוני , (סיכון של 5-10% תוך עשר שנים), ובנוכחות גורמי סיכון נוספים, ההחלטה תלויה ברופא המטפל.
יש לתת Aspirin באותו מינון לכל החולים עם מחלה קרדיו-וסקולארית ידועה.
בחולים עם אלרגיה לאספירין, ניתן להשתמש ב- clopidogrel במינון של 75 מ"גר במקום. יש מקום לשקול שילוב של Aspirin יחד עם קלופידרוגל בחולי סוכרת במשך השנה הראשונה לאחר אירוע לבבי.
מחקרים בעתיד
שלושה מחקרים פרוספקטיביים עתידים להסתיים[16][17][18]
- ASCEND (A Study of Cardiovascular EveNts in Diabetes)
- ACCEPT-D (The Aspirin and simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes)
- ASPREE (ASPirin in Reducing Events in the Elderly)
מחקרים אלה עשויים לשפוך אור על השאלה אם יש יתרון בשימוש ב-Acetylsalicylic acid לחולי סוכרת למניעה ראשונית. עד אז, יש להמשיך להיעזר בחוש הקליני ולבצע בחירה מושכלת של מועמדים לטיפול זה.
ביבליוגרפיה
- Ryden L, et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary: the Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28: 88 –136
- Erkan D, et al. Aspirin for primary thrombosis prevention in the antiphospholipid syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in asymptomatic antiphospholipid antibodypositive individuals. Arthritis Rheum 2007; 56:2382–2391
- Hansson L, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351:1755–1762
- Zanchetti A. Aspirin and Antiplatelet Drugs in the Prevention of Cardiovascular Complications of Diabetes. New York, Springer Science, 2007
- Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. N Engl J Med 1989;321:129–135
- Sacco M, et al. Group PPP Collaborative Group. Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care 2003;26:3264–3272
- Ridker PM, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293–1304
הערות שוליים
- ↑ American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes: 2007. Diabetes Care 2007;30:S4–S41
- ↑ The Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010; 375: 2215–22.
- ↑ Oliver Schnell, Michael Erbach and Michael Hummel. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease in diabetes with aspirin. Diabetes and Vascular Disease Research 2012 9: 245
- ↑ Colwell JA, for the American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care 2004;27:S72–S73
- ↑ Wolff T, Miller T, Ko S. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009;150:405–410
- ↑ 6.0 6.1 6.2 6.3 Antithrombotic Trialists’ Collaboration, Baigent C, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomized trials. Lancet 2009;373:1849- 1860
- ↑ ETDRS Investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14. JAMA 1992;268:1929–1300
- ↑ Ogawa H, et al. Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes Trial Investigators. Low dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008;300:2134–2141
- ↑ Belch J, et al. Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes Study Group, Diabetes Registry Group; and Royal College of Physicians Edinburgh. The Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) trial: factorial randomized placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008;337:a1840
- ↑ Ong G, Davis TME and Davis WA. Aspirin Is Associated With Reduced Cardiovascular and All-Cause Mortality in Type 2 Diabetes in a Primary Prevention Setting The Fremantle Diabetes Study. Diabetes Care 33(2); 317, 2010.
- ↑ Calvin AC et al. Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events. A systematic review and meta-analysis comparing patients with and without diabetes. Diabetes Care 32:2300–230 6, 2009.
- ↑ 12.0 12.1 De Berardis G et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2009;339:b4531 doi:10.1136/bmj.b4531
- ↑ Stevens RJ, Kothari V, Adler AI, Stratton IM. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in type II diabetes (UKPDS 56). Clin Sci (Lond) 2001;101:671–679
- ↑ UKPDS Risk Engine [version 2.01 online], 2009. Available from http://www.dtu.ox.ac.uk/index.php?maindoc_/riskengine
- ↑ Standards ofMedical Care in Diabetes – 2013. Diabetes Care 36; (Suppl 1), s11-s66, 2013.
- ↑ http://controlled-trials.com/ISRCTN60635500/60635500
- ↑ http://controlled-trials.com/ISRCTN48110081/48110081
- ↑ http://www.med.monash.edu.au/epidemiology/cardiores/aspree.html
קישורים חיצוניים