האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6834 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6834 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "דיסאוטונומיה משפחתית - Familial dysautonomia"

מתוך ויקירפואה
שורה 14: שורה 14:
 
}}
 
}}
 
המחלה דיסאוטונומיה משפחתית (ד"מ) תוארה לראשונה בשנת 1949 ע"י ד"ר קונרד ריליי וד"ר ריצ'רד דיי ונקראת גם על שמם [[תסמונת ריליי-דיי]] (Riley-Day syndrome).  
 
המחלה דיסאוטונומיה משפחתית (ד"מ) תוארה לראשונה בשנת 1949 ע"י ד"ר קונרד ריליי וד"ר ריצ'רד דיי ונקראת גם על שמם [[תסמונת ריליי-דיי]] (Riley-Day syndrome).  
−
ד"מ שייכת לקבוצת המחלות [[נוירופתיות תורשתיות תחושתיות ואוטונומיות]] (HSAN ,{{כ}}Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy) שהן למעשה קבוצת מחלות תורשתיות המאופיינות בפגיעה במערכת העצבים הבלתי-רצונית (Autonomicׁ) והתחושתית. המחלה מוגדרת כ-HSAN III בקבוצה זו ומהווה מודל להבנת מערכת העצבים הבלתי-רצונית והשפעתה על מערכות גוף שונות.המחלה מועברת מדור לדור ב[[תורשה אוטוזומלית-רציסיבית]] והיא מאופיינת בליקוי תפקודי של רוב המערכות בגוף הנגרם כתוצאה מהפגיעה הנרחבת במערכת העצבים. <br />
+
ד"מ שייכת לקבוצת המחלות [[נוירופתיות תורשתיות תחושתיות ואוטונומיות]] (HSAN ,{{כ}}Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy) שהן למעשה קבוצת מחלות תורשתיות המאופיינות בפגיעה במערכת העצבים הבלתי-רצונית (Autonomicׁ) והתחושתית. המחלה מוגדרת כ-HSAN III בקבוצה זו ומהווה מודל להבנת מערכת העצבים הבלתי-רצונית והשפעתה על מערכות הגוף השונות. המחלה מועברת מדור לדור ב[[תורשה אוטוזומלית-רציסיבית]] והיא מאופיינת בליקוי תפקודי של רוב המערכות בגוף הנגרם כתוצאה מהפגיעה הנרחבת במערכת העצבים. <br />
  
 
==אפידמיולוגיה==
 
==אפידמיולוגיה==
שורה 22: שורה 22:
 
==אטיולוגיה==
 
==אטיולוגיה==
  
−
הגורם למחלה הנו גנטי והוא תוצאה של מוטציות שונות בגן {{כ}}IKBKAP{{כ}} (Inhibitory of Kappa light polypeptide gene enhancer in B cells, Kinase complex Associated Protein) {{כ}}{{הערה|שם=הערה3|}}, {{הערה|שם=הערה4|}} שנמצא על הזרוע הארוכה של כרומוזום 9 (q31{{כ}}9) ומקודד לחלבון IKAP-IkK {{כ}} (IKappa B Kinase Complex Associated Protein). בשנת 1993 מופה הפגם הגנטי, קרי המוטציה העיקרית שגורמת למחלה ובשנת 2001 זוהה הגן{{כ}}IKBKAP לד"מ. החלבון IKAP הוא חלק מקומפלקס חלבוני המעורב בהארכת רנ"א שליח (Messenger RNA) במהלך השעתוק. כיום ידועות שלוש מוטציות בגן זה האחראיות למחלה. המוטציות המוכרות הינם:
+
הגורם למחלה הנו גנטי והוא תוצאה של מוטציות שונות בגן {{כ}}IKBKAP{{כ}} (Inhibitory of Kappa light polypeptide gene enhancer in B cells, Kinase complex Associated Protein) {{כ}}{{הערה|שם=הערה3|}}, שנמצא על הזרוע הארוכה של כרומוזום 9 (q31{{כ}}9) {{הערה|שם=הערה4|}}ומקודד לחלבון IKAP-IkK {{כ}}(IKappa B Kinase Complex Associated Protein). בשנת 1993 מופה הפגם הגנטי, קרי המוטציה העיקרית שגורמת למחלה ובשנת 2001 זוהה הגן{{כ}}IKBKAP לד"מ. החלבון IKAP הוא חלק מקומפלקס חלבוני המעורב בהארכת רנ"א שליח (Messenger RNA) במהלך השעתוק. כיום ידועות שלוש מוטציות בגן זה האחראיות למחלה. המוטציות המוכרות הן:
  
 
==='''המוטציה העיקרית''' ===
 
==='''המוטציה העיקרית''' ===
  
−
מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ-C1→6T+IVS20){{כ}} היא הנפוצה ביותר והיא מופיעה בכ-99.5% מהמקרים{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה4}} באופן [[הומוזיגוטי]]. מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיסים ב[[דנ"א]]: [[תימין]] (Thymineׁ) מוחלף ב[[ציטוזין]] (Cytosine) {{כ}} בבסיס מספר שש של [[אינטרון]] 20 בגן IKBKAP. המוטציה משפיעה על [[חיתוך ה{{כ}}m-RNA]]{{כ}} (Splicing) {{כ}} כך שמוחסר [[אקסון]] 19 מה-mRNA ונוצר חלבון קצר מהרגיל. <br />
+
מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ-C1→6T+IVS20){{כ}} היא הנפוצה ביותר והיא מופיעה בכ-99.5% מהמקרים{{הערה|שם=הערה3}}, באופן [[הומוזיגוטי]]{{הערה|שם=הערה4}}. מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיסים ב[[דנ"א]]: [[תימין]] (Thymineׁ) מוחלף ב[[ציטוזין]] (Cytosine){{כ}} בבסיס מספר שש של [[אינטרון]] 20 בגן IKBKAP. המוטציה משפיעה על [[חיתוך הרנ"א שליח]]{{כ}} (Splicing) {{כ}} כך שמוחסר [[אקסון]] 19 מהרנ"א ונוצר חלבון קצר מהרגיל. <br />
 
בקרב חולי ד"מ נתגלה כי ישנו שוני ביחס הכמותי בין החלבון התקין לחלבון מקוצר כתלות בסוג הרקמה {{הערה|שם=הערה3}}.  
 
בקרב חולי ד"מ נתגלה כי ישנו שוני ביחס הכמותי בין החלבון התקין לחלבון מקוצר כתלות בסוג הרקמה {{הערה|שם=הערה3}}.  
 
לדוגמא, ברקמות מוח החלבון העיקרי הוא החלבון הקצר (המוטנטי) ואילו בתאים לימפובלסטים (Lymphoblast) ותאי סיב (Fibroblast) החלבון העיקרי שנמצא הוא החלבון התקין. ההסבר המשוער לתופעה זו הוא ביצוע של חיתוך אלטרנטיבי (alternative splicing) בגן בהתאם לסוגי הרקמות השונות.  
 
לדוגמא, ברקמות מוח החלבון העיקרי הוא החלבון הקצר (המוטנטי) ואילו בתאים לימפובלסטים (Lymphoblast) ותאי סיב (Fibroblast) החלבון העיקרי שנמצא הוא החלבון התקין. ההסבר המשוער לתופעה זו הוא ביצוע של חיתוך אלטרנטיבי (alternative splicing) בגן בהתאם לסוגי הרקמות השונות.  
שורה 33: שורה 33:
  
 
מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ-R696P) {{כ}}היא נדירה למדיי ומופיעה באופן הטרוזיגוטי בכ-0.5% מכלל חולי ד"מ {{כ}}{{הערה|שם=הערה3}}.
 
מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ-R696P) {{כ}}היא נדירה למדיי ומופיעה באופן הטרוזיגוטי בכ-0.5% מכלל חולי ד"מ {{כ}}{{הערה|שם=הערה3}}.
−
מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיס ב[[דנ"א]]: [[ציטוזין]] (Cytosine) מוחלף ב[[גואנין]] {{כ}}(Guanine) {{כ}}בבסיס מספר 73  באקסון 19 בגן IKBKAP. המוטציה מתורגמת להחלפת חומצת האמינו ארגינין בפרולין ומשערים שהיא פוגעת באתר הזירחון של חומצת האמינו טראונין (הודגם כי חלבון IKAP עם מוטציה זו הנו בעל יכולת זירחון מופחתת)
+
מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיס ב[[דנ"א]]: [[ציטוזין]] (Cytosine) מוחלף ב[[גואנין]] {{כ}}(Guanine) {{כ}}בבסיס מספר 73  באקסון 19 בגן IKBKAP. המוטציה מתורגמת להחלפת חומצת האמינו ארגינין בפרולין ומשערים שהיא פוגעת באתר הזירחון של חומצת האמינו טראונין (הודגם כי חלבון IKAP בעל מוטציה זו הנו בעל יכולת זירחון מופחתת).
  
 
==='''המוטציה השלישית'''===
 
==='''המוטציה השלישית'''===
  
−
מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ-P914L){{כ}} נתגלתה רק במשפחה אחת בעולם (אחד ההורים אינו יהודי אשכנזי מוכר, אך יתכן שהגן עבר מדורות קודמים){{הערה|שם=הערה5|}} והיא מופיעה באופן הטרוזיגוטי. מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיס ב[[דנ"א]]: [[תימין]] (Thymineׁ) מוחלף ב[[ציטוזין]] (Cytosine) {{כ}} בבסיס החמישי באקסון 26 בגן IKBKAP. המוטציה מתורגמת להחלפת חומצת האמינו פרולין ללויצין.  
+
מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ-P914L){{כ}} נתגלתה רק במשפחה אחת בעולם (אחד ההורים אינו יהודי אשכנזי, אך יתכן שהגן עבר מדורות קודמים){{הערה|שם=הערה5|}} והיא מופיעה באופן הטרוזיגוטי. מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיס ב[[דנ"א]]: [[תימין]] (Thymineׁ) מוחלף ב[[ציטוזין]] (Cytosine){{כ}} בבסיס החמישי באקסון 26 בגן IKBKAP. המוטציה מתורגמת להחלפת חומצת האמינו פרולין ללויצין.  
  
 
==קליניקה==
 
==קליניקה==
שורה 56: שורה 56:
 
ניתוח התמונה הפתולוגית וההדמייתית של המחלה עשוי לתרום להבנתה.  
 
ניתוח התמונה הפתולוגית וההדמייתית של המחלה עשוי לתרום להבנתה.  
 
* בבדיקה פתולוגית בחולי ד"מ עלו הממצאים הבאים:  
 
* בבדיקה פתולוגית בחולי ד"מ עלו הממצאים הבאים:  
−
** נצפו חסרים במספר תאי עצב ובסיבי העצב התחושתיים{{הערה|שם=הערה14|}}, הפגיעה היא בעיקר בסיבים המובילים גירויי כאב וטמפרטורה.
+
** נצפו חסרים במספר תאי עצב ובסיבי העצב התחושתיים{{הערה|שם=הערה14|}}, הפגיעה היא בעיקר בסיבים המובילים גירויי כאב וטמפרטורה
−
** נמצא ניוון בגנגליונים סימפתטיים ובחוט השדרה (intermediolateral column).
+
** נמצא ניוון בגנגליונים (Ganglion) סימפתטיים ובחוט השדרה (intermediolateral column).
 
** נמצא ברקמות המוח רמת רנ"א שליח תקין נמוכה ביותר.
 
** נמצא ברקמות המוח רמת רנ"א שליח תקין נמוכה ביותר.
 
* הממצאים שעלו מבדיקות ההדמיה הם {{הערה|שם=הערה16|}}:
 
* הממצאים שעלו מבדיקות ההדמיה הם {{הערה|שם=הערה16|}}:
−
** ירידה כללית של החומר הלבן בעיקר באונה המצחית (frontal) העלולה להפריע לתפקודים קוגניטיביים ונוירו-פסיכולוגיים וכן למעגלים בלתי-רצוניים.
+
** ירידה כללית של החומר הלבן בעיקר באונה המצחית (frontal) העלולה להפריע לתפקודים קוגניטיביים ונוירו-פסיכולוגיים וכן למעגלים בלתי-רצוניים
−
** שינויים מבניים קטנים באזור האופטי ובגבעולים של המוח הקטן (Cerebellar peduncles) היכולים להסביר הפרעות בראיה והליכה <br />
+
** שינויים מבניים קטנים באזור האופטי ובגבעולים של המוח הקטן (Cerebellar peduncles) היכולים להסביר הפרעות בראיה והליכה  
  
 
====מערכת העצבים ההיקפית====
 
====מערכת העצבים ההיקפית====
שורה 67: שורה 67:
 
====='''מערכת העצבים האוטונומית'''=====
 
====='''מערכת העצבים האוטונומית'''=====
  
−
פגיעה במערכת הבלתי רצונית מלווה בשינויים בחום הגוף (תת חום/חום גבוה) והזעה מרובה. כמו כן חולים אלו סובלים מהתקפים המכונים "התקפים דיסאוטונומיים". התקפים אלו פורצים בתגובה למצבי דחק גופניים (למשל דלקת וירלית או חיידקית, [[החזר קיבתי-וושטי]], זמן טרם-וסת באישה, עצירות וכאב)
+
פגיעה במערכת הבלתי רצונית מלווה בשינויים בחום הגוף (תת חום/חום גבוה) והזעה מרובה. כמו כן חולים אלו סובלים מהתקפים המכונים "התקפים דיסאוטונומיים" (Dysautonomia crisisׂ). התקפים אלו פורצים בתגובה למצבי דחק גופניים (למשל דלקת וירלית או חיידקית, [[החזר קיבתי-וושטי]], זמן טרום-וסת באישה, [[עצירות]] וכאב) ורגשיים (התרגשות, כעס ועייפות) ומתבטאים בתסמינים הבאים:
−
ורגשיים (התרגשות, כעס ועייפות) ומתבטאים בתסמינים הבאים:
 
 
* [[בחילות והקאות]] הנמשכות דקות, שעות או ימים ושבועות
 
* [[בחילות והקאות]] הנמשכות דקות, שעות או ימים ושבועות
 
* עליית [[לחץ-דם]]
 
* עליית [[לחץ-דם]]
שורה 93: שורה 92:
 
*  חולשת החזרים גדיים
 
*  חולשת החזרים גדיים
 
* ירידה בהחזר הקרנית
 
* ירידה בהחזר הקרנית
−
* לשון חלקה- פקעיות הטעם בקדמת הלשון הן מועטות, קטנות או חסרות.
+
* לשון חלקה- פקעיות הטעם בקדמת הלשון הן מועטות, קטנות או חסרות
 
כמו כן בדיקות של מוליכות עצבית תחושתית מראות על ירידה במשרעת החשמלית עם מהירויות הולכה חשמלית תקינות{{הערה|שם=הערה14}}.  
 
כמו כן בדיקות של מוליכות עצבית תחושתית מראות על ירידה במשרעת החשמלית עם מהירויות הולכה חשמלית תקינות{{הערה|שם=הערה14}}.  
  
שורה 100: שורה 99:
 
ליקויים במערכת העצבים המרכזית כוללים את התסמינים הבאים:
 
ליקויים במערכת העצבים המרכזית כוללים את התסמינים הבאים:
 
* עיכוב בהשגת [[אבני דרך התפתחותיות]]
 
* עיכוב בהשגת [[אבני דרך התפתחותיות]]
−
* שיעור גבוה של [[פרכוסים]] (70%), ברובם על רקע [[היפוקסיה]] או [[היפונתרמיה]]
+
* שיעור גבוה של [[פרכוסים]] (70%), רובם על רקע [[היפוקסיה]] או [[היפונתרמיה]]
−
* [[הליכה אטקסית]] (ברוב החולים)
+
* [[הליכה אטקסית]](Ataxia) מופיעה ברוב החולים
 
* ריצוד עיניים (Nystagmus)  
 
* ריצוד עיניים (Nystagmus)  
  
 
====אינטיליגנציה ומצב רגשי====
 
====אינטיליגנציה ומצב רגשי====
 +
 +
חולי ד"מ סובלים מפגיעה בתפקוד קוגניטיבי עקב הפגיעה במערכת העצבים. כמו כן ההתמודדות עם המחלה עלולה לעלות קשיים רגשיים וקשיים בלימודים וברכישת השכלה.
  
 
=====אינטיליגנציה והשכלה=====
 
=====אינטיליגנציה והשכלה=====
  
−
החולים במחלה סובלים מתסמינים שונים של פגיעה קוגניטיבית עקב הפגיעות השונות במערכת העצבים. הליקויים האופייניים למערת זאת הינם:
+
הליקויים הקשורים באנטיליגנציה ורמת השכלה הם:
−
* שיעור גבוה של קשיי למידה ובעיות ריכוז
+
* שיעור גבוה של קשיי למידה ו[[בעיות קשב וריכוז]]
−
* בעיות של תפיסה וחשיבה מופשטת
+
* בעיות בתפיסה ובחשיבה מופשטת
 
* בעיות בדיבור  
 
* בעיות בדיבור  
 
* הפרעה בתיאום (Coordination) בכתיבה
 
* הפרעה בתיאום (Coordination) בכתיבה
−
* פגיעה בהשכלה: היעדרויות מבית הספר בגלל המחלה תורמות לפער בלימודים
+
* פגיעה בהשכלה: היעדרויות מבית הספר בגלל המחלה עלולות להוסיף לפער בלימודים
 
* רמת האינטיליגנציה: בכ-60% רמת האינטליגנציה שמורה ובחלקם אף גבוהה מהממוצע. חשוב לציין כי מבחנים הבודקים מנת משכל (Intelligence Quotient, IQ) אינם משקפים את האינטליגנציה האמתית של חולי ד"מ מאחר והם סובלים מבעיות תנועתיות ותיאום לקוי המשפיעים על הציון
 
* רמת האינטיליגנציה: בכ-60% רמת האינטליגנציה שמורה ובחלקם אף גבוהה מהממוצע. חשוב לציין כי מבחנים הבודקים מנת משכל (Intelligence Quotient, IQ) אינם משקפים את האינטליגנציה האמתית של חולי ד"מ מאחר והם סובלים מבעיות תנועתיות ותיאום לקוי המשפיעים על הציון
  
שורה 122: שורה 123:
 
====רגישות לתרופות====
 
====רגישות לתרופות====
  
−
ישנה רגישות יתר לתרופות הפועלות על מערכת העצבים האוטונומית. הזלפת פילוקרפין בריכוז נמוך מאד (0.0625%) תביא להתכווצות האישון של חולה ד"מ אך לא תשפיע על בן אדם בריא. רגישות זו חשובה בטיפול התרופתי בחולים וכן משפיעה במיוחד על תנודות בלחצי הדם המביאות לבעיות קשות בזמן הרדמה שלהם לצורך ניתוח.
+
אחת התופעות של המחלה היא רגישות יתר לתרופות הפועלות על מערכת העצבים האוטונומית. הזלפת [[Pilocarpine]] בריכוז נמוך מאד (0.0625%) מביאה להתכווצות האישון של חולה ד"מ אך לא תשפיע על בן אדם בריא.  
 +
יש לקחת בחשבון רגישות זו כאשר מטפלים בתרופות בחולי ד"מ. חשובה במיוחד ההשפעה של תרופות הרדמה היות והן משפיעות על לחצי הדם ועלולות לגרום לבעיות קשות בזמן הרדמה טרום-ניתוחית.
  
−
===מערכת העיכול===
+
===[[מערכת העיכול]===
  
 
מערכת העיכול בחולי ד"מ כמו יתר המערכות בגוף לוקה בבעיות עצבוב. כראייה לכך נמצא כי צפיפות תאי העצב בתוספתן של מערכת העיכול בחולי ד"מ קטנה פי 3.2 מהצפיפות בתוספתנים של אוכלוסיה בריאה{{הערה|שם=הערה15|}}.  
 
מערכת העיכול בחולי ד"מ כמו יתר המערכות בגוף לוקה בבעיות עצבוב. כראייה לכך נמצא כי צפיפות תאי העצב בתוספתן של מערכת העיכול בחולי ד"מ קטנה פי 3.2 מהצפיפות בתוספתנים של אוכלוסיה בריאה{{הערה|שם=הערה15|}}.  
−
עקב העצבוב הלקוי מערכת העיכול בחולי ד"מ מאופיינת בחוסר תיאום (Coordination) של פעילות השרירים אשר גורם לתנועתיות לא תקינה ופעילות שוערים לקויה. ליקויים אלו אחראים לתסמינים הקליניים האופייניים למערכת העיכול. התמונה הקלינית כוללת את הסימנים הבאים:
+
עקב העצבוב הלקוי מערכת העיכול בחולי ד"מ מאופיינת בחוסר תיאום (Coordination) של פעילות השרירים אשר גורם לתנועתיות לא תקינה ופעילות שוערים לקויה. ליקויים אלו אחראים לתסמינים הקליניים האופייניים למערכת העיכול. התמונה הקלינית כוללת את הסימנים הבאים:
−
* קשיים במציצה ובבליעה, שאיפת נוזלים לריאות (Aspiration) וריור רב (תסמינים אלו מתבטאים מיד לאחר הלידה)
+
* תסמינים המתבטאים מיד לאחר הלידה הם: קשיים במציצה ובבליעה, שאיפת נוזלים לריאות (Aspiration) וריור רב
 
* נטייה להחזר קיבתי-וושטי (Gastro Esophageal Reflux GER). היות וההחזר בחלקו נפלט כהקאה ובחלקו נשאף לריאות, הוא גורם לדלקות ריאות חמורות וקשיי ההאכלה אשר מוביל לכשל בגדילה של הילד
 
* נטייה להחזר קיבתי-וושטי (Gastro Esophageal Reflux GER). היות וההחזר בחלקו נפלט כהקאה ובחלקו נשאף לריאות, הוא גורם לדלקות ריאות חמורות וקשיי ההאכלה אשר מוביל לכשל בגדילה של הילד
−
*הפרעה ביציאות המתבטאת בתנועתיות יתר הגורמת שלשול, או בתנועתיות ירודה המובילה לעצירות
+
* הפרעה ביציאות המתבטאת בתנועתיות יתר הגורמת שלשול, או בתנועתיות ירודה המובילה לעצירות
  
 
===מערכת הנשימה===
 
===מערכת הנשימה===
שורה 162: שורה 164:
  
 
חולי ד"מ סובלים ממספר שינויים פתולוגים המתרחשים בעיניים. הליקויים האופייניים הם:  
 
חולי ד"מ סובלים ממספר שינויים פתולוגים המתרחשים בעיניים. הליקויים האופייניים הם:  
−
*דלקות וכיבים בעיניים, צלקות בקרנית וירידה בכושר הראייה עד עיוורון. תסמינים אלו מתפתחים עקב עצבוב לקוי של מערכת הראייה הגורם להעדר דמעות (החל מגיל 3 חודשים), תחושה ירודה בקרנית והעדר החזר המצמוץ.
+
* [[דלקות וכיבים בעיניים]], צלקות בקרנית וירידה בכושר הראייה עד עיוורון. תסמינים אלו מתפתחים עקב עצבוב לקוי של העין הגורם להעדר דמעות (החל מגיל 3 חודשים), תחושה ירודה בקרנית והעדר החזר המצמוץ.
−
*ירידה בחדות הראייה עקב התנוונות הדרגתית של עצב הראייה (Optic atrophy). התנוונות עצב הראייה קשורה בעיקר לירידה בסיבים הפפילומקולריים. לאחרונה תואר במחקר הפגם בעצב הראיה {{הערה|שם=הערה26|}} בחולים אלו, בבדיקת עיניים של 16 חולים עלו הממצאים הבאים:
+
* ירידה בחדות הראייה עקב התנוונות הדרגתית של עצב הראייה (Optic atrophy). התנוונות עצב הראייה קשורה בעיקר לירידה בסיבים הפפילומקולריים ׁ(Papillomacular bundle). לאחרונה תואר במחקר הפגם בעצב הראיה {{הערה|שם=הערה26|}} בחולים אלו, בבדיקת עיניים של 16 חולים עלו הממצאים הבאים:
 
** ב-32 עיניים נמצא חיוורון רקתי (Temporale) וב-7 עיניים חיוורון רקתי מפושט
 
** ב-32 עיניים נמצא חיוורון רקתי (Temporale) וב-7 עיניים חיוורון רקתי מפושט
 
** ב-24 עיניים נמצא ממצא של הפרעה בתנועתיות העיניים  
 
** ב-24 עיניים נמצא ממצא של הפרעה בתנועתיות העיניים  
שורה 170: שורה 172:
 
===כליות===
 
===כליות===
  
−
הכליות, כמו יתר המערכות בגוף מאופיינות בעצבוב לקוי, ואכן בתמונה הפתולוגית של הכליות נמצא חסר בסיבי עצב המגיעים לכלי הדם המזינים את הכליות.
+
הכליות, כמו יתר המערכות בגוף מאופיינות בעצבוב לקוי, כראייה לכך בתמונה הפתולוגית של הכליות נמצא חסר בסיבי עצב המעצבבים את כלי הדם של הכליות.
−
לאורך זמן עלולים להיווצר הצטלקויות בפקעיות הכליה (Glomerulosclerosis) {{הערה|שם=הערה14}} כתוצאה מ[[התייבשות]], שינויים בלחץ הדם וירידה בעצבוב.
+
עקב הפגיעה בעצבוב, השינויים בלחץ הדם וכתוצאה מ[[התייבשות]] עלולים להיווצר הצטלקויות בפקעיות הכליה (Glomerulosclerosis){{הערה|שם=הערה14}} לאורך זמן. בשלבים מתקדמים עלולה להיווצר אי-ספיקת כליות סופנית.  
−
בהמשך עלולה להיווצר אי-ספיקת כליות סופנית.  
 
  
 
===עור===
 
===עור===
−
בעור יש שינויים בעצבוב ובמוליכים העצביים הגורמים לתסמינים שונים (ראה להלן){{הערה|שם=הערה17|}} וכן יש ירידה כללית ברמת המוליכים העצביים בדם{{הערה|שם=הערה18|}}. פגיעה בעצבוב העור בחולי ד"מ גורמת למגוון תסמינים, התסמינים האופייניים הם:
+
 
 +
עקב שינויים בעצבוב העור וירידה ברמת המוליכים העצביים מופיעים הסימנים האופייניים למחלה {{הערה|שם=הערה17|}} {{הערה|שם=הערה18|}}, הסימנים האופייניים הם:
 
* הזעת יתר
 
* הזעת יתר
 
* כתמי אודם על העור (Blotching) בזמן התרגשות ואוכל  
 
* כתמי אודם על העור (Blotching) בזמן התרגשות ואוכל  
שורה 181: שורה 183:
 
* כאב באזורי עור שונים
 
* כאב באזורי עור שונים
 
* עקב לחצי דם נמוכים קצות הגפיים קרות או כחולות ולעתים בצקתיות  
 
* עקב לחצי דם נמוכים קצות הגפיים קרות או כחולות ולעתים בצקתיות  
−
* תגובה לקויה להיסטמין
+
* תגובה לקויה ל[[היסטמין]]
  
 
===לידה והתפתחות===
 
===לידה והתפתחות===
  
−
לידה במצג עכוז מופיעה ב-25%. יש חוסר שגשוג עם פיגור בעליית גובה ומשקל.
+
לידה במצג עכוז מופיעה ב-25%. בילדים החולים בד"מ מופיע חוסר שגשוג עם פיגור בעליית גובה ומשקל.
  
 
==אבחנה==
 
==אבחנה==
  
−
#סימנים ותסמינים רפואיים מתאימים.
+
על מנת לאבחן את המחלה ראשית יש לחשוד בקיומה עקב הסימנים והתסמינים הקליניים האופייניים שתוארו. לאחר מכן יש אפשרות לבצע מספר בדיקות לאישוש האבחנה. הבדיקות האפשריות הן:
−
#מבחן היסטמין: הזלפת היסטמין מהול 1:10,000, ו-1:1,000 על שריטה בעור או בהזרקה תת-עורית. באדם בריא התגובה היא של הרמת עור קלה (wheal) וסביבה מתפתח איזור אדום בקוטר 3-2 ס"מ (תלוי במיהול) שהוא flared. בחולי ד"מ יש wheal, אך אין flare, בגלל היעדר סיבי עצב היקפיים מסוג C.
+
#מבחן היסטמין: הזלפת היסטמין מהול 1:10,000, ו-1:1,000 על שריטה בעור או בהזרקה תת-עורית. באדם בריא התגובה היא של הרמת עור קלה (wheal) אשר סביבה מתפתח אזור אדום בקוטר 3-2 ס"מ (תלוי במיהול) שהוא flared. בחולי ד"מ יש המת עור אך אין flare, בגלל היעדר סיבי עצב היקפיים מסוג C.
−
#מבחן פילוקרפין (0.0625%) או מטהכולין (2.5%) - כפי שצוין לעיל, לחולי ד"מ יש רגישות יתר לחומרים הפועלים על המערכת הבלתי-רצונית. מבחן זה מבוסס על עובדה זו. הפילוקרפין הוא חומר המגרה את המערכת הפארא-סימפתטית. החומר בריכוז נמוך ביותר מוזלף לעין וגורם להתכווצות האישון.
+
#מבחן [[Pilocarpine]]{{כ}} (0.0625%) או [[Provocholine]]{{כ}} (Methacholine){{כ}} (2.5%)- מסחן זה מבוסס על העובדה כי לחולי ד"מ יש רגישות יתר לחומרים הפועלים על המערכת הבלתי-רצונית. מבחן זה מבוסס על עובדה זו. Pilocarpine הוא חומר המגרה את המערכת הפארה-סימפטתית, החומר בריכוז נמוך ביותר מוזלף לעין וגורם להתכווצות האישון.
−
#מבחן גנטי הוא זמין היום ברוב בתי החולים בארץ. הוא עוזר במיוחד במקרים שאינם חד משמעיים.
+
#מבחן גנטי זמין היום ברוב בתי החולים בארץ. הוא עוזר במיוחד במקרים שאינם חד משמעיים. במרכזים רפואיים רבים בארץ ובעולם נעשות [[בדיקות טרום לידתיות]] ובדיקות לאיתור חולים ונשאי הגן. הבדיקה מבוצעת בחומר גנטי המצוי בתאי דם, בתאי מי שפיר או בתאי השליה של העובר. הבדיקות למחלת ד"מ עבור יהודים אשכנזים כלולות בסל הבריאות מאז שנת 2008.
−
במרכזים רפואיים רבים בארץ ובעולם נעשות [[בדיקות טרום לידתיות]] ובדיקות לאיתור חולים ונשאי הגן. הבדיקה מבוצעת בחומר גנטי המצוי בתאי דם, בתאי מי שפיר או בתאי השליה של העובר. הבדיקות למחלת ד"מ כלולות בסל הבריאות לאוכלוסיה של יהודים אשכנזים בארץ מאז שנת 2008.
 
  
 
==טיפול==
 
==טיפול==
  
−
מאחר ותפקוד הגן עדיין לא ידוע הטיפול הוא בעיקרו טיפול תומך, קרי טיפול בתסמיני המחלה. עם זאת מתבצעים מחקרים שמטרתן הבנת תפקוד הגן ומציאת טיפול מתאים למחלה.
+
מאחר ותפקוד הגן עדיין לא ידוע הטיפול הוא בעיקרו טיפול תומך בתסמיני המחלה. עם זאת מתבצעים מחקרים שמטרתן הבנת תפקוד הגן ומציאת טיפול מתאים למחלה.
  
 
===טיפול תומך למחלה===
 
===טיפול תומך למחלה===
שורה 203: שורה 204:
 
====טיפול בהתקפים דיסאוטונומים====
 
====טיפול בהתקפים דיסאוטונומים====
  
−
הטיפולים השונים בהתקף החריף מכוונים להפחתת תסמיני המחלה. התרופות אשר נמצאות בשימוש הן [[בנזודיאזפינים]] ו[[Clonidine]].
+
הטיפולים השונים בהתקף החריף מכוונים להפחתת תסמיני המחלה. התרופות אשר נמצאות בשימוש הן [[בנזודיאזפינים]] ו-[[Clonidine]].
 
ניתן לתת טיפול נוסף מניעתי. התרופות אשר בשימוש למניעת התקפים הן:
 
ניתן לתת טיפול נוסף מניעתי. התרופות אשר בשימוש למניעת התקפים הן:
 
* בנזודיאזפינים ארוכי טווח
 
* בנזודיאזפינים ארוכי טווח
שורה 212: שורה 213:
 
====טיפול בהחזר קיבתי-וושטי והשלכותיו על מערכת הנשימה====
 
====טיפול בהחזר קיבתי-וושטי והשלכותיו על מערכת הנשימה====
  
−
ההחזר הקיבתי-וושטי גורם לחסר התזונתי וסכנת שאיפת המזון לריאות, כמו כן לחולי ד"מ יש עלייה בצריכה המטבולית ואיבוד נוזלים מוגבר בזיעה.
+
ההחזר הקיבתי-וושטי גורם לחסר תזונתי ועלול לגרום לשאיפת המזון לריאות, כמו כן לחולי ד"מ יש עלייה בצריכה המטבולית ואיבוד נוזלים מוגבר בזיעה.
 
הטיפול בהחזר הקיבתי-וושטי ובהשלכותיו כולל:
 
הטיפול בהחזר הקיבתי-וושטי ובהשלכותיו כולל:
 
* ניתוח מסוג [[פונדופליקציה על-שם Nissen]] למניעת ההחזר (מתבצע במרבית החולים)
 
* ניתוח מסוג [[פונדופליקציה על-שם Nissen]] למניעת ההחזר (מתבצע במרבית החולים)
−
* ניתוח מסוג [[גסטרוסטומיה]] המאפשר הזנה דרך קיר הבטן (percutaneous endoscopic gastrostomy; PEG).
+
* ניתוח מסוג [[גסטרוסטומיה]] המאפשר הזנה דרך קיר הבטן (percutaneous endoscopic gastrostomy; PEG)
−
* תזונה עשירה בקלוריות וכן מתן נוזלים בכמות רבה לשמירה על לחץ דם תקין.
+
* תזונה עשירה בקלוריות וכן מתן נוזלים בכמות רבה לשמירה על לחץ דם תקין
 
ניתוחים אילו הפחיתו באופן משמעותי את התחלואה והתמותה מסיבה ריאתית
 
ניתוחים אילו הפחיתו באופן משמעותי את התחלואה והתמותה מסיבה ריאתית
  
 
====טיפול בעיניים====
 
====טיפול בעיניים====
  
−
הטיפול בעיניים כולל מתן טיפות עיניים מלאכותיות באופן יומיומי ולמשך כל החיים, בנוסף לסגירת צינורות הדמעות.
+
הטיפול בעיניים כולל מתן טיפות עיניים מלאכותיות באופן יומיומי ולמשך כל החיים, בנוסף מתבצע ניתוח לסגירת צינורות הדמעות.
  
 
====טיפול בכליות====
 
====טיפול בכליות====
  
−
הטיפול בכליות הוא טיפול תומך, היות ובמהלך השנים הירידה בתפקודי כליות עלולה להידרדר ל[[אי ספיקת כליות]], בהמשך נדרשים טיפולי [[דיאליזה] והשתלת כליה.
+
היות ובמהלך השנים תפקודי הכליות עלולים להידרדר עד ל[[אי ספיקת כליות]], בשלבים מתקדמים של המחלה נדרשים טיפולי [[דיאליזה] והשתלת כליה.
  
 
====טיפול ב[[עקמת]] גבית====
 
====טיפול ב[[עקמת]] גבית====
שורה 258: שורה 259:
  
 
==פרוגנוזה==
 
==פרוגנוזה==
−
המחלה מורכבת מאד וקשה ועם זאת, הבנת המחלה וטיפולים מתקדמים שיפרו מאד את המצב הקליני ואנו עדים לעלייה בתוחלת החיים במחלה זו.
+
 
−
עקב הבנה טובה יותר של המחלה וטיפולים מתאימים, יש עלייה משמעותית בתוחלת החיים של החולים וירידה בתמותה. אפשרות ביצוע [[בדיקה גנטית טרם השרשה]]  
+
המחלה מורכבת וקשה מאד, עם זאת, עקב הבנה טובה יותר של המחלה וטיפולים מתאימים, יש עלייה משמעותית בתוחלת החיים של החולים וירידה בתמותה. אפשרות ביצוע [[בדיקה גנטית טרם השרשה]]  
−
(PGD{{כ}} ,Pre-implantation Genetic Diagnosis) ו[[בדיקות טרום לידתיות]] הביאה לירידה במספר החולים החדשים אך עדיין נולדים ילדים עם תסמונת זו{{הערה|שם=הערה28|}} בעיקר לזוגות שנישאו לפני שנת גילוי הגן לד"מ ולא מודעים לקיום בדיקות גנטיות חדשות שיש לעשותן.
+
(PGD{{כ}} ,Pre-implantation Genetic Diagnosis) ו[[בדיקות טרום לידתיות]] הביאה לירידה במספר החולים החדשים אך עדיין נולדים ילדים עם תסמונת זו{{הערה|שם=הערה28|}} בעיקר לזוגות שנישאו לפני גילוי הגן לד"מ, אשר אינם מודעים לבדיקות הגנטיות החדשות שיש לעשות.
  
 
==דגלים אדומים==
 
==דגלים אדומים==

גרסה מ־20:41, 4 בדצמבר 2014

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



דיסאוטונומיה משפחתית
Familial dysautonomia
Riley day.jpg
ICD-10 Chapter G 90.1
ICD-9 742.8
MeSH D004402
יוצר הערך פרופ' חנה מעין, נעמה הולצר RN, ד"ר אוולין יובציב
 


המחלה דיסאוטונומיה משפחתית (ד"מ) תוארה לראשונה בשנת 1949 ע"י ד"ר קונרד ריליי וד"ר ריצ'רד דיי ונקראת גם על שמם תסמונת ריליי-דיי (Riley-Day syndrome). ד"מ שייכת לקבוצת המחלות נוירופתיות תורשתיות תחושתיות ואוטונומיות (HSAN ,‏Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy) שהן למעשה קבוצת מחלות תורשתיות המאופיינות בפגיעה במערכת העצבים הבלתי-רצונית (Autonomicׁ) והתחושתית. המחלה מוגדרת כ-HSAN III בקבוצה זו ומהווה מודל להבנת מערכת העצבים הבלתי-רצונית והשפעתה על מערכות הגוף השונות. המחלה מועברת מדור לדור בתורשה אוטוזומלית-רציסיבית והיא מאופיינת בליקוי תפקודי של רוב המערכות בגוף הנגרם כתוצאה מהפגיעה הנרחבת במערכת העצבים.

אפידמיולוגיה

ד"מ מופיעה במגזר היהודי-אשכנזי בשכיחות של 1:3700 ‏[1]. שכיחות הנשאים במגזר זה היא 1:32 ובתת קבוצה של המגזר, ביהודים אשכנזים ממוצא פולני שיעור הנשאות הגנטית הוא 1:18‏[2].

אטיולוגיה

הגורם למחלה הנו גנטי והוא תוצאה של מוטציות שונות בגן ‏IKBKAP‏ (Inhibitory of Kappa light polypeptide gene enhancer in B cells, Kinase complex Associated Protein) ‏[3], שנמצא על הזרוע הארוכה של כרומוזום 9 (q31‏9) [4]ומקודד לחלבון IKAP-IkK ‏(IKappa B Kinase Complex Associated Protein). בשנת 1993 מופה הפגם הגנטי, קרי המוטציה העיקרית שגורמת למחלה ובשנת 2001 זוהה הגן‏IKBKAP לד"מ. החלבון IKAP הוא חלק מקומפלקס חלבוני המעורב בהארכת רנ"א שליח (Messenger RNA) במהלך השעתוק. כיום ידועות שלוש מוטציות בגן זה האחראיות למחלה. המוטציות המוכרות הן:

המוטציה העיקרית

מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ-C1→6T+IVS20)‏ היא הנפוצה ביותר והיא מופיעה בכ-99.5% מהמקרים[3], באופן הומוזיגוטי[4]. מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיסים בדנ"א: תימין (Thymineׁ) מוחלף בציטוזין (Cytosine)‏ בבסיס מספר שש של אינטרון 20 בגן IKBKAP. המוטציה משפיעה על חיתוך הרנ"א שליח‏ (Splicing) ‏ כך שמוחסר אקסון 19 מהרנ"א ונוצר חלבון קצר מהרגיל.
בקרב חולי ד"מ נתגלה כי ישנו שוני ביחס הכמותי בין החלבון התקין לחלבון מקוצר כתלות בסוג הרקמה [3]. לדוגמא, ברקמות מוח החלבון העיקרי הוא החלבון הקצר (המוטנטי) ואילו בתאים לימפובלסטים (Lymphoblast) ותאי סיב (Fibroblast) החלבון העיקרי שנמצא הוא החלבון התקין. ההסבר המשוער לתופעה זו הוא ביצוע של חיתוך אלטרנטיבי (alternative splicing) בגן בהתאם לסוגי הרקמות השונות.

המוטציה השנייה

מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ-R696P) ‏היא נדירה למדיי ומופיעה באופן הטרוזיגוטי בכ-0.5% מכלל חולי ד"מ ‏[3]. מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיס בדנ"א: ציטוזין (Cytosine) מוחלף בגואנין ‏(Guanine) ‏בבסיס מספר 73 באקסון 19 בגן IKBKAP. המוטציה מתורגמת להחלפת חומצת האמינו ארגינין בפרולין ומשערים שהיא פוגעת באתר הזירחון של חומצת האמינו טראונין (הודגם כי חלבון IKAP בעל מוטציה זו הנו בעל יכולת זירחון מופחתת).

המוטציה השלישית

מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ-P914L)‏ נתגלתה רק במשפחה אחת בעולם (אחד ההורים אינו יהודי אשכנזי, אך יתכן שהגן עבר מדורות קודמים)[5] והיא מופיעה באופן הטרוזיגוטי. מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיס בדנ"א: תימין (Thymineׁ) מוחלף בציטוזין (Cytosine)‏ בבסיס החמישי באקסון 26 בגן IKBKAP. המוטציה מתורגמת להחלפת חומצת האמינו פרולין ללויצין.

קליניקה

חולי ד"מ סובלים מפגיעה במערכת העצבים הבלתי-רצונית והתחושתית הנגרמת עקב תהליך ניווני המתקדם עם השנים [6]. עקב חשיבותה הרבה של מערכת העצבים לתפקודן של המערכות השונות, פגיעה בה מביאה לפגיעה תפקודית רב-מערכתית הכוללת פגיעה במערכות ובאיברים הבאים:

  • מערכת העיכול
  • מערכת הנשימה
  • השלד
  • מערכת הלב וכלי דם
  • עיניים
  • כליות[7]
  • עור

חשוב לציין כי התמונה הקלינית שונה בחומרתה בחולים שונים ובאותו חולה בגילאים שונים.

מערכת העצבים

בחולי ד"מ חלה ירידה תפקודית במערכת העצבים עקב תהליך ניווני המתקדם עם השנים. התמונה הקלינית כוללת פגיעה במערכת העצבים ההיקפית והמרכזית.
ניתוח התמונה הפתולוגית וההדמייתית של המחלה עשוי לתרום להבנתה.

  • בבדיקה פתולוגית בחולי ד"מ עלו הממצאים הבאים:
    • נצפו חסרים במספר תאי עצב ובסיבי העצב התחושתיים[7], הפגיעה היא בעיקר בסיבים המובילים גירויי כאב וטמפרטורה
    • נמצא ניוון בגנגליונים (Ganglion) סימפתטיים ובחוט השדרה (intermediolateral column).
    • נמצא ברקמות המוח רמת רנ"א שליח תקין נמוכה ביותר.
  • הממצאים שעלו מבדיקות ההדמיה הם [8]:
    • ירידה כללית של החומר הלבן בעיקר באונה המצחית (frontal) העלולה להפריע לתפקודים קוגניטיביים ונוירו-פסיכולוגיים וכן למעגלים בלתי-רצוניים
    • שינויים מבניים קטנים באזור האופטי ובגבעולים של המוח הקטן (Cerebellar peduncles) היכולים להסביר הפרעות בראיה והליכה

מערכת העצבים ההיקפית

מערכת העצבים האוטונומית

פגיעה במערכת הבלתי רצונית מלווה בשינויים בחום הגוף (תת חום/חום גבוה) והזעה מרובה. כמו כן חולים אלו סובלים מהתקפים המכונים "התקפים דיסאוטונומיים" (Dysautonomia crisisׂ). התקפים אלו פורצים בתגובה למצבי דחק גופניים (למשל דלקת וירלית או חיידקית, החזר קיבתי-וושטי, זמן טרום-וסת באישה, עצירות וכאב) ורגשיים (התרגשות, כעס ועייפות) ומתבטאים בתסמינים הבאים:

  • בחילות והקאות הנמשכות דקות, שעות או ימים ושבועות
  • עליית לחץ-דם
  • דופק מהיר
  • כתמי סומק על פני העור (blotching)
  • ריור רב
  • עצבנות
  • תוקפנות והזעה מרובה
  • לעתים מופיעות תנועות מחזוריות של שפשוף הידיים על פני הגוף

התהליכים המתרחשים בגוף בזמן התקף ומהות ההתקף עדיין לא לגמרי מובנים, אך ידוע שההתקף מלווה ברמות גבוהות של דופאמין.

מערכת העצבים המוטורית (Motor system)

ליקויים במערכת העצבים התנועתית כוללים את התסמינים הבאים:

  • מתח שרירים נמוך (היפוטוניה) בעיקר בילדות
  • ירידה בכוח גס

עם זאת בדיקת הולכה עצבית, ((Electromyography (EMG) ובדיקות הולכה מוטורית הן לרוב תקינות.

מערכת העצבים התחושתית

ליקויים במערכת העצבים התחושתית כוללים את התסמינים והסימנים הבאים:

  • שינויים בתחושת כאב ובתחושת חום וקור
  • ירידה בחוש הטעם
  • חולשת החזרים גדיים
  • ירידה בהחזר הקרנית
  • לשון חלקה- פקעיות הטעם בקדמת הלשון הן מועטות, קטנות או חסרות

כמו כן בדיקות של מוליכות עצבית תחושתית מראות על ירידה במשרעת החשמלית עם מהירויות הולכה חשמלית תקינות[7].

מערכת העצבים המרכזית

ליקויים במערכת העצבים המרכזית כוללים את התסמינים הבאים:

אינטיליגנציה ומצב רגשי

חולי ד"מ סובלים מפגיעה בתפקוד קוגניטיבי עקב הפגיעה במערכת העצבים. כמו כן ההתמודדות עם המחלה עלולה לעלות קשיים רגשיים וקשיים בלימודים וברכישת השכלה.

אינטיליגנציה והשכלה

הליקויים הקשורים באנטיליגנציה ורמת השכלה הם:

  • שיעור גבוה של קשיי למידה ובעיות קשב וריכוז
  • בעיות בתפיסה ובחשיבה מופשטת
  • בעיות בדיבור
  • הפרעה בתיאום (Coordination) בכתיבה
  • פגיעה בהשכלה: היעדרויות מבית הספר בגלל המחלה עלולות להוסיף לפער בלימודים
  • רמת האינטיליגנציה: בכ-60% רמת האינטליגנציה שמורה ובחלקם אף גבוהה מהממוצע. חשוב לציין כי מבחנים הבודקים מנת משכל (Intelligence Quotient, IQ) אינם משקפים את האינטליגנציה האמתית של חולי ד"מ מאחר והם סובלים מבעיות תנועתיות ותיאום לקוי המשפיעים על הציון
בעיות רגשיות וחברתיות

עקב מחלתם הקשה, חולי ד"מ סובלים מבעיות נפשיות וחברתיות נלוות. למרות זאת, יש לציין אופי חם, רגישות, כוח רצון ואהבה לחיים. תקופת ההתבגרות קשה במיוחד. החולים לעתים ילדותיים ומבחינה רגשית לא תמיד בשלים לגילם. בשלב מאוחר יותר נוצרות בעיות הקשורות למודעות שמחלתם היא קשה וכרונית, לשונות ולדימוי העצמי. רוב הילדים חברותיים, אך יש ביניהם הסובלים מדיכאון והסתגרות.

רגישות לתרופות

אחת התופעות של המחלה היא רגישות יתר לתרופות הפועלות על מערכת העצבים האוטונומית. הזלפת Pilocarpine בריכוז נמוך מאד (0.0625%) מביאה להתכווצות האישון של חולה ד"מ אך לא תשפיע על בן אדם בריא. יש לקחת בחשבון רגישות זו כאשר מטפלים בתרופות בחולי ד"מ. חשובה במיוחד ההשפעה של תרופות הרדמה היות והן משפיעות על לחצי הדם ועלולות לגרום לבעיות קשות בזמן הרדמה טרום-ניתוחית.

[[מערכת העיכול]

מערכת העיכול בחולי ד"מ כמו יתר המערכות בגוף לוקה בבעיות עצבוב. כראייה לכך נמצא כי צפיפות תאי העצב בתוספתן של מערכת העיכול בחולי ד"מ קטנה פי 3.2 מהצפיפות בתוספתנים של אוכלוסיה בריאה[9]. עקב העצבוב הלקוי מערכת העיכול בחולי ד"מ מאופיינת בחוסר תיאום (Coordination) של פעילות השרירים אשר גורם לתנועתיות לא תקינה ופעילות שוערים לקויה. ליקויים אלו אחראים לתסמינים הקליניים האופייניים למערכת העיכול. התמונה הקלינית כוללת את הסימנים הבאים:

  • תסמינים המתבטאים מיד לאחר הלידה הם: קשיים במציצה ובבליעה, שאיפת נוזלים לריאות (Aspiration) וריור רב
  • נטייה להחזר קיבתי-וושטי (Gastro Esophageal Reflux GER). היות וההחזר בחלקו נפלט כהקאה ובחלקו נשאף לריאות, הוא גורם לדלקות ריאות חמורות וקשיי ההאכלה אשר מוביל לכשל בגדילה של הילד
  • הפרעה ביציאות המתבטאת בתנועתיות יתר הגורמת שלשול, או בתנועתיות ירודה המובילה לעצירות

מערכת הנשימה

מערכת הנשימה בחולי ד"מ לוקה במספר תהליכים פתולוגים. הליקויים האופייניים למערכת זו הם:

  • נטייה לדלקות ריאות חוזרות עקב שאיפת נוזלים לריאות. ברוב המקרים הדלקות החוזרות גורמות להתפתחות שינויים כרוניים בריאות
  • מחלת ריאה רסטריקטיבית (Restrictive lung diseases) עקב עקמת גבית חמורה מתרחשת בחלק מן החולים. המחלה מאופיינת בהחמרת תפקודי הנשימה וירידת נפח ריאתי
  • מתרחשת ירידה בתגובתיות של מנגנון הנשימה לשינויים בגזים (דו-תחמוצת הפחמן וחמצן)[10],[11] עקב פגיעה בתפקוד קולטני-חישה ׁ(Chemoreceptorׂ)
  • הפסקות נשימה בבכי שהן קשות מהרגיל וכן הפסקות נשימה בשינה[7] עלולות להתרחש בחלק מן החולים
  • התעלפות או אף דום נשימה עקב היפוקסיה המלווה בירידת לחץ הדם[7] עלולים להתרחש בחלק מן החולים

מערכת השלד

מערכת השלד בחולי ד"מ לוקה במספר תהליכים פתולוגים. הליקויים האופייניים למערכת זו הם:

  • התפתחות עקמת בעמוד השדרה (ברוב החולים) אשר עלולה להיות חמורה ולפגוע בתפקודי הריאות
  • דלדול עצם (Osteoporosis) ונטייה מוגברת לשברים[12] (אם כי תחושת הכאב בזמן השבר פחותה או כמעט חסרה) עלולים להתרחש בחלק מהחולים
  • עלול להתפתח נמק בעצמות עקב אספקת דם ירודה[7]

מערכת הלב וכלי הדם

מערכת הלב וכלי הדם בחולי ד"מ לוקה במספר תהליכים פתולוגים. הליקויים האופייניים למערכת זו הם:

  • חוסר יציבות בערכי לחץ הדם אשר היא אחת ההסתמנויות הבולטות במחלה והיא מאפיינת במצבים הפתולוגים הבאים:
    • נטייה לצניחת לחץ דם במעבר משכיבה לעמידה (orthostatic hypotension) ללא פיצוי בהעלאת דופק. שינויים קיצוניים בלחץ הדם יכולים להתרחש תוך שניות ועלולים לגרום לסחרחורת ולהתעלפויות, עם זאת ישנה הסתגלות יחסית של המוח לשינויים בלחץ הדם[13]
    • ישנה נטייה לפתח לחץ דם גבוה בזמן שכיבה
    • בזמן התקף דיסאוטונומי יש נטייה לדופק מהיר וללחץ דם גבוה
  • חולי ד"מ סובלים משכיחות גבוהה יותר של הפרעות קצב כגון: תסמונת QT מוארך, הפרעות קצב איטיות (Bradycardia) ואסיסטולות [7] [14]
  • עיבוי חדרי הלב מתרחש בחלק מהחולים
  • ישנה ירידה בעצבוב סימפתטי של הלב [15]

עיניים

חולי ד"מ סובלים ממספר שינויים פתולוגים המתרחשים בעיניים. הליקויים האופייניים הם:

  • דלקות וכיבים בעיניים, צלקות בקרנית וירידה בכושר הראייה עד עיוורון. תסמינים אלו מתפתחים עקב עצבוב לקוי של העין הגורם להעדר דמעות (החל מגיל 3 חודשים), תחושה ירודה בקרנית והעדר החזר המצמוץ.
  • ירידה בחדות הראייה עקב התנוונות הדרגתית של עצב הראייה (Optic atrophy). התנוונות עצב הראייה קשורה בעיקר לירידה בסיבים הפפילומקולריים ׁ(Papillomacular bundle). לאחרונה תואר במחקר הפגם בעצב הראיה [16] בחולים אלו, בבדיקת עיניים של 16 חולים עלו הממצאים הבאים:
    • ב-32 עיניים נמצא חיוורון רקתי (Temporale) וב-7 עיניים חיוורון רקתי מפושט
    • ב-24 עיניים נמצא ממצא של הפרעה בתנועתיות העיניים
    • ב-27/32 עיניים נמצא קוצר ראייה

כליות

הכליות, כמו יתר המערכות בגוף מאופיינות בעצבוב לקוי, כראייה לכך בתמונה הפתולוגית של הכליות נמצא חסר בסיבי עצב המעצבבים את כלי הדם של הכליות. עקב הפגיעה בעצבוב, השינויים בלחץ הדם וכתוצאה מהתייבשות עלולים להיווצר הצטלקויות בפקעיות הכליה (Glomerulosclerosis)[7] לאורך זמן. בשלבים מתקדמים עלולה להיווצר אי-ספיקת כליות סופנית.

עור

עקב שינויים בעצבוב העור וירידה ברמת המוליכים העצביים מופיעים הסימנים האופייניים למחלה [17] [18], הסימנים האופייניים הם:

  • הזעת יתר
  • כתמי אודם על העור (Blotching) בזמן התרגשות ואוכל
  • ירידה ברגישות לחום
  • כאב באזורי עור שונים
  • עקב לחצי דם נמוכים קצות הגפיים קרות או כחולות ולעתים בצקתיות
  • תגובה לקויה להיסטמין

לידה והתפתחות

לידה במצג עכוז מופיעה ב-25%. בילדים החולים בד"מ מופיע חוסר שגשוג עם פיגור בעליית גובה ומשקל.

אבחנה

על מנת לאבחן את המחלה ראשית יש לחשוד בקיומה עקב הסימנים והתסמינים הקליניים האופייניים שתוארו. לאחר מכן יש אפשרות לבצע מספר בדיקות לאישוש האבחנה. הבדיקות האפשריות הן:

  1. מבחן היסטמין: הזלפת היסטמין מהול 1:10,000, ו-1:1,000 על שריטה בעור או בהזרקה תת-עורית. באדם בריא התגובה היא של הרמת עור קלה (wheal) אשר סביבה מתפתח אזור אדום בקוטר 3-2 ס"מ (תלוי במיהול) שהוא flared. בחולי ד"מ יש המת עור אך אין flare, בגלל היעדר סיבי עצב היקפיים מסוג C.
  2. מבחן Pilocarpine‏ (0.0625%) או Provocholine‏ (Methacholine)‏ (2.5%)- מסחן זה מבוסס על העובדה כי לחולי ד"מ יש רגישות יתר לחומרים הפועלים על המערכת הבלתי-רצונית. מבחן זה מבוסס על עובדה זו. Pilocarpine הוא חומר המגרה את המערכת הפארה-סימפטתית, החומר בריכוז נמוך ביותר מוזלף לעין וגורם להתכווצות האישון.
  3. מבחן גנטי זמין היום ברוב בתי החולים בארץ. הוא עוזר במיוחד במקרים שאינם חד משמעיים. במרכזים רפואיים רבים בארץ ובעולם נעשות בדיקות טרום לידתיות ובדיקות לאיתור חולים ונשאי הגן. הבדיקה מבוצעת בחומר גנטי המצוי בתאי דם, בתאי מי שפיר או בתאי השליה של העובר. הבדיקות למחלת ד"מ עבור יהודים אשכנזים כלולות בסל הבריאות מאז שנת 2008.

טיפול

מאחר ותפקוד הגן עדיין לא ידוע הטיפול הוא בעיקרו טיפול תומך בתסמיני המחלה. עם זאת מתבצעים מחקרים שמטרתן הבנת תפקוד הגן ומציאת טיפול מתאים למחלה.

טיפול תומך למחלה

טיפול בהתקפים דיסאוטונומים

הטיפולים השונים בהתקף החריף מכוונים להפחתת תסמיני המחלה. התרופות אשר נמצאות בשימוש הן בנזודיאזפינים ו-Clonidine. ניתן לתת טיפול נוסף מניעתי. התרופות אשר בשימוש למניעת התקפים הן:

טיפול בהחזר קיבתי-וושטי והשלכותיו על מערכת הנשימה

ההחזר הקיבתי-וושטי גורם לחסר תזונתי ועלול לגרום לשאיפת המזון לריאות, כמו כן לחולי ד"מ יש עלייה בצריכה המטבולית ואיבוד נוזלים מוגבר בזיעה. הטיפול בהחזר הקיבתי-וושטי ובהשלכותיו כולל:

  • ניתוח מסוג פונדופליקציה על-שם Nissen למניעת ההחזר (מתבצע במרבית החולים)
  • ניתוח מסוג גסטרוסטומיה המאפשר הזנה דרך קיר הבטן (percutaneous endoscopic gastrostomy; PEG)
  • תזונה עשירה בקלוריות וכן מתן נוזלים בכמות רבה לשמירה על לחץ דם תקין

ניתוחים אילו הפחיתו באופן משמעותי את התחלואה והתמותה מסיבה ריאתית

טיפול בעיניים

הטיפול בעיניים כולל מתן טיפות עיניים מלאכותיות באופן יומיומי ולמשך כל החיים, בנוסף מתבצע ניתוח לסגירת צינורות הדמעות.

טיפול בכליות

היות ובמהלך השנים תפקודי הכליות עלולים להידרדר עד לאי ספיקת כליות, בשלבים מתקדמים של המחלה נדרשים טיפולי [[דיאליזה] והשתלת כליה.

טיפול בעקמת גבית

הטיפול בעקמת גבית כולל פיזיותרפיה, לבישת מחוך ובמקרים מסוימים ניתוח של איחוי חוליות.

טיפול עתידי

מבנה הגן IKBKAP ותפקידו

הגן IKBKAP מכיל 37 אקסונים ומקודד לחלבון IKAP המורכב מ-1,332 חומצות אמינו. חלבון זה מהווה אחת משש תת יחידות המרכיבות קומפלקס חלבוני גידול (Elongation complex) המעורב בהארכת רנ"א שליח במהלך השעתוק. בנוסף קיימות עדויות מעבדתיות כי IKAP קיים גם באופן עצמאי שלא כחלק מן הקומפלקס האמור, אך תפקידו ככזה טרם הובהר.

תפקיד החלבון IKAP בהתפתחות המחלה

מאז גילוי הגן נעשים ניסיונות להבין את תפקודו ואת המנגנון שבעטיו הפגם בחלבון IKAP מוביל להופעת המחלה. ייתכן והחלבון מעורב בתהליך התגובה למצבי לחץ. לאחרונה[20] התגלו שניי תפקידים חשובים של החלבון:

  1. הוא קשור לוויסות גנים הקשורים במיון של אוליגודנדרוציטים (Oligodendrocytes) וליצירה ותחזוק של מעטפות המיאלין של תאי העצב.
  2. הוא בעל תפקיד חשוב בפעילות הגנים האחראים לארגון המיקרוטובולי (Microtubule) בתא שהם מרכיב חשוב בשלד התא[21].

חומרים המשפיעים על רמות החלבון בדם

בשנים האחרונות נעשים ניסיונות לתיקון מנגנון החיתוך של הרנ"א ולהעלאת רמת החלבון התקין. מספר מחקרים פורסמו על כך שתוספי מזון מסוימים יכולים להעלות את רמת החלבון התקין בתאים של חולי ד"מ במעבדה. נמצא כי החומר קינטין (Kinetin) ואפיגלוקטצין (Epigallocatechin gallate EGCG) הנמצא בתה ירוק[22] [23] מעלים את כמות החלבון הבריא בתאים ואילו גניסטאין (Genistein) ‏[22], טוקוטרינול (Tocotrienol) ‏[22] ופוספטידילסרין (Phosphatidylserine)‏[24] מעלים הן את החלבון המוטנטי והן את החלבון הבריא.
כיום, ישנו ניסיון לפיתוח תאי עצב מתאי גזע ולהשפיע על תאי העצב באמצעות החומרים שתוארו [25],[26]. עתה אף מתבצעים ניסויים קליניים בהם נותנים חומרים אלה לחולי ד"מ, אך הם עדיין לא הביאו לשינוי מהותי בביטויי המחלה.

מחקרים לטיפול עתידי

כיום יש שלוש מעבדות בעולם העוסקות בפיתוח מודל עכבר הסובל מד"מ לבדיקת השפעת תרופות והבנת מנגנוני המחלה[27]. החוקרים ממשיכים בניסיונות לטיפולים חדשים הפועלים ישירות על פעילות הגן או על התפקוד הקליני. הניסיונות כוללים:

  1. ניסיון להעלאת רמת רנ"א אשר יוצר גם חלבון תקין וגם חלבון לא תקין.
  2. ניסיון להשרות תיקון במנגנון החיתוך של הרנ"א.

עד כה היו הצלחות מסוימות בתאי רקמה של חולי ד"מ במעבדה אך עדיין לא מספקות דיין בניסיונות קליניים.

פרוגנוזה

המחלה מורכבת וקשה מאד, עם זאת, עקב הבנה טובה יותר של המחלה וטיפולים מתאימים, יש עלייה משמעותית בתוחלת החיים של החולים וירידה בתמותה. אפשרות ביצוע בדיקה גנטית טרם השרשה (PGD‏ ,Pre-implantation Genetic Diagnosis) ובדיקות טרום לידתיות הביאה לירידה במספר החולים החדשים אך עדיין נולדים ילדים עם תסמונת זו[28] בעיקר לזוגות שנישאו לפני גילוי הגן לד"מ, אשר אינם מודעים לבדיקות הגנטיות החדשות שיש לעשות.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

רשימת המקורות השמורה במערכת

  1. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה1
  2. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה2
  3. ↑ 3.0 3.1 3.2 3.3 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה3
  4. ↑ 4.0 4.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה4
  5. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה5
  6. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה313
  7. ↑ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה14
  8. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה16
  9. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה15
  10. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה20
  11. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה21
  12. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה22
  13. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה239
  14. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה24
  15. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה25
  16. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה26
  17. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה17
  18. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה18
  19. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה19
  20. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה6
  21. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה7
  22. ↑ 22.0 22.1 22.2 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה8
  23. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה9
  24. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה10
  25. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה11
  26. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה12
  27. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה27
  28. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה28

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' חנה מעין ונעמה הולצר, RN, המחלקה לרפואת ילדים, המרכז הישראלי לדיסאוטונומיה משפחתית, ביה"ח האוניברסיטאי הדסה הר-הצופים ובית הספר לרפואה האוניברסיטה העברית, ירושלים. וד"ר אוולין יובציב, מחלקת שיקום, המרכז הישראלי לדיסאוטונומיה משפחתית, ביה"ח האוניברסיטאי הדסה הר-הצופים ובית הספר לרפואה, האוניברסיטה העברית, ירושלים.
המאמר נכתב בעזרתה החלקית של העמותה האמריקאית לדיסאוטונומיה



פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, דצמבר 2012, גיליון מסי 12