כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק היסטמין - Histamin
הופניתם מהדף היסטמין לדף הנוכחי.
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| היסטמין | |
|---|---|
| Histamin | |
| |
המבנה של היסטמין
| |
| מעבדה | כימיה בדם |
| תחום | פעילויות נוירו-טרנסמיטריות של היסטמין. |
 | |
| טווח ערכים תקין | 0-1.0 ננוגרם/מ"ל. |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
הנוסחה של היסטמין C₅H₉N₃; ומשקלו המולקולרי - 111.15 דלטון; נקודת ההתכה שלו - 83.5 מעלות צלזיוס; נקודת הרתיחה שלו - 209.5 מעלות צלזיוס. הוא מסיס מאוד במים קרים, אך לא במים חמים. המסיסות שלו בסולבנטים אחרים: מסיס מאוד במתנול ובאתנול, אך מסיס מעט בדיאתיל אתר.
תכונות היסטמין
בסיס ההיסטמין הושג כשמן המינרלי mull, מותך במלחי HCL וזרחן (Paiva וחב' ב-J Medicinal Chem משנת 1970), ליצירת גבישים היגרוסקופיים. בתמיסות מימיות, טבעת האימידזול של היסטמין מופיעה בשתי צורות טאוטומריות, המזוהות באופן של מי מאטומי החנקן עובר פרוטונציה. החנקן הרחוק יותר מהשרשרת הצדדית הוא חנקן ה-tele והוא נתרם על ידי קבוצת ה-tau, ואילו החנקן הקרוב יותר לשרשרת הצדדית הוא חנקן ה-pros, והוא נתרם על ידי קבוצת ה-pi. טאוטומר ה-tele, Nπ-H-histamine, מועדף בתמיסה בהשוואה לטאוטומר pros. להיסטמין יש שני מרכזים בסיסיים, כלומר קבוצת האמינו האליפטית, וכל אטום חנקן של טבעת האימידזול שאינו מכיל עדיין פרוטון. בתנאים פיזיולוגיים, קבוצת האמינו האליפטית (בעלת pKa בסביבות 9.4) תעבור פרוטונציה, בעוד שהחנקן השני של טבעת האימידזול (pKa ≈ 5.8), לא יעבור פרוטונציה (Jayarajah וחב' ב-Analytical Chemistry משנת 2007). לפיכך, היסטמין עובר באופן נורמלי פרוטונציה לקטיון טעון בודד. כיוון שדם אנושי בסיסי באופן קל עם pH בתחום הנורמלי של 7.34-7.45, הצורה הפרדוניננטית של היסטמין בדם היא מונו-פרוטית בחנקן האליפטי. היסטמין הוא נוירוטרנסמיטר מונואמיני. היסטמין הוא חומר אורגני חנקני המעורב בתגובות חיסוניות מקומיות, כמו גם בבקרה על תפקודים פיזיולוגיים במעי ופועל גם כנוירוטרנסמיטר במוח, בעמוד השדרה וברחם (Marieb ב-Human anatomy & physiology משנת 2001, ו-Nieto-Alamilla וחב' ב-Mol Pharmacol משנת 2016). היסטמין התגלה בשנת 1910, ונחשב כהורמון מקומי, כיוון שהוא מיוצר ללא מעורבות של בלוטות אנדוקריניות קלאסיות, היסטמין הוכר כנוירוטרנסמיטר מרכזי (Keppel Hesselink ב-Autonomic & Autacoid Pharmacol משנת 2015). התכונות של היסטמין תוארו על ידי החוקרים הבריטיים Dale ו-Laidlaw ב-J Physiol. היסטמין מעורב בתגובה דלקתית, ויש לו תפקיד מרכזי בגרד (Andersen וחב' ב-Acta Dermato-Venereologica משנת 2015). כחלק מהתגובה החיסונית לפתוגנים זרים, היסטמין מיוצר על ידי בזופילים ועל ידי תאי פיטום (mast cells) ברקמות חיבור סמוכות. היסטמין מורכב מטבעת אימידזולית המחוברת לשרשרת אתילאמינית. היסטמין מגביר את החדירות של קפילרות לתאי דם לבנים ולמספר חלבונים, על מנת לאפשר להם לפגוע בפתוגנים ברקמות המודבקות. בתנאים פיזיולוגיים, קבוצת האמינו של השרשרת הצדדית עברה פרוטונציה.
סינתזה ומטבוליזם
היסטמין נובע מדה-קרבוקסילציה של חומצת האמינו היסטידין להיסטמין, ריאקציה המקוטלזת על ידי האנזים L-histidine decarboxylase. כאשר הוא נוצר, היסטמין נאגר או עובר אינאקטיבציה מהירה על ידי אנזימים דגנרטיבים דוגמת histamine-N-methyltransferase או diamine oxidase. במערכת העצבים המרכזית, היסטמין מופרש לתוך הסינפסות, ומפורק על ידי histamine-N-methyltransferase, בעוד שברקמות אחרות שני האנזימים האחרונים משחקים תפקיד. מספר אנזימים אחרים הכוללים את MAO-B ואת ALDH2, ממשיכים לעבד את המטבולטים המיידיים של היסטמין, להפרשה או ל-recycling. גם חיידקים מסוגלים לייצר היסטמין על ידי שימוש באנזים histidine decarboxylase שאינו דומה לאנזים שנמצא בבעלי חיים. צורה לא מדבקת של מחלה שמקורה במזון, scombroid poisoning, נובעת ליצירת היסטמין על ידי חיידקים במזון מקולקל, בעיקר בדגים. פרטי מזון שעברו תסיסה ומשקאות קלים, מכילים באופן טבעי כמויות קטנות של היסטמין כתוצאה מפעולת חיידקים מתסיסים או שמרים. Sake שהוא משקה אלכוהולי יפני עשוי מאורז, מכיל 20-40 מיליגרם לליטר היסטמין, ואילו יינות מכילים היסטמין בריכוז של 2–10 מיליגרם/ליטר.
אגירה והפרשה
רוב ההיסטמין בגוף נוצר בגרנולות של תאי פיטום ובזופילים. תאי פיטום מרובים במיוחד באזורים של פציעה פוטנציאלית, האף, הפה, הרגליים, משטחים של רקמות פנימיות, וכלי דם. היסטמין שלא ממקור של תאי פיטום, נמצא במספר רקמות כולל ההיפותלמוס במוח, שם הוא פועל כנוירו-טרנסמיטר. אתר חשוב אחר של אגירת היסטמין הוא התא דמוי האנטרו-כרומפין בקיבה. המנגנון הפתו-פיזיולוגי החשוב ביותר של הפרשת היסטמין מתאי פיטום ומבזופילים הוא אימונולוגי. כאשר תאים אלה, מגורים על ידי נוגדני IgE הקשורים לממברנה שלהם, הם עוברים דה-גרנולציה כאשר הם נחשפים לאנטיגן המתאים. אמינים אחדים ואלקלואידים כגון מורפין או curare, גם כן יכולים להגיע במקום היסטמין בגרנולות, ולהביא להפרשתו. גם אנטיביוטיקה כגון polymixin יכולים לגרום להפרשת היסטמין.
המעטה
כאשר תאי פיטום מפרישים היסטמין, האחרון נהרס בעיקר על ידי שני אנזימים, diamine oxidase (DAO) המקודד על ידי הגן AOC1, ועל ידי histamine-N-methyltransferase (HNMT) המקודד על ידי הגן HNMT. הנוכחות של single nucleotide polymorphisms (SNPs) בגנים אלה קשורה עם מגוון רחב של מפגעים החל מקוליטיס כיבית וכלה ב-autism spectrum disorder (ASD) (Wright וחב' ב-Translation Psychiat משנת 2017). פירוק היסטמין קריטי למניעת ריאקציות אלרגיות לחומרים לא מסוכנים. האנזים DAO מבוטא באופן אופייני בתאים אפיתליאליים בקצה הסיס (villus) של רירית המעי הדק (Thompson משנת 1990). פעילות מופחתת של DAO כרוכה במפגעים גסטרו-אינטסטינליים ובאי-עמידות למזון. מדובר בספיגה מוגברת של היסטמין דרך אנטרוציטים, מה שמגביר את ריכוז היסטמין בדם (Yoshikawa וחב' ב-Inter J Mol Sci משנת 2019). במחקר אחד נמצא שחולים הסובלים ממיגרנה עם רגישות לגלוטן נמצאו בעלי רמות נמוכות יותר בנסיוב של DAO (Griauzdaitė וחב' ב-Med Hypothes משנת 2020). פעילות DAO נמוכה, עלולה להיות בעלת תוצאות חמורות כגון מוטציות באללים ABP1 של הגן AOC1 הקשור לקוליטיס כיבית (García-Martin וחב' ב-World J Gastroenterol משנת 2006). אנשים עם גנוטיפים של פעילות מופחתת של DAO יכולים להימנע ממזון עתיר היסטמין כגון אלכוהול, מזון שעבר פרמנטציה, ומזון מיושן להפחית ריאקציות אלרגיות. בנוסף, הם צריכים להימנע מנטילת פרוביוטיקה המכילה זני חיידקים המייצרים היסטמין.
HMNT מבוטא ב-CNS, מקום בו חסכים נמצאו מובילים להתנהגות אגרסיבית, ולשינה בלתי יציבה בעכברים (Brancoet וחב' ב-Mediators Inflammation משנת 2018). כיוון שהיסטמין במוח כנוירו-טרנסמיטר מפקח על מספר פונקציות נוירו-פיזיולוגיות, הושם דגש על פיתוח תרופות המיועדות לרגולציה של היסטמין. מספר מטופלים עם ADHD נמצאו מראים תסמינים מחמירים כתגובה לתוספי מזון לשימורי מזון, בחלקם בגלל הפרשת היסטמין. בניסוי כפול-סמיות ומבוקר כנגד פלצבו, ילדים עם ADHD שהגיבו עם תסמינים חמורים לאחר שתיית משקה מאתגר, היו יותר מכילים פולימורפיזמים ב-T939C וב-Thr105ile (Styevenson וחב' ב-Am J Psychiat משנת 2010). התפקיד של היסטמין בדלקת נוירלית ובקוגניציה, הפך אותו יעד למפגעים נוירולוגיים רבים, כולל מפגע של autism spectrum. לתאי פיטום יש תפקיד חיסוני חשוב על ידי הגנה על הגוף מפני אנטיגנים ושמירה על הומאוסטאזיס במיקרוביום במעי. הם פועלים כאזעקה לגרות תגובות דלקתיות על ידי מערכת החיסון. מציאותם במערכת העיכול, מאפשרת לתאי פיטום לשמש כמחסום מוקדם לחדירה של פתוגים לגוף. אנשים הסובלים מרגישויות רבות ומתגובות אלרגיות עלולים להיחשב כמי שסובלים מתסמונת שפעול של תאי פיטום, בה כמויות גדולות של היסטמין מופרשות מתאי הפיטום, ואינן יכולות להתפרק בקלות. במקרים אלה הגוף אינו מסוגל לייצר אנזימים דגנרטיבים על מנת להרחיק עודף היסטמין. מטופלים עם אסתמה, ועם הפעלה בלתי נורמלית של קולטני היסטמין בריאות, לוקים ב-bronchospasms, בחסימה של דרכי אוויר וביצירת רירית רבה.
מנגנון הפעולה של היסטמין: באדם, היסטמין פועל באופן ראשוני בקישור לקולטני היסטמין הקשורים לחלבון G, H1 ו-H4.. נכון לשנת 2015, היסטמין נחשב כמפעיל של תעלות ligand-gated chloride במוח ובתאי האפיתל במעי.
תפקיד היסטמין בגוף
אף על פי שהיסטמין היא מולקולה קטנה בהשוואה למולקולות ביולוגיות אחרות בהכילו רק 17 אטומים, תפקידו בגוף חשוב. הוא ידוע כמעורב ב-23 תפקודים פיזיולוגיים שונים. היסטמין הוא קולומבי (מסוגל לשאת מטען) וגמיש. הרפיית כלי-דם וירידה בלחץ הדם: היה ידוע למעלה ממאה שנים שהזרקה תוך-ורידית של היסטמין גורמת לנפילה בלחץ הדם (Dale ו-Laidlaw ב־J Physiol משנת 1910). מנגנון פעילות זה כרוך בחדירות-יתר ובהרפיית בלי-דם. הקישור של היסטמין לתאים אנדותליאליים גורמת להם להתכווץ ובכך להגביר את הדליפה הווסקולרית. היסטמין מעודד סינתזה והפרשה של חומרים מרפים של שריר חלק וסקולרי, כגון nitric oxide, גורמים לפולריזציה ממקור אנדותליאלי ותרכובות נוספות המרפים כלי-דם (Abbas ב-Cell mol immunol משנת 2018).
שחרור של חומצת קיבה
תאים דמויי enterochromaffin בקיבה מפרישים היסטמין, ומעודדים תאים פריאטליים דרך קולטני H2. תהליך זה מעודד ספיגת דו-תחמוצת הפחמן ומים מהדם, המותמר לחומצה קרבונית, על ידי האנזים carbonic anhydrase. החומצה מפרקת את ההיסטמין למימן וליונים של ביקרבונאט בתוך התאים הפריאטליים. ביקרבונאט חוזר לזרם הדם, בעוד שיוני המימן נשאבים לתוך נהור (lumen) הקיבה. הפרשת היסטמין פוסקת כאשר חומציות הקיבה נחלשת. מולקולות אנטגוניסטיות כגון ranitidine או famotidine, חוסמות את הקולטן H2 ומונעות את קישור היסטמין, מה שגורם להפחתת הפרשת יוני מימן.
זיקפה ופעילות מינית
איבוד הליבידו ופגיעה בזיקפה מתרחשים במהלך טיפול עם אנטגוניסטים של קולטני H2 של היסטמין, כגון cimetidine, ranitidine ו-risperidone (White ו-Rumbold ב-Psychopharmacology משנת 1988). הזרקה של היסטמין לתוך ה-corpus cavernosum בזכרים עם אימפוטנציה פסיכוגנית מייצרת זיקפה מאה או חלקית ב-74% מתוכם (Cará וחב' ב-Brit J Urol משנת 1995). הוצע שאנטגוניסטים ל-H2 עלולים לגרום לאיבוד הפעילות המינית על ידי הפחתת הקישור התפקודי של טסטוסטרון לקולטנים האנדרוגניים שלו.
סכיזופרניה
מטבוליטים של היסטמין מוגברים בנוזל הצרברוספינלי של אלה עם סכיזופרניה, בעוד שהיעילות של הקישור לקולטן H1 יורדת. תכשירים אנטי-פסיכוטיים לא אופייניים רבים הם בעלי השפעה של הגברת יצירת היסטמין (Ito ב-Drug News & Perspectives משנת 2004).
טרשת נפוצה (MS)
נחקרת תרפיה בהיסטמין בטרשת נפוצה. קולטני H השונים ידועים כבעלי השפעות שונות בטיפול במחלה זו. במחקר אחד נמצא שקולטני H1 ו-H4, נמצאו בלתי יעילים בטיפול ב-MS. שני קולטנים אלה מגבירים את החדירות דרך מחסום דם-מוח, ובכך מגדילים את החדירה של מולקולות לא רצויות ל-CNS. נתון זה עלול לגרום לדלקת, ולהחמיר את התסמינים של MS. לעומתם, קולטני H2 ו-H3 נחשבים להיות מועילים בטיפול בחולי MS. היסטמין נמצא מסייע בהתמיינות של תאי T. נתון זה חשוב כיוון שב-MS, מערכת החיסון של הגוף מתקיפה את מעטפת המיאלין על פני תאי העצב. על ידי סיוע לתאי T לבור התמיינות, תאי T יפגעו פחות בתאי העצב של הגוף (Jadidi-Niaragh ו-Mirshafiey ב-Neuropharmacology משנת 2010).
הוראות למדידת היסטמין
יש לדגום את הדם במבחנת ספירת דם עם EDTA (פקק סגלגל) ולהכניסה מיד לקרח. סרכוז צריך להתבצע לא יותר מ-20 דקות לאחר נטילת הדם, במהירות 900xg ל-10 דקות בקור. יש להוציא 1 מ"ל של הפלזמה מהנוזל העליון במבחנה ולהעבירו למבחנת פלסטיק. יש לשלוח למעבדה כפלזמה קפואה. יש לפסול את הדגימה אם הפלזמה מאוד המוליטית או ליפמית, או דגימות של נלקחו במבחנות EDTA. יציבות הדגימה שנלקחה במבחנת EDTA ומגיעה למעבדה קפואה היא 28 יום. המטבוליזם המהיר של היסטמין מאתגר למדידה של רמות היסטמין בפלזמה (Tham ב-Journal of Chromatography A משנת 1966). המדידה של היסטמין והמטבוליטים שלו, בעיקר חומצה 1,4-methyl-imidazolacetic באיסוף 24 שעות של שתן, מספקת חלופה יעילה למדידה של היסטמין, כיוון שערכי מטבוליטים אלה נותרים מוגברים למשך פרק זמן ארוך יותר, בהשוואה להיסטמין בעצמו (Nelis וחב' ב-Talanta משנת 2020). מעבדות מסחריות מספקות ערכה של איסוף 24 שעות שתן, למדידה של חומצה 1,4methyl-immidazole acetic acid, המטבוליט של היסטמין (Bähre ו-Kaever ב-Handbook Exp Pharmacol משנת 2017). מדידת מטבוליט זה בשתן היא השיטה המדויקת ביותר (Comas-Basté וחב' ב-J Pharmaceut Biomedical Analys משנת 2017), כגון במדידת היסטמין לאבחון של interstitial cystitis (ללEl-Mansoury וחב' ב-J Urol משנת 1994).
ראו גם
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)