האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "תגובות בין-תרופתיות שכיחות של תרופות המשמשות לטיפול במחלות לב - Frequent interactions between cardiovascular"

מתוך ויקירפואה

 
(46 גרסאות ביניים של 3 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
{{ערך בבדיקה}}
 
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
 
|תמונה=
 
|תמונה=
שורה 13: שורה 11:
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
{{הרחבה|מחלת לב}}
+
{{הרחבה|ערכים=[[מחלת לב]], [[תגובות בין תרופתיות]]}}
מחלות לב וכלי הדם הן הסיבה החשובה ביותר לתחלואה ולתמותה בעולם המערבי. חולים הסובלים ממחלות אלה מטופלים לעתים קרובות במספר רב של תרופות, חלק מהן כטיפול במחלות נלוות כסוכרת. אנסה לסקור תגובות בין-תרופתיות חשובות, בין תרופות למזון ובין תרופות לתוספי תזונה. אביא אינטראקציות בדרגה D ומעלה, כלומר בדרך כלל יש להימנע מהשילוב.
+
[[מחלות לב וכלי הדם]] הן הסיבה החשובה ביותר לתחלואה ולתמותה בעולם המערבי. חולים הסובלים ממחלות אלה מטופלים לעתים קרובות במספר רב של תרופות, חלק מהן כטיפול במחלות נלוות כ[[סוכרת]]. ישנן תגובות בין-תרופתיות חשובות, בין תרופות למזון ובין תרופות לתוספי תזונה. לתרופות המשמשות לטיפול בחולים הסובלים מ[[מחלות לב]] יש תגובות בין-תרופתיות מרובות. חשוב בדרך כלל להימע מהשילוב בתגובות בין-תרופתיות בדרגה D ומעלה. חשוב להכיר את התרופות שבהן משתמשים והשפעות של שילובי התרופות השכיחים, כדי להימנע מטעויות ברישום, וכן חיוני להשתמש במידע הנדלה מכל מקור אפשרי בנושא התגובות שלהן עם תרופות אחרות. קיימים היום מאגרי מידע ממוחשבים לא מעטים המקלים על מלאכה קשה, אך חשובה, זו.
 
 
==חוסמי בטא (β-Blockers) ותרופות לטיפול בהפרעות קצב==
 
 
 
ל[[חוסמי בטא]] אינטראקציות עם תרופות המשפיעות על מערכת ההולכה, כגון Verapamil ,Digoxin ותרופות המשמשות לטיפול בהפרעות קצב. אף על פי ששילוב כזה יכול לגרום ברדיקרדיה וחסמים בהולכה, לעתים אין מנוס משילוב זה כדי להאט פרפור פרוזדורים. השילוב של Verapamil ו-Digoxin עצמו אינו רצוי מכיוון שVerapamil- מקטין פינוי Digoxin המוביל לעלייה ברמתו בנסיוב, ומגביר סיכון להרעלת Digoxin{{כ}}(2,1).
 
 
 
השילוב של חוסמי בטא עם Alpha1-Blockers עלול לגרום ל-Orthostatic Hypotension קשה, ורצוי להימנע ממנו. אם חייבים להשתמש בחוסמי אלפא לטיפול ב-BPH במטופלים הנוטלים חוסמי בטא, מומלץ להשתמש ב-Tamsulosin ולא בתרופות אחרות (4,3).
 
 
 
שילוב עם חוסמי בטא וDronedarone- גורם ברדיקרדיה. נוסף על כך, התרופה מאטה את פינוי רוב חוסמי הבטא (שתי התרופות עוברות מטבוליזם על ידי ציטוכרום CYP2D6 והאפקט בעיקר במטופלים שבהם יש פעילות מוגברת של האנזים Extensive) Metabolizers). אם חייבים להשתמש בשילוב זה, יש להשתמש במינונים התחלתיים נמוכים של חוסמי בטא ולעלות באטיות תוך מעקב צמוד (5).
 
 
 
[[Rituximab]] מגביר אפקט תרופות להורדת לחץ דם כולל חוסמי בטא. מומלץ לא לתת תרופות אלה לפחות 12 שעות לפני הטיפול ב-Rituximab{{כ}}(6).
 
 
 
;[[Amiodarone]] (פרוקור)
 
בשילוב עם תרופות אנטי-אריתמיות מקבוצת C1 יש הארכה של מקטע QT ועלייה בשכיחות הפרעות קצב, כולל קטלניות. יש להימנע משילוב כזה. המנגנון הוא עיכוב מטבוליזם של תרופות אנטי-אריתמיות מקבוצת A1 על ידי הציטוכרומים, CYP3A4 CYP2C8/9 וכן CYP2D6{{כ}}(9).
 
  
שילוב עם חוסמי סידן Nondhydropyridine{{כ}} (Diltiazem ,Verapamil) עלול לגרום ברדיקרדיה קשה ו-Sinus Arrest. אם אפשר, יש להימנע מהשילוב (10).
+
==[[חוסמי בטא]] (β-Blockers) ו[[Antiarrhythmic agents|תרופות לטיפול בהפרעות קצב]]==
 +
לחוסמי בטא תגובות בין-תרופתיות עם תרופות המשפיעות על מערכת ההולכה, כגון [[Verapamil]] ,{{כ}}[[Digoxin]] ותרופות המשמשות לטיפול בהפרעות קצב. אף על פי ששילוב כזה יכול לגרום דופק איטי ו[[חסמים בהולכה]], לעתים אין מנוס משילוב זה כדי להאט [[פרפור פרוזדורים]]. השילוב של Verapamil ו-Digoxin עצמו אינו רצוי מכיוון ש-Verapamil מקטין פינוי [[t:Digoxin|Digoxin]] המוביל לעלייה ברמתו בנסיוב, ומגביר סיכון ל[[הרעלת Digoxin]]{{כ}} (2,1).
  
השילוב של Amiodarone ו-Digoxin מסוכן משתי סיבות: אחת, שתיהן מעכבות הולכה באזור ה-AV-Node ושנייה, Amiodarone גורם לעלייה של 70% עד 400% ברמת ה-Digoxin, בדרך כלל תוך כמה שבועות מתחילת הטיפול. אינטראקציה זו מסוכנת במיוחד מכיוון שאינה מופיעה מיד אחרי תחילת הטיפול, ולכן מחייבת מודעות ומעקב. אם חיוני לטפל ב-Amiodarone עם Digoxin, יש להוריד את המנה לחצי עד רבע מהמינון המותאם לאותו חולה ולעקוב אחר רמות ה-Digoxin בנסיוב (11).
+
השילוב של חוסמי בטא עם [[חוסמי אלפא]] (Alpha-1-Blockers) עלול לגרום ל[[תת לחץ דם תנוחתי]] (Orthostatic hypotension) קשה ורצוי להימנע ממנו. אם חייבים להשתמש בחוסמי אלפא לטיפול ב[[הגדלה שפירה של הערמונית]] (BPH, {{כ}}Benign Prostatic Hypertrophy) במטופלים הנוטלים חוסמי בטא, מומלץ להשתמש ב-[[Tamsulosin]] ולא בתרופות אחרות (4,3).
  
;שילוב עם [[Colchicine]]
+
שילוב עם חוסמי בטא ו-[[Multaq]]{{כ}} (Dronedarone) גורם לדופק איטי. נוסף על כך, התרופה מאטה את פינוי רוב חוסמי הבטא (שתי התרופות עוברות חילוף חומרים על ידי ציטוכרום CYP2D6 וההשפעה בעיקר במטופלים שבהם יש פעילות מוגברת של האנזים (Extensive metabolizers). אם חייבים להשתמש בשילוב זה, יש להשתמש במינונים התחלתיים נמוכים של חוסמי בטא ולעלות באטיות תוך מעקב צמוד (5).
'''[[Amiodarone]]''': שייך לקבוצת תרופות המעכבות P-Glycoprotein. הוא גורם לעלייה של רמות Colchicine בנסיוב ובמוח. אם חייבים לטפל בתרופה זו, יש להוריד את המינון ל-0.5mg חד-פעמי, ואת המנה הבאה לתת רק 3 ימים אחר כך. בחולי FMF המינון המקסימלי הוא 0.5mgx1 ביום תוך מעקב אחרי סימנים של תופעות לוואי כבחילות, כאבי בטן והקאות. אין לטפל בשילוב זה בחולים הסובלים גם ממחלת כבד. לתרופות רבות נוספות יש אינטראקציות עם Amiodarone כך שהמלצתי היא לבדוק אפשרות לאינטראקציות בכל תרופה חדשה שרוצים להוסיף לחולה המטופל בתרופה זו, מכיוון שאי אפשר לזכור את כולן (12).
 
  
==חוסמי סידן מסוג Nonhydroperidine{{כ}} (Verapamil ,Diltiazem)==
+
[[Mabthera]]{{כ}} (Rituximab) מגביר השפעת תרופות להורדת [[לחץ דם]] כולל חוסמי בטא. מומלץ לא לתת תרופות אלה לפחות 12 שעות לפני הטיפול ב-Mabthera{{כ}} (6).
  
לתרופות אלה אינטראקציה עם תרופות רבות ויש לשים לב לכך. בארץ משתמשים בעיקר ב-Verapamil, ולכן נתייחס לתגובות של תרופה זו עם תרופות אחרות. רוב התגובות משותפות ל-Verapamil ו-Diltiazem, אך מומלץ לבדוק שוב כאשר רושמים אחת מהתרופות המוזכרות עם Diltiazem.
+
;[[Amiodarone]]
 +
בשילוב עם תרופות נגד הפרעות קצב מקבוצת 1C יש הארכה של מקטע QT ועלייה בשכיחות [[הפרעות קצב]], כולל קטלניות. יש להימנע משילוב כזה. המנגנון הוא עיכוב חילוף חומרים של תרופות נגד הפרעות קצב מקבוצת 1A על ידי הציטוכרומים, CYP3A4 CYP2C8/9 וכן CYP2D6{{כ}} (9).
  
Verapamil ו-Diltiazem הם מעכבים של P-Glycoprotein, וכאשר בדקו את האפקט של מתן יחד עם Colchicine, ראו עלייה של 390%-90% ב-AUC. כך שגם כשמטפלים בתרופות אלה, כדאי להימנע משילוב עם Colchicine.
+
שילוב עם [[חוסמי סידן]] שאינם דיהידרופירידין (Nondhydropyridine){{כ}} ([[Diltiazem]] {{כ}},Verapamil) עלול לגרום לדופק איטי מאוד והפסקת פעילות הסינוס (Sinus arrest). אם אפשר, יש להימנע מהשילוב (10).
  
שימוש עם Amiodarone, כפי שהזכרנו קודם, יכול לגרום ברדיקרדיה, Sinus Arrest ושוק בשני מנגנונים: מכיוון שכל התרופות האלה הן אינוטרופיות שליליות וגורמות להאטת ההולכה באזור ה-AV-Node, ונוסף על כך, גם Verapamil ,Diltiazem וגם Amiodarone מעכבים את CYP3A4, ולכן רמותיהן יעלו במתן משולב, כך שהאפקט של הורדת לחץ הדם יגבר. לא מומלץ לשלב תרופות אלה יחד, אלא אם כן אין אלטרנטיבה (10).
+
השילוב של Amiodarone ו-Digoxin מסוכן משתי סיבות: אחת, שתיהן מעכבות הולכה באזור הקשר פרוזדור-חדר (Atrioventricular Node, AV node) ושנייה, Amiodarone גורם לעלייה של 70% עד 400% ברמת ה-Digoxin, בדרך כלל תוך כמה שבועות מתחילת הטיפול. ,תגובה בין-תרופתית זו מסוכנת במיוחד מכיוון שאינה מופיעה מיד אחרי תחילת הטיפול ולכן מחייבת מודעות ומעקב. אם חיוני לטפל ב-Amiodarone עם Digoxin, יש להוריד את המנה לחצי עד רבע מהמינון המותאם לאותו חולה ולעקוב אחר רמות ה-Digoxin בנסיוב (11).
  
;[[Colchicine]]
+
Amiodarone שייך לקבוצת תרופות המעכבות P-גליקופרוטאין (P-Glycoprotein). בשילוב עם [[Colchicine]] הוא גורם לעלייה של רמות [[t:קולכיצין - Colchicine|Colchicine]] בנסיוב ובמוח. אם חייבים לטפל בתרופה זו, יש להוריד את המינון ל-0.5 מ"ג חד-פעמי ואת המנה הבאה לתת רק 3 ימים אחר כך. בחולי [[קדחת ים תיכונית]] (FMF, {{כ}}Familial Mediterranean Fever) המינון המירבי הוא 0.5 מ"ג ביום תוך מעקב אחרי סימנים של תופעות לוואי כ[[בחילות]], [[כאבי בטן]] ו[[הקאות]]. אין לטפל בשילוב זה בחולים הסובלים גם מ[[מחלת כבד]].  
לנסות להשתמש בתרופה אחרת ל-Gout. ב-FMF עד 1 מ"ג ליום ולעקוב אחרי החולה (14).
 
  
;[[Benzodiazepines]]
+
לתרופות רבות נוספות יש תגובות עם Amiodarone כך שמומלץ לבדוק אפשרות לתגובות בכל תרופה חדשה שרוצים להוסיף לחולה המטופל בתרופה זו, מכיוון שאי אפשר לזכור את כולן (12).
עוברים מטבוליזם על ידי אוקסידציה (רובם). להקטין מינון לחצי.
 
  
 
;[[Digoxin]]
 
;[[Digoxin]]
מגבירים את האפקט על ההולכה ומורידים את פינוי התרופה. השילוב לא מומלץ.
+
[[תרופות נגד-מלריה]] (Aminoquinolines),{{כ}} [[Cyclosporine]],{{כ}} [[Itraconazole]], [[מקרולידים]] (Macrolides) ו-[[Quinidine]] מעלות רמת Digoxin. יש לעקוב בזהירות אחר רמתו ולהתאים את המינון. אפשרות נוספת היא להפחית את מינון ה-Digoxin מראש ב-50%-25% ולעקוב אחר הרמה. תרופה נוספת שלה תגובה בין-תרופתית היא Multaq. התרופה מגבירה את השפעת ה-Digoxin על הקשר פרוזדור-חדר וכן מעלה את רמתו. אם חייבים להשתמש בשילוב, יש להפחית את מינון ה-Digoxin בחצי, ולעקוב הן אחרי רמתו בנסיוב והן לעשות מעקב [[אק"ג|אלקטרוקרדיוגרפי]] (Electrocardiographic){{כ}} (20).
  
;[[Statins]]
+
לא ניתן לדון בכל קבוצת התרופות נוגדות הפרעות הקצב, תרופות אלה נמצאות בשימוש נרחב למדי ומומלץ לבדוק תגובות בין-תרופתיות לפני רישומן.
פינוי חלק מהסטטינים, בעיקר Simvastatin ואולי גם Atorvastatin (סובסטרטים של CYP3A4) מואט ע"י תרופות המעכבות ציטוכרום זה, כדוגמת Verapamil Diltiazem. סטטינים אחרים מפונים גם במנגנונים אחרים, ולכן יש לשקול החלפת Statin או הקטנת מינון בחולה המטופל ב-Verapamil, וכן להדגיש בפני החולה לפנות לרופאו אם יופיעו כאבי שרירים ולעקוב אחרי תפקודי כבד.
 
  
;[[Macrolides]]
+
==[[חוסמי סידן]] מסוג שאינם דיהידרופירידינים {{כ}} ([[Verapamil]] ,[[Diltiazem]])==
מאיטים את פינוי Verapamil. יש לנסות להימנע מהשילוב או להקטין מינון Verapamil.
 
  
;[[Phenytoin]]
+
לתרופות אלה תגובות עם תרופות רבות ויש לשים לב לכך. בארץ משתמשים בעיקר ב-Verapamil, ולכן ההתייחסות לתגובות של תרופה זו עם תרופות אחרות. רוב התגובות משותפות ל-Verapamil ו-Diltiazem, אך מומלץ לבדוק שוב כאשר רושמים אחת מהתרופות המוזכרות עם Diltiazem.
כל חוסמי הסידן בשימוש בארץ מעלים את רמת התרופה. יש להקטין מינון ולעקוב אחרי רמות Phenytoin בנסיוב. גם Phenytoin מעלה רמות חוסמי סידן. יש לעקוב ולהתאים מינון (15).
 
  
;[[Dronedarone]]
+
* Verapamil ו-Diltiazem הם מעכבים של P-גליקופרוטאין וכאשר בדקו את ההשפעה של מתן יחד עם [[Colchicine]], ראו עלייה של 390%-90% בשטח מתחת לעקומת ריכוז לפי זמן (AUC, {{כ}}Area Under the Curve). כך שגם כשמטפלים בתרופות אלה, כדאי להימנע משילוב עם [[t:קולכיצין - Colchicine|Colchicine]] ולנסות להשתמש בתרופה אחרת ל[[שגדון]]. בקדחת ים תיכונית משפחתית עד 1 מ"ג ליום ולעקוב אחרי החולה (14).
יש עלייה של פי 1.7-1.5 ברמות Verapamil ו-Diltiazem, בהתאמה. כן קיים אפקט על ההולכה. יש להקטין מינון חוסמי הסידן ולעקוב, כולל מעקב אלקטרוקרדיוגרפיה.
+
* שימוש עם [[Amiodarone]], כפי שהוזכר קודם, יכול לגרום לדופק איטי, הפסקת פעילות הסינוס ו[[הלם]] בשני מנגנונים: מכיוון שכל התרופות האלה הן אינוטרופיות (Inotropic) שליליות וגורמות להאטת ההולכה באזור הקשר , ונוסף על כך, גם Verapamil ,Diltiazem וגם Amiodarone מעכבים את CYP3A4, ולכן רמותיהן יעלו במתן משולב, כך שההשפעה של הורדת לחץ הדם יגבר. לא מומלץ לשלב תרופות אלה יחד, אלא אם כן אין ברירה אחרת (10).
 +
* [[בנזודיאזפינים]] (Benzodiazepines) עוברים חילוף חומרים על ידי חימצון (רובם). יש להקטין מינון לחצי.
 +
*[[Digoxin]]- חוסמי סידן מגבירים את ההשפעה על ההולכה ומורידים את פינוי התרופה. השילוב לא מומלץ.
 +
*[[סטטינים]] (Statins)- פינוי חלק מהסטטינים, בעיקר [[Simvastatin]] ואולי גם [[Atorvastatin]] [מוסבים (Substrate) של CYP3A4] מואט ע"י תרופות המעכבות ציטוכרום זה, כדוגמת Verapamil ו- Diltiazem. סטטינים אחרים מפונים גם במנגנונים אחרים, ולכן יש לשקול החלפת סטטין או הקטנת מינון בחולה המטופל ב-Verapamil, וכן להדגיש בפני החולה לפנות לרופאו אם יופיעו כאבי שרירים ולעקוב אחרי [[תפקודי כבד]].
 +
* [[מקרולידים]] (Macrolides) מאיטים את פינוי Verapamil. יש לנסות להימנע מהשילוב או להקטין מינון Verapamil.
 +
* [[Phenytoin]]- כל חוסמי הסידן בשימוש בארץ מעלים את רמת התרופה. יש להקטין מינון ולעקוב אחרי רמות [[t:Phenytoin|Phenytoin]] בנסיוב. גם [[t:Phenytoin|Phenytoin]] מעלה רמות חוסמי סידן. יש לעקוב ולהתאים מינון (15).
 +
* [[Multaq]]- יש עלייה של פי 1.7-1.5 ברמות Verapamil ו-Diltiazem, בהתאמה. כן קיימת השפעה על ההולכה. יש להקטין מינון חוסמי הסידן ולעקוב, כולל מעקב אלקטרוקרדיוגרפי.
 +
*[[Cyclosporine]]- יש עלייה ברמות של תרופה זו בשיעור של 40%. יש לעקוב אחר הרמות ולהתאים מינון.
  
;[[Cyclosporine]]
+
יש תרופות נוספות, שכיחות פחות בשימוש, שלהן תגובות עם חוסמי סידן מקבוצת הלא דהידרופירידינים. כמו בהוספת כל תרופה חדשה, יש לבדוק תגובות בין-תרופתיות לפני רישום התרופה.
יש עלייה ברמות של תרופה זו בשיעור של 40%. יש לעקוב אחר הרמות ולהתאים מינון.
 
  
יש תרופות נוספות, שכיחות פחות בשימוש, שלהן אינטראקציות עם חוסמי סידן מקבוצת ה-Nondhydropyridines. כמו בהוספת כל תרופה חדשה, יש לבדוק אינטראקציות לפני רישום התרופה.
+
==חוסמי סידן מקבוצת הדיהידרופירידינים==
 
 
==חוסמי סידן מקבוצת ה-Dihydropiridines==
 
  
 
הבטיחות של התרופות החדשות מקבוצה זו גבוהה, ויש להן פחות תופעות לוואי בהשוואה לתרופות הישנות. לדוגמה, נשתמש ב-[[Amlodipine]].
 
הבטיחות של התרופות החדשות מקבוצה זו גבוהה, ויש להן פחות תופעות לוואי בהשוואה לתרופות הישנות. לדוגמה, נשתמש ב-[[Amlodipine]].
 +
* מקרולידים- רמות [[t:Amlodipine|Amlodipine]] עולות ב-100% לערך, וכן עולות רמות מקרולידים. יש מקום להוריד מינון [[t:Amlodipine|Amlodipine]] למשך הטיפול ולעקוב אחר לחץ הדם (16).
 +
* מעכבים חזקים של CYP3A4 מעלים את רמות ה-Amlodipine, ובהתאם את ההשפעה הפרמקודינמית (Pharmacodynamic). יש לעקוב אחרי לחץ הדם, ולהתאים מינון התרופה או להשתמש בתרופה אחרת.
 +
* [[מעכבי פרוטאזות]] (Protease inhibitors) כ-[[Ritonavir]] {{כ}},[[Invirase]] {{כ}}(Saquinavir) ו-[[Crixivan]]{{כ}} (Indinavir)- תרופות אלה יכולות להקטין את ההשפעה הפרמקודינמית של דיהידרופירידינים. יש לעקוב אחרי ערכי לחץ הדם.
  
;Macrolides
+
יש תגובות בין-תרופתיות עם תרופות נוספות כ-Phenytoin ו-Mabthera, רובן אינן חמורות, אך יש לבדוק תגובות בין-תרופתיות לפני הרישום.
רמות Amlodipine עולות ב-100% לערך, וכן עולות רמות מקרולידים. יש מקום להוריד מינון Amlodipine למשך הטיפול ולעקוב אחר לחץ הדם (16).
 
 
 
מעכבים חזקים של CYP3A4 (רשימה מצורפת בהמשך) מעלים את רמות ה-Amlodipine, ובהתאם את האפקט הפרמקודינמי. יש לעקוב אחרי לחץ הדם, ולהתאים מינון התרופה או להשתמש בתרופה אחרת.
 
 
 
;Protease Inhibitors כItonavir ,Squinavir ו-Indinavir
 
תרופות אלה יכולות להקטין את האפקט הפרמקודינמי של Dihydropiridines. יש לעקוב אחרי ערכי לחץ הדם.
 
 
 
יש תגובות בין-תרופתיות עם תרופות נוספות כ-Phenytoin ו-Rituximab, רובן אינן חמורות, אך יש לבדוק אינטראקציות לפני הרישום.
 
 
 
==קבוצת תרופות הנמצאת בשימוש נרחב==
 
 
 
;[[Nitrates]]
 
האפקט הווזודילטטורי של Nitrates עולה בעת שימוש ב-Phosphodiesterase 5 Inhibitors, לפיכך אין להשתמש בניטרטים במשך 24 שעות אחרי נטילת Sildenafil, ו-48 שעות אחרי נטילת Tadalafil. הסיבה לאינטראקציה נובעת מכך שתרופות משתי הקבוצות פועלות דרך cGMP – ניטרטים מגבירים את ייצורו ו-PDE מאטים את הפירוק, והשילוב מעלה מאוד את רמתו, והאפקט על לחץ הדם יכול להיות דרמטי: נצפו ירידות של 30 ממ"כ בלחץ הדם הסיסטולי (17).
 
 
 
;[[Rosiglitazone]]
 
ניטרטים מעלים שכיחות איסכמיה מיוקרדיאלית בחולים המטופלים בתרופה. אף שעל פי הוראות היצרן, השילוב אינו אסור, נראה על פי מחקרים שעדיף להימנע ממנו.
 
 
 
;[[מעכבים חזקים של CYP3A4]]
 
מעלים את אפקט התרופה ותרופות אחרות העוברות מטבוליזם ע"י ציטוכרום זה (הזכרנו Amlodipine). רצוי להימנע מהשילוב או להקטין מינון ניטרטים. בין המעכבים החזקים נמצאות התרופות הבאות:{{ש}}
 
Atazanavir, Clarithromycin, Conivaptan, Darunavir, Delavirdine, Fosamprenavir, Imatinib, Indinavir, Isoniazid, Itraconazole, Ketoconazole, Ketoconazole (Systemic), Lopinavir, Nefazodone, Nelfinavir, NiCARdipine, Posaconazole, QuiNIDine, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazole.
 
 
 
כדאי לבדוק אם תרופה מהווה סובסטרט של ציטוכרום זה לפני רישום עם מעכב שלו, שכן האפקט עלול להיות מסוכן.
 
 
 
;נוגדי טסיות ונוגדי קרישה
 
'''[[Aspirin]]''': שילוב של אספירין עם צמחים המצויים בתוספי תזונה ואף ירקות המשמשים למאכל כסלרי, נבטים, שום ותה ירוק, מגבירים את אפקט האספירין משמעותית (7). במינונים הנמוכים של 325-75 מ"ג ביום המשמשים בטיפול למחלות קרדיו-וסקולריות, אין לתופעה זו משמעות, אך במינון תרפויטי למחלות ראומטיות או כנוגד כאב, כאשר משתמשים במינונים שמ-3 עד 4 גר', יש להתחשב באינטראקציות אלה. אינטראקציה דומה עם מעכבי Carbonic Anhydrase. בשילוב עם נוגדי קרישה סכנת הדימום גוברת, ויש לשים לב אם השילוב חשוב. כנ"ל בשילוב עם Clopidogrel (פלוויקס).
 
 
 
'''Clopidogrel''' ('''פלוויקס'''): צמחים רבים, וכן תרופות כרוב ה-NSAIDs וכן Fluoxetine ו-Citalopram מגבירים את הסיכון לדימום, גם על ידי הגברת האפקט על הטסיות וגם מכיוון שלחלק לא מבוטל של הצמחים יש אפקט דמוי Warfarin.
 
 
 
מובן שגם סכנת הדמם בטיפול משולב עם קומדין עולה, ויש לשקול בזהירות את הצורך בשילוב.
 
 
 
בשילוב תרופות מקבוצת ה-PPI יורדת משמעותית יעילות Clopidogrel. ירידה זו קורית מכיוון ש-Clopidogrel הוא Prodrug, ועובר מטבוליזם על ידי 7 ציטוכרומים מקבוצת CYP450 כדי להופכו למטבוליטים פעילים.
 
 
 
בשימוש משולב של Clopidogrel ו-PPI יש להימנע מהשילוב, ואם קיימת הוראה לשימוש בסותרי חומצה, עדיף להשתמש בחוסמי H2. קיימת שונות בהשפעת PPI שונים, כאשר נראה שהאפקט הקטן ביותר הוא של Pantoprazole, אך תוצאות אלה מסתמכות על מחקר יחיד. בשלב זה, אם חייבים להשתמש בשילוב של Clopidrogel ו-PPI, נראה שעדיף להשתמש בו, אך כאמור, אם השילוב אינו חיוני, יש להימנע ממנו (8). כמו כן, מעכבי טסיות הפועלים, כמו קלופידוגרל, דרך הרצפטור P2Y12 אבל אינם עוברים שפעול בכבד, כדוגמת פרסוגרל, אינם מושפעים משילוב של PPI.
 
 
 
ל-'''Warfarin''' נמצא בשימוש נרחב, לתרופה זו מספר כה גדול של אינטראקציות שלא ניתן לזוכרן. לדוגמה: Metronidazole ,Amiodarone ,Simvastatin המעכבים את הפירוק שלו. לדעתי, חיוני להקפיד לבדוק את האינטראקציות של Warfarin עם התרופות ותוספי תזונה שבהם מטופל החולה לפני תחילת הטיפול בתרופה זו (19,18).
 
 
 
==תרופות נוספות==
 
  
;תרופות אנטי-מלריות (Aminoquinolines),{{כ}} Cyclosporine, Itraconazole, Macrolide Antibiotics ו-Quinidine
+
==[[ניטרטים]] (Nitrates)==
תרופות אלה מעלות רמת Digoxin. יש לעקוב בזהירות אחר רמתו ולהתאים את המינון. אפשרות נוספת היא להפחית את מינון ה-Digoxin מראש ב-50%-25%, ולעקוב אחר הרמה. תרופה נוספת שלה אינטראקציה היא Dronedarone. התרופה מגבירה את אפקט ה-Digoxin על ה-AV-Node וכן מעלה את רמתו. אם חייבים להשתמש בשילוב, יש להפחית את מינון ה-Digoxin בחצי, ולעקוב הן אחרי רמתו בנסיוב והן לעשות מעקב אלקטרוקרדיוגרפי (20).
 
  
מפאת חוסר המקום ואורך המאמר לא נדון בכל קבוצת התרופות האנטי-אריתמיות. תרופות אלה נמצאות בשימוש נרחב למדי, ויש מקום לדון בהן במאמר נפרד. בשלב זה אני ממליץ לבדוק אינטראקציות לפני רישומן.
+
*ההשפעה מרחיבת כלי הדם של ניטרטים עולה בעת שימוש ב[[מעכבי PDE5]]{{כ}} (Phosphodiesterase 5), לפיכך אין להשתמש בניטרטים במשך 24 שעות אחרי נטילת [[Sildenafil]] ו-48 שעות אחרי נטילת [[Cialis]]{{כ}} (Tadalafil). הסיבה לתגובה נובעת מכך שתרופות משתי הקבוצות פועלות דרך cGMP {{כ}}(Cyclic Guanosine Monophosphate)– ניטרטים מגבירים את ייצורו ומעכבי PDE5 מאטים את הפירוק והשילוב מעלה מאוד את רמתו, וההשפעה על לחץ הדם יכול להיות קיצונית: נצפו ירידות של 30 ממ"כ בלחץ הדם הסיסטולי (17).
 +
*[[Rosiglitazone]]- ניטרטים מעלים שכיחות איסכמיה (Ischemia) של שריר הלב בחולים המטופלים בתרופה. אף שעל פי הוראות היצרן, השילוב אינו אסור, נראה על פי מחקרים שעדיף להימנע ממנו.
 +
* מעכבים חזקים של CYP3A4- מעלים את השפעת התרופה ותרופות אחרות העוברות חילוף חומרים ע"י ציטוכרום זה (למשל Amlodipine). רצוי להימנע מהשילוב או להקטין מינון ניטרטים. בין המעכבים החזקים נמצאות התרופות הבאות:{{ש}} [[Reyataz]] {{כ}}(Atazanavir),{{כ}} [[Clarithromycin]],{{כ}} [[Vaprisol]] {{כ}}(Conivaptan), {{כ}} [[Prezista]]{{כ}} (Darunavir), {{כ}}[[Rescriptor]]{{כ}} (Delavirdine),{{כ}} [[Lexiva]] {{כ}}(Fosamprenavir),{{כ}} [[Glivec]]{{כ}} (Imatinib),{{כ}} [[Crixivan]],{{כ}} [[Isoniazid]],{{כ}} [[Itraconazole]],{{כ}} [[Ketoconazole]],{{כ}} [[t:Ketoconazole|Ketoconazole]] (מערכתי),{{כ}} [[Lopinavir]],{{כ}} [[Nefazodone]], {{כ}}[[Viracept]]{{כ}} (Nelfinavir), {{כ}}[[Cardene]]{{כ}} (Nicardipine),{{כ}} [[Noxafil]] {{כ}}(Posaconazole), {{כ}}[[Quinidine]],{{כ}} [[Ritonavir]],{{כ}} [[Invirase]] {{כ}}(Saquinavir),{{כ}} [[Ketek]]{{כ}} (Telithromycin),{{כ}} [[Vfend]] {{כ}}(Voriconazole). {{ש}}כדאי לבדוק אם תרופה מהווה מוסב של ציטוכרום זה לפני רישום עם מעכב שלו, שכן ההשפעה עלולה להיות מסוכנת.
  
==סיכום==
+
==[[נוגדי טסיות]] ו[[נוגדי קרישה]]==
  
לתרופות המשמשות לטיפול בחולים הסובלים ממחלות לב יש אינטראקציות בין-תרופתיות מרובות. בסקירה זו הובאו השפעות של שילובי התרופות השכיחים. כדי להימנע מטעויות ברישום, חשוב להכיר את התרופות שבהן משתמשים, וכן חיוני לדעתי, להשתמש במידע הנדלה מכל מקור אפשרי בנושא האינטראקציות שלהן עם תרופות אחרות. קיימים היום מאגרי מידע ממוחשבים לא מעטים המקלים עלינו מלאכה סיזיפית, אך חשובה זו.
+
*'''[[Aspirin]]''': שילוב של אספירין עם צמחים המצויים בתוספי תזונה ואף ירקות המשמשים למאכל כסלרי, נבטים, שום ותה ירוק, מגבירים את השפעת האספירין משמעותית (7). במינונים הנמוכים של 325-75 מ"ג ביום המשמשים בטיפול למחלות לב וכלי דם, אין לתופעה זו משמעות, אך במינון טיפולי למחלות ראומטיות או כנוגד כאב, כאשר משתמשים במינונים שמ-3 עד 4 גר', יש להתחשב בתגובות בין-תרופתיות אלה. תגובה דומה עם [[מעכבי קרבוניק אנהידראז]] (Carbonic anhydrase). בשילוב עם נוגדי קרישה סכנת הדימום גוברת ויש לשים לב אם השילוב חשוב. כנ"ל בשילוב עם [[Clopidogrel]].
 +
*'''[[Clopidogrel]]''': צמחים רבים, וכן תרופות כרוב [[נוגדי דלקת לא סטרואידליים|נוגדי הדלקת הלא סטרואידליים]] וכן [[Fluoxetine]] ו-[[Citalopram]] מגבירים את הסיכון לדימום, גם על ידי הגברת ההשפעה על הטסיות וגם מכיוון שלחלק לא מבוטל של הצמחים יש אפקט דמוי [[Coumadin]]{{כ}} (Warfarin). מובן שגם סכנת הדמם בטיפול משולב עם [[t:קןמדין - Coumadin|Coumadin]] עולה, ויש לשקול בזהירות את הצורך בשילוב.
 +
* בשילוב תרופות מקבוצת [[מעכבי משאבת הפרוטונים]] (PPI, {{כ}}Proton Pump Inhibitors) יורדת משמעותית יעילות Clopidogrel. ירידה זו קורית מכיוון ש-Clopidogrel הוא קדם-תרופה (Prodrug), שעובר חילוף חומרים על ידי 7 ציטוכרומים מקבוצת CYP450 כדי להופכו לחליפים (Metabolites) פעילים. בשימוש משולב של [[t:Clopidogrel|Clopidogrel]] ומעכבי משאבת פרוטונים יש להימנע מהשילוב ואם קיימת הוראה לשימוש בסותרי חומצה, עדיף להשתמש ב[[חוסמי H2]]. קיימת שונות בהשפעת PPI שונים, כאשר נראה שההשפעה הקטנה ביותר הוא של [[Pantoprazole]], אך תוצאות אלה מסתמכות על מחקר יחיד. בשלב זה, אם חייבים להשתמש בשילוב של Clopidrogel ו-PPI, נראה שעדיף להשתמש בו, אך כאמור, אם השילוב אינו חיוני, יש להימנע ממנו (8). כמו כן, מעכבי טסיות הפועלים, כמו Clopidogrel, דרך הקולטן P2Y12 אבל אינם עוברים שפעול בכבד, כדוגמת [[Effient]] {{כ}}(Prasugrel), אינם מושפעים משילוב של PPI.
 +
*'''[[Coumadin]]''' נמצא בשימוש נרחב, לתרופה זו מספר כה גדול של תגובות בין-תרופתיות שלא ניתן לזוכרן. לדוגמה: [[Metronidazole]] {{כ}},Amiodarone {{כ}},Simvastatin המעכבים את הפירוק שלו. חיוני להקפיד לבדוק את התגובות של [[t:קןמדין - Coumadin|Coumadin]] עם התרופות ותוספי תזונה שבהם מטופל החולה לפני תחילת הטיפול בתרופה זו (19,18).
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==
שורה 127: שורה 82:
 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
  
# Belz GG, Doering W, Munkes R, et al. Interaction Between Digoxin and Calcium Antagonists and Antiarrhythmic Drugs. Clin Pharmacol Ther 1983;33:410-417  
+
# Belz GG, Doering W, Munkes R, et al. Interaction Between [[t:Digoxin|Digoxin]] and [[t:Calcium|Calcium]] Antagonists and Antiarrhythmic Drugs. Clin Pharmacol Ther 1983;33:410-417  
# Klein HO, Lang R, Weiss E, et al. The Influence of Verapamil on Serum Digoxin Concentrations. Circulation 1982;65:998-1003  
+
# Klein HO, Lang R, Weiss E, et al. The Influence of Verapamil on Serum [[t:Digoxin|Digoxin]] Concentrations. Circulation 1982;65:998-1003  
 
# Elliott HL, McLean K, Sumner DJ, et al. Immediate Cardiovascular Responses to Oral Prazosin-Effects of Concurrent Beta-Blockers. Clin Pharmacol Ther 1981;29(3):303-309  
 
# Elliott HL, McLean K, Sumner DJ, et al. Immediate Cardiovascular Responses to Oral Prazosin-Effects of Concurrent Beta-Blockers. Clin Pharmacol Ther 1981;29(3):303-309  
 
# Uroxatral (package insert). New York, NY: Sanofi-Synthelabo, Inc, 2003  
 
# Uroxatral (package insert). New York, NY: Sanofi-Synthelabo, Inc, 2003  
# Damy T, Pousset F, Caplain H, et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Interactions Between Metoprolol and Dronedarone in Extensive and Poor CYP2D6 Metabolizers Healthy Subjects. Fundam Clin Pharmacol 2004;18(1):113-123  
+
# Damy T, Pousset F, Caplain H, et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Interactions Between Metoprolol and [[t:Dronedarone|Dronedarone]] in Extensive and Poor CYP2D6 Metabolizers Healthy Subjects. Fundam Clin Pharmacol 2004;18(1):113-123  
 
# Onrust SV, Lamb HM, Balfour B. Rituximab. Drugs 1999;58(1):79-88  
 
# Onrust SV, Lamb HM, Balfour B. Rituximab. Drugs 1999;58(1):79-88  
 
# Skogh M. Extracts of Ginkgo Biloba and Bleeding or Haemorrhage. Lancet 1998;352(9134):1145-1146  
 
# Skogh M. Extracts of Ginkgo Biloba and Bleeding or Haemorrhage. Lancet 1998;352(9134):1145-1146  
# Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome. JAMA 2009;301(9):937-944  
+
# Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of [[t:Clopidogrel|Clopidogrel]] and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome. JAMA 2009;301(9):937-944  
 
# Marchlinski FE, Buxton AE, Miller JM, et al. Amiodarone Versus Amiodarone and a Type IA Agent for Treatment of Patients with Rapid Ventricular Tachycardia. Circulation 1986;74(5):1037-1043  
 
# Marchlinski FE, Buxton AE, Miller JM, et al. Amiodarone Versus Amiodarone and a Type IA Agent for Treatment of Patients with Rapid Ventricular Tachycardia. Circulation 1986;74(5):1037-1043  
 
# Lee TH, Friedman PL, Goldman L, et al. Sinus Arrest and Hypotension with Combined Amiodarone-Diltiazem Therapy. Am Heart J 1985;109:163-164  
 
# Lee TH, Friedman PL, Goldman L, et al. Sinus Arrest and Hypotension with Combined Amiodarone-Diltiazem Therapy. Am Heart J 1985;109:163-164  
 
# Oetgen WJ, Sobol SM, Tri TB, et al. Amiodarone-Digoxin Interaction. Clinical and Experimental Observations. Chest 1984;86(1):75-79  
 
# Oetgen WJ, Sobol SM, Tri TB, et al. Amiodarone-Digoxin Interaction. Clinical and Experimental Observations. Chest 1984;86(1):75-79  
# Dupont P, Hunt I, Goldberg L, et al. Colchicine Myoneuropathy in a Renal Transplant Patient. Transpl Int 2002;15:374-376  
+
# Dupont P, Hunt I, Goldberg L, et al. [[t:קולכיצין - Colchicine|Colchicine]] Myoneuropathy in a Renal Transplant Patient. Transpl Int 2002;15:374-376  
 
# Ohno Y, Hisaka A, Suzuki H. General Framework for the Quantitative Prediction of CYP3A4-Mediated Oral Drug Interactions Based on the AUC Increase by Coadministration of Standard Drugs. Clin Pharmacokinet 2007;46:681-696  
 
# Ohno Y, Hisaka A, Suzuki H. General Framework for the Quantitative Prediction of CYP3A4-Mediated Oral Drug Interactions Based on the AUC Increase by Coadministration of Standard Drugs. Clin Pharmacokinet 2007;46:681-696  
# Troger U, Lins H, Scherrmann JM, et al. Tetraparesis Associated with Colchicine Is Probably Due to Inhibition by Verapamil of the P-glycoprotein Efflux Pump in the Blood-Brain Barrier. BMJ 2005;331(7517):613  
+
# Troger U, Lins H, Scherrmann JM, et al. Tetraparesis Associated with [[t:קולכיצין - Colchicine|Colchicine]] Is Probably Due to Inhibition by Verapamil of the P-glycoprotein Efflux Pump in the Blood-Brain Barrier. BMJ 2005;331(7517):613  
# Bahls FH, Ozuna J, Ritchie DE. Interactions Between Calcium Channel Blockers and The Anticonvulsants Carbamazepine and Phenytoin. Neurology 41:740-742  
+
# Bahls FH, Ozuna J, Ritchie DE. Interactions Between [[t:Calcium|Calcium]] Channel Blockers and The Anticonvulsants [[t:Carbamazepine|Carbamazepine]] and Phenytoin. Neurology 41:740-742  
 
# Geronimo-Pardo M, Cuartero-del-Pozo AB, Jimenez-Vizuete JM, et al. Clarithromycin-Nifedipine Interaction as Possible Cause of Vasodilatory Shock. Ann Pharmacother 2005;39(3):538-542  
 
# Geronimo-Pardo M, Cuartero-del-Pozo AB, Jimenez-Vizuete JM, et al. Clarithromycin-Nifedipine Interaction as Possible Cause of Vasodilatory Shock. Ann Pharmacother 2005;39(3):538-542  
# Webb DJ, Freestone S, Allen MJ, et al. Sildenafil Citrate and Blood-Pressure-Lowering Drugs: Results of Drug Interaction Studies with an Organic Nitrate and a Calcium Antagonist. Am J Cardiol 1999;83:21-28  
+
# Webb DJ, Freestone S, Allen MJ, et al. [[t:Sildenafil|Sildenafil]] Citrate and Blood-Pressure-Lowering Drugs: Results of Drug Interaction Studies with an Organic Nitrate and a [[t:Calcium|Calcium]] Antagonist. Am J Cardiol 1999;83:21-28  
 
# Martinowitz U, Rabinovich J, Goldfarb D, et al. Interaction Between Warfarin Sodium and Amiodarone. NEJM 1981;304(11):671-672  
 
# Martinowitz U, Rabinovich J, Goldfarb D, et al. Interaction Between Warfarin Sodium and Amiodarone. NEJM 1981;304(11):671-672  
 
# Buresly K, Eisenberg MJ, Zhang X, et al. Bleeding Complications Associated with Combinations of Aspirin, Thienopyridine Derivatives, and Warfarin in Elderly Patients Following Acute Myocardial Infarction. Arch Intern Med 2005;165:784-789  
 
# Buresly K, Eisenberg MJ, Zhang X, et al. Bleeding Complications Associated with Combinations of Aspirin, Thienopyridine Derivatives, and Warfarin in Elderly Patients Following Acute Myocardial Infarction. Arch Intern Med 2005;165:784-789  
# Prescribing information. Multaq (dronedarone). Bridgewater, NJ: Sanofi-Aventis US 2009  
+
# Prescribing information. [[t:מולטאק - Multaq|Multaq]] (dronedarone). Bridgewater, NJ: Sanofi-Aventis US 2009  
  
 
</div>
 
</div>

גרסה אחרונה מ־15:59, 9 בפברואר 2021


תגובות בין-תרופתיות שכיחות של תרופות המשמשות לטיפול במחלות לב
Frequent interactions between cardiovascular
יוצר הערך ד"ר שילה לוטן
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – מחלת לב, תגובות בין תרופתיות

מחלות לב וכלי הדם הן הסיבה החשובה ביותר לתחלואה ולתמותה בעולם המערבי. חולים הסובלים ממחלות אלה מטופלים לעתים קרובות במספר רב של תרופות, חלק מהן כטיפול במחלות נלוות כסוכרת. ישנן תגובות בין-תרופתיות חשובות, בין תרופות למזון ובין תרופות לתוספי תזונה. לתרופות המשמשות לטיפול בחולים הסובלים ממחלות לב יש תגובות בין-תרופתיות מרובות. חשוב בדרך כלל להימע מהשילוב בתגובות בין-תרופתיות בדרגה D ומעלה. חשוב להכיר את התרופות שבהן משתמשים והשפעות של שילובי התרופות השכיחים, כדי להימנע מטעויות ברישום, וכן חיוני להשתמש במידע הנדלה מכל מקור אפשרי בנושא התגובות שלהן עם תרופות אחרות. קיימים היום מאגרי מידע ממוחשבים לא מעטים המקלים על מלאכה קשה, אך חשובה, זו.

חוסמי בטא (β-Blockers) ותרופות לטיפול בהפרעות קצב

לחוסמי בטא תגובות בין-תרופתיות עם תרופות המשפיעות על מערכת ההולכה, כגון Verapamil ,‏Digoxin ותרופות המשמשות לטיפול בהפרעות קצב. אף על פי ששילוב כזה יכול לגרום דופק איטי וחסמים בהולכה, לעתים אין מנוס משילוב זה כדי להאט פרפור פרוזדורים. השילוב של Verapamil ו-Digoxin עצמו אינו רצוי מכיוון ש-Verapamil מקטין פינוי Digoxin המוביל לעלייה ברמתו בנסיוב, ומגביר סיכון להרעלת Digoxin‏ (2,1).

השילוב של חוסמי בטא עם חוסמי אלפא (Alpha-1-Blockers) עלול לגרום לתת לחץ דם תנוחתי (Orthostatic hypotension) קשה ורצוי להימנע ממנו. אם חייבים להשתמש בחוסמי אלפא לטיפול בהגדלה שפירה של הערמונית (BPH, ‏Benign Prostatic Hypertrophy) במטופלים הנוטלים חוסמי בטא, מומלץ להשתמש ב-Tamsulosin ולא בתרופות אחרות (4,3).

שילוב עם חוסמי בטא ו-Multaq‏ (Dronedarone) גורם לדופק איטי. נוסף על כך, התרופה מאטה את פינוי רוב חוסמי הבטא (שתי התרופות עוברות חילוף חומרים על ידי ציטוכרום CYP2D6 וההשפעה בעיקר במטופלים שבהם יש פעילות מוגברת של האנזים (Extensive metabolizers). אם חייבים להשתמש בשילוב זה, יש להשתמש במינונים התחלתיים נמוכים של חוסמי בטא ולעלות באטיות תוך מעקב צמוד (5).

Mabthera‏ (Rituximab) מגביר השפעת תרופות להורדת לחץ דם כולל חוסמי בטא. מומלץ לא לתת תרופות אלה לפחות 12 שעות לפני הטיפול ב-Mabthera‏ (6).

Amiodarone

בשילוב עם תרופות נגד הפרעות קצב מקבוצת 1C יש הארכה של מקטע QT ועלייה בשכיחות הפרעות קצב, כולל קטלניות. יש להימנע משילוב כזה. המנגנון הוא עיכוב חילוף חומרים של תרופות נגד הפרעות קצב מקבוצת 1A על ידי הציטוכרומים, CYP3A4 CYP2C8/9 וכן CYP2D6‏ (9).

שילוב עם חוסמי סידן שאינם דיהידרופירידין (Nondhydropyridine)‏ (Diltiazem ‏,Verapamil) עלול לגרום לדופק איטי מאוד והפסקת פעילות הסינוס (Sinus arrest). אם אפשר, יש להימנע מהשילוב (10).

השילוב של Amiodarone ו-Digoxin מסוכן משתי סיבות: אחת, שתיהן מעכבות הולכה באזור הקשר פרוזדור-חדר (Atrioventricular Node, AV node) ושנייה, Amiodarone גורם לעלייה של 70% עד 400% ברמת ה-Digoxin, בדרך כלל תוך כמה שבועות מתחילת הטיפול. ,תגובה בין-תרופתית זו מסוכנת במיוחד מכיוון שאינה מופיעה מיד אחרי תחילת הטיפול ולכן מחייבת מודעות ומעקב. אם חיוני לטפל ב-Amiodarone עם Digoxin, יש להוריד את המנה לחצי עד רבע מהמינון המותאם לאותו חולה ולעקוב אחר רמות ה-Digoxin בנסיוב (11).

Amiodarone שייך לקבוצת תרופות המעכבות P-גליקופרוטאין (P-Glycoprotein). בשילוב עם Colchicine הוא גורם לעלייה של רמות Colchicine בנסיוב ובמוח. אם חייבים לטפל בתרופה זו, יש להוריד את המינון ל-0.5 מ"ג חד-פעמי ואת המנה הבאה לתת רק 3 ימים אחר כך. בחולי קדחת ים תיכונית (FMF, ‏Familial Mediterranean Fever) המינון המירבי הוא 0.5 מ"ג ביום תוך מעקב אחרי סימנים של תופעות לוואי כבחילות, כאבי בטן והקאות. אין לטפל בשילוב זה בחולים הסובלים גם ממחלת כבד.

לתרופות רבות נוספות יש תגובות עם Amiodarone כך שמומלץ לבדוק אפשרות לתגובות בכל תרופה חדשה שרוצים להוסיף לחולה המטופל בתרופה זו, מכיוון שאי אפשר לזכור את כולן (12).

Digoxin

תרופות נגד-מלריה (Aminoquinolines),‏ Cyclosporine,‏ Itraconazole, מקרולידים (Macrolides) ו-Quinidine מעלות רמת Digoxin. יש לעקוב בזהירות אחר רמתו ולהתאים את המינון. אפשרות נוספת היא להפחית את מינון ה-Digoxin מראש ב-50%-25% ולעקוב אחר הרמה. תרופה נוספת שלה תגובה בין-תרופתית היא Multaq. התרופה מגבירה את השפעת ה-Digoxin על הקשר פרוזדור-חדר וכן מעלה את רמתו. אם חייבים להשתמש בשילוב, יש להפחית את מינון ה-Digoxin בחצי, ולעקוב הן אחרי רמתו בנסיוב והן לעשות מעקב אלקטרוקרדיוגרפי (Electrocardiographic)‏ (20).

לא ניתן לדון בכל קבוצת התרופות נוגדות הפרעות הקצב, תרופות אלה נמצאות בשימוש נרחב למדי ומומלץ לבדוק תגובות בין-תרופתיות לפני רישומן.

חוסמי סידן מסוג שאינם דיהידרופירידינים ‏ (Verapamil ,Diltiazem)

לתרופות אלה תגובות עם תרופות רבות ויש לשים לב לכך. בארץ משתמשים בעיקר ב-Verapamil, ולכן ההתייחסות לתגובות של תרופה זו עם תרופות אחרות. רוב התגובות משותפות ל-Verapamil ו-Diltiazem, אך מומלץ לבדוק שוב כאשר רושמים אחת מהתרופות המוזכרות עם Diltiazem.

  • Verapamil ו-Diltiazem הם מעכבים של P-גליקופרוטאין וכאשר בדקו את ההשפעה של מתן יחד עם Colchicine, ראו עלייה של 390%-90% בשטח מתחת לעקומת ריכוז לפי זמן (AUC, ‏Area Under the Curve). כך שגם כשמטפלים בתרופות אלה, כדאי להימנע משילוב עם Colchicine ולנסות להשתמש בתרופה אחרת לשגדון. בקדחת ים תיכונית משפחתית עד 1 מ"ג ליום ולעקוב אחרי החולה (14).
  • שימוש עם Amiodarone, כפי שהוזכר קודם, יכול לגרום לדופק איטי, הפסקת פעילות הסינוס והלם בשני מנגנונים: מכיוון שכל התרופות האלה הן אינוטרופיות (Inotropic) שליליות וגורמות להאטת ההולכה באזור הקשר , ונוסף על כך, גם Verapamil ,Diltiazem וגם Amiodarone מעכבים את CYP3A4, ולכן רמותיהן יעלו במתן משולב, כך שההשפעה של הורדת לחץ הדם יגבר. לא מומלץ לשלב תרופות אלה יחד, אלא אם כן אין ברירה אחרת (10).
  • בנזודיאזפינים (Benzodiazepines) עוברים חילוף חומרים על ידי חימצון (רובם). יש להקטין מינון לחצי.
  • Digoxin- חוסמי סידן מגבירים את ההשפעה על ההולכה ומורידים את פינוי התרופה. השילוב לא מומלץ.
  • סטטינים (Statins)- פינוי חלק מהסטטינים, בעיקר Simvastatin ואולי גם Atorvastatin [מוסבים (Substrate) של CYP3A4] מואט ע"י תרופות המעכבות ציטוכרום זה, כדוגמת Verapamil ו- Diltiazem. סטטינים אחרים מפונים גם במנגנונים אחרים, ולכן יש לשקול החלפת סטטין או הקטנת מינון בחולה המטופל ב-Verapamil, וכן להדגיש בפני החולה לפנות לרופאו אם יופיעו כאבי שרירים ולעקוב אחרי תפקודי כבד.
  • מקרולידים (Macrolides) מאיטים את פינוי Verapamil. יש לנסות להימנע מהשילוב או להקטין מינון Verapamil.
  • Phenytoin- כל חוסמי הסידן בשימוש בארץ מעלים את רמת התרופה. יש להקטין מינון ולעקוב אחרי רמות Phenytoin בנסיוב. גם Phenytoin מעלה רמות חוסמי סידן. יש לעקוב ולהתאים מינון (15).
  • Multaq- יש עלייה של פי 1.7-1.5 ברמות Verapamil ו-Diltiazem, בהתאמה. כן קיימת השפעה על ההולכה. יש להקטין מינון חוסמי הסידן ולעקוב, כולל מעקב אלקטרוקרדיוגרפי.
  • Cyclosporine- יש עלייה ברמות של תרופה זו בשיעור של 40%. יש לעקוב אחר הרמות ולהתאים מינון.

יש תרופות נוספות, שכיחות פחות בשימוש, שלהן תגובות עם חוסמי סידן מקבוצת הלא דהידרופירידינים. כמו בהוספת כל תרופה חדשה, יש לבדוק תגובות בין-תרופתיות לפני רישום התרופה.

חוסמי סידן מקבוצת הדיהידרופירידינים

הבטיחות של התרופות החדשות מקבוצה זו גבוהה, ויש להן פחות תופעות לוואי בהשוואה לתרופות הישנות. לדוגמה, נשתמש ב-Amlodipine.

  • מקרולידים- רמות Amlodipine עולות ב-100% לערך, וכן עולות רמות מקרולידים. יש מקום להוריד מינון Amlodipine למשך הטיפול ולעקוב אחר לחץ הדם (16).
  • מעכבים חזקים של CYP3A4 מעלים את רמות ה-Amlodipine, ובהתאם את ההשפעה הפרמקודינמית (Pharmacodynamic). יש לעקוב אחרי לחץ הדם, ולהתאים מינון התרופה או להשתמש בתרופה אחרת.
  • מעכבי פרוטאזות (Protease inhibitors) כ-Ritonavir ‏,Invirase ‏(Saquinavir) ו-Crixivan‏ (Indinavir)- תרופות אלה יכולות להקטין את ההשפעה הפרמקודינמית של דיהידרופירידינים. יש לעקוב אחרי ערכי לחץ הדם.

יש תגובות בין-תרופתיות עם תרופות נוספות כ-Phenytoin ו-Mabthera, רובן אינן חמורות, אך יש לבדוק תגובות בין-תרופתיות לפני הרישום.

ניטרטים (Nitrates)

  • ההשפעה מרחיבת כלי הדם של ניטרטים עולה בעת שימוש במעכבי PDE5‏ (Phosphodiesterase 5), לפיכך אין להשתמש בניטרטים במשך 24 שעות אחרי נטילת Sildenafil ו-48 שעות אחרי נטילת Cialis‏ (Tadalafil). הסיבה לתגובה נובעת מכך שתרופות משתי הקבוצות פועלות דרך cGMP ‏(Cyclic Guanosine Monophosphate)– ניטרטים מגבירים את ייצורו ומעכבי PDE5 מאטים את הפירוק והשילוב מעלה מאוד את רמתו, וההשפעה על לחץ הדם יכול להיות קיצונית: נצפו ירידות של 30 ממ"כ בלחץ הדם הסיסטולי (17).
  • Rosiglitazone- ניטרטים מעלים שכיחות איסכמיה (Ischemia) של שריר הלב בחולים המטופלים בתרופה. אף שעל פי הוראות היצרן, השילוב אינו אסור, נראה על פי מחקרים שעדיף להימנע ממנו.
  • מעכבים חזקים של CYP3A4- מעלים את השפעת התרופה ותרופות אחרות העוברות חילוף חומרים ע"י ציטוכרום זה (למשל Amlodipine). רצוי להימנע מהשילוב או להקטין מינון ניטרטים. בין המעכבים החזקים נמצאות התרופות הבאות:
    Reyataz ‏(Atazanavir),‏ Clarithromycin,‏ Vaprisol ‏(Conivaptan), ‏ Prezista‏ (Darunavir), ‏Rescriptor‏ (Delavirdine),‏ Lexiva ‏(Fosamprenavir),‏ Glivec‏ (Imatinib),‏ Crixivan,‏ Isoniazid,‏ Itraconazole,‏ Ketoconazole,‏ Ketoconazole (מערכתי),‏ Lopinavir,‏ Nefazodone, ‏Viracept‏ (Nelfinavir), ‏Cardene‏ (Nicardipine),‏ Noxafil ‏(Posaconazole), ‏Quinidine,‏ Ritonavir,‏ Invirase ‏(Saquinavir),‏ Ketek‏ (Telithromycin),‏ Vfend ‏(Voriconazole).
    כדאי לבדוק אם תרופה מהווה מוסב של ציטוכרום זה לפני רישום עם מעכב שלו, שכן ההשפעה עלולה להיות מסוכנת.

נוגדי טסיות ונוגדי קרישה

  • Aspirin: שילוב של אספירין עם צמחים המצויים בתוספי תזונה ואף ירקות המשמשים למאכל כסלרי, נבטים, שום ותה ירוק, מגבירים את השפעת האספירין משמעותית (7). במינונים הנמוכים של 325-75 מ"ג ביום המשמשים בטיפול למחלות לב וכלי דם, אין לתופעה זו משמעות, אך במינון טיפולי למחלות ראומטיות או כנוגד כאב, כאשר משתמשים במינונים שמ-3 עד 4 גר', יש להתחשב בתגובות בין-תרופתיות אלה. תגובה דומה עם מעכבי קרבוניק אנהידראז (Carbonic anhydrase). בשילוב עם נוגדי קרישה סכנת הדימום גוברת ויש לשים לב אם השילוב חשוב. כנ"ל בשילוב עם Clopidogrel.
  • Clopidogrel: צמחים רבים, וכן תרופות כרוב נוגדי הדלקת הלא סטרואידליים וכן Fluoxetine ו-Citalopram מגבירים את הסיכון לדימום, גם על ידי הגברת ההשפעה על הטסיות וגם מכיוון שלחלק לא מבוטל של הצמחים יש אפקט דמוי Coumadin‏ (Warfarin). מובן שגם סכנת הדמם בטיפול משולב עם Coumadin עולה, ויש לשקול בזהירות את הצורך בשילוב.
  • בשילוב תרופות מקבוצת מעכבי משאבת הפרוטונים (PPI, ‏Proton Pump Inhibitors) יורדת משמעותית יעילות Clopidogrel. ירידה זו קורית מכיוון ש-Clopidogrel הוא קדם-תרופה (Prodrug), שעובר חילוף חומרים על ידי 7 ציטוכרומים מקבוצת CYP450 כדי להופכו לחליפים (Metabolites) פעילים. בשימוש משולב של Clopidogrel ומעכבי משאבת פרוטונים יש להימנע מהשילוב ואם קיימת הוראה לשימוש בסותרי חומצה, עדיף להשתמש בחוסמי H2. קיימת שונות בהשפעת PPI שונים, כאשר נראה שההשפעה הקטנה ביותר הוא של Pantoprazole, אך תוצאות אלה מסתמכות על מחקר יחיד. בשלב זה, אם חייבים להשתמש בשילוב של Clopidrogel ו-PPI, נראה שעדיף להשתמש בו, אך כאמור, אם השילוב אינו חיוני, יש להימנע ממנו (8). כמו כן, מעכבי טסיות הפועלים, כמו Clopidogrel, דרך הקולטן P2Y12 אבל אינם עוברים שפעול בכבד, כדוגמת Effient ‏(Prasugrel), אינם מושפעים משילוב של PPI.
  • Coumadin נמצא בשימוש נרחב, לתרופה זו מספר כה גדול של תגובות בין-תרופתיות שלא ניתן לזוכרן. לדוגמה: Metronidazole ‏,Amiodarone ‏,Simvastatin המעכבים את הפירוק שלו. חיוני להקפיד לבדוק את התגובות של Coumadin עם התרופות ותוספי תזונה שבהם מטופל החולה לפני תחילת הטיפול בתרופה זו (19,18).

ביבליוגרפיה

  1. Belz GG, Doering W, Munkes R, et al. Interaction Between Digoxin and Calcium Antagonists and Antiarrhythmic Drugs. Clin Pharmacol Ther 1983;33:410-417
  2. Klein HO, Lang R, Weiss E, et al. The Influence of Verapamil on Serum Digoxin Concentrations. Circulation 1982;65:998-1003
  3. Elliott HL, McLean K, Sumner DJ, et al. Immediate Cardiovascular Responses to Oral Prazosin-Effects of Concurrent Beta-Blockers. Clin Pharmacol Ther 1981;29(3):303-309
  4. Uroxatral (package insert). New York, NY: Sanofi-Synthelabo, Inc, 2003
  5. Damy T, Pousset F, Caplain H, et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Interactions Between Metoprolol and Dronedarone in Extensive and Poor CYP2D6 Metabolizers Healthy Subjects. Fundam Clin Pharmacol 2004;18(1):113-123
  6. Onrust SV, Lamb HM, Balfour B. Rituximab. Drugs 1999;58(1):79-88
  7. Skogh M. Extracts of Ginkgo Biloba and Bleeding or Haemorrhage. Lancet 1998;352(9134):1145-1146
  8. Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome. JAMA 2009;301(9):937-944
  9. Marchlinski FE, Buxton AE, Miller JM, et al. Amiodarone Versus Amiodarone and a Type IA Agent for Treatment of Patients with Rapid Ventricular Tachycardia. Circulation 1986;74(5):1037-1043
  10. Lee TH, Friedman PL, Goldman L, et al. Sinus Arrest and Hypotension with Combined Amiodarone-Diltiazem Therapy. Am Heart J 1985;109:163-164
  11. Oetgen WJ, Sobol SM, Tri TB, et al. Amiodarone-Digoxin Interaction. Clinical and Experimental Observations. Chest 1984;86(1):75-79
  12. Dupont P, Hunt I, Goldberg L, et al. Colchicine Myoneuropathy in a Renal Transplant Patient. Transpl Int 2002;15:374-376
  13. Ohno Y, Hisaka A, Suzuki H. General Framework for the Quantitative Prediction of CYP3A4-Mediated Oral Drug Interactions Based on the AUC Increase by Coadministration of Standard Drugs. Clin Pharmacokinet 2007;46:681-696
  14. Troger U, Lins H, Scherrmann JM, et al. Tetraparesis Associated with Colchicine Is Probably Due to Inhibition by Verapamil of the P-glycoprotein Efflux Pump in the Blood-Brain Barrier. BMJ 2005;331(7517):613
  15. Bahls FH, Ozuna J, Ritchie DE. Interactions Between Calcium Channel Blockers and The Anticonvulsants Carbamazepine and Phenytoin. Neurology 41:740-742
  16. Geronimo-Pardo M, Cuartero-del-Pozo AB, Jimenez-Vizuete JM, et al. Clarithromycin-Nifedipine Interaction as Possible Cause of Vasodilatory Shock. Ann Pharmacother 2005;39(3):538-542
  17. Webb DJ, Freestone S, Allen MJ, et al. Sildenafil Citrate and Blood-Pressure-Lowering Drugs: Results of Drug Interaction Studies with an Organic Nitrate and a Calcium Antagonist. Am J Cardiol 1999;83:21-28
  18. Martinowitz U, Rabinovich J, Goldfarb D, et al. Interaction Between Warfarin Sodium and Amiodarone. NEJM 1981;304(11):671-672
  19. Buresly K, Eisenberg MJ, Zhang X, et al. Bleeding Complications Associated with Combinations of Aspirin, Thienopyridine Derivatives, and Warfarin in Elderly Patients Following Acute Myocardial Infarction. Arch Intern Med 2005;165:784-789
  20. Prescribing information. Multaq (dronedarone). Bridgewater, NJ: Sanofi-Aventis US 2009

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר שילה לוטן, מנהל השירות לפרמקולוגיה קלינית, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא והפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב


פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, ספטמבר 2010, גיליון מס' 22, מדיקל מדיה