האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia"

מתוך ויקירפואה

 
(123 גרסאות ביניים של 6 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 2: שורה 2:
 
|תמונה=
 
|תמונה=
 
|כיתוב תמונה=
 
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=היפרפרולקטינמיה,
+
|שם עברי=גישה להיפרפרולקטינמיה
|שם לועזי= Hyperprolactinaemia
+
|שם לועזי= Approach to hyperprolactinaemia
 
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
 
|שמות נוספים=יתר פרולקטין בדם
|ICD-10=
+
|ICD-10= {{ICD10|E|22|1|e|20}}
|ICD-9=
+
|ICD-9= {{ICD9|253.1}}
|MeSH=
+
|MeSH=D006966
 
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
 
|יוצר הערך=[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
}}
+
}}  
 
{{הרחבה|פרולקטין}}
 
{{הרחבה|פרולקטין}}
==הקדמה==
+
פרולקטין ([[Prolactin]]) הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה (Hypophysis) הקדמית. [[הנקה]] היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת ל[[הפרשה מהפטמה - Nipple discharge#גלקטוריאה|הפרשת חלב]] (גלקטוריאה, Galactorrhea). גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן ([[Estrogen]]) והורמון משחרר תירוטרופין (Thyrotropin-Releasing Hormon, TRH). מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה (Hyperprolactinemia) קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית (Pituitary adenoma). מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת הפוגה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין ([[t:Dopamine|Dopamine]]) מההיפותלמוס (Hypothalamus). דופמין מופרש למערכת הפורטלית (Portal system, רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לקולטנים דופמינרגיים (Dopaminergic Receptors) מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים (Lactotroph). המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (Pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר [[תת פעילות של בלוטת המין]] (Hypogonadism) וגלקטוריאה. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו [[כאב ראש]] והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת גלקטוריאה הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.
  
פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. הנקה היא הגירוי הפיזיולוגי העקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת לגלקטוריאה. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן וכן thyrotropin releasung hormon (TRH). מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להמנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפאתולוגיה העקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית, המחשבה של גידול סמוך למוח גורם למטופלים חשש רב אבל צריך לזכור שמדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול תרופתי ובחלק לא מבוטל מושגת רמיסיה ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרים בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ונקשר לרצפטורים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. לחץ על גבעול ההיפופיזה (pituitary stalk) עלול להפריעה לדיכוי הדופמינרגי מההיפותלמוס מיכוון שהמערכת הפורטלית נמצאת בגבעול ההיפופיזה, לכן כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה וסמוך לה עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. ויסות רמת הפרולקטין מורכב וכולל השפעה של נוירוטרנסמיטרים, נוירוהורמונים והורמונים סיסטמיים. לדוגמא הנוירוטרנסמיטרים סרטונין ונוראפינפרין מעכבים הפרשת דופמין וכך מגבירים הפרשת פרולקטין, בעוד TRH (thyrotropin realising hormone) ואוקסיטוצין הם דוגמא לנוירוהורמונים שמגבירים הפרשת פרולקטין. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה היא בעיקר היפוגונזיזם וגלקטוריאה, והקליניקה שנגרמת מנוכחות המסה הם סימנים נוירולוגים בעיקר כאב ראש והפרעות בראיה (השפעת המסה mass effect). בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים פוסטמנופאוזליות נדיר גלקטוריאה כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.
+
== אפידמיולוגיה ==
  
==אפידמיולוגיה==
+
היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות ל[[אל וסת]] (Amenorrhea) שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות אדנומה היפופיזרית, ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ ,NonFunctioning Pituitary Adenoma).
  
היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות לאמנוריאה (amenorreha) שניונית. היפרפרולקטינמיה פאתולוגית (לא עקב גירוי פיזיולוגי ולא משני לטיפול תרופתי) היא ממצא שכיח בעיקר עקב אדנומה היפופיזרית ומבין האדנומות ההיפופיזריות פרולקטינומה היא השכיחה ביותר ואחר כך אדנומה לא מתפקדת.
+
==אטיולוגיה==
 +
{{הפניה לערך מורחב|פרולקטינומה - Prolactinoma}}
 +
הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים (תרופתיים) ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל [[היריון]], [[הנקה]], [[שינה]] ו[[מאמץ גופני]]. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות ה[[t:Antipsychotics - N05A|אנטי פסיכוטיות]] (Antipsychotics), בעיקר [[t:Risperdal|Risperdal]], {{כ}}[[t:Phenothiazine|Phenothiazine]]{{כ}} וכן [[t:Haloperidol|Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[t:Solian|Solian]]{{כ}} (Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[t:Pramin|Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide) וכן [[t:Motilium|Motilium]]{{כ}} (Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת [[t:Selective serotonin reuptake inhibitors - N06AB|מעכבי ספיגת סרוטונין סלקטיבים]] (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת [[t:Calcium channel blockers - C08|מעכבי תעלות סידן]] [[t:Verapamil|Verapamil]].
 +
 
 +
הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות [[גידול]], תהליך דלקתי או וסקולרי (של כלי דם). סיבות נוספות כוללות: [[אי ספיקת כליות]], [[אי ספיקת כבד]], [[תת פעילות של בלוטת התריס]] ו[[תסמונת השחלה הפוליציסטית]] (Polycystic ovary syndrome). היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10 אחוזים מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30 אחוזים ההיפרפרולקטינמיה חולפת.
 +
 
 +
'''פרולקטינומה (Prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40 אחוזים מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון אנשים, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 50-20 שנים, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדרות כבעלות קוטר קטן מ-10 מילימטר) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעלות קוטר גדול מ-10 מילימטר), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור וגלקטוריאה, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו (Libido) ו[[הפרעה בזקפה]]. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50 אחוזים מהאדנומות בהיפופיזה.
 +
 +
'''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת רב בלוטית - Multiple endocrine neoplasia|תסמונת MEN1]] {{כ}}( Multiple Endocrine  Neoplasia Syndrome), ובילדים בעיקר כחלק מ-McCune-Albright syndrome. בממוצע, כ-20 אחוזים מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים (Sporadic), תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדלה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או לא טיפוסית (Atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.
  
==אטיולוגיה==
+
==קליניקה==
  
הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופאתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים כולל הריון, הנקה, שינה ומאמץ גופני. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות בעיקר risperidon, phenothiazines וכן haloperidol ומהאנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר amisulpride. קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות שמשפיעות על תנועתיות הקיבה בעיקר metoclopramide וכן domperidone. תרופות שגורמות להיפרפרולקטינמיה יותר קלה הן בעיקר מקבוצת selective serotonin reuptake inhibitors וכן תרופה להורדת לחץ דם verapamil.
+
היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת הורמון משחרר גונדוטרופינים (Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH) ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים ([[הורמון מעודד הזקיק - Follicle stimulating hormone|Follicle Stimulating Hormone]] ,FSH, ו-LH {{כ}},[[t:Luteinizing Hormone|Luteinizing Hormone]]). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, תת פעילות של בלוטת המין ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לתת פעילות של בלוטת המין ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר כאב ראש והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, מיעוט במחזורים (אוליגומנוריאה, Oligomenorrhea) או אל וסת וגלקטוריאה. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ה-Hypogonadism. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מאל וסת, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין גלקטוריאה, ומצד שני לנשים רבות עם גלקטוריאה אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר [[היריון|הריונות]], כך שגלקטוריאה לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר ירידה ביצר המין (Libido), הפרעות בזקפה, [[גינקומסטיה - Gynecomastia|גינקומסטיה]] (Gynecomastia) ולעיתים נדירות גלקטוריאה. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, תת פעילות של בלוטת המין גורמת בטווח הקצר לירידה בליבידו ול[[עייפות]], ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת וב[[צפיפות עצם|צפיפות העצם]]. נשים ב[[גיל המעבר]] (Postmenopausal) נמצאות כבר במצב של תת פעילות של בלוטת המין ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן גלקטוריאה איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה.
 +
מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גדלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גדלה למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גדלה. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה, האדנומה גדלה.
  
הפאתולוגיה השכיחה להיפרפרולקטינמיה היא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פאתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה שלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לגירוי הדופמינרגי, מסה כזאת יכולה להמצא בהיפופיזה בהיפותלמוס או ממקור אחר סמוך. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או ואסקולרי. היפרפרולקטינמיה נגרמת לעיתים מאי ספיקת כליות, אי ספקת כבד, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס ותסמונת השחלות הפוליצסטיות. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה אידיופאטית, ב 10% מהמקרים עם הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה וב 30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.
+
==אבחנה==
  
פרולקטינומה (prolactinoma): פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר כ 40% מהאדנומות ההיפופיזריות, השכיחות במבוגרים כ 100 מקרים למיליון אנשים. בנשים בגגילאים 20 עד 50 פרולקטינומה שכיחה פי 10 יותר מבגברים. מיקרופרולקטינומות (קוטר פחות מ 10 מ"מ) שכיחות יותר ממאקרופרולקטינומות (קוטר מעל 10 מ"מ) בנשים ואילו בגברים מאקרופרולקטינומות יותר שכיחות. יתכן שההבדל נובע מההבדל בבטוי הקליני, בנשים הקליניקה יותר ברורה, הפסקה של המחזור וגלקטוריאה ואילו בגברים התפתחות איטית של ירידה בליבידו והפרעה בזקפה. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ולכן המחלה מאובחנת כאשר הפרולקטינומה גדולה וגורת לכאב ראש והפרעה בראיה. אחרי גיל 50 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים דומה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה נדירה אבל עדיין מהווה כ 50% מהאדנומות בהיפופיזה. פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית במבוגרים בעיקר כחלק מתסמות MEN1 ובילדים בעיקר כחלק מתסמונת McCune-Albright.
+
במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים [[MRI|דימות תהודה מגנטית]] (Magneic Resonance Imaging, MRI) של המוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצעת בדיקת MRI של המוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10 אחוזים מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול היריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 30-20 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.  
  
בסביבות 20% מחולי תסמונת MEN 1 יפתחו פרולקטינומה ולעומת המקרים הספורדים יותר שכיח מאקרופרולקטינומה ופחות מגיבים לטיפול תרופתי. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר, האבחנה רק בעקבות הופעת גרורות מרחוקות והפרוגנוזה גרועה. מיקרופרולקטינומות לרוב לא גודלות עם הזמן ונדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטנומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדילה מהירה. יש קשר בין רמת הפולקטין לגודל האדנומה, לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת, תוארו מקרים נדירים שלמרות שרמת הפרולקטין לא עלתה האדנומה גדלה.
+
חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולגלקטוריאה, ובגברים לירידה ביצר המיני ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 מיקרוגרם/ליטר (או 2100 מילי-יחידות בינלאומיות/ליטר); פרט לתרופות: Pramin {{כ}},Phenothiazine,ו- Risperidone שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל.  תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[Aripiprazole]] היא תרופה אנטיפסיכוטית לא טיפוסית (Atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.
  
==קליניקה==
+
במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע מצב דחק (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים קנולה ורידית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 30-20 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות נצפית מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של מצב דחק. אם רמת הפרולקטין מעל 250 מיקרוגרם/ליטר (או 5300 מילי-יחידות בינלאומיות/ליטר) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- Risperidone{{כ}} או Pramin, אם הרמה מעל 500 מיקרוגרם/ליטר (או 10,600 מילי-יחידות בינלאומיות/ליטר) זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה המתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (אפקט על שם הוק). לכן, בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 מיקרוגרם/ליטר (או 5300 מילי-יחידות בינלאומיות/ליטר) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלזמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).
  
היפרפרולקטינמיה פאתולוגית גורמת לדיכוי של הפרשת GnRH (gonadotropin releasing hormone( ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, היפוגונדיזם והשפעת המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לירידה בהורמוני המין והיפוגונדיזם בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר כאב ראש והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמודבר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאלים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים פרמנופאוזליות הקליניקה בעיקר הפרעת פוריות, מיעוט של מחזורים או העדר מחזור וגלקטוריאה. קיים מתאם בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם, כשרמת הפרולקטין עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה, בעיקר הפרעת פוריות, לעיתים אפילו עם מחזור סדיר ואילו כשרמת הפרולקטין מעל פי 5 העדר מחזור, גלי חום ויובש ואגינלי, בטווח הביניים לרוב הפרעות במחזור. ברוב השנים עם היפרפרולקטינמיה אין גלקטוריאה ומצד שני בנשים רבות עם גלקטוריאה אין היפרפרולקטינמיה. בגברים הקליניקה בעיקר ירידה בליבידו, הפרעה בזקפה, גניקומסטיה ונדיר גלקטוריאה. בדומה לנשים קיים מתאם בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים היפוגונדיזם בטווח הקצר גורם ירידה בליבידו ובאנרגיה ובטווח הארוך גם ירידה במסת השרירים, תשעורת וצפיפות עצם. כנראה שההפרעה בזקפה ללא קשר לחסר בטסטוסטרון וטיפול באגוניסטים דופמינרגיים מטיב. בנשים פוסטמנופאוזליות הקליניקה נדירה כי הן כבר במצב של היפוגונדיזם ובחסר של אסטרוגן גם גלקטוריאה יותר נדירה. רק במקרים של מסה גדולה יהיו תסמני השפעת המסה, כאב ראש והפרעה בשדה הראייה.
+
'''מאקרופרולקטין (Macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קוולנטים (Covalent), לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי (Monomeric), אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.
  
 +
'''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא MRI. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות ל- Gadolinium יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם דימות תהודה מגנטית של המוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע דימות תהודה מגנטית אז מומלץ לבצע [[CT|טומוגרפיה ממוחשבת]] (Comupted Tomography, CT) של המוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. MRI תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.
  
==אבחנה==
+
'''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (Sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 (1-IGF{{כ}} ,Insulin-like Growth Factor 1), כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר ב[[אקרומגליה - Acromegaly|אקרומגליה]] (Acromegaly). במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.
  
במקרה של קליניקה חשודה, קודם בודקים רמת פרולקטין ואם פרולקטין מוגבר שוללים סיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס ואי ספיקת כליות) ואז המבצעים MRI מכוון להיפופיזה לבירור האטיולוגיה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, קודם מאבחנים היפרפרולקטינמיה ואז מתקדמים להדמיה, אסור לשכוח שבאוכלוסיה הבריאה כאשר מבוצע MRI מוח כשאין חשד קליני למחלה היפופיזרית ב 10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. לכן בבירור של היפרפרולקטינמיה צריך קודם לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין במיוחד אם פרולקטין מוגבר פחות מפי 2 מהטווח העליון של הנורמה. חשוב לשלול הריון, לוודא שלקיחת הדגימה אחרי צום של מספר שעות, אחרי שעתיים ערות ואחרי 20-30 דקות מנוחה במקום הבדיקה (אפשר בכל שעה, המחזוריות היומית ברמת הפרולקטין לא משמעותית). בבדיקות הדם גם חשוב לשלול היפותירואידיזם ראשוני ואי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.
+
==טיפול==
  
כמובן חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע של תרופות לעיתים אסימפטומטית אבל בנשים עלולה לגרום להפרעה במחזור וגלקטוריה ובגברים ירידה בליבידו והפרעה בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע של תרופות רמת הפרולקטין עד 100 mcg/liter או 2100 mIU/liter, פרט ל risperdal, metoclopramide ו phenothiazines שעלולים לגרום לעלייה יותר משמעותית. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק לפחות ל 72 שעות או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ולחזור על רמת פרולקטין, תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל.  תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות רצפטור לדופמין מסוג D2 באופן משתנה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה, aripiprazole זו תרופה אנטיפסיכוטית אטיפית (atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקאינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיע בדיוק עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה לשלול גידול בהיפופיזה או היפותלמוס.  
+
;טיפול בפרולקטינומה:
 +
מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולקטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני תת הפעילות של בלוטת המין. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם
 +
[[t:Dopamine agonists - N04BC|אגוניסטים לרצפטור של דופמין]]. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל מאחר ונדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות למנופאוזה, ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע MRI מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת ה- MRI אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו גלקטוריאה או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. [[טיפול קרינתי]] מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).
  
במקרים שייש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרלקטין). במבחן מנוחה, קודם מחדירים פרפרית ואז לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם בזמן ביצוע הבדיקה רמת הפרולקטין הגבוה יורדת לתחום הנורמה קרוב לוודאי היפרפרולקטינמיה על רקע של עקה או שהבדיקה נלקחה בתנאים לא נכונים. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter או 5300 mIU/liter אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב risperdal או metoclopramide ואם הרמה מעל 500 mcg/liter או 10,300 mIU/liter,  אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוה עלולה לגרום להפרעה במדידה שגורמת למדידה של רמת פרולקטין נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית, לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת פחות מ 250 mcg/liter או 5300 mIU/liter אז מומלץ לחזור על מדידת פרולקטין אחרי דילול של הפלסמה אחת ל 100 (מבטל את ההפרעה במדידה).
+
;אגוניסטים דופמינרגיים:
 +
בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים (Dopamine agonists) המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[t:Cabergoline|Cabergoline]]{{כ}} ו- [[t:Parilac|Parilac]] {{כ}}(Bromocriptine). ברוב המקרים תרופת הבחירה היא Cabergoline{{כ}} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות [[בחילות והקאות]], תת [[לחץ דם]] תנוחתי (Orthostatic hypotension), סחרחורות, כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.
  
מאקרופרולקטין (macroprolactin) הוא צבר של מולקולות פרולקטין קשורים בקשרים קוולמנטים, לפעמים קשור בנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין פחות מתפנה ולכן מצטבר אבל פחות פעיל ביולוגית. החשיבות של המאקרופרולקטין בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת, חלק מהתבחינים בשימוש בארץ לא מושפעים ממאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות פרולקטין מוגבר, שכיח שמאקרופרולקטינמיה היא הגורם.  
+
Cabergoline{{כ}} הוא אגוניסט סלקטיבי לרצפטור דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול בפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של Cabergoline{{כ}} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מיליגרם (מ"ג) פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95 אחוזים מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי.  
  
אחרי שנשללו סיבות משניות מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם MRI מוח מכוון להיפופיזה עם ובלי גדוליניום. במקרים שלא ניתן לבצע MRI אז מומלץ לבצע CT מוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבול של אדנומה גדולה. MRI תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה. במקרה של מאקרואדנומה לעיתים קשה לקבוע האם מדובר בהפרשת פרולקטין מוגברת משנית ללחץ על גבעול ההיפופיזה או שמדובר בפרולקטינומה. מאקרואדנומה שמשתרעת מעבר לתחום הסלה (sella) יש צורך בביצוע בדיקת שדה ראייה. בהיפרפרולקטינמיה משנית לאדנומה מפרישה פרולקטין מומלץ לבדוק רמת IGF-1 כי לא נדיר שהאדנומה מפרישה פרולקטין והורמון גדילה.
+
במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון.  אחרי 24-12 חודשי טיפול מעל ל-80 אחוזים מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20 אחוזים, וכ-30 אחוזים יעלמו לחלוטין. טיפול ב-Cabergoline{{כ}} בחולים שטופלו לפני כן ב-Bromocriptine{{כ}} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב- Bromocriptine. מינון גבוה של Cabergoline{{כ}} (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי [[פרקינסון]]) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (2-1 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. Bromocriptine הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. Bromocriptine הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-Cabergoline{{כ}}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-Bromocriptine, לעיתים משתמשים במינונים של 30-20 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85 אחוזים במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70 אחוזים במאקרופרולקטינומה.
במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.
 
  
==טיפול==
+
;הפסקת טיפול תרופתי:
 +
לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג הפוגה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.
  
ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי כאשר המטופל חסר תסמינים אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של היפוגונדיזם או אוסטיאופורוזיס ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או טסטוסטרון. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת, אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אבל עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית לתת פעילות ראשונית של בלוטת התיס הטיפול הוא Levothyroxin.
+
;פרולקטינומה עמידה:
 +
אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50 אחוזים מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול.  לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או להפך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. מצב בו המטופל אינו מסוגל לסבול אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-Cabergoline{{כ}} עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב [[אקו לב]].
  
מטרת הטיפול בפרולקטינומה להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע תסמיני ההיפוגונדיזם, ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לרצפטור לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין צורך לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. בחסרים של הורמוני היפופיזה מטפלים כמקובל פרט לחסר בהורמוני מין והורמון גדילה שלרוב משתפרים בעקבות טיפול באגוניסטים דופמינרגיים. בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, קברגולין (cabergolin) וברמוקריפטין (bromocriptine). ברוב המקרים תרופת הבחירה היא קברגולין כי יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין וכיווץ הגידול עם פחות תופעות לוואי (בעיקר בחילה) ובנוסף צורת מתן יותר נוחה. לרוב תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאש ראש והפרעה בשדה הראיה). גידולים שרגישים לאגוניסטים של דופמין נדיר שיפתחו עמידות לטיפול. לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך כשנה-שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, לאחר הפסקת הטיפול במשך מעקב ארוך אין חזרה של הפרולקטינומה. גם במקרים שבעקבות הטיפול רמת הפרולקטין תקינה והגידול התכווץ מעל 50% אפשר להפסיק טיפול ולעקוב אחרי רמת הפרולקטין והקליניקה ובמידת הצורך לחדש טיפול. הריון ומנופאוזה הם מצבים שקשורים ברמיסיה ספונטנית של פרולקטינומה. ניתוח ו/או טיפול קרינתי שמורים למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול ניתוחי דחוף רק במקרים נדירים של דימום גדול בגידול (apoplexy), גם במקה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדה הראייה מומלץ קודם טיפול תרופתי עקב ההשפעה המהירה תוך ימים.
+
;טיפול בפרולקטינומה בהיריון:
 +
בהיריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה (Hyperplasia) של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהיריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה המוגבלת לאוכף התורכי, לרוב, לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההיריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההיריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב- Cabergoline{{כ}} או ב- Bromocriptine בהיריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של Bromocriptine בהיריון, אבל גם טיפול ב-Cabergoline{{כ}} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר אינו מספק ומומלץ שכל אישה המטופלת באגוניסטים דופמינרגיים והנכנסת להיריון תפסיק את הטיפול, אלא אם כן היא סובלת ממאקרואדנומה וישנו חשש שהיא תגדל בהיריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהיריון לא מומלץ לעקוב אחר רמת הפרולקטין, מאחר ואם ישנה עליה, המשמעות אינה ברורה (לנוכח העליה הפיזיולוגית בזמן ההריון). בנוסף, בהיריון לא מומלץ לחזור על בדיקת MRI. במידה וישנם כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להיריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להיריון.
  
קברגולין הוא אגוניסט סלקטיבי לרצפטור דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר בטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של קברגולין מאפשר מתן במינון אחת לשבוע, במינון של 1 מ"ג לשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב 95% מהמקרים. בטיפול בקברגולין מושגת רמת נורמלית של פרולקטין יותר במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. לרוב מתחילים בחצי כדור או כדור שלם של קברגולין כלומר 0.25 מ"ג או 0.5 מ"ג בהתאמה, פעם בשבוע ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל 80% מהאדנומות יתכווצו במעל 20% וכ 30% יעלמו לחלוטין. טיפול בקברגולין בחולים שטופלו בברומוקריפטין לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול גם במקרים של עמידות לטיפול בברומוקריפטין.
+
;היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:
 +
ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר ישנם תסמינים של תת פעילות של בלוטת המין או [[אוסטאופורוזיס]] (Osteoporosis) ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או [[טסטוסטרון - Testosterone|טסטוסטרון]] (Testosterone). טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה (Psychosis). בהיפרפרולקטינמיה משנית לתת פעילות ראשונית של בלוטת התריס הטיפול הוא [[t:Levothyroxin|Levothyroxin]]{{כ}} (Eltroxin).
  
ברומוקריפטין הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 פחותה. ברומוקריפטין הוא האלטרנטיבה הטיפולית לקברגולין, אבל עקב משך פעולה קצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול בברומוקריפטין לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ של הגדול מושג בכ 85% מהמאקרופרולקטינומות ו ב 70% מהמיקרופרולקטינומות. תופעות הלוואי של ברומוקריפטין כוללות בחילות הקאות, ירידת לחץ דם תנוחתית, סחרחורת וכאבי ראש.
+
== פרוגנוזה ==
  
==דגלים אדומים==
+
== דגלים אדומים ==
  
חשוב לברר כל היפרפרולקטינמיה, היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול וסיבות נוספות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שתגובה לטיפול היא לא עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט (עד פי 10 מהקצה העליון של הנורמה) צריך מדידת פרולקטין מסרום מיהול 1:100 כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.
+
כל מקרה של היפרפרולקטינמיה מחייב בירור, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת (Non-functioning adenoma) עם לחץ גבולי, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 מיקרוגרם/ליטר (או 5300 מילי-יחידות בינלאומיות) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.
  
 +
== ביבליוגרפיה ==
  
 +
== קישורים חיצוניים ==
  
יחידות:     1mcg/liter = 21.2 mIU/liter
+
<blockquote>
 +
<div style="text-align: left; direction: ltr">
  
 +
# Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA,  Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
 +
# Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol.  2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
 +
#  Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.
 +
</div>
 +
</blockquote>
  
  
 
{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}
 
{{ייחוס|[[משתמש:עמיר בשקין|ד"ר עמיר בשקין]]}}
 +
 +
{{רישיון cc}}
 +
 
[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
 
[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גרסה אחרונה מ־07:14, 6 באפריל 2021


גישה להיפרפרולקטינמיה
Approach to hyperprolactinaemia
שמות נוספים יתר פרולקטין בדם
ICD-10 Chapter E 22.1
ICD-9 253.1
MeSH D006966
יוצר הערך ד"ר עמיר בשקין
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםפרולקטין

פרולקטין (Prolactin) הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה (Hypophysis) הקדמית. הנקה היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת להפרשת חלב (גלקטוריאה, Galactorrhea). גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן (Estrogen) והורמון משחרר תירוטרופין (Thyrotropin-Releasing Hormon, TRH). מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה (Hyperprolactinemia) קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית (Pituitary adenoma). מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת הפוגה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamine) מההיפותלמוס (Hypothalamus). דופמין מופרש למערכת הפורטלית (Portal system, רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לקולטנים דופמינרגיים (Dopaminergic Receptors) מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים (Lactotroph). המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (Pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר תת פעילות של בלוטת המין (Hypogonadism) וגלקטוריאה. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת גלקטוריאה הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.

אפידמיולוגיה

היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות לאל וסת (Amenorrhea) שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות אדנומה היפופיזרית, ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA‏ ,NonFunctioning Pituitary Adenoma).

אטיולוגיה

Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחבפרולקטינומה - Prolactinoma

הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים (תרופתיים) ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל היריון, הנקה, שינה ומאמץ גופני. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות (Antipsychotics), בעיקר Risperdal, ‏Phenothiazine‏ וכן Haloperidol, ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר Solian‏ (Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר Pramin‏ (Metoclopramide) וכן Motilium‏ (Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין סלקטיבים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן Verapamil.

הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי (של כלי דם). סיבות נוספות כוללות: אי ספיקת כליות, אי ספיקת כבד, תת פעילות של בלוטת התריס ותסמונת השחלה הפוליציסטית (Polycystic ovary syndrome). היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10 אחוזים מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30 אחוזים ההיפרפרולקטינמיה חולפת.

פרולקטינומה (Prolactinoma): פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40 אחוזים מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון אנשים, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 50-20 שנים, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדרות כבעלות קוטר קטן מ-10 מילימטר) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעלות קוטר גדול מ-10 מילימטר), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור וגלקטוריאה, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו (Libido) והפרעה בזקפה. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50 אחוזים מהאדנומות בהיפופיזה.

מקרים מיוחדים: פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-תסמונת MEN1 ‏( Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome), ובילדים בעיקר כחלק מ-McCune-Albright syndrome. בממוצע, כ-20 אחוזים מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים (Sporadic), תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדלה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או לא טיפוסית (Atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.

קליניקה

היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת הורמון משחרר גונדוטרופינים (Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH) ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (Follicle Stimulating Hormone ,FSH, ו-LH ‏,Luteinizing Hormone). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, תת פעילות של בלוטת המין ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת לתת פעילות של בלוטת המין ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר כאב ראש והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, מיעוט במחזורים (אוליגומנוריאה, Oligomenorrhea) או אל וסת וגלקטוריאה. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ה-Hypogonadism. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מאל וסת, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין גלקטוריאה, ומצד שני לנשים רבות עם גלקטוריאה אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שגלקטוריאה לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר ירידה ביצר המין (Libido), הפרעות בזקפה, גינקומסטיה (Gynecomastia) ולעיתים נדירות גלקטוריאה. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, תת פעילות של בלוטת המין גורמת בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים בגיל המעבר (Postmenopausal) נמצאות כבר במצב של תת פעילות של בלוטת המין ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן גלקטוריאה איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה. מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גדלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גדלה למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גדלה. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה, האדנומה גדלה.

אבחנה

במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים דימות תהודה מגנטית (Magneic Resonance Imaging, MRI) של המוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצעת בדיקת MRI של המוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10 אחוזים מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול היריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 30-20 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.

חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולגלקטוריאה, ובגברים לירידה ביצר המיני ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 מיקרוגרם/ליטר (או 2100 מילי-יחידות בינלאומיות/ליטר); פרט לתרופות: Pramin ‏,Phenothiazine,ו- Risperidone שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. Aripiprazole היא תרופה אנטיפסיכוטית לא טיפוסית (Atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.

במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע מצב דחק (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים קנולה ורידית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 30-20 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות נצפית מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של מצב דחק. אם רמת הפרולקטין מעל 250 מיקרוגרם/ליטר (או 5300 מילי-יחידות בינלאומיות/ליטר) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- Risperidone‏ או Pramin, אם הרמה מעל 500 מיקרוגרם/ליטר (או 10,600 מילי-יחידות בינלאומיות/ליטר) זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה המתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (אפקט על שם הוק). לכן, בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 מיקרוגרם/ליטר (או 5300 מילי-יחידות בינלאומיות/ליטר) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלזמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).

מאקרופרולקטין (Macroprolactin): זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קוולנטים (Covalent), לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי (Monomeric), אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.

הדמיה: ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא MRI. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות ל- Gadolinium יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם דימות תהודה מגנטית של המוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע דימות תהודה מגנטית אז מומלץ לבצע טומוגרפיה ממוחשבת (Comupted Tomography, CT) של המוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. MRI תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.

בירור נוסף: כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (Sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 (1-IGF‏ ,Insulin-like Growth Factor 1), כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר באקרומגליה (Acromegaly). במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.

טיפול

טיפול בפרולקטינומה

מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולקטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני תת הפעילות של בלוטת המין. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לרצפטור של דופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל מאחר ונדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות למנופאוזה, ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע MRI מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת ה- MRI אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו גלקטוריאה או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).

אגוניסטים דופמינרגיים

בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים (Dopamine agonists) המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, Cabergoline‏ ו- Parilac ‏(Bromocriptine). ברוב המקרים תרופת הבחירה היא Cabergoline‏ כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, תת לחץ דם תנוחתי (Orthostatic hypotension), סחרחורות, כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף.

Cabergoline‏ הוא אגוניסט סלקטיבי לרצפטור דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול בפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של Cabergoline‏ מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מיליגרם (מ"ג) פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95 אחוזים מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי.

במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 24-12 חודשי טיפול מעל ל-80 אחוזים מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20 אחוזים, וכ-30 אחוזים יעלמו לחלוטין. טיפול ב-Cabergoline‏ בחולים שטופלו לפני כן ב-Bromocriptine‏ לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב- Bromocriptine. מינון גבוה של Cabergoline‏ (לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי פרקינסון) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (2-1 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. Bromocriptine הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. Bromocriptine הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-Cabergoline‏, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-Bromocriptine, לעיתים משתמשים במינונים של 30-20 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85 אחוזים במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70 אחוזים במאקרופרולקטינומה.

הפסקת טיפול תרופתי

לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג הפוגה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.

פרולקטינומה עמידה

אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50 אחוזים מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או להפך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. מצב בו המטופל אינו מסוגל לסבול אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-Cabergoline‏ עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.

טיפול בפרולקטינומה בהיריון

בהיריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה (Hyperplasia) של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהיריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה המוגבלת לאוכף התורכי, לרוב, לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההיריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההיריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב- Cabergoline‏ או ב- Bromocriptine בהיריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של Bromocriptine בהיריון, אבל גם טיפול ב-Cabergoline‏ אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר אינו מספק ומומלץ שכל אישה המטופלת באגוניסטים דופמינרגיים והנכנסת להיריון תפסיק את הטיפול, אלא אם כן היא סובלת ממאקרואדנומה וישנו חשש שהיא תגדל בהיריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהיריון לא מומלץ לעקוב אחר רמת הפרולקטין, מאחר ואם ישנה עליה, המשמעות אינה ברורה (לנוכח העליה הפיזיולוגית בזמן ההריון). בנוסף, בהיריון לא מומלץ לחזור על בדיקת MRI. במידה וישנם כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להיריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להיריון.

היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות

ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר ישנם תסמינים של תת פעילות של בלוטת המין או אוסטאופורוזיס (Osteoporosis) ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או טסטוסטרון (Testosterone). טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה (Psychosis). בהיפרפרולקטינמיה משנית לתת פעילות ראשונית של בלוטת התריס הטיפול הוא Levothyroxin‏ (Eltroxin).

פרוגנוזה

דגלים אדומים

כל מקרה של היפרפרולקטינמיה מחייב בירור, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת (Non-functioning adenoma) עם לחץ גבולי, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 מיקרוגרם/ליטר (או 5300 מילי-יחידות בינלאומיות) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.

ביבליוגרפיה

קישורים חיצוניים

  1. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
  2. Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
  3. Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר עמיר בשקין


עמוד זה מפורסם תחת רישיון CC-BY-SA-3.0, בניגוד לשאר התכנים בוויקירפואה המפורסמים תחת רישיון אחר.