קטכולאמינים - Catecholamines

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
קטכולאמינים
Catecholamines
מעבדה	כימיה בדם וכימיה בשתן
טווח ערכים תקין	בדם: אפינפרין בדם טבורי - 20-300 פיקוגרם למ"ל; ביילודים בשבוע החיים הראשון - 20-130 פיקוגרם למ"ל; בילדים בגיל 1-16 שנים - 20-115 פיקוגרם למ"ל. במבוגרים - אפינפרין (בשכיבה) - 20-110 פיקוגרם למ"ל, (בעמידה) - 20-140 פיקוגרם למ"ל. נוראפינפרין בדם טבורי - 700-1,600 פיקוגרם למ"ל; ביילודים בשבוע החיים הראשון - 200-420 פיקוגרם למ"ל; בילדים בגיל 1-16 שנים - 150-400 פיקוגרם למ"ל. במבוגרים - נוראפינפרין - (בשכיבה) - 70-750 פיקוגרם למ"ל, (בעמידה) - 200-1,700 פיקוגרם למ"ל. דופאמין בדם במבוגרים: (אין הבדל בין אם הדם נדגם בשכיבה או בעמידה) - פחות מ-30 פיקוגרם למ"ל; מטנפרין בדם (אין הבדל בין אם הדם נדגם בשכיבה או בעמידה) – פחות מ-100 פיקוגרם למ"ל. בדם, קטכולאמינים בשתן (מחושב בערכים של מיקרוגרם לאיסוף 24 שעות): אפינפרין - בתינוקות מתחת גיל שנה - 0-2.5; בגיל 1 שנה - 0.3.5; בגיל 2-3 שנה-0.6.0; מגיל 4-9 שנים - 0.2-10; בגיל 10-15 שנה - 0.2-20 במבוגרים מעל 15 שנה - פחות מ-20. נוראפינפרין - בתינוקות מתחת גיל שנה - 0-10; בגיל שנה - 1-17; בגיל 2-3 שנה - 4-29; בגיל 4-6 שנים - 8-45; בגיל 7-9 שנים - 13-65; מעל גיל 10 שנים - 15-80. דופאמין - בתינוקות מתחת גיל שנה - 0-85; בגיל שנה - 10-140; בגיל 2-3 שנים - 40-260 מעל גיל 4 שנים - 65-400. מטנפרין (במבוגרים) - 74-297; נור-מטנפרין (במבוגרים) - 105-354; (במבוגרים) VMA - פחות מ-9. קטכולאמינים בשתן (מחושב בערכים של מיקרוגרם לגרם קראטינין): אפינפרין - בתינוקות עד גיל שנה - 0-375; בגיל 1-4 שנים - 0-82; בגיל 4-10 שנה - 5-93; בגיל 10-18 שנה - 3-58; מעל גיל 18 שנה - 1-44. נוראפינפרין - בתינוקות עד גיל שנה - 25-310; בגיל 1-4 שנה - 25-290; בגיל 4-10 שנים - 27-108; בגיל 10-18 שנים - 4-105; מעל גיל 18 - 9-112. דופאמין - בתינוקות עד גיל שנה - 240-1,290; בגיל 1-4 שנה - 80-1,220; בגיל 4-10 שנים - 220-720; בגיל 10-18 שנים - 120-450; מעל גיל 18 שנה - 30-350. קטכולאמינים במי שפיר בעת הלידה (מחושב בערכים של מיקרוגרם למ"ל): אפינפרין - 0.34±1.11; נוראפינפרין - 2.84 ±0.81. סך רמת קטכולאמינים בשתן (מבוטאת בערכים של מיקרוגרם למטר בריבוע ל-24 שעות): בגיל 2-3 חודשים - 5-34; בגיל 4-11 חודשים - 8-51; בגיל 12-19 חודשים - 19-48; במבוגרים - מתחת ל-100.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

איסוף שתן למדידת קטכולאמינים או מדידת רמתם בדם מתבצעת כדי לאבחן יתר לחץ-דם שמקורו בגידול של יותרת הכליה - פאוכרומוציטומה - המפריש קטכולאמינים או גידול כנוירובלסטומה. כן נעשית בדיקה זו לניטור השפעת הטיפולים האלה במאובחנים עם גידולים אלה. בדיקה זו יכולה להידרש במקרה של מטופל עם לחץ-דם גבוה עם תסמינים של כאבי ראש, הזעה מופרזת, סומק וקצב לב מוחש שאינו מגיב לטיפול הקונבנציונאלי. מקובל שאלה עם גידול כפאוכרומוציטומה עמידים לטיפולים התרופתיים המקובלים. בדיקת השתן מודדת את סך הקטכולאמינים שהופרשו משך 24 שעות, ובכך יתרונה על בדיקת הדם המשקפת את רמת הקטכולאמינים בנקודת זמן נתונה, ולדבר יש משמעות כיוון שרמת קטכואמינים מתנודדת באופן משמעותי במלך היממה, ולכן בדיקת השתן עשויה לגלות רמת יתר שתוחמץ במדידת קטכולאמינים בדם.

בסיס פיזיולוגי

קטכולאמין- תרכובת המכילה קבוצת קטכול שהיא טבעת בנזן המכילה שני שיירי הידרוקסיל, שרשרת אתילית וכן מתמיר אמיני. הקטכולאמינים מתקבלים מחומצת האמינו טירוזין. חומרים אלו מסיסים במים ונקשרים לחלבונים שונים, ובאופן זה מועברים בזרם הדם בגוף. שלושת הקטכולאמינים העיקריים הם אפינפרין, נוראפינפרין ודופאמין. אפינפרין ונוראפינפרין משתחררים מליבת יותרת הכליה, והם בעלי תפקיד מכריע בוויסות תגובת "הילחם או ברח" (fight or flight) בגוף. המשקל המולקולארי של אפינפרין הוא 183.2, של נוראפינפרין – 169.2 ושל דופאמין – 153.2.

יצירת קטכולאמינים

קטכולאמינים מיוצרים בעיקר בתאי הכרומפין של ליבת האדרנל (medulla) וכן בתאי כרומפין בבטן, בצוואר ובסיבים בתר-גנגליוניים של מערכת העצבים הסימפטתית. דופאמין, המשמש נוירוטרנסמיטור במערכת העצבים המרכזית, מיוצר בעיקר בתאי עצב בשני אזורים של גזע המוח: ב-Substania nigra, ובאזור הטגמנטלי הגחוני. גופי תאים באזור ה-Locus ceruleus מייצרים נוראפינפרין שהוא התוצר העיקרי המיוצר במערכת העצבים המרכזית, לעומת אפינפרין שהוא הקטכולאמין המרכזי המיוצר באדרנל.

אפינפרין משתחרר מליבת האדרנל בשעת שפעול של עצבים סימפטתיים קדם-גנגליוניים המעצבבים את הרקמה הזו. שפעול זה מתרחש בעיתות עקה כמו פעילות גופנית מאומצת, כשל לב, עקה רגשית או התרגשות וכאב. נוראפינפרין מהווה כ-20% מהקטכולאמינים המופרשים מליבת האדרנל. המקור העיקרי של נוראפינפרין בדם הוא זליגה מעצבים סימפטתיים המעצבבים כלי-דם. במצב תקין, רוב הנוראפינפרין המופרש בדרך זו , נקלט בחזרה על ידי העצבים שם הם עוברים מטבוליזם. יחד עם זאת, כמות קטנה של נוראפינפרין עוברת דיפוזיה לדם, ולעתים במצבים של שפעול מסיבי של עצבים סימפטתיים, כמות נוראפינפרין המגיעה לדם יכולה לעלות באופן דרמטי.

אפינפרין בדם גורם להגברת קצב הלב (תוך התקשרות לקולטן האדרנרגי β1), לכיווץ רוב העורקים והוורידים (תוך התקשרות לקולטני α1 ו-α2), והרחבת כלי דם בשרירים ובכבד בריכוזי אפינפרין נמוכים (תוך התקשרות לקולטני β2), או הרחבת כלי הדם האחרונים בריכוזי אפינפרין גבוהים (תוך התקשרות לקולטני α1). סך התגובה הקרדיו-וסקולארית לריכוזים נמוכים עד בינוניים של אפינפרין, היא זו של הגברת תפוקת הלב והפניית תפוקה זו לצירקולציה של הדם ושל השרירים והכבד עם שינויים קלים בלבד של לחץ הדם העורקי הממוצע. למרות הגברת תפוקת הלב, אין שינוי משמעותי בלחץ הדם העורקי, שכן התנגודת הוסקולארית הסיסטמית פוחתת כתוצאה משפעול של קולטני β2 . בריכוזים גבוהים של אפינפרין בפלזמה, הוא מגביר את הלץ העורקי כתוצאה מהתקשרותו לקולטני α על פני דופן כלי הדם, המבטלת את ההשפעה מרחיבת כלי הדם של ההתקשרות של אפינפרין לקולטני β2.

נוראפינפרין בדם גורם להגברת קצב הלב (אם כי באופן זמני) ולהגברת האינוטרופיה הקרדיאלית (בתיווך קולטני β1). ברוב העורקים והוורידים מתרחש תהליך כיווץ. סך התגובה הקרדיו-וסקולארית לנור-אפינפרין היא זו של הגברת תפוקת הלב, וכן הגברה של התנגודת הוסקולארית הסיסטמית, המביאה לעליה בלחץ הדם העורקי. למרות שקצב הלב נוטה בתחילה לעלות בהשפעת נור-אפינפרין, הוא יורד בהמשך על ידי שפעול של ברורצפטורים הממוקמים במקומות שונים בלב ובעורקים, וכן כתוצאה מתיווך וגאלי מואט קצב הלב.

ביוסינתזה של קטכולאמינים

השלבים האנזימטיים לצירת קטכולאמינים נראים בתרשים.

טירוזין מגיע הן מהמזון או על ידי הידרוקסילציה של פניל-אלנין על ידי האנזים פניל-אלנין הידרוקסילאזה. האנזים הראשון טירוזין הידרוקסילאזה (TH) קובע את קצב הביוסיתזה (rate-limiting enzyme), והוא באופיו oxidase המשתמש בחמצן מולקולארי ובטירוזין כסובטראטים וכן משתמש ב-Biopterin כקו-פקטור. אנזים זה מקטלז הוספה של שייר הידרוקסילי לעמדה meta בטבעת הבנזנית, ליצירת 3,4dihydroxyl-L-phenylalanine או L-DOPA. טירוזין הידרוקסילאזה יכול להוסיף שייר הידרוקסיל לפניל-אלנין, ההופך ל-L-DOPA, שזהו מסלול חלופי שעשוי להיות בעל משמעות בסובלים מפניל-קטונוריה, מפגע בו ירודה פעילות האנזים פניל-אלנין הידרוקסילאזה. TH הוא אנזים מסיס במים אלא שתגובה שלו עם מרכיבי ממברנת תאים כגון פוספאטידיל-סרין, או עם פוליאניונים דוגמה הפארין סולפאט, משנה את תכונותיו הקינטיות. אנלוגים של טירוזין דוגמת alpha-methyl-p-tyrosine ‏{AMPT), מהווים מעכבים תחרותיים של האנזים TH.

האנזים DOPA decarboxylase מקטלז הרחקת שייר הידרוקסיל מ-DOPA ליצירת דופאמין שהוא תוצר קצה עיקרי ב-CNS, בו הוא משמש כנוירוטרנסמיטור: אנזים זה זקוק לויטמין B6 (פירידוקסין) כקו-פקטור, והוא יכול גם לעשות דקרבוקסילציה של חומצות אמינו ארומטיות כמו גם של 5-הידרוקסי-טריפטופן, הקודמן של סרוטונין. אנזים זה שכיח בנוירונים המכילים קטכולאמינים או כאלה המכילים סרוטונין, וכן ברקמות לא עצביות כמו כליות וכלי דם. בנוירונים מכילי-דופאמין אנזים זה היא האנזים הסופי במסלול זה, כאשר בנוירונים המסנתזים אפינפרין או נוראפינפרין, השלב האנזימטי הבא הוא זה של Dopamine β-hydroxylase. בדומה ל-TH מדובר באוקסידאזה המייצרת שייר הידרוקסילי על פני פחמן β בשרשרת הצדדית של דופאמין. במהלך ריאקציה זו, חומצה אסקורבית מחוזרת ל-Dihydroascorbate, באופן שמשמש מקור אלקטרונים. האנזים DBH מכיל נחושת דו-ערכית, המעורבת במעבר אלקטרונים במהלך הריאקציה, ובהתאם תכשירים הקושרים נחושת כגון Diethyldithiocarbamate, הם מעכבים יעילים של האנזים.

בתאים המסנתזים אפינפרין השלב האחרון במסלול הקטכולאמינים מקוטלז על ידי האנזים phenylethanolamine N-methyltransferase‏ (PNMT), אנזים הנמצא בקבוצה קטנה של נוירונים בגזע המוח, נוירונים המשתמשים באפינפרין כנוירוטרנסמיטור, אך בעיקר הוא פועל בתאי הליבה של האדרנל, בהם אפינפרין הוא ההורמון העיקרי. PNMT מעביר שייר מתיל מ- S-adenosylmethionine לחנקן של נוראפינפרין, תוך יצירת אמין שניוני. פעילות PNMT מווסתת על ידי קורטיקוסטרואידים. כדי שהאנזים PNMT יוכל לפעול על נוראפינפרין בציטוזול של התאים, הוא חייב לצאת מהגרגירים (granules) של תאי כרומפין. פעולה זו מתבצעת על ידי חלבון הטרנספורט VMAT 1 ‏(Vesicular monoamine transporter 1), שתפקידו גם להחדיר אפינפרין שזה עתה סונתז מהציטוזול אל תוך גרגירי הכרומפין כהכנה לקראת שחרורם לדם.

יצירת האנזים PNMT מושרה על ידי קורטיזול, שריכוז גבוה שלו בתוך האדרנל נדרש ליצירת PNMT בליבת (medulla) האדרנל. מתן חיצוני של סטרואידים מדכא יצירת קורטיזול אנדוגני, ובכך פוחתת רמת הקורטיזול סביב ליבת האדרנל, ופוחתת יצירת אפינפרין. ההורמונים של הליבה באדרנל נאגרים תוך יצירת קומפלקס עם חלבונים כגון Chromogranin A , Dopamine-β-hydroxylase וכן עם ATP בתוך גרגירי תאי כרומפין. שחרור של קטכולאמינים מליבת האדרנל נעשה בתגובה למצב של תת לחץ-דם, היפוקסיה, חשיפה לקור, מאמץ שרירים מוגבר וכן במצבי סערה רגשית. כל זמן שקטכולאמינים אגורים בגרגירי הכרומפין הם שומרים על יציבות, אך מרגע שהם משתחררים לדם יש להם זמן מחצית חיים קצר של מספר דקות, כיוון שהם עוברים פירוק מהיר על ידי שני אנזימים:

1. Catechol-O-methyltransferase‏ (COMT), שגורם מתילציה של קטכולאמינים
2. Monoamine oxidase ‏(MAO), הגורם לדה-אמינציה שלהם

רק מקטע קטן של קטכולאמינים (כ-2%) אינו עובר מטבוליזם ומופרש בשתן כקטכולאמינים חופשיים. האנזים COMT נמצא ברקמות רבות, בעיקר בכבד, כליות וכדוריות דם אדומות. אנזים זה עושה מתילציה של השייר ההידרוקסילי על C-3 של נוראפינפרין ואפינפרין, ליצירת Normethanephrin ו-Methanephrin, בהתאמה. בערך 20% מהקטכולאמינים מופרשים לשתן כמטנפרינים, ורוב הקטכולאמינים עוברים הסבה לחומצה וניליל-מנדלית (VMA) על ידי הפעולה המשותפת של COMT ו-MAO, כאשר האחרון הוא אנזים מאוד נפוץ ברקמות שונות. דופאמין הופך לחומצה הומו-ונילית (Homovanillic acid ‏(HVA)); נוראפינפרין הופך ל-Normetanephrin ול-VMA, ואילו אפינפרין הופך ל-Metanephrin ול-VMA.

כאמור, MAO הוא האנזים העיקרי האחראי לקטבוליזם של קטכולאמינים. מעכבי אנזים זה או תכשיר כ-Methaamphetamine נקשרים לאנזים ומונעים את פרוק הקטכולאמינים. זו גם הסיבה העיקרית מדוע השפעת אמפטמינים נמשכת זמן ממושך יותר מאשר זו של קוקאין, או של סמים אחרים. אמפטמינים לא רק גורמים לשחרור דופאמין, אפינפרין ונור-אפינפרין לדם, אלא גם מדכאים את ספיגתם מחדש.

תפקידי קטכולאמינים

שני הקטכולאמינים, נוראפינפרין ודופאמין, פועלים כנוירוטרנסמיטורים במערכת העצבים המרכזית, אך גם כהורמונים בדם. נוראפינפרין הוא גם נוירוטרנסמיטור של מערכת העצבים הסימפטתית, ולעומתו אפינפרין הוא הורמון המופרש בעיקר כתגובה למצבי עקה פיזית או נפשית. ההורמונים, נוראפינפרין ואפינפרין, מכינים את הגוף לתגובת "הילחם או ברח" כאשר גורמי דחק סביבתיים כמו גלי קול צורמים, הבהקי אור חזקים, או רמת לחץ דם נמוכה מגרים לתגובה זו. מספר פעולות הורמונאליות אופייניות של קטכולאמינים אלה כוללים קצב לב ולחץ דם מוגברים, כמו גם הגברת שחרור גלוקוז ממאגרי אנרגיה, והגדלת המוכנות של שרירי שלד, בין שאר הפעילויות של מערכת העצבים הסימפטתית.

שני הקטכולאמינים, נוראפינפרין ואפינפרין, משפיעים על המערכת הוסקולארית , בעוד אפינפרין משפיע על תהליכים מטבוליים כמו זה של פחמימות. הפעילויות הביולוגיות של קטכולאמינים מתחילות על ידי האינטראקציה שלהם עם הקולטנים α ו-β אדרנרגיים. קולטנים אלה הם בעלי זיקות שונות לשני קטכולאמינים אלה, ולעתים בעלי פעילות פיזיולוגית הפוכה. נוראפינפרין מגיב בעיקר עם קוטלטנים α-אדרנרגיים, ואילו אפינפרין מגיב עם שני סוגי הקולטנים, α ו-β. גירוי הקולטנים מסוג α מביא לכיווץ כלי-דם, לירידה בהפרשת אינסולין, להזעת יתר, לסמירת שיער, לעידוד גליקוגנוליזה בכבד ובתאי שריר השלד, מה שמביא להגדלת ריכוז גלוקוז בדם. גירוי הקולטנים מסוג β, לעומת זאת, מרחיב כלי דם, מגביר הפרשת אינסולין, מקטין קצב פעימות הלב, מרפה שרירים חלקים במערכת העיכול, מרחיב דרכי ריאות על ידי הרפיית שרירים חלקים בסמפונות הריאה , מעודד שחרור ההורמון רנין המגביר ספיגה מחדש של נתרן מהכליות ומגביר ליפוליזה.

מערכת הקולטנים לקטכולאמינים

הקולטנים האדרנרגיים מצומדים לחלבון G, משמשים להתקשרות של נוראפינפרין ואפינפרין , בעוד שדופאמין נקשר לקולטנים דופאמינרגיים. תאים רבים מבטאים את הקולטנים הללו, והקישור של אגוניסט לקולטנים אלו יביא לתגובה סימפתטית של מערכת העצבים , כמו לדוגמה התגברות קצב הלב, הרחבת אישונים. ישנן שתי קבוצות עיקריות של קולטנים אדרנרגיים: אלפא (α) ובתא (β). אפינפרין (אדרנלין) פועל הן על קולטנים מסוג אלפא (α) והן מסוג בתא (β), ובכך הוא מביא הן להתכווצות של כלי הדם והן להרחבתם, לאור פעולתם ההפוכה של שני תת-סוגי הקולטנים הללו. כאשר קיימות רמות גבוהות של אפינפרין בפלזמה, רבה יותר השפעתם של קולטנים מקבוצה α, ועל כן תתרחש התכווצות של כלי הדם. רמות נמוכות יותר בדם של אפינפרין, יביאו להשפעה גבוהה יותר של קולטנים מקבוצה β, ולהתרחבות של כלי דם.

קולטנים אדרנרגיים אלפא כוללים קולטנים מסוג α1 ומסוג α2. הקולטן α1 פועל בהשפעת מתווכים שניוניים בתא, אינוזיטול טריפוספט (IP3) ודיאציל גליצרול (DAG), באופן בו חלה עלייה ברמות הסידן התוך-תאי החיוני לכיווץ של תאי שריר חלק, ועקב כך להתכווצות של כלי הדם, שכן כלי הדם עטופים בשכבת תאי שריר חלק. פעילות הקולטן α2 קשורה בהפחתת פעילות cAMP בתא, שתוצאתו אף היא התכווצות תאי שריר חלק. קולטני α1 כרוכים בכיווץ של כלי דם שונים בעור, במערכת העיכול, בכליה ובמוח, ברחם, בצינור הזרע, בשיער, בסוגר שלפוחית השתן, בסמפונוני הריאות ובגוף הריסני בעין. פעולות נוספות של קולטנים אלו כוללות גליקוגנוליזה, גלוקונאוגנזה, הפרשת זיעה וספיגה מחדש של נתרן באבובית הכליה. נוראפינפרין ואפינפרין מהווים אגוניסטים לקולטנים מקבוצה זו.

קולטנים מסוג α2 פועלים באופן כללי על ידי הרפיית שריר הלב, פעולה מעורבת על כלי דם ושריר חלק ועיכוב הפרשת טרנסמיטורים עצביים במשוב שלילי. כך פוחת שחרור אינסולין לעומת הגברה של הפרשת גלוקגון מהלבלב; חל כיווץ סוגרים של מערכת העיכול; וכתוצאה ממשוב שלילי בסינפסות עצביות, פוחת שחרור נוראפנפרין במערכת העצבים המרכזית; יש עליה בצימות של טסיות. אפינפרין ונוראפינפרין מהווים אגוניסטים לקולטנים מקבוצה זו.

קולטנים אדרנרגיים בתא כוללים את תת-הסוגים β1,‏ β2 ו-β3, ושלושת תת-סוגים אלה פועלים במסלול של אדניליל ציקלאז, אגוניסט הנקשר לקולטנים אלו ומביא לעלייה בריכוז התוך-תאי של המתווך התאי שניוני cAMP. כך אחראים קולטנים אלו להתכווצות שריר הלב, הרפיה של שריר חלק, וגליקוגנוליזה. התרופה איזופרנלין היא אגוניסט סלקטיבי של קולטנים מקבוצה זו.

קולטני β1 אחראים בעיקר על הגברת כיווץ שריר הלב ועלייה בתפוקת הלב, על ידי העלאת קצב הלב (אפקט כרונוטרופי חיובי), הגברת קצב ההולכה החשמלי, ועלייה בכיווץ. העלאת הפרשת רנין מתאים שליד הפקעיות (juxtaglomerular) בכליה. העלאת הפרשת ההורמון ghrelin בקיבה. אגוניסטים לקבוצה זו כוללים איזופרנלין, אדרנלין ונוראדרנלין והתרופה דובוטמין. אנטגוניסטים לקבוצה זו כוללים חוסמי בטא מסוג מטופרולול ואטנולול.

קולטני β2 אחראים בעיקר להרפיה של שריר חלק שריר חלק בסימפונות הריאות ובמערכת העיכול; ליפוליזה בתאי שומן; פעולות אנאבוליות בתאי השריר; הרפיית שריר הרחם; הרפיה של שריר השלפוחית; הרחבת עורקים המזינים את שרירי השלד; גליקוגנוליזה וגלוקונאוגנזה; גירוי להפרשת אינסולין; עיבוי הפרשות של בלוטות רוק; מניעת שחרור היסטמין מתאי פיטום; עלייה בהפרשת רנין מהכליות. איזופרנלין, אפינפרין ונוראפינפרין, הם אגוניסטים של קבוצת קולטנים זו.

כיוון שקטכולאמינים פועלים על הלב ועל כלי הדם על ידי פעולתם על קולטנים אדרנרגיים מסוג אלפא ובתא, ניתן לחסום את הפעילות הקרדיו-וסקולארית של קטכולאמינים על ידי תכשירים חוסמי α או β. חסימה של קולטני אלפא או של קולטני בתא בנפרד, תאפשר לקטכולאמינים להיקשר לסוג הקולטנים שלא נחסם, ולדוגמה כאשר נחסום רק את קולטני α, הפעלה של קולטני β2 תגרום לתגובה משמעותית של הפחתת לחץ-דם, כתוצאה מהרחבה סיסטמית של כלי-דם, זאת למרות עידוד פעולת הלב הנגרמת משפעולם של הקולטנים האדרנרגיים מסוג β1.

לדופאמין חמישה קולטנים מטבוטרופיים והוא מעורב בתפקודי תנועה, קשב ולמידה. שלושת המערכות הדופמינרגיות החשובות במח הן: א. המערכת הניגרוסטריאטלית- מצויה בחומר השחור ושולחת אקסונים לנאוסטריאטום שבגנגליונים הבסיסיים - לגרעין הזנב ול-Putamen שחשיבותו בבקרת התנועה; ב. המערכת המזולימבית - מצויה בטגמנטום הגחוני ושולחת אקסונים שלהם לכמה חלקים במערכת הלימבית, - לגרעין האקומבנס, לאמגידלה ולהיפוקמפוס. גרעין האקומבנס ממלא תפקיד חשוב בהשפעות על כמה סוגי גירויים, כגון אלה של סמים אסורים; ג. המערכת המזו-קורטיקלית - מצויה בטגמנטום הגחוני ושולחת אקסונים לקורטקס הקדם-מצחי. למערכת זו השפעה מעוררת על הקורטקס והשפעתה על תפקודים כגון יצירת זיכרונות קצרי-טווח, ותכנון פיתרון בעיות.

השפעת תרופות על סינפסות דופמינרגיות

1. השפעה על ייצור דופאמין: ל-L-Dopa השפעה אגוניסטית המגבירה ייצורו, ולעומתה האנטגוניסט AMPT משבש את פעילות האנזים טירוזין הדירוקסילז, שהופך את הטירוזין ל-L DOPA.
2. השפעה על הקולטנים: אפומורפין- בכמות קטנה בעל פעילות אנטגוניסטית בהיותו מגרה את אחד הקולטנים (D2) הקדם סינפטיים - אנטגוניסט. לעומת זאת בכמויות גדולות משמש תכשיר זה אגוניסט בגרותו את אחד הקולטנים (גם כן D2) הבתר סינפטיים. קוקאין אף הוא אגוניסט בהיותו מגרה קולטונים דופאמינרגיים בתר סינפטיים.

האנטגוניסטים לשימוש בחולי סכיזופרניה כלורופרומאזין - חוסם קולטנים D2, וקלוזאפין - חוסם קולטני D4.

1. השפעה על השפעול מחדש והספיגה החוזרת: האגוניסטים וריטלין אמפטאמין - מעכבים ספיגה חוזרת של הדופאמין. האגוניסט דפרניל - הורס את הפעילות של האנזים MAO B.

תרופות, תכשירים ומצבים המעלים רמת קטכולאמינים בפלזמה באופן פיזיולוגי: Aminophylline ,Ajmaline diazoxide, Ethanol, Caffeine, Ether, שאיפת Isoproterenol, מעכבי MAO, אמפטמינים, נוגדי דיכאון טריציקליים, תרופות להפחתת גודש באף כמו Phenylephrine או Pseudoephedrine, ליתיום, קוקאין, ניטרוגליצרין, פרופרנולול, תאופילין, Phentolamine ,Tolcapone, תנוחה אנכית, פעילות גופנית מאומצת, עקה נפשית (stress).

תרופות ותכשירים המעלים רמת קטכולאמינים בפלזמה בשל התערבות או הפרעה (interference) לעצם המדידה האנליטית: Phenothiazines, L-dopa, Methyldopa.

[[Clonidine] מפחית באופן פיזיולוגי את רמת קטכולאמינים בפלזמה.

תרופות ותכשירים המעלים רמת קטכולאמינים בשתן באופן פיזיולוגי: קפאין, אפינפרין, אתנול, Isoproterenol ,‏Levodopa, ניקוטין, ניטרוגליצרין, Reserpine‏ ,Theophylline ‏,Imipramine.

תכשירים המפריעים באופן אנליטי לבדיקת קטכולאמינים בשתן בבדיקה הפלואורסצנטית: אספירין, כלורל הידראט, אריתרומיצין, פורמאלדהיד שעלול להגיע מתרכובות של Methenamine, ‏Isoproterenol‏, Labetanol, מתילדופה, ניאצין (במינונים גבוהים), Quinidine‏, Quinine, ריבופלבין, תה, טטרציקלינים, ויטמינים מקבוצת B, דופאמין ו-Deyydroxyphenylacetic acid. הפרעה אנליטית לשיטות מדידה כרומטוגרפיות או ספקטרופוטומטריות נגרמת על ידי Phenothiazines.

תרופות המפחיתות באופן פיזיולוגי רמת קטכולאמינים בשתן: קלונידין, Guanethidine‏ ,ouabain ,‏Prozosin , ‏Reserpine ‏,Bretylium, תכשירים רדיוגרפיים.

פענוח תוצאות המעבדה

רמות גבוהות מהמקובל של קטכולאמינים ומטנפרינים בדם או בשתן וכן קטכולאמינים ו-VMA בשתן, יכולות להופיע במקרים של דאגנות חריפה או דיכאון ולחץ נפשי, פעילות גופנית מאומצת באופן חריג, מצבי עקה ככוויות, ספסיס, ניתוח או פציעה טראומטית. גם עקה הנגרמת מחשיפה לצלילים בדציבלים גבוהים או צורמנים, חשיפה להבהקי אור חזקים או בירידה ניכרת ברמת סוכר בדם תביא לרמה מוגברת של קטכולאמינים. כן נמצא רמות מוגברות בפאוכרומוציטומה משפחתית (הכוללת תסמונת von Hippel-Lindau‏, Paraganglioma, ו-Multiple endocrine neoplasia II), נוירובלסטומה (אך ללא עליה באפינפרין), גנגליובלסטומה, גנגליונוירומה (רמות גבוהות של דופאמין, נוראפינפרין והמטבוליטים שלהם), תסמונת Shy-Drager. רמת קטכולאמינים תתקבל גם בחסר האנזים MAO-A. בפאוכרומוציטומה רמת נוראפינפרין גבוהה מזו של אפינפרין בפלזמה.

רמת קטכולאמינים תימצא מוגברת לאחר אוטם שריר לב, במצבי עקה, בהיפותירואידיזם, בחמצת סוכרתית, במצבי דיכאון. רמות אפינפרין ונוראפינפרין מוגברות בפאזה הלוטאלית של המחזור, ופוחתות לרמה מינימאלית בפאזת הביוץ, כאשר שינויים דומים נרשמים ברמת VMA. מדידת קטכולאמינים חופשיים, מטנפרינים ו-VMA בשתן יכולה להיות שימושית באבחון של מחלת הליבה של האדרנל. אחוז ניכר של מטבוליטים של קטכולאמינים מופיע בשתן כנגזרות של סולפאט.

רמות נמוכות מהמקובל של קטכולאמינים ניתן למצוא בסוכרת, במחלת פרקינסון, ובתת-לחץ דם אורתוסטטי.

פענוח תוצאת בדיקת קטכולאמינים בשתן: בפאוכרומוציטומה ניתן למצוא בשתן רמת נוראפינפרין של 10,000 מיליגרם ליום, ורמת אפינפרין של 750 מיליגרם ליום. אם רמת האפינפרין גבוהה יותר מזו נוראפינפרין, ניתן להניח שמקור הגידול בליבת האדרנל או שמקורו ב-Organ of Zuckerkandl, שהוא גופיף כרומפין הנובע מהרכס העצבי הממוקם בהתפצלות של אבי העורקים במקור העורק המזנטרי התחתון. רמת קטכולאמינים בשתן בלילה נמוכה בהרבה מרמתם בשתן במשך שעות היום.

כיוון שמבחן לרמת קטכולאמינים רגיש להשפעות "חיצוניות" רבות, עלולות להגביר את רמתם בעוד שמקרי פאוכרומוציטומה נדירים יחסית (בממוצע מקרה אחד לכל 200 מקרים של יתר לחץ-דם), יהיו מטבע הדברים יותר מקרים של תוצאות false positive מאשר מקרים אמיתיים של הגידול האמור. אם בנבדק סימפטומתי מוצאים רמה גבוהה של קטכולאמינים בדם או בשתן, יש צורך בברור מתקדם נוסף, שכן מחלה קשה ועקה נפשית יביאו לעליה זמנית משמעותית ברמות קטכולאמינים.

מדידה בעת ובעונה אחת של HVA ו-VMA בשתן, יכולה לסייע לאבחון של גידולי הרכס העצבי (neural crest). מדידת מטנפרינים בשתן מומלצת לעתים קרובות כשיטת בדיקה מקדימה לפאוכרומוציטןמה עם דרגת רגישות אבחונית של 100%. מדידה של VMA ושל קטכולאמינים בשתן, יותר ספציפית אך פחות רגישה מאשר מדידת מטנפרינים לאבחון פאוכרומוציטומה. רמות מוגברות של דופאמין בשתן מאפיינות תרחיש של נוירובלסטומה. מדידה של מטנפרינים חופשיים בפלזמה, מומלצת כבדיקה מקדימה לפאוכרומוציטומה, שכן יש לה דרגות רגישות וספציפיות גבוהות. רוב המדידות המעבדתיות עוסקות רק בקטכולאמינים חופשיים, ומיעוטן מודדות לצד הקטכולאמינים החופשיים גם את אלה המצומדים. קטכולאמינים חופשיים משקפים טוב יותר את מסת הגידול הסרטני, מאשר הקטכולאמינים המצומדים.

פאוכרומוציטומה אינה מייצרת בהכרח קטכואמינים בקצב קבוע. יחד עם זאת, אם לנבדק הייתה לאחרונה אפיזודה של יתר לחץ-דם, רמת קטכולאמינים בדם ובשתן שלו יכולה להיות תקינה או קרוב לתקינה, גם אם אין ספק שהגידול אמנם קיים בו. כמות הקטכולאמינים המופרשים מהגידול, אינו בהכרח מתאים למסת הגידול. לסך רמת הקטכולאמינים המיוצרים יש נטייה לעלות, במקביל לעלייה בממדי הגידול.

מבחן דיכוי על ידי קלונידין: מבדק זה יכול להתבצע כדי לברר האם לחץ דם מוגבר נובע מגידול באדרנל. במבחן זה נמדדת רמת קטכולאמינים בדם לפני ואחרי נטילת כמות קטנה של התכשיר קלונידין המשמש לטיפול בלחץ דם גבוה. אם אמנם קיים גידול, נטילת קלונידין לא תגרום לשינוי ברמת הקטכולאמינים הנמדדים. אם לעומת זאת לחץ הדם הגבוה נגרם כתוצאה מגורמים אחרים, קלונידין יגרום לרמת קטכולאמינים לרדת.

מפגעים

רמות גבוהות במיוחד של קטכולאמינים יכולות להופיע במקרה של טראומה במערכת העצבים המרכזית כתוצאה מגירוי או נזק לגרעינים בגזע המוח, בעיקר אלה המשפיעים על מערכת העצבים הסימפטתית. ברפואת חירום התרחשות כזו מוכרת כ-catecholamine dump. מפגעים ספציפיים כקשורים לקטכולאמינים כוללים נוירובלסטומה, פאוכרומוציטומה, כמודקטומה, תסמונת פאראגנגליומה משפחתית, חסר האנזים Dopamine-β-hydroxylase וחסר של Tetrahydrobiopterin‏ (THB). בנוירובלסטומה שמקורה מהרכס העצבי של מערכת העצבים הסימפטתית יש ייצור מוגבר של קטכולאמינים.

בפאוכרומוציטומה יש הפרשה מסיבית של קטכולאמינים, אך כאן יש רמה מוגברת של נוארפינפרין בהשוואה לאפינפרין. ב-Chemodectoma, הידוע גם כ-Nonchromaffin paraganglioma, שהוא בדרך כלל גידול שפיר (ולעתים ממאיר) נדיר של מערכת הכמו-רצפטורים, שיכול להופיע בבטן, בקנה הנשימה או באזור הראש והצוואר, יש רמה מוגברת של קטכולאמינים. גידול שצמיחתו איטית באזור הראש והצוואר ידוע כ-Familial paraganglioma syndrome מפריש אף הוא קטכולאמינים לדם.

מחלת פרקינסון נוצרת כתוצאה מהתנוונות הנוירונים הדופאמינרגיים המצויים בחומר השחור, שבמע` הניגרו-סטריאטלית. חולי פרקינסון מקבלים את התרופה L-Dopa, הקודמן של דופאמין, שאיננו יכול לעבור את מחסום הדם-מח. תרופה זו עוברת מחסום זה, מוכנסת לנוירונים הדופאמינרגיים בתהליך של קליטה חוזרת והופכת לדופאמין. וכך חולי פרקינסון מוגברת הפרשתו של הדופמין מהנוירונים הדופמינרגיים שעדיין נותרו.

הוראות לביצוע הבדיקה

הנבדק צריך להיות במצב שכיבה ורגיעה למשך 30 דקות. יש להימנע מנטילת הדגימות כאשר טמפרטורת הגוף נמוכה במיוחד (כגון לאחר שהייה בחוץ ביום חורפי מה שעלול להעלות רמת קטכולאמינים בשתן. יש לשתות באופן סדיר נוזלים 24 שעות לפני הבדיקה למנוע דהידרציה. יש להימנע מנטילת תרופות ללחץ-דם 48 שעות לפני הבדיקה, כמו גם תרופות לאלרגיה, או תכשירים להרזיה או להצטננות. כן יש להימנע מנטילת אספירין, ניטרוגליצרין, תאופילין, טטרציקלין, הדם צריך להילקח במבחנת הפארין (פקק ירוק) או במבחנת ספירת דם (EDTA, פקק סגלגל), ולהיות מקורר מייד לאחר נטילתו. לאחר סרכוז הדגימה בצנטריפוגה מקוררת ויש להקפיא את הפלזמה מייד (רצוי בטמפ. של מינוס 70 מעלות), אם המדידה לא מתבצעת מייד. יש הממליצים להוסיף Metabisulfite או גלותתיון לגדימת הפלזמה כדי למנוע את חמצון הקטכולאמינים. הדגימה יציבה למשך 8 חודשים בהקפאה עמוקה.

לגבי מדידת קטכולאמינים בשתן, יש לעשות איסוף שתן של 24 שעות בכלי פלסטיק המכיל 20 מיליליטר של תמיסת 6M של חומצת מלח (HCl), כאשר המיכל נשמר בקירור במשך 24 שעות האיסוף. באיסוף שתן של ילדים בהם נפח השתן אינו עולה על 400 מיליליטר ב-24 שעות, מומלץ להוסיף מראש למיכל האיסוף 4 מ"ל של חומצה גפריתית בריכוז 5M. אין להשתמש להחמצה בחומצה בורית. בסוף האיסוף ה-pH של השתן אמור להיות נמוך מ-3.0.

כיוון שתוצאות מדידת קטכולאמינים יכולות להיות מושפעות ממספר תרופות או פריטי מזון נצרך, כמו גם מדרגת הפעילות הגופנית או מעקה נפשית, יש להתחשב בכל אלה לפני מתן דגימת דם או שתן. יש על כן להימנע ב-24 עד 48 שעות לפני מתן הדגימה מצריכת משקאות המכילים קפאין כמו תה, קקאו וקפה, או מאכלים עשירים באמינים כמו בננות, אגוזי מלך, אבוקדו, פול, וכן גבינה, בירה ויין אדום. יש להימנע כמו כן מאכילת שוקולד, לימון, וכן וניל או Licorice. יש להימנע כמו כן מפעילות גופנית בעצימות גבוהה, ועד כמה שאפשר להיות רגועים ולהימנע מעקה נפשית ומעישון. יש להימנע מהפשרה והקפאה נוספת של הפלזמה.

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - בעיות לחץ-דם
• בדיקות מעבדה - סמנים סרטניים
• בדיקות מעבדה - תפקוד בלוטת האדרנל

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)