הבדלים בין גרסאות בדף "טיפול קצוב בזמן לחולים עם לויקמיה לימפוציטית כרונית - Time-limited treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia"

טיפול קצוב בזמן לחולים עם לויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL)
'
תרשים המראה את התאים המושפעים על ידי CLL

גרסה מ־16:26, 28 בנובמבר 2023

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – CLL

לויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL - Chronic Lymphocytic Leukemia) היא הלויקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי עם היארעות של כחמישה מקרים חדשים ל-100,000 אנשים בשנה, כאשר בישראל מאובחנים כ-450 חולים חדשים בשנה וגילם החציוני בעת האבחנה הוא 70 שנה.

מהלך מחלת ה-CLL וריאבילי: בעור שבחלק מהמטופלים המחלה מתקדמת באיטיות והם אינם נדרשים לטיפול במשך עשורים (אם בכלל), באחרים המחלה מתקדמת בקצב מהיר והם נדרשים לטיפול עם האבחנה או מעט אחריה. אס כי גורמים פרוגנוסטיים רבים משפיעים על מהלך המחלה, המשמעותיים ביותר הם: Unmutated immunoglobulin heavy chain variable region (או UM-IGHV), חסר בזרוע הקצרה של כרומוזום 17 (dc117p) ומוטציות ב-p53 (TP53mu1). גורמים אלה מנבאים לא רק את קצב התקדמות המחלה והזמן עד לטיפול (TTR - Time To Treatment) אלא, בחלקם, גם את קצב הישנות המחלה 1.

הטיפול ב-CLL - מעכבי BTK

הטיפול ב-CLL עבר מהפך בעשור האחרון, עם כניסתן של תרופות מסוג Small molecules מכוונות-מטרה (Targeted agents), אשר הוכחו כיעילות יותר מטיפול כימו-אימונותרפי (CIT - Chemoimmunotherapy) ולכן הפכו לסטנדרט הטיפולי ב-CLL בקו ראשון ומתקדם.

Ibrutinib הייתה התרופה הראשונה בשימוש. זהו מעכב של BTK‏ (Bruton's Tyrosine Kinase), אנזים חיוני במעבר האותות מקולטן תאי-B‏ (BCR - B Cell Receptor), אשר הוכיח את יעילותו בקו מתקדם (RESONATE) 2, וראשון (RESONATE-2) 3 ואף בקבוצת החולים עם מדדים פרוגנוסטיים גרועים (RESONATE-17) 4. כמו כן, Ibrutinib נמצאה עדיפה, מבחינת יעילות ובטיחות, מכל אחר משלושת משלבי ה-CIT שהיו נהוגים עד לא מכבר (ECOG1912, ALLIANCE, ILLUMlNATE) 5,6,7 ובייחוד בחולים עם גורמים פרוגנוסטיים גרועים (UM-IGHV למשל).

עם זאת, מרבית החולים לא מגיעים להפוגה מלאה (CR - Complete Remission) וצריכים להמשיך את התרופה עד להתקדמות מחלתם או להופעתן של תופעות לוואי המחייבות את הפסקתה. תופעות הלוואי של Ibrutinib נובעות מעיכוב BTK וקינאזות נוספות (Off-target effect) בתאים שאינם תאי CLL. תופעות הלוואי השכיחות ביותר הן שלשול, תסמיני upper-GI, עייפות, ארתרלגיות, יתר לחץ דם, פריחה, אכימוזות, נויטרופניה, זיהומים (בעיקר נשימתיים), שיעול וחום. שכיחותן של מרבית תופעות הלוואי המשמעותיות (Grade 3) פוחתת לאורך השנתיים הראשונות לטיפול והיא נמוכה יותר בחולים בקו ראשון לעומת מתקדם.

עם זאת, השכיחות של יתר לחץ דם משמעותי עולה לאורך השנים, והיארעות של פרפור פרוזדורים מתמידה ומגיעה עד לכ-15 אחוזים במעקב של שלוש שנים ובתלות בגורמי סיכון נוספים 8. שכיחותם של יתר לחץ דם ופרפור פרוזדורים פחותה במעכבי BTK מדור שני, כגון אקלברוטיניב (Acalabrutinib) אשר מאושרת אף היא לטיפול ב-CLL לאחר שנמצאה יעילה מכימותרפיה בקו מתקדם (מחקר ה-ASCEND) 9 ובקו ראשון (ELEVATE-TN) 10 ואף הושוותה ישירות מול Ibrutinib בקו מתקדם (ELEVATE-RR) 11.

טיפול קצוב בזמן ב-CLL

Venetoclax מהווה חלופה טיפולית ב-CLL בקו מתקדם ובקו ראשון. Venetoclax היא מעכב של BCL2, חלבון אנטי-אפופטוטי אשר מבוטא ביתר בתאי CLL ומהווה אחד המנגנונים המרכזיים במניעת התמותה שלהם. ואכן, עיכוב BCL2 עלול להוביל לתסמונת פירוק הגידול (Tumor lysis syndrome, TLS) ולכן יש להקפיד על עלייה הדרגתית במינון על פני חמישה שבועות ולפי פרוטוקול סדור. בשימוש קפדני בפרוטוקול זה, לא דווחו מקרים של TLS קליני.

Venetoclax הדגימה יעילות מרשימה כתרופה בודדת או בשילוב עם Rituximab בקו מתקדם לטיפול ובייחוד בחולים עם מדדים פרוגנוסטיים גרועים 11. במחקר ה-MURANO, המשלב Venetoclax-Rituximab‏ (Ven-R) ניתן למשך שנתיים והושווה ל-Bendamustine-Rituximab ב-389 חולי CLL עם מחלה נשנית 12. שיעור התגובה עם Ven-R עמד על 93 אחוזים ושיעור היעדר מחלה שארית (uMRD - undetectable Minimal Residual Disease) בדם פריפרי היה 62 אחוזים, גבוה משמעותית מאשר עם כימותרפיה, במעקב בן חמש שנים אשר פורסם, נמצא PFS‏ (Progression-Free Survival) חציוני בן 53.6 חודשים (לעומת 17 חודשים בזרוע CIT). כמו כן, נמצא שיפור בתוחלת החיים (OS - Overall Survival). שלוש שנים מסוף טיפול, שיעור ההישרדות הכוללת של החולים שטופלו ב-Venetoclax עם Rituximab עמר על 82 אחוזים לעומת 62 אחוזים במשלב של Bendamustine עם Rituximab 13.

מחקר ה-CLL14 של הקבוצה הגרמנית הוא המחקר המרכזי שבחן את יעילות הטיפול עם Venetoclax בקו ראשון ובו הושוו מתן Venetoclax למשך שנה בשילוב עם Obinutuzumab (בחצי השנה הראשונה) (Ven-O) לעומת Chlorambucil-Obinutuzumab‏ (Clb-O) ב-432 חולים עם תחלואה נוספת או פגיעה בתפקוד כלייתי (Unfit), כאשר הגיל החציוני של החולים היה 72 (טווח 89-41) 14. הטיפול נסבל היטב, תופעות הלוואי מדרגה 3 ומעלה השכיחות ביותר היו נויטרופניה (50 אחוזים), תרומבוציטופניה (15 אחוזים), אנמיה (8 אחוזים) וזיהומים (15 אחוזים). רובן המוחלט חלפו עם סיום הטיפול 15.

שיעור התגובה לVen-O בסוף הטיפול עמד על כ-85 אחוזים (50 אחוזים תגובה מלאה) וכ-75 אחוזים uMRD 16. במעקב בן חמש שנים, שהתפרסם בכנס ההמטולוגי האירופאי (EHA - European Hematology Association), ה-PFS החציוני עם Ven-O טרם הושג (לעומת 36 חודשים עם Clb-O) ו-PFS בחמש שנים עמד על כ-63 אחוזים עם Ven-O לעומת 27 אחוזים בזרוע הביקורת. כמו כן, 72 אחוזים מחולי CLL שטופלו ב-Ven-O לא נזקקו לקו טיפול נוסף בתקופה זו 17.

במחקר זה, כ-18 אחוזים מכלל החולים נותרו עם uMRD כארבע שנים מסיום טיפול עם Ven-O. גם כאן, כמו במחקר ה-MURANO, תוחלת החיים של חולים שהשיגו uMRD בסוף טיפול גבוהה יותר לעומת אלה שלא השיגו זאת. עובדה וו מחזקת את הצורך בגישה טיפולית מבוססת MRD 16. עם זאת, בחולים עם גורמי סיכון גרועים, משך התגובה קצר יותר לאחר הפסקת הטיפול. הגם ששיעור התגובה, לרבות uMRD, דומה בחולים ללא קשר לקבוצת הסיכון, נמצא כי ה-PFS החציוני בחולים עם UM-IGHV הוא 64 חודשים, ובחולים עם אברציה ב-TP53 הוא 49 חודשים, אך לא הושג (Not reached) בחולים ללא גורמי סיכון אלה. יתר על כן, תוחלת החיים של מטופלים עם אברציה ב- TP53 קצרה יותר באופן משמעותי סטטיסטית מזו של אלה ללא אברציה בגן, ולכן הגישה המקובלת היום היא להעדיף טיפול מתמשך בחולים אלה. לעומת ואת, IGHV לא נמצא כפקטור פרוגונוסטי בחולים אלה 1.

מנגנוני העמידות בחולים הנשנים לאחר טיפול מבוסס Venetoclax עודם נבחנים במחקרים השונים. במחקר ה-CLL14 הודגם כי עומס המוטציות הנרכשות קטן לאחר Ven-O לעומת Clb-O וכי לא נמצאו מוטציות בחלבונים הקשורים במסלול ה-BCL2 18. בהתאם לכך, שיעור התגובה של טיפול חוזר מבוסס Venetoclax עומד על 100-80 אחוזים, הגם שעדיין מדובר במחקרים הכוללים מספר חולים מועט 19,20. בכל זאת, מבחינה עקרונית, טיפול תחום בזמן מאפשר חזרה על הטיפול עם הישנות המחלה והדבר נבחן במחקרים פרוספקטיביים.

משלבי תרופות

מנגנוני הפעולה של Ibrutinib ו-Venetoclax הם סינרגיסטים. Ibrutinib מזיח את התאים מהנישות שלהם בקשרי הלימפה ומרגש את התאים לפעולה של Venetoclax, כך שמשלב התרופות מביא לחיסול תאים נחים ומתחלקים 21. מספר מחקרים בחנו את האפשרות לטיפול קצוב בזמן עם Ibrutinib + Venetoclax‏ (I+V) בקו מתקדם ובקו ראשון והדגימו שיעור תגובה גבוה ו-uMRD במח העצם שהגיע קרוב ל-80 אחוזים והיתרגם ל-PFS ממושך.

פורסם מחקר ה-GLOW, אשר השווה בין I+V אשר ניתן לכשנה לבין CIb-O בחולים Unfit. במעקב חציוני של 34 חודשים, ה-PFS עמד על 80 אחוזים לטובת השילוב I+V עם uMRD של 55 אחוזים.

בקבוצת חולים מבוגרים שסבלו מתחלואה נוספת משמעותית, שיעור תופעות לוואי קשות היה גבוה, לרבות תמותה של כ-6.6 אחוזים שיוחסה לטיפול 22. לעומת זאת, במחקר ה-CAPTIVATE, אשר כלל 159 חולים צעירים מגיל 70, דווח על מקרה תמותה יחיד שנקשר בטיפול. שיעור תופעות הלוואי הקשות היה נמוך משמעותית. בהתאמה, שיעור uMRD בדם פריפרי הגיע ל-77 אחוזים ו-PFS בשנתיים עמד על 95 אחוזים 23.

תמונה 1. ממאירות המפולוגיח, לוקמיה לימפוציפיח כרונית, עם הצטברות של לימפוציטים B חריגים. צילום: שאפרסטוק.

פורסמו תוצאות ראשונות ממחקר ה-CLL13 של הקבוצה הגרמנית אשר בחן שילובי תרופות "ביולוגיות" מול CIT בחולים כשירים (Fit). חולים אשר טופלו ב-Ven-O עם או בלי Ibrutinib השיגו PFS ארוך משמעותית לעומת Ven-R או CIT 24. כמו כן, החולים שטופלו ב-Ven-O ואלה שטופלו ב-VenO+I הגיעו לאחוזים גבוהים של (uMRD של 86 אחוזים ו-92 אחוזים בהתאמה), בהשוואה ל-52 אחוזים בזרוע ה-CIT 25. תוצאות ממחקר דומה שבחן שילוב של Venetoclax עם Acalabrutinib עתידות להתפרסם בקרוב. ולבסוף, בחודשים הקרובים עתיד להסתיים הגיוס למחקר ה-CLL17 אשר בוחן לראשונה את שלוש הפרדיגמות הטיפוליות: מתן Ibrutinib בקביעות מול טיפול קצוב בזמן עם Ven-O או I+V.

לסיכום, טיפול קצוב בזמן מהווה פרדיגמה טיפולית חשובה בחולים עם CLL. הפסקת הטיפול כרוכה בירידה בשיעור המצטבר של תופעות הלוואי, ממתנת את היווצרות העמידות לתרופה, מפחיתה מעלות הטיפול למערכת ומהווה פלטפורמה לשילובי תרופות אשר עשויים להעמיק את התגובה לטיפול ולהאריך את משך התגובה לאחר הפסקתו. אף על פי כן, בחירת הטיפול עבור החולה הבודד עודנה מורכבת וכוללת את בחינת מחלות הרקע של המטופל, גורמי הסיכון של מחלתו והעדפותיו האישיות. מחקרים המתנהלים כעת עתידים להנחות את הטיפול המיטבי בחולי CLL.

ביבליוגרפיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר גלעד יצחקי, מרפאת CLL, המכון ההמטולוגי, המרכז הרפואי רבין
הכתבה נכתבה על ידי ד"ר יצחקי בחסות חברת אבווי וללא מעורבות בתכנים
BCL2-IL-00136-E Aug 2022

פורסם בחוברת סל שירותי בריאות 2023, עמודים 92-90

@@ שורה 13: / שורה 13: @@
 }}
 {{הרחבה|CLL}}
-לויקמיה לימפוציטית כרונית (chronic
+[[לויקמיה לימפוציטית כרונית]] (CLL - Chronic Lymphocytic Leukemia) היא ה[[לויקמיה]] השכיחה ביותר בעולם המערבי עם היארעות של כחמישה מקרים חדשים ל-100,000 אנשים בשנה, כאשר בישראל מאובחנים כ-450 חולים חדשים בשנה וגילם החציוני בעת האבחנה הוא 70 שנה.
-היא (CLL- lymphocytic leukemia t ך /	הלויקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי עם היארעות של כחמישה מקרים חדשים ל־100,000 אנשים בשנה, כאשר בישראל מאובחנים כ־450 חולים חרשים בשנה וגילם החציוני בעת האבחנה הוא 70 שנה.
-מהלר מחלת CLLT וריאבילי: בעור שבחלק מהמטופלים המחלה מתקדמת באיטיות והם אינם נדרשים לטיפול במשך עשורים (אם בכלל), באחרים המחלה מתקדמת בקצב מהיר והם נדרשים לטיפול עם האבחנה או מעט אחריה. אס כי גורמים פרוגנוסטיים רבים משפיעים על מהלך המחלה, המשמעותיים ביותר הם: unmutated
+מהלך מחלת ה-CLL וריאבילי: בעור שבחלק מהמטופלים המחלה מתקדמת באיטיות והם אינם נדרשים לטיפול במשך עשורים (אם בכלל), באחרים המחלה מתקדמת בקצב מהיר והם נדרשים לטיפול עם האבחנה או מעט אחריה. אס כי גורמים פרוגנוסטיים רבים משפיעים על מהלך המחלה, המשמעותיים ביותר הם: Unmutated immunoglobulin heavy chain variable region (או UM-IGHV), חסר בזרוע הקצרה של כרומוזום 17 (dc117p) ומוטציות ב-p53 (TP53mu1). גורמים אלה מנבאים לא רק את קצב התקדמות המחלה והזמן עד לטיפול (TTR - Time To Treatment) אלא, בחלקם, גם את קצב הישנות המחלה '''<u>1</u>'''.
-immunoglobulin heavy chain variable region
-(או UM-1GHV), חסר בורוע הקצרה של כרומוזום 17 (dc117p) ומוטציות ב־53?ד (TP53mu1). גורמים אלה מנבאים לא רק את קצב התקדמות המחלה
-(TTR - time to treatment) והזמן עד לטיפול
-אלא, בחלקם, גם את קצב הישנות המחלה1".
-הטיפול ב־1ס - מעכבי BTK
-הטיפול ^CLL עבר מהפך בעשור האחרון, עם כניסתן של תרופות מסוג small molecules מכוונות־מטרה (targeted agents), אשר הוכחו כיעילות יותר מטיפול כימו־אימונותרפי (C1T) ולכן הפכו לסטנדרט הטיפולי ב/1ס בקו ראשון ומתקדם.
-איברוטיניב הייתה התרופה הראשונה בשימוש. זהו מעכב של BTK) Bruton's tyrosine kinase), אנזים חיוני במעבר האותות מקולטן תאי-8 BCR)), אשר הוכיח את יעילותו בקו מתקדם (21(RESONATE, וראשון (2-®(RESONATE ואף בקבוצת החולים עם מדדים פרוגנוסטיים גרועים (17-141(RESONATE. כמו בן, איברוטיניב נמצאה עדיפה, מבחינת יעילות ובטיחות, מכל אחר משלושת משלבי cm שהיו נהוגים עד לא מכבר
-(ECOG1912 ,ALLIANCE ,iLLUMlNATE)
-(W)ובייחוד בחולים עם גורמים פרוגנוסטיים גרועים (UM-IGHV למשל).
-| medic סל שיחתי הבריאות 2023
-עם זאת, מרבית החולים לא מגיעים להפוגה מלאה (CR) וצריכים להמשיך את התרופה עד להתקדמות מחלתם או להופעתן של תופעות לוואי המחייבות את הפסקתה. תופעות הלוואי של איברוטיניב נובעות מעיכוב BTK וקינאזות נוספות (off-target effect) בתאים שאינם תאי CLL. תופעות הלוואי השכיחות ביותר הן שלשול, תסמיני upper-G1, עייפות, ארתרלגיות, יתר לחץ דם, פריחה, אכימוות, נויטרופניה, זיהומים (בעיקר נשימתיים), שיעול וחום. שכיחותן של מרבית תופעות הלוואי המשמעותיות (3 grade) פוחתת לאורך השנתיים הראשונות לטיפול והיא נמוכה יותר בחולים בקו ראשון לעומת מתקדם.
-עם זאת, השכיחות של יתר לחץ רם משמעותי עולה לאורך השנים, והיארעות של פרפור פרוזדורים מתמידה ומגיעה עד לכ־15% במעקב של שלוש שנים ובתלות בגורמי סיכון נוספים81,. שכיחותם של יתר לחץ דם ופרפור פרוזדורים פחותה במעכבי BTK מדור שני, כגון אקלברוטיניב (acaiabrutinib) אשר מאושרת אף היא לטיפול ב־CLL לאחר שנמצאה יעילה מכימותרפיה בקו מתקדם (מחקר 1(ASCENDS" ובקו ראשון (1(ELEVATE-TN"" ואף הושוותה ישירות מול איברוטיניב בקו מתקדם (-ELEVATE
+== הטיפול ב-CLL - מעכבי BTK ==
-.,",(RR
+הטיפול ב-CLL עבר מהפך בעשור האחרון, עם כניסתן של תרופות מסוג Small molecules מכוונות-מטרה (Targeted agents), אשר הוכחו כיעילות יותר מטיפול כימו-אימונותרפי (CIT -  Chemoimmunotherapy) ולכן הפכו לסטנדרט הטיפולי ב-CLL בקו ראשון ומתקדם.
-טיפול קצוב בזמן ב־1ס
-ונטוקלקס מהווה חלופה טיפולית ^CLL בקו מתקדם ובקו ראשון. ונטוקלקם היא מעכב של BCL2, חלבון אנטי־אפופטוטי אשר מבוטא ביתר בתאי CLL ומהווה אחד המנגנונים המרכזיים במניעת התמותה שלהם. ואכן, עיכוב BCL2 עלול להוביל לתסמונת פירוק הגידול (tumor lysis syndrome) ולכן יש להקפיד על עלייה הדרגתית במינון על פני חמישה שבועות ולפי פרוטוקול סדור. בשימוש קפדני בפרוטוקול זה, לא דווחו מקרים של TLS קליני.
+[[Ibrutinib]] הייתה התרופה הראשונה בשימוש. זהו מעכב של BTK{{כ}} (Bruton's Tyrosine Kinase), אנזים חיוני במעבר האותות מקולטן תאי-B{{כ}} (BCR - B Cell Receptor), אשר הוכיח את יעילותו בקו מתקדם (RESONATE) '''<u>2</u>''', וראשון (RESONATE-2) '''<u>3</u>''' ואף בקבוצת החולים עם מדדים פרוגנוסטיים גרועים (RESONATE-17) '''<u>4</u>'''. כמו כן, Ibrutinib נמצאה עדיפה, מבחינת יעילות ובטיחות, מכל אחר משלושת משלבי ה-CIT שהיו נהוגים עד לא מכבר (ECOG1912, ALLIANCE, ILLUMlNATE) '''<u>5,6,7</u>''' ובייחוד בחולים עם גורמים פרוגנוסטיים גרועים (UM-IGHV למשל).
-ונטוקלקס הדגימה יעילות מרשימה כתרופה בודדת או בשילוב עם ריתוקסימב בקו מתקדם לטיפול ובייחוד בחולים עם מדדים פרוגנוסטיים גרועים”". במחקר n־MURANO, המשלב ונטוקלקס־ריתוקסימב (Ven-R) ניתן למשך שנתיים והושווה לבנדמוסטין־ריתוקסימב ב־389 חולי CLL עם מחלה נשנית21". שיעור התגובה עם Ven-R עמד על 93% ושיעור היעדר מחלה
+עם זאת, מרבית החולים לא מגיעים להפוגה מלאה (CR - Complete Remission) וצריכים להמשיך את התרופה עד להתקדמות מחלתם או להופעתן של תופעות לוואי המחייבות את הפסקתה. תופעות הלוואי של Ibrutinib נובעות מעיכוב BTK וקינאזות נוספות (Off-target effect) בתאים שאינם תאי CLL. תופעות הלוואי השכיחות ביותר הן [[שלשול]], תסמיני upper-GI, עייפות, ארתרלגיות, [[יתר לחץ דם]], [[פריחה אורטיקריאלית|פריחה]], אכימוזות, [[נויטרופניה]], [[זיהומים]] (בעיקר נשימתיים), [[שיעול]] ו[[חום]]. שכיחותן של מרבית תופעות הלוואי המשמעותיות (Grade 3) פוחתת לאורך השנתיים הראשונות לטיפול והיא נמוכה יותר בחולים בקו ראשון לעומת מתקדם.
-undetectable minimal residual) שארית
-uMRD disease -) בדם פריפרי היה 62%, גבוה משמעותית מאשר עם כימותרפיה, במעקב בן חמש שנים אשר פורסם, נמצא PFS חציוני בן 53.6 חודשים (לעומת 17 חודשים בזרוע C1T). כמו כן, נמצא שיפור בתוחלת החיים (overall OS - survival). שלוש שנים מסוף טיפול, שיעור ההישררות הכוללת של החולים שטופלו בונטוקלקס עם ריטוקסימאב עמר על 82% לעומת 62% במשלב של בנדמוסטין עם ריטוקסימאב'”,.
-מחקר ה־14 CLL של הקבוצה הגרמנית הוא המחקר המרכזי שבחן את יעילות הטיפול עם ונטוקלקס בקו ראשון ובו הושוו מתן ונטוקלקס למשך שגה בשילוב עם אובינוטוזומב (בחצי השנה הראשונה) (Ven-O) לעומת כלורמבוציל־ אובינוטוזומאב (Clb-O) ב־432 חולים עם תחלואה נוספת או פגיעה בתפקוד כלייתי (unfit), כאשר הגיל החציוני של החולים היה 72 (טווח, 89-41)141,. הטיפול נסבל היטב, תופעות הלוואי מההגה 3 ומעלה השכיחות ביותר היו נויטרופניה (50%), תרומבופניה (15%), אנמיה (8%) וזיהומים (15%). רובן המוחלט חלפו עם סיום הטיפול®". שיעור התגובה ^Ven-o בסוף הטיפול עמר על כ־85% (50% תגובה מלאה) וכ־75% 11“uMRD. במעקב בן חמש שנים, שהתפרסם בכנס ההמטולוגי האירופאי (EHA), ה־ PFS החציוני עם Ven-o טרם הושג (לעומת 36 חודשים עם Clb-o) ו־PFS בחמש שנים עמר על כ־63% עם Ven-o לעומת 27% בזרוע הביקורת. כמו כן, 72% מחולי CLL שטופלו ב־ס-מ¥6 לא נזקקו לקו טיפול נוסף בתקופה זו71".
+עם זאת, השכיחות של יתר לחץ דם משמעותי עולה לאורך השנים, והיארעות של [[פרפור פרוזדורים]] מתמידה ומגיעה עד לכ-15 אחוזים במעקב של שלוש שנים ובתלות בגורמי סיכון נוספים '''<u>8</u>'''. שכיחותם של יתר לחץ דם ופרפור פרוזדורים פחותה במעכבי BTK מדור שני, כגון אקלברוטיניב ([[Acalabrutinib]]) אשר מאושרת אף היא לטיפול ב-CLL לאחר שנמצאה יעילה מכימותרפיה בקו מתקדם (מחקר ה-ASCEND) '''<u>9</u>''' ובקו ראשון (ELEVATE-TN) '''<u>10</u>''' ואף הושוותה ישירות מול Ibrutinib בקו מתקדם (ELEVATE-RR) '''<u>11</u>'''.
-במחקר זה, כ־18% מכלל החולים נותרו עם uMRD כארבע שנים מסיום טיפול עם Ven-o. גם כאן, כמו במחקר MURANOT, תוחלת החיים של
+== טיפול קצוב בזמן ב-CLL ==
+[[Venetoclax]] מהווה חלופה טיפולית ב-CLL בקו מתקדם ובקו ראשון. Venetoclax היא מעכב של BCL2, חלבון אנטי-אפופטוטי אשר מבוטא ביתר בתאי CLL ומהווה אחד המנגנונים המרכזיים במניעת התמותה שלהם. ואכן, עיכוב BCL2 עלול להוביל לתסמונת פירוק הגידול ([[Tumor lysis syndrome]], TLS) ולכן יש להקפיד על עלייה הדרגתית במינון על פני חמישה שבועות ולפי פרוטוקול סדור. בשימוש קפדני בפרוטוקול זה, לא דווחו מקרים של TLS קליני.
-חולים שהשיגו uMRD בסוף טיפול גבוהה יותר לעומת אלה שלא השיגו ואת. עובדה וו מחוקת את הצורך בגישה טיפולית מבוססת 6,MRD". עם ואת, בחולים עם גורמי סיכון גרועים, משך התגובה קצר יותר לאחר הפסקת הטיפול. הגם ששיעור התגובה, לרבות uMRD, דומה בחולים ללא קשר לקבוצת הסיכון, נמצא כי PFSD החציוני בחולים עם UM-IGHV הוא 64 חודשים, ובחולים עם אברציה TP53D הוא 49 חודשים, אך לא הושג (not reached) בחולים ללא גורמי סיכון אלה. יתר על כן, תוחלת החיים של מטופלים עם אברציה TP53D קצרה יותר באופן משמעותי סטטיסטית מזו של אלה ללא אברציה בגן, ולכן הגישה המקובלת היום היא להעדיף טיפול מתמשך בחולים אלה. לעומת ואת, IGHV לא נמצא כפקטור פרוגונוסטי בחולים אלה",.
+Venetoclax הדגימה יעילות מרשימה כתרופה בודדת או בשילוב עם [[Rituximab]] בקו מתקדם לטיפול ובייחוד בחולים עם מדדים פרוגנוסטיים גרועים '''<u>11</u>'''. במחקר ה-MURANO, המשלב Venetoclax-Rituximab{{כ}} (Ven-R) ניתן למשך שנתיים והושווה ל-[[Bendamustine]]-Rituximab ב-389 חולי CLL עם מחלה נשנית '''<u>12</u>'''. שיעור התגובה עם Ven-R עמד על 93 אחוזים ושיעור היעדר מחלה שארית (uMRD - undetectable Minimal Residual Disease) בדם פריפרי היה 62 אחוזים, גבוה משמעותית מאשר עם כימותרפיה, במעקב בן חמש שנים אשר פורסם, נמצא PFS{{כ}} (Progression-Free Survival) חציוני בן 53.6 חודשים (לעומת 17 חודשים בזרוע CIT). כמו כן, נמצא שיפור בתוחלת החיים (OS - Overall Survival). שלוש שנים מסוף טיפול, שיעור ההישרדות הכוללת של החולים שטופלו ב-Venetoclax עם Rituximab עמר על 82 אחוזים לעומת 62 אחוזים במשלב של Bendamustine עם Rituximab '''<u>13</u>'''.
-מנגנוני העמידות בחולים הנשנים לאחר טיפול מבוסס ונטוקלקס עודם נבחנים במחקרים השונים. במחקר CLL14D הורגם כי עומס המוטציות הנרכשות קטן לאחר 0-Ven לעומת 0-cib וכי לא נמצאו מוטציות בחלבונים הקשורים במסלול 8'BCL2D". בהתאם לכך, שיעור התגובה של טיפול חוזר מבוסס ונטוקלקס עומד על 100%-80%, הגם שעדיין מדובר במחקרים הכוללים מספר חולים מועט'"׳"2,. בכל זאת, מבחינה עקרונית, טיפול תחום בזמן מאפשר חזרה על הטיפול עם הישנות המחלה והדבר נבחן במחקרים פרוספקטיביים.
+מחקר ה-CLL14 של הקבוצה הגרמנית הוא המחקר המרכזי שבחן את יעילות הטיפול עם Venetoclax בקו ראשון ובו הושוו מתן Venetoclax למשך שנה בשילוב עם [[Obinutuzumab]] (בחצי השנה הראשונה) (Ven-O) לעומת [[Chlorambucil]]-Obinutuzumab{{כ}} (Clb-O) ב-432 חולים עם תחלואה נוספת או פגיעה בתפקוד כלייתי (Unfit), כאשר הגיל החציוני של החולים היה 72 (טווח 89-41) '''<u>14</u>'''. הטיפול נסבל היטב, תופעות הלוואי מדרגה 3 ומעלה השכיחות ביותר היו [[נויטרופניה]] (50 אחוזים), [[תרומבוציטופניה]] (15 אחוזים), [[אנמיה]] (8 אחוזים) וזיהומים (15 אחוזים). רובן המוחלט חלפו עם סיום הטיפול '''<u>15</u>'''.
-משלבי תרופות
-מנגנוני הפעולה של איברוטיניב וונטוקלקס הם סינרגיסטים. איברוטיניב מזיח את התאים מהנישות שלהם בקשרי הלימפה ומרגש את התאים לפעולה של ונטוקלקס, כך שמשלב התרופות מביא לחיסול תאים נחים ומתחלקים"2,. מספר מחקרים בחנו את האפשרות לטיפול קצוב בזמן עם איברוטיניב + ונטוקלקס (1+V) בקו מתקדם ובקו ראשון והדגימו שיעור תגובה גבוה 1־uMRD במת העצם שהגיע קרוב ל־80% והיתרגם ל־15<1 ממושך.
-פורסם מחקר GLOWD, אשר השווה בין 1+v אשר ניתן לכשנה לבין 0-cib בחולים unfit• במעקב חציוני של 34 חורשים, PFSD עמד על 80% לטובת השילוב 1+v עם uMRD של 55%.
-בקבוצת חולים מבוגרים שסבלו מתחלואה נוספת משמעותית, שיעור תופעות לוואי קשות היה גבוה, לרבות תמותה של כ־6.6% שיוחסה לטיפולי22,. לעומת ואת, במחקר CAPTIVATED, אשר כלל 159 חולים צעירים מגיל 70, דווח על מקרה תמותה יחיד שנקשר בטיפול. שיעור תופעות הלוואי הקשות היה נמוך משמעותית. בהתאמה, שיעור uMRD בדם פריפרי הגיע ל־77% ו־PFS בשנתיים עמד על 95%"2>.
+שיעור התגובה לVen-O בסוף הטיפול עמד על כ-85 אחוזים (50 אחוזים תגובה מלאה) וכ-75 אחוזים uMRD '''<u>16</u>'''. במעקב בן חמש שנים, שהתפרסם בכנס ההמטולוגי האירופאי (EHA - European Hematology Association), ה-PFS החציוני עם Ven-O טרם הושג (לעומת 36 חודשים עם Clb-O) ו-PFS בחמש שנים עמד על כ-63 אחוזים עם Ven-O לעומת 27 אחוזים בזרוע הביקורת. כמו כן, 72 אחוזים מחולי CLL שטופלו ב-Ven-O לא נזקקו לקו טיפול נוסף בתקופה זו '''<u>17</u>'''.
+במחקר זה, כ-18 אחוזים מכלל החולים נותרו עם uMRD כארבע שנים מסיום טיפול עם Ven-O. גם כאן, כמו במחקר ה-MURANO, תוחלת החיים של חולים שהשיגו uMRD בסוף טיפול גבוהה יותר לעומת אלה שלא השיגו זאת. עובדה וו מחזקת את הצורך בגישה טיפולית מבוססת MRD '''<u>16</u>'''. עם זאת, בחולים עם גורמי סיכון גרועים, משך התגובה קצר יותר לאחר הפסקת הטיפול. הגם ששיעור התגובה, לרבות uMRD, דומה בחולים ללא קשר לקבוצת הסיכון, נמצא כי ה-PFS החציוני בחולים עם UM-IGHV הוא 64 חודשים, ובחולים עם אברציה ב-TP53 הוא 49 חודשים, אך לא הושג (Not reached) בחולים ללא גורמי סיכון אלה. יתר על כן, תוחלת החיים של מטופלים עם אברציה ב- TP53 קצרה יותר באופן משמעותי סטטיסטית מזו של אלה ללא אברציה בגן, ולכן הגישה המקובלת היום היא להעדיף טיפול מתמשך בחולים אלה. לעומת ואת, IGHV לא נמצא כפקטור פרוגונוסטי בחולים אלה '''<u>1</u>'''.
+מנגנוני העמידות בחולים הנשנים לאחר טיפול מבוסס Venetoclax עודם נבחנים במחקרים השונים. במחקר ה-CLL14 הודגם כי עומס המוטציות הנרכשות קטן לאחר Ven-O לעומת Clb-O וכי לא נמצאו מוטציות בחלבונים הקשורים במסלול ה-BCL2 '''<u>18</u>'''. בהתאם לכך, שיעור התגובה של טיפול חוזר מבוסס Venetoclax עומד על 100-80 אחוזים, הגם שעדיין מדובר במחקרים הכוללים מספר חולים מועט '''<u>19,20</u>'''. בכל זאת, מבחינה עקרונית, טיפול תחום בזמן מאפשר חזרה על הטיפול עם הישנות המחלה והדבר נבחן במחקרים פרוספקטיביים.
+== משלבי תרופות ==
+מנגנוני הפעולה של Ibrutinib ו-Venetoclax הם סינרגיסטים. Ibrutinib מזיח את התאים מהנישות שלהם בקשרי הלימפה ומרגש את התאים לפעולה של Venetoclax, כך שמשלב התרופות מביא לחיסול תאים נחים ומתחלקים '''<u>21</u>'''. מספר מחקרים בחנו את האפשרות לטיפול קצוב בזמן עם Ibrutinib + Venetoclax{{כ}} (I+V) בקו מתקדם ובקו ראשון והדגימו שיעור תגובה גבוה ו-uMRD במח העצם שהגיע קרוב ל-80 אחוזים והיתרגם ל-PFS ממושך.
+פורסם מחקר ה-GLOW, אשר השווה בין I+V אשר ניתן לכשנה לבין CIb-O בחולים Unfit. במעקב חציוני של 34 חודשים, ה-PFS עמד על 80 אחוזים לטובת השילוב I+V עם uMRD של 55 אחוזים.
+בקבוצת חולים מבוגרים שסבלו מתחלואה נוספת משמעותית, שיעור תופעות לוואי קשות היה גבוה, לרבות תמותה של כ-6.6 אחוזים שיוחסה לטיפול '''<u>22</u>'''. לעומת זאת, במחקר ה-CAPTIVATE, אשר כלל 159 חולים צעירים מגיל 70, דווח על מקרה תמותה יחיד שנקשר בטיפול. שיעור תופעות הלוואי הקשות היה נמוך משמעותית. בהתאמה, שיעור uMRD בדם פריפרי הגיע ל-77 אחוזים ו-PFS בשנתיים עמד על 95 אחוזים '''<u>23</u>'''.
 [[קובץ:CLL1.jpg|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''תמונה 1. ממאירות המפולוגיח, לוקמיה לימפוציפיח כרונית, עם הצטברות של לימפוציטים B חריגים. צילום: שאפרסטוק.''']]
-פורסמו תוצאות ראשונות ממחקר CLLI 3D של הקבוצה הגרמנית אשר בחן שילובי תרופות "ביולוגיות" מול C1T בחולים כשירים (fit). חולים אשר טופלו Ven-OD עם או בלי איברוטיניב השיגו PFS ארוך משמעותית לעומת Ven-R או 24’ciT,. כמו כן, החולים שטופלו Ven-OD ואלה שטופלו VenO+1D הגיעו לאחוזים גבוהים של 86%) uMRD ו־92% בהתאמה), בהשוואה ל־52% בזרוע CIT-n«» תוצאות ממחקר רומה שבחן שילוב של ונטוקלקס עם אקלברוטיניב עתירות להתפרסם בקרוב. ולבסוף, בחודשים הקרובים עתיד להסתיים הגיוס למחקר ה־17 CLL אשר בוחן לראשונה את שלוש הפרדיגמות הטיפוליות: מתן איברוטיניב בקביעות מול טיפול קצוב בזמן עם Ven-o או 1+V.
-לסיכום, טיפול קצוב בזמן מהווה פרדיגמה טיפולית חשובה בחולים עם CLL. הפסקת הטיפול כרוכה בירידה בשיעור המצטבר של תופעות הלוואי, ממתנת את היווצרות העמירות לתרופה, מפחיתה מעלות הטיפול למערכת ומהווה פלטפורמה לשילובי תרופות אשר עשויים להעמיק את התגובה לטיפול ולהאריך את משך התגובה לאחר הפסקתו. אף על פי כן, בחירת הטיפול עבור החולה הבודד עודנה מורכבת וכוללת את בחינת מחלות הרקע של המטופל, גורמי הסיכון של מחלתו והעדפותיו האישיות. מחקרים המתנהלים כעת עתידים להנחות את הטיפול המיטבי בחולי CLL. •
-ספרות
+פורסמו תוצאות ראשונות ממחקר ה-CLL13 של הקבוצה הגרמנית אשר בחן שילובי תרופות "ביולוגיות" מול CIT בחולים כשירים (Fit). חולים אשר טופלו ב-Ven-O עם או בלי Ibrutinib השיגו PFS ארוך משמעותית לעומת Ven-R או CIT '''<u>24</u>'''. כמו כן, החולים שטופלו ב-Ven-O ואלה שטופלו ב-VenO+I הגיעו לאחוזים גבוהים של (uMRD של 86 אחוזים ו-92 אחוזים בהתאמה), בהשוואה ל-52 אחוזים בזרוע ה-CIT '''<u>25</u>'''. תוצאות ממחקר דומה שבחן שילוב של Venetoclax עם Acalabrutinib עתידות להתפרסם בקרוב. ולבסוף, בחודשים הקרובים עתיד להסתיים הגיוס למחקר ה-CLL17 אשר בוחן לראשונה את שלוש הפרדיגמות הטיפוליות: מתן Ibrutinib בקביעות מול טיפול קצוב בזמן עם Ven-O או I+V.
-.	Hallek M, Al-Sawaf O. Chronic lymphocytic leukemia: 2022 update on diagnostic and therapeutic procedures. Am J Hematol. 12 01 2021 ;96(12): 1679-1705. doi:10.1002/ajh,26367
+לסיכום, טיפול קצוב בזמן מהווה פרדיגמה טיפולית חשובה בחולים עם CLL. הפסקת הטיפול כרוכה בירידה בשיעור המצטבר של תופעות הלוואי, ממתנת את היווצרות העמידות לתרופה, מפחיתה מעלות הטיפול למערכת ומהווה פלטפורמה לשילובי תרופות אשר עשויים להעמיק את התגובה לטיפול ולהאריך את משך התגובה לאחר הפסקתו. אף על פי כן, בחירת הטיפול עבור החולה הבודד עודנה מורכבת וכוללת את בחינת מחלות הרקע של המטופל, גורמי הסיכון של מחלתו והעדפותיו האישיות. מחקרים המתנהלים כעת עתידים להנחות את הטיפול המיטבי בחולי CLL.
-.	Munir T, Brown JR, O’Brien S, et al. Final analysis from RESONATE: Up to six years of follow-up on ibrutinib in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma. Am J Hematol. 12 2019:94( 12): 1353-1363. doi: 10.1002/ajh.25638
-.	Barr PM, Owen C, Robak T, et al. Up to 8-year follow¬up from RESONATE-2: first-line ibrutinib treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood Adv. 06 14 2022:6(11 ):3440-3450. doi:10.1182/ bloodadvances. 2021006434
-.	Allan JN, Shanafelt T, Wiestner A, et al. Long-term efficacy of first-line ibrutinib treatment for chronic lymphocytic leukaemia in patients with TP53 aberrations: a pooled analysis from four clinical trials. Br J Haematol. 02 2022;196(4):947-953. doi: 10.1111/bjh. 17984
-.	Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al. First-line treatment of chronic lymphocytic leukemia with ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab: final analysis of the randomized, phase 3 ILLUMINATE trial. Haematologica. Jan 13 2022;doi: 10.3324/ haematol.2021.279012
-.	Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. N Engl J Med. 12 27 2018 ;379(26):2517-2528. doi: 10.1056/N EJ Moa 1812836
-.	Shanafelt TD, Wang XV, Hanson CA, et al.
-Long-term outcomes for ibrutinib-rituximab and chemoimmunotherapy in CLL: updated results of the E1912 trial. Blood. 07 14 2022; 140(2): 112-120. doi:10.1182/bl00d.2021014960
-.	Brown JR, Moslehi J, S OB, et al. Characterization of atrial fibrillation adverse events reported in ibrutinib randomized controlled registration trials. Haematologica.
-Jul 27 2017 ;doi: 10.3324/haematol.2017.171041
-.	Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. ASCEND: Phase III, Randomized Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol. 09 01 2020;38(25):2849-2861. doi:10.1200/ JCO.19.03355
-.	Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet. 04 18 2020:395(10232): 1278-1291. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2
-.	Byrd JC, Hillmen P, Ghia P, et al. Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 11 01 2021 ;39(31 ):3441-3452. doi:10.1200/JC0.21.01210
-.	Kater AP, Wu JQ, Kipps T, et al. Venetoclax Plus Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia: 4-Year Results and Evaluation of Impact of Genomic Complexity and Gene Mutations From the MURANO Phase III Study. J Clin Oncol. Dec 2020:38(34):4042- 4054. doi:10.1200/JCO.20.00948
-.	Seymour JF, KippsTJ, Eichhorst B, etal. Enduring undetectable MRD and updated outcomes in relapsed/ refractory CLL after fixed-duration venetoclax-rituximab. Blood. May 23 2022;doi:10.1182/blood.2021015014
-.	Al-Sawaf O, Zhang C, Tandon M, et al. Venetoclax plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL14): follow-up results from a multicentre, open¬label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 09 2020:21(9): 1188-1200. doi:10.1016/S1470- 2045(20)30443-5
-.	Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting
-Conditions. N Engl J Med. Jun 06 2019;380(23):2225- 2236. doi:10.1056/NEJMoa181528t
-.	Al-Sawaf 0, Zhang C, Lu T, et al. Minimal Residual Disease Dynamics after Venetoclax-Obinutuzumab Treatment: Extended Off-Treatment Follow-up From the Randomized CLL14 Study. J Clin Oncol. 12 20 2021;39(36):4049-4060. doi: 10.1200/JCO.21.01181
-.	Al-Sawaf. Venetoclax-Obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: 5-year results of the randomized CLL14 study, presented at: European Hematology Association; 2022; Viena.
-.	E T. Genetic markers and outcome in frontline obinutuzumab plus chlorambucil orvenetoclax - updated analysis of the CLL14 trial, presented at: European Hematology Association; 2021;
-.	Thompson MC, et al, 2022, blood advances Cramer etal., P641, EH A 2022
-.	Cramer et al., abstract P641, EHA 2022
-.	Lu P, Wang S, Franzen CA, et al. Ibrutinib and venetoclax target distinct subpopulations of CLL cells: implication for residual disease eradication. Blood Cancer J. 02 18 2021 ;11 (2):39. doi: 10.1038/541408-021 -00429-Z
-.	Kater AP, Owen C, Moreno C, et al. Fixed-Duration Ibrutinib-Venetoclax in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia and Comorbidities. NEJM Evidence. 2022;1(7):EVIDoa2200006. doi:doi:10.1056/ EVIDoa2200006
-.	Tam CS, Allan JN, Siddiqi T, etal. Fixed-duration ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of CLL: primary analysis of the CAPTIVATE FD cohort. Blood. 06 02 2022; 139(22):3278-3289. doi: 10.1182/blo0d.2021014488
-.	23.B E. Time-limited venetoclax-obinutuzumab +/- ibrutinib is superior to
-.	chemoimmunotherapy in frontline chronic lymphocytic leukemia (CLL): PFS co-primary endpoint of the randomized phase 3 GAIA/CLL13 trial, presented at: European Hematology Association; 2022;
 ==ביבליוגרפיה==

טיפול קצוב בזמן לחולים עם לויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL)
'

תרשים המראה את התאים המושפעים על ידי CLL
יוצר הערך	ד"ר גלעד יצחקי