אסטריול - Estriol

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
אסטריול
Estriol
שמות אחרים	E3, uE3, α-hydroxyestradiol16, Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol
Formula: C18H24O3, Molar mass: 288.38 g/mol
מעבדה	כימיה בדם ואנדוקרינולוגיה בדם
תחום	הערכת סדירות ההיריון
טווח ערכים תקין	בגברים-פחות מ-0.07 ננוגרם/מיליליטר; בנשים-פחות מ-0.08 ננוגרם/מיליליטר. רמות של אסטריול בצירקולציה של היולדת הן 0.08-0.13 ננוגרם/מיליליטר.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

מדידת רמות E1 ו-E2 מהוות חלק אינטגראלי של הערכת התפקוד הרבייתי (reproductive) בנשים, והוא אף בעל יישומים בגברים ובנשים בהערכת הסיכון של אוסטיאופורוזיס וניטור בנשים של HRT. לעומת זאת, עם יוצאי הדופן של מחקרים אפידמיולוגיים להערכת הסיכון לסרטן השד, הערך העיקרי של מדידת E3 הוא באבחון של תחלואת העובר, בו מדידת רמות uE3 בנסיוב של האם היא בעלת תפקיד מרכזי.

אסטרוגנים

אסטרוגנים מעורבים בהתפתחות ובתחזוק של הפנוטיפ הנקבי, בבשלות של תאי נבט, ובהיריון. אסטרוגנים הם בעלי חשיבות בעוד פונקציות שאינן ספציפיות למגדר בגברים ובנשים., הכוללות גדילה, בשלות של מערכת העצבים, מטבוליזם של העצם ותגובתיות של האנדותל הווסקולארי. ישנם 3 אסטרוגנים פעילים ביולוגית באדם:

• (estrone (E1
• (estradiol (E2
• (estriol (E3

כמו כל המרכיבים את משפחת ההורמונים הסטרואידיים, שלושת ההורמונים המוזכרים עוברים דיפוזיה לתוך התא ונקשרים לקולטנים ספציפיים בגרעין התא, ומשפיעים על שעתוק גנים באופן ספציפי לרקמת המטרה.

אסטרדיול או E2 הוא האסטרוגן הפוטנטי ביותר באדם, כאשר אחריו מדורג E1 ואילו ל-estriole יש רק 20% מהזיקה של E2 לקולטן האסטרוגני. בגברים ובנשים לא הרות, E1 ו-E2 נוצרים מהסטרואידים האנדרוגניים androstenedione ו-טסטוסטרון, בהתאמה. E3 נובע בעיקר על ידי המרה של E2, ובדרגה נמוכה יותר על ידי המרה של מטבוליטים מסוג α‏16 של E1. בעת היריון E3 הופך לאסטרוגן דומיננטי.

אסטריול או E3, הוא אסטרוגן סטרואידי טבעי, ואחד משלושת האסטרוגנים העיקריים בגוף האדם. יצירת אסטריול בשחלות כמעט בלתי ניתנת לגילוי בנשים שאינן הרות (Strauss ו-Barbieri ב-Reprod Endocrinol משנת 2013). אך בזמן היריון, מסונתז אסטריול בכמויות גדולות מאוד על ידי השליה ואז הוא מהווה באופן בולט את האסטרוגן המיוצר ביותר בגוף (Goodman ב-Basic Med Endocrinol משנת 2003), למרות שרמות הורמון זה בצירקולציה דומות לאלו של אסטרוגנים אחרים, זאת כתוצאה מהשיעור הגבוה יחסית של מטבוליזם והפרשת אסטריול בשתן (Smith ב- Endocrinol Parturition משנת 2001).

אסטריול הוא מטבוליט הידרוקסילי של estradiol או של estrone, בו השיירים ההידרוקסיליים מופיעים בעמדות C3, וכן 16α ו-17β. אסטריול הוא אסטרוגן עיקרי בשתן, הנוצר בשליה בכמויות גדולות בעת ההיריון. איזומר עם היפוך של שייר או שיירי הידרוקסיל מכונה epiestriol. כאמור אסטריול הוא מטבוליט של estrone שעובר מטבוליזם דרך 16α-hydroxyestrone על ידי האנזים 16α-hydroxysteroid dehydrogenase, או מטבוליזם לקטכול-אסטרוגנים 2-hydroxyestrone ו- hydroxyestrone 4-על ידי פעולת האנזים catecho-O-methyltransferase. המטבוליטים האחרונים יכולים להיווצר במוח, ויכולים להתחרות על קישור לקולטנים לקטכולאמינים. המטבוליטים עוברים קוניוגציה עם sulfate או עם glucuronide לפני הפרשתם על ידי הכליות. בעת היריון, אסטריול מהווה 60-70% מכלל האסטרוגנים, והוא עולה לרמות שהן פי-300-500 גבוהות יותר מריכוזו בנשים לא-הרות.

ביוסינתזה של אסטריול בעת היריון

אסטריול מסונתז בכמויות גדולות רק בתקופת ההיריון, כאשר רמותיו גדלות פי-1,000, בעוד שרמותיהם של אסטרדיול ושל estrone גדלות בהיריון רק פי-100, ואכן אסטריול מהווה כ-90% מהאסטרוגנים המופרשים בשתן של נשים הרות. בעת הלידה, הייצור היומי של אסטריול על ידי השליה הוא 35-45 מליגרם, והרמות של אסטריול בצירקולציה של היולדת הן 8-13 ננוגרם/דציליטר. השליה מייצרת pregnenolone ו-progesterone מהכולסטרול הנע בצירקולציה. Pregnenolone נקלט על ידי בלוטות האדרנל של העובר, ועובר הסבה ל-DHEA הידוע כ-dehydroepiandrosterone, שעובר אז תהליך של סולפציה על ידי האנזים steroid sulfotransferase והופך ל- dehydroepiandrosterone sulfate או DHEA-S.

בשלב זה DHEA-S עובר הידרוקסילציה על ידי CYP3A7 המאוד פעיל במערכת הציטוכרום P-450, והופך ל-16α-hydroxy-DHEA בכבד של העובר, וכן בכמות מוגבלת בבלוטות האדרנל של העובר. מטבוליט הביניים האחרון נקלט אז על ידי הכבד של העובר, וכן בכמות מוגבלת בבלוטות האדרנל של העובר. מטבוליט הביניים האחרון נקלט אז על ידי השליה, בה יש פעילות חזקה של האנזים steroid sulfatase. פעילות אנזים זה מבקעת במהירות את שייר הסולפאט, ומסבה את 16α-OH-DHEA-S ל-16α-OH-DHEA.

בשלב זה, מוסב 16α-OH-DHEA על ידי האנזים type 1‏ 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (או 3β-HSD1) והופך ל-16α-hydroxyandrostenedione (או 16α-OH-A4), והאחרון מוסב על ידי האנזים aromatase ל-16α-hydroxyestrone (או 16α-OH-E1), וזה הופך לאחר מכן לאסטריול על ידי האנזים 17β-hydroxysteroid dehydrogenase, והאסטריול שנוצר מופרש בעיקר לצירקולציה של האם (Brian וחב' ב-Hormones, genes & Cancer משנת 2003). ניתן לקבוע ש-90% מהקודמנים (precursors) של יצירת אסטריול מקורם בעובר. במהלך ההיריון, 90-95% של אסטריול בצירקולציה של האישה ההרה, נמצאים בקוניוגציה בצורת estriol glucuronide ו-estriol sulfate, והרמות של אסטריול חופשי הם מעט נמוכות יותר מאלו של estradiol חופשי, ודומות לאלו של estrone חופשי. בתור שכאלה, רקמות המטרה נחשפות במהלך ההיריון לכמויות דומות של שלושת ההורמונים הללו כמולקולות חופשיות.

גם estrone ו-estradiol מיוצרים בשליה בעת היריון. עם זאת, במקרה של 2 ההורמונים האחרונים, DHEA-S נקלט על ידי השליה ומבוקע על ידי steroid sulfatase ליצירת DHEA או dehydroepiandrosterone, וזה מוסב על ידי type 1 3β-hydroxysteroid dehydrogenase ליצירת androstenedione אשר עובר ארומטיזציה ליצירת estrone. בשלב זה, האנזים 17β-hydroxysteroid dehydrogenase בשליה יכול לגרום להסבה הדדית של estrone ושל estradiol, כאשר 2 הורמונים אלה מופרשים לתוך הצירקולציה של האישה ההרה. DHEA-S שנקלט אז על ידי השליה, מיוצר בעיקר על ידי בלוטות האדרנל של העובר. Estetrol שהוא הנגזר של אסטריול, שעבר הידרוקסילציה בעמדה 15α, מסונטז מ-15α-OH-DHEA-S המיוצר בכבד העובר.

רמות גבוהות של uE3, או רמות מוגברות באופן פתאומי של רמות uE3 בדמה של האישה ההרה, יכולים להיות סמן ללידה קרובה. עלייה ברמת uE3 מתרחשת בקירוב 4 שבועות לפני הלידה. כיוון ש-uE3 נמצא מדויק יותר מהערכה קלינית בניבוי הלידה המתקרבת, יש ענין מוגבר בשימוש במדד זה להערכה של לידה טרם-עת. רמות גבוהות של uE3 בנסיוב של האישה ההרה, יכולים לעתים להופיע בצורות שונות של congenital adrenal hyperplasia או CAH.

ביוסינתזה של אסטריול שלא בעת היריון

שלא בתקופת היריון, מיוצר אסטריול בכמויות מאוד קטנות, ורמותיו בצירקולציה כמעט אינן ניתנות לגילוי. שלא בדומה ל-estrdiol ול-estrone, אסטריול אינו מסונטז או מופרש מהשחלות, והוא מתקבל בעיקר אם לא באופן בלעדי בכבד על ידי hydroxylation ‏16α של estradiol ושל estrone על ידי אנזימי ציטוכרום P450 כמו CYP3A4. אסטריול מפונה מהצירקולציה במהירות באישה ההרה (יש לו זמן מחצית חיים של 5 שעות), ולכן רמתו בצירקולציה כה נמוכה, אם כי רמותיו בשתן גבוהות. למרות שרמות אסטריול בצירקולציה נמוכות מאוד שלא בתקופת היריון, בנשים שילדו כבר נמצא רמות אסטריול גבוהות יותר מאשר בנשים שמעולם לא ילדו (nulliparous).

מנגנון הפעולה של אסטריול

אגוניסט של הקולטן לאסטרוגנים

בדומה ל-estradiol ול-estrone, גם estriol נקשר ופועל כאגוניסט של 2 הקולטנים האסטרוגניים, ERα ו-ERβ (על פי Jaouen ו-Salmain ב-Bioorganometallic Chem משנת 2015). הזיקות של אסטריול ל-ERα ול-ERβ, יחסית לאלו של estradiol הן 14% ו-21%, בהתאמה (Gabor וחב' ב- Estrogen Vessel Wall משנת 2003). בתור שכזה, בניגוד ל-estradiol ו-estrone, יש לאסטריול זיקה מועדפת ל-ERβ, אם כי אסטריול מתואר כאסטרוגן חלש יחסית ובעל פעילות מעורבת, אגוניסטית ואנטגוניסטית, על הקולטן האסטרוגני. כשלעצמו, אסטריול הוא אסטרוגן חלש, ובנוכחות של estradiol הוא אפילו בעל פעילות אנטי-אסטרוגנית (Lappano וחב' ב-Mol Cell Endocrinol משנת 2010 ו-Becker ב- Practice Endocrinol Metab Priciples משנת 2001). יחסית ל-estradiol יש לאסטריול פוטנציאליות אסטרוגנית הנמוכה פי-80, ואילו ל-estrone יש פוטנציאליות אסטרוגנית הנמוכה פי-12 מזו של estradiol (על פי Blackburn ב-Maternal Fetal Neonat Physiol משנת 2014).

תקופת מחצית החיים של E3 בלתי מצומד (uE3) בדמה של האישה ההרה הוא 20-30 דקות, כיוון שהכבד של האם מצמד אותו במהירות מה שהופך אותו מסיס יותר המים לצורך הפרשתו בשתן. רמות E3 עולות בהדרגה במהלך ההיריון ומגיעות לשיאן בעת הלידה.

אסטריול ומצבים פתולוגיים

רמת uE3 נמוכה במקרים של פגמים של הצינור העצבי (neural tube defects) כמו anenchephalus או spina bifida, וכך הפך uE3 למרכיב בבדיקות הסקר הביוכימיות ה-prenatal, ביחד עם מדידת רמת AFP או alpha-fetoprotein, רמת hCG או human chorionic gonadotropin ורמת inhibin-A מה שמכונה המבדק המרובע (Quad Screen) המתבצע בטרימסטר ההיריון השני ( בין השבועות 15-18 להיריון אך ניתן לביצוע עד השבוע ה-20) בנסיוב האישה ההרה. רמות נמוכות של uE3 נכרכות עם אובדן העובר, תסמונת Smith-Lemli-Opitz בה יש שיבוש במסלול הסינתזה של כולסטרול, X-linked ichthyosis, עם חסר האנזים aromatase, אי-ספיקה ראשונית או שניונית של בלוטות האדרנל של העובר, וכן contiguous gene syndrome (או CGS) שהוא פנוטיפ קליני הנגרם על ידי אי-סדירות כרומוזומאלית, כגון שמט (deletion) או דופליקציה הגורמים להסרה של גנים אחדים הנמצאים בסמיכות על פני הכרומוזום.

עוּבּר בשלב ההיריון האחרון מייצר יחסית כמויות גדולות של 16αhydroxy DHEA, המשמש באישה ההרה קודמן של אסטריול. נמצא ש-90% מהקודמנים ליצירת אסטריול הם ממקור העובר. אם תוצאות לא-נורמאליות של רמות נמוכות של אסטריול בלתי-מצומד בנסיוב האם מתקבלות בשליש ההיריון השני, יש חשד לאבחון של תסמונת Smith-Lemli-Opitz שהוא מפגע אוטוזומאלי-רצסיבי הנגרם על ידי מוטציות בגן הממוקם בכרומוזום 11 והמקודד לאנזים reductase-dehydrocholesterol‏17.

תת-סוג של CGS הוא תסמונת segmental aneuploidy שברוב המקרים כורכים את כרומוזום X ופגיעתם בולטת בזכרים. בין הצורות המוכרות ביותר של CGS ניתן לציין DMD או Duchenne muscular dystrophy, וכן CGD או chronic granulomatous disease, כמו גם את retinitis pigmentosa ומפגע של כשל אינטלקטואלי. בכל המפגעים הללו נמצא שמט בזרוע הקצרה של כרומוזום X (ובאופן ספציפי הלוקוס Xp21), ולמפגעים שהוזכרו ניתן להוסיף את NROB1 הגורם ל-X-linked adrenal hypoplasia congenita ואת GK הגורם לחסר האנזים glycerol kinase.

שימוש רפואי של אסטריול

אסטריול משווק באופן נרחב באירופה, ובמדינות אחרות בעולם תחת שמות המותג Ovestin, או Ortho-Gynest ובמגוון שמות נוספים כשהמרכיב הפעיל הוא Estriol. התכשיר זמין כטבלית פומית, כמשחה לנרתיק, או כפתילה לנרתיק, ושימושו כ-HRT לתסמינים של גיל חידלון הווסת (Zutshi ב-Hormones Obstet Gynaecol משנת 2005). אסטריול זמין גם במספר מדינות כ- estriol succinate (שם מותג Synapause), שהוא prodrug אסטרי של estriol. בארה"ב ובקנדה אסטריול ואסטריול סוקצינאט אינם מאושרים לשימוש, למרות שהם יוצרו ונמכרו בצפון אמריקה לשימוש כמרכיב של "הורמון זהה" לטיפול הורמונאלי חלופי. בנוסף, משחות למריחה מקומית המכילות אסטריול אינן מפוקחות בארה"ב ונמכרות ללא מרשם רופא.

אנאלוגים של אסטריול לשימוש רפואי

לאסטריול יש 3 איזומרים אנדוגניים שאף הם אסטרוגנים חלשים:

• 16β-epiestriol
• 17α-epiestriol
• 16β,17α-epiestriol

ישנו גם נגזר סינתטי הידוע כ- mytatrienediol, שהרכבו 16α-methyl-16β-epiestriol 3-methyl ether, שהוא נגזר של 16β-epiestriol, שעדיין לא שווק. קיימים מספר אסטרים סינתטיים של אסטריול, ששווקו לשימוש רפואי, כגון estriol tripropionate, estriol sodium succinate, estriol succinate ו-estriol diacetate benzoate. לעומתם, estriol triacetate עדיין לא שווק. Quinestradol הוא נגזר cyclopentyl ether‏-3 של אסטריול שכבר שווק. נגזרות אתריות ואסטריות אלה מהוות prodrugs של אסטריול. Ethinyl estriol ו- nilestriol הם נגזרים סינתטיים 17α-ethynylated של אסטריול. Ethinyl estriol עדיין לא שווק, אך nilestriol שהוא cyclopentyl ether‏-3 של ethinyl estriol כבר שווק.

הוראות לביצוע הבדיקה

הבדיקה מתבצעת בדגימת נסיוב המופרד בסרכוז מדם שנלקח במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב). מומלץ לאחסן את הנסיוב בקירור (יציב למשך 14 יום), או בהקפאה שאז יציבות הדגימה היא למשך 3 חודשים. יש לפסול דגימות דם מאוד המוליטיות, אך ניתן לקבל דגימות המוליטיות באופן מתון. לעומת זאת דגימות מאוד ליפמיות אינן פוגעות באיכות הבדיקה. שיטת הבדיקה היא אימונו-אנזימטית. כמו כל immunoassay בדיקה זו עלולה להיות חשופה להפרעות והשפעות אנליטיות. יש ניסיון מתמיד לזהות ולפתור בעיות נדירות יחסית אלו, אך אם התמונה הקלינית אינה מתאימה לתוצאת הבדיקה, הקלינאים צריכים לקחת בחשבון את האפשרות של מחדל קדם-אנליטי או אנליטי ולדון עם המעבדה על מהות אי ההתאמה האמורה.

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - אבחון תסמנות גנטיות
• בדיקות מעבדה - מדדי פוריות ורבייה
• בדיקות מעבדה - מפגעים הורמונאליים

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)