HIV - ליפודיסטרופיה, הפרעות מטבוליות וסיכון קרדיווסקולארי - Lipodystrophy, metabolic disorders and cardiovascular risk in HIV

הדפס

HIV - ליפודיסטרופיה, הפרעות מטבוליות וסיכון קרדיווסקולארי
'
יוצר הערך	ד"ר ענב נוף

תסמונת הליפודיסטרופיה (Lipodystrophy) באנשים עם HIV‏ (Human Immunodeficiency Virus) כוללת הפרעות מטבוליות והפרעות אסטטיות (Esthetic) משמעותיות בפיזור השומן בגוף. בשל ההטרוגניות (Heterogeneity) של התסמונת ופערי ידע בפתוגנזה (Pathogenesis) של היווצרותו, לא קיימת היום הגדרה אחת מקובלת. עובדה זו מקשה על היכולת לערוך ולהשוות תוצאות של מחקרים קליניים בנושא (1). הסברה המקובלת כיום היא שתסמונת הליפודיסטרופיה, בשילוב עם שיעור גבוה של עישון ויתר לחץ דם בקרב אנשים עם HIV, הנו מרכיב חשוב המשפיע על שכיחות יתר באוכלוסייה זו של תחלואה קרדיווסקולארית (Cardiovascular) (2). לאחרונה אף הודגם במחקר קליני קשר בין עליה בתמותה לבין הצטברות שומן ויסצרלי (Visceral), שהוא אחד ממאפייני התסמונת (3).

אפידמיולוגיה

תנגודת לאינסולין (Insulin) דווחה ב-50-20 אחוזים מהמטופלים בטיפול אנטי-רטרוויראלי (AntiRetroviral Therapy, ART). היארעות סוכרת דווחה ב- 6-1 אחוזים מהמטופלים. דיסליפידמיה (Dyslipidemia) שכיחה עוד יותר בכל סוגי תרופות המשמשות לטיפול אנטי-רטרוויראלי, בייחוד באנשים המטופלים או טופלו בעבר בשילוב של תרופות ממשפחת מעכבי פרוטאז (Protease Inhibitors, PI).

אטיולוגיה

גורמים רבים משפיעים על התפתחות התסמונת. חלק מהגורמים ידועים ותלויים במשפחת התרופות ובתרופה הספציפית (Specific) מתוך משפחה.

באופן כוללני ביותר, תרופות ממשפחת מעכבי פרוטאז או ממשפחת מעכבי רוורס טרנסקריפטאז מסוג נוקלאוזידים (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTI) גורמות יותר להתפתחות התסמונת, אך מדובר בהכללה גסה. תרופות מדור חדש יותר, כולל ממשפחות אלו, ככל הנראה גורמות פחות באופן משמעותי להתפתחות התסמונת. את פירוט התרופות מכל משפחה ניתן למצוא בערך מבוא לתחלואה נלווית לא זיהומית במטופלים עם HIV.

חלק מהגורמים תלויים בנטייה הגנטית (Predisposition) של המטופל עצמו, ובאורח חייו. חשוב לציין שהסיכון לתסמונת עולה עם הגיל, משך הטיפול ורמת הכשל החיסוני, אך גם ילדים עם HIV מפתחים את התסמונת.

קליניקה

(1)

התסמונת כוללת מספר מרכיבים

• תנגודת לאינסולין וסוכרת
• דיסליפידמיה: מתאפיינת בפרופיל דומה לתסמונת המטבולית (Metabolic syndrome) – עלייה בכולסטרול כללי וכולסטרול מסוג LDL‏ (Low-Density Lipoprotein), וירידה בכולסטרול מסוג HDL‏ (High-Density Lipoprotein), אך תתכן עלייה משמעותית יותר בחומצות שומן חופשיות בהשוואה לתסמונת המטבולית. השינויים בפרופיל השומנים בדם מתרחשים לרוב בשבועות הראשונים לטיפול הטיפול אנטי-רטרוויראלי ומגיעים לישורת
• ליפואטרופיה (Lipoatrophy): מתבטאת באובדן שומן תת-עורי בפנים (מסביב לארובת העין ובאזור הרקה), בגפיים ובעכוז. בנוסף יש הבלטה של ורידים בגוף (Venomegaly). תופעה זו פוגמת באיכות החיים באופן משמעותי, והיא כיום אחת מתופעות הלוואי המטרידה ביותר אנשים החיים עם HIV
• ליפוהיפרטרופיה (Lipohypertrophy): לרוב מלווה בליפואטרופיה, ומתבטאת בהצטברות שומן ויסצרלי בטני, בצוואר האחורי (Buffalo hump), בכבד (כבד שומני), ובשדיים בנשים. יתכן וגינקומסטיה (Gynecomastia) בגברים עם HIV היא חלק מתופעה זו

טיפול

(1, 2)

רוב המרכיבים במניעה ובטיפול בתסמונת מוכרים היטב לרופא הראשוני, ואינם שונים מהותית במניעה וטיפול בתסמונת המטבולית ובגורמי סיכון למחלות לב באוכלוסיה הכללית:

1. הערכה קרדיווסקולארית: ראשית יש להעריך את הסיכון הקרדיווסקולארי, וזאת על ידי שימוש בשיטות להערכת הסיכון ל-10 שנים (למשל מדד פרמינגהם, Framingham)
2. שינוי אורחות חיים: שנית יש לעודד פעילות גופנית, ירידה במשקל לפי מדידות מדד מסת הגוף (BMI)‏ (Body Mass Inde), והפסקת עישון. השימוש בתרופות להפסקת עישון, כולל התוויות נגד, זהה לאוכלוסיה הכללית, ולא ידועות אינטראקציות (Interactions) משמעותיות עם תרופות המשמשות בטיפול אנטי-רטרוויראלי הקיימות בשוק כיום
3. איזון וטיפול בגורמי סיכון: שלישית יש לאזן ולטפל בגורמי הסיכון: איזון לחץ דם, איזון פרופיל שומנים, איזון ערכי סוכר בדם לפי הערכים המקובלים, וטיפול מניעתי בנוגדי טסיות כמקובל. ערכי המטרה בכל אחד מגורמים אלו הם זהים לאוכלוסיה הכללית: לחץ דם קטן שווה ל- 140/90, ליפידים לפי פאנל טיפול במבוגרים III‏ (Adult Treatment Panel III, ATPIII) או כל הנחיות קליניות מקובלות אחרות, המוגלובין מסוכרר (Glycated hemoglobin, Hemoglobin A1c, HbA1c) קטן מ- 7 אחוזים, מתן Acetylsalicylic Acid (חומצה אצטילסליצילית, Aspirin) בפרמינגהם גדול מ- 20 אחוזים (ולשקול בסיכון של 20-10 אחוזים)

1. שינוי הטיפול האנטי-רטרוויראלי: כאשר מדד פרמינגהם גבוה מ-20 אחוזים מומלץ לשקול לשנות את הרכב הטיפול אנטי-רטרוויראלי להרכב שגורם פחות להפרעות מטבוליות, ולכן ישנה חשיבות רבה להערכה הקרדיווסקולארית המבוצעת במרפאת הרופא הראשוני, והעברתה לידיעת רופא מרכז האיידס (Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS). השינוי עצמו יתבצע על ידי רופא ה- HIV. השינויים שניתן לבצע הם החלפה של תרופה ממשפחת מעכבי פרוטאז לתרופה ממשפחת מעכבי רוורס טרנסקריפטאז שאינם נוקלאוזידים (Non Nucleoside Reverse Rranscriptase Inhibitors, NNRTI) או לתרופה ממשפחת מעכבי אינטגראז (Integrase Inhibitor, ITI)‏ או לתרופה ממשפחת מעכבי פרוטאז שגורמת לפחות הפרעות מטבוליות

דגשים פרמקולוגים לאוכלוסייה עם HIV

פרט לדגשים הפרמקולוגיים הבאים, הטיפול והאיזון של גורמי הסיכון נעשה באותו אופן ובאותם אמצעים, כולל פרמקולוגיים, המוכרים ומקובלים באוכלוסיה ללא HIV.

טיפול תרופתי לאיזון לחץ דם

ניתן להתחיל עם תרופות ממשפחת מעכבי האנזים המהפך לאנגיוטנסין (Angiotensin-Converting-Enzyme/ACE inhibitors) או חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין (Angiotensin II Receptor Blockers/ARB inhibitor), או עם תרופות ממשפחת חוסמי תעלות סידן (Calcium channel blockers).

אם משתמשים בתרופות ממשפחת חוסמי תעלות סידן במטופלים המקבלים טיפול אנטי-רטרוויראלי בשילוב תרופות ממשפחת מעכבי פרוטאז, מומלץ להתחיל חוסמי תעלות סידן במינון נמוך יותר מהמקובל, ולעקוב אחר התקדמות ירידת לחץ הדם (מעכבי פרוטאז יכולים לגרום לעלייה בדם של ריכוז חוסמי תעלות סידן, בייחוד Nifedipine‏, Amlodipine‏ ו- Diltiazem.

טיפול במשתנים (Diuretics) ובחוסמי ביתא (Beta blockers) נעשה לפי ההמלצות בכלל האוכלוסייה.

טיפול תרופתי פומי לסוכרת

מקובל להתחיל עם Metformin. לא קיימים עדיין מספיק נתונים מחקריים על השימוש בשאר התרופות הפומיות לסוכרת באנשים עם HIV, אך לפי ההמלצות הקיימות כיום אין אינטראקציות ידועות בין תרופות המשמשות לטיפול אנטי-רטרוויראלי לבין התרופות ממשפחות חקייני אינקרטין (Incretin mimetics)‏ כדוגמת Byetta‏ (Exenatide) ו-Victoza, תרופות ממשפחת ה-Sulfonylurea, מעכבי דיפפטידיל פפטידאז-4 (Dipeptidyl Peptidase-4/DPP4 inhibitors) כדוגמת: Januvia ‏(Sitagliptin) ו-Galvus‏ (Vildagliptin).

לאור זאת ההנחיות הקליניות ממליצות כי ניתן לשלב תרופה ממשפחות אלו עם Metformin.

בשלב זה לא מומלץ לשלב תרופות אחרות.

טיפול תרופתי להיפרכולסטרולמיה

לסטטינים יש אינטראקציות עם תרופות המשמשות לטיפול אנטי-רטרוויראלי, ולכן ההחלטה על סוג ה-Statin ומינונו תלויה במשפחת התרופות המשולבות בטיפול האנטי-רטרוויראלי באופן הבא:

• תרופות ממשפחת מעכבי פרוטאז – יש התווית נגד לשימוש ב-Simvastatin. ניתן להשתמש ב-Pravastatin, אך יתכן ויידרש מינון גבוה יותר מהמקובל [מינון מרבי 80 מיליגרם(מ"ג)]. ניתן להשתמש ב- Atorvastatin (מינון מרבי 40 מ"ג), או ב-Rosuvastatin (מינון מרבי 20 מ"ג). אם משתמשים באחת משתי תרופות אלו יש להתחיל במינון נמוך ולעלות לאט, תוך מעקב אנזימי כבד ו-CK‏ (Creatine Kinase)
• תרופות ממשפחת ה-NRTI (ללא שילוב של מעכבי פרוטאז) – ניתן לשלב עם סוגי הסטטינים. המינונים המרביים הם:‏ Simvastatin ‏40 מ"ג, Pravastatin ‏80 מ"ג,‏ Atorvastatin ‏80 מ"ג, ‏Rosuvastatin ‏40 מ"ג

לא ידוע על אינטראקציות עם Ezetrol ‏(Ezetimibe).

טיפול תרופתי להיפטריגליצרדימה

ניתן לטפל בפיבראטים ללא אינטראקציות משמעותיות עם תרופות אנטי-רטרוויראליות. הפיבראטים יעילים במיוחד בטיפול בטריגליצרידמיה קשה (>1000). אם יש הכרח לשלב פיבראטים עם סטטינים, ואין כל דרך אחרת לטפל בדיסליפידמיה, כולל החלפת טיפול אנטי-רטרוויראלי, יש לעשות זאת בזהירות ותוך מעקב CK מחשש לתמס שריר (Rhabdomyolysis).

מניעה וטיפול לליפואטרופיה ולליפוהיפרטרופיה

היכולת הקיימת כיום לטפל ולשפר ליפודיסטרופיה מוגבלת ביותר, ולכן הטיפול הטוב ביותר הוא מניעה. הדרך הטובה ביותר להימנע עד כמה שניתן מהתופעות של שינוי פיזור השומן בגוף היא:

1. בחירת טיפול אנטי-רטרוויראלי אשר גורם פחות לתופעות האסטטיות – ועל כך אמון רופא ה- HIV במרכז.
2. ושמירה על משקל ופעילות גופנית – וכאן תפקידו של רופא המשפחה.

טיפול בMetformin הדגים ירידה בשומן ויסצרלי במטופלים עם תנגודת לאינסולין, אך יכול להחמיר איבוד שומן תת עורי. ניתן לנסות Metformin, בייחוד באנשים עם תנגודת מוכחת לאינסולין.

טיפולים ניתוחים קוסמטיים אפשריים לטיפול בליפואטרופיה בפנים, תוך השתלת שומן עצמית (Autologous), או שימוש בחומרים שונים להזרקה (Poly-L-lactic acid – מעודד היווצרות קולגן). החומרים יקרים, ומשפיעים לזמן קצוב של עד 24 חודשים. ניתוחים קוסמטיים אפשריים גם לטיפול מקומי להסרת ליפומות או הסרת שומן בצוואר האחורי בליפוהיפרטרופיה. הטיפולים הקוסמטיים כוללים סיכון ניתוחי, אינם מבטיחים תוצאה אסטטית משביעה רצון, חלקם תוך שימוש בחומרים בעלות גבוהה ביותר, וחלקם משפיעים לזמן קצוב בלבד.

תרופה חדשה אשר אושרה על ידי מנהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA) לטיפול בליפוהיפרטרופיה היא אנאלוג של הורמון גדילה הומאני Egrifta ‏(Tesamorelin)‏ (אגריפטה;טסאמורלין). התרופה הדגימה ירידה בשומן הויסצרלי וגדילה במסת השריר. אופן נטילת התרופה הוא באמצעות הזרקה תת-עורית מדי יום ויעילותה נמשכת בתקופת נטילתה בלבד. נכון לכתיבת שורות אלו התרופה עדיין לא מאושרת באירופה.

ביבליוגרפיה

1. C.Hoffmann, J.K. Rockstroh. HIV 2011. www.hivbook.com. Medizin Fokus Verlag. 2011.
2. Friis-Moller N. et al; DAD study group. Cardiovascular disease risk factors in HIV patients-association with antiretroviral therapy. Results from the DAD study. AIDS 2003; 17(8):1179-93.
3. Scherzer R, Heymsfield SB, Lee D, Powderly WG, Tien PC, Bacchetti P, Shlipak MG, Grunfeld C; Study of Fat Redistribution and Metabolic Change in HIV Infection (FRAM). Decreased limb muscle and increased central adiposity are associated with 5-year all-cause mortality in HIV infection. AIDS. 2011 Jul 17;25(11):1405-14.
4. The European Guidelines for treatment of HIV infected adults in Europe. October 2011.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר ענב נוף