קידום בריאות ורפואה מונעת - מניעה ואיתור מוקדם של מחלות ממאירות - Prevention and early detection of malignant diseases

המלצות כוח המשימה הישראלי בנושא קידום בריאות ורפואה מונעת
מאת איגוד רופאי המשפחה בישראל, האגף למדיניות רפואית, ההסתדרות הרפואית בישראל

הפרק הבא הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #13: קידום בריאות ורפואה מונעת - מניעה ואיתור מוקדם של מחלות ממאירות - Prevention and early detection of malignant diseases

המלצות כוח המשימה הישראלי בנושא קידום בריאות ורפואה מונעת
ערך זה הוא הנחיה קלינית סגורה לעריכה
שם המחבר	עדכנו: פרופ' חוה טבנקין ופרופ' אמנון להד. כמה מההמלצות בייעוץ פרופ' גד רנרט והמועצה הלאומית לאונקולוגיה.
שם הפרק	פרק מספר 11 - מניעה ואיתור מוקדם של מחלות ממאירות
עורך מדעי	פרופסור אמנון להד, פרופ' חוה טבנקין, ד"ר תם אקסלרוד
מוציא לאור	ההסתדרות הרפואית בישראל, האגף למדיניות רפואית, איגוד רופאי המשפחה בישראל
מועד הוצאה	אוקטובר 2022
מספר עמודים	284
קישור	באתר ההסתדרות הרפואית

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – איתור ומניעת מחלות ממאירות , גנטיקה

המחלות הממאירות הן גורם התמותה השכיח ביותר בישראל (כרבע מהפטירות בישראל וסיבת המוות הראשונה במדינה), והן משיתות על הציבור נטל ניכר הן מבחינת ההוצאה לבריאות הן מבחינת המחיר החברתי-כלכלי. שיעורי ההיארעות של מחלות הסרטן עולים עם הגיל, מ-380 מקרים ל-100,000 בגילים 35–39 עד 3,440 מקרים ל-100,000 בגילים 70 ומעלה (נתוני 2015). יש הבדלים בין קבוצות מגדר וקבוצות אתניות בשיעורי מחלות הסרטן השונות. הגידולים הממאירים השכיחים בישראל הם: סרטן השד, סרטן המעי הגס, סרטן הריאה והקנה, סרטן הערמונית, סרטן שלפוחית השתן, מלנומה של העור, סרטן השחלות והרחם, לימפומה ממאירה ולוקמיה.

להלן טבלת שיעורי היארעות של הגידולים השכיחים ביותר לפי מין וקבוצות אתניות:

טבלה 13: שיעור היארעות מתוקנן ל-100,000 (נתוני הרישום הלאומי לסרטן 2015)

סוג השאת	נשים יהודיות	נשים ערביות	גברים יהודים	גברים ערבים	הערות
סרטן השד חודרני	100.7	65.7			בשליש יותר ביהודיות, וההבדל הולך ומצטמצם.
סרטן המעי הגס והרקטום	27.6	17.5	34	28.5	שכיח יותר ביהודים, במגמת ירידה בהשוואה ל-2008.
סרטן הקנה והריאה	16.1	7.25	27.4	48.7	שכיח ביותר בגברים ערבים. פי 2 ביהודיות בהשוואה לערביות.
סרטן הערמונית			43.1	23.8	פי 2 ביהודים. במגמת ירידה בהשוואה ל-2008.
סרטן שלפוחית השתן	4.5	0.94	25.7	25.3
סרטן הרחם והשחלות	22.5	15.9			פי 1.5 ביהודיות. משנת 2004 מגמת ירידה בקרב נשים יהודיות, בעיקר בסרטן השחלות.
מלנומה	9.6	1.7 12.8	2	שכיח הרבה יותר בקרב יהודים.
סרטן הקיבה	4.9	3.9	8.6	8.3	שכיח יותר בקרב גברים.
סרטן צוואר הרחם ממוקד CIN3	5.1	3.2			הפחות שכיח מגידולי מערכת המין.
לימפומה ממאירה שאינה הודג'קין	13.3	13.9	15.7	11.4
לוקמיה	5.8	5.5	8.7	8.5	שכיח יותר בקרב גברים בהשוואה לנשים.
כליה	5.5	3.7	12.1	7.5

בגברים יהודים נראית מגמת ירידה משנת 2007. בנשים יהודיות היארעות יציבה בשנים 1990–2016. בגברים ערבים מגמת ירידה קלה משנת 2005. בנשים ערביות מגמת עלייה מתונה משנת 2002.

מניעה ראשונית

פעולות למניעת סרטן עדיפות ויעילות על פני פעולות לגילוי מוקדם. אומנם גילוי מוקדם המתבצע על פי תבחינים אמור להפחית תחלואה ותמותה, אך איננו מונע מחלה, ועלויותיו גבוהות מאוד. ההבדלים בין קבוצות מגדר וקבוצות אתניות מלמדים על קשר בין אורח החיים להתפתחות גידולים ממאירים וכי רבות ממחלות הסרטן אינן גזרה משמים אלא ניתנות למניעה. עישון אחראי לשליש ממקרי הסרטן, תזונה לקויה אחראית לשליש נוסף, הורמונים ל-15%-10, ופגמים בגנים ל-10% נוספים. דהיינו, 80% מכלל מקרי הסרטן נגרמים מגורמים סביבתיים הניתנים למניעה.

במחקר שבוצע באנגליה נבדק הקשר בין 14 מרכיבי אורח חיים ובין כ-10 סוגי סרטן. נמצא כי 14 מרכיבים אלה תורמים להתפתחות 42% מכלל מקרי הסרטן. מרכיבי אורח החיים שלהם המשקל הניכר ביותר להתפתחות סוגים שונים של סרטן הם עישון )19.4%(, הימנעות מאכילת ירקות ופירות )4.7%(, צריכת אלכוהול )4%(, משקל עודף והשמנת יתר )5.5%(. כמחצית )48.5%( מ-12 סוגי סרטן נגרמים מעישון, בהם סרטן הכבד, מעי ורקטום, ריאות, חלל הפה והגרון, ושט, קנה, קיבה, לבלב, שלפוחית שתן, כליה, צוואר הרחם ולוקמיה מייאלואידית חריפה. אימוץ של אורח חיים בריא, הכולל הימנעות מעישון, צריכת אלכוהול מתונה, שמירה על משקל תקין וביצוע פעילות אירובית שגרתית, יכול להפחית במידה ניכרת את התחלואה בסרטן ואת התמותה ממנו )201,877,878(. אם כן, רבים ממקרי הסרטן ניתנים למניעה באמצעות שינוי באורחות החיים. א. בישראל יש כמיליון מעשנים, ולכן חשוב מאוד להגביר את הפעילות למניעת עישון בקרב מתבגרים.ות וצעירים.ות, להתרחק מעשן סיגריות ומעישון פסיבי, להפסיק לעשן ולהיגמל מעישון. האפקט הטוב ביותר של הפסקת עישון מושג אם הוא נעשה בשנות השלושים, אבל גם הפסקת עישון לאחר גיל 50 תפחית את הסיכון לסרטן. המחלות הממאירות העיקריות הקשורות בעישון הן סרטן הקנה והריאה, הלבלב, שלפוחית השתן, סרטן המעי, הפה, הוושט והלוע. יש לבצע פעולות הסברה והדרכה בנושא מניעת עישון החל מהגיל הרך ובית הספר היסודי. כן יש לפעול בתחום הפסקת העישון בקרב מתבגרים ומבוגרים צעירים. על הלא-מעשנים להקפיד על זכותם לאוויר ללא עישון. העישון הפסיבי הוכח כמעלה את שכיחות המחלות הקשורות בעישון, ובעיקר סרטן הריאה. לפיכך יש להקפיד על איסור עישון במקומות ציבוריים )ראו פירוט נושא העישון בפרק מס' 11(; ב. שמירה על תזונה בריאה ומאוזנת מבחינה קלורית בתוך צמצום צריכת השומן מן החי וצריכת אלכוהול, הגדלת כמות הפירות והירקות הטריים )לפחות 2.5 כוסות ליום(, צמצום הצריכה של מזון מתועש ובשר אדום והגברת השימוש בקמח מלא. יש לשמור על משקל גוף תקין לאורך שנים, ואם יש עודף משקל והשמנה, גם ירידה של כמה קילוגרמים מועילה לבריאות )201( )ראו פירוט בפרק 8, “תזונה נבונה"(; ג. יש להקפיד לבצע פעילות גופנית סדירה בכל גיל, ובכלל זה הליכה, ריצה, רכיבה על אופניים או שחייה במשך כ-150 דקות מדי שבוע. פעילות גופנית של 45–60 דקות מדי יום במרבית ימי השבוע תניב הגנה נוספת מפני סרטן )ראו פרק מס' 8, “פעילות גופנית"(; ד. מניעת מלנומה: מלנומה חודרנית שכיחה ביהודים ונדירה בחברה הערבית. השיעור הגבוה ביותר נמצא בקרב ילידי ישראל וילידי ארצות הברית ואירופה. מ-1980 עד תחילת שנות האלפיים היו שיעורי התמותה ממלנומה חודרנית של העור במגמת עלייה בגברים ובנשים יהודים כאחד. המגמה התייצבה בתחילת שנות האלפיים, ומאז נרשמו בה תנודות. מעריכים כי 80% מהחשיפה לשמש מתרחשת לפני גיל 18, אך היארעות המחלה מתרחשת מעל גיל 50. בקרב יהודים, רוב החולים שאובחנו עם מלנומה חודרנית של העור בשנת 2012 )75% מכלל הגברים ו-69% מכלל הנשים (היו בני 55 שנים או יותר בעת האבחנה, ושיעורי ההיארעות הגבוהים ביותר היו בקבוצת הגיל 75 ומעלה )879(. מניעת גידולים ממאירים של העור, כולל מלנומה, יכולה להיעשות באמצעות הימנעות מחשיפה יתרה לשמש בשעות החמות, 16:00-10:00. על בהירי עור להימנע משהות בשמש בלא משקפי שמש, ביגוד מתאים וכובע. כמו כן, מומלץ לכל הגילים, מתינוקות ופעוטים, להשתמש במסנני שמש למניעת קרינה אולטרה סגולית מסוג B-1 A ולהקפיד להשתמש במסננים שאינם יורדים במים. יש לייעץ להורים להגביר את מודעותם לסכנה שבחשיפה לשמש בגיל הצעיר ולהקפיד על שימוש במסנני שמש עם מקדמי הגנה מספר 15. רק לבעלי 136 עור בהיר במיוחד ולבעלי נמשים מומלצים להשתמש במקדמי הגנה ממספר גבוה יותר )מספר 30 ומעלה(. בשהות ממושכת בשמש יש להקפיד למרוח מקדם הגנה מדי שעה. חשוב לשים לב לשינויים בנגעי עור קיימים, שינויים העשויים להיחשד כממאירים, כגון שינוי צבע, גודל )קוטר מעל 6 מ"מ(, צורה )גבולות לא סדירים, א-סימטריה(, שינויים מהירים בנגעים והופעת דימום; ה. מניעה של סרטן השד: לפי רישום הסרטן הלאומי, בשנת 2013 נרשמו בישראל 4,529 מקרים חדשים של סרטן שד חודרני בנשים )59 מקרים בגברים( )876(. זהו הסרטן השכיח ביותר, והיחיד שעדיין במגמת עלייה בנשים יהודיות וערביות. המידע האפידמיולוגי שהצטבר בשנות מחקר רבות מצביע על כך כי סרטן השד נגרם בעיקר מדפוסי התנהגות אישיים, ורק מעט מתקלות גנטיות ספציפיות. מקובל לאמוד את ההשפעה הגנטית הישירה בכ־10% מכלל מקרי סרטן השד, וכשליש נוסף מכלל החולות מתארות סיפור משפחתי של סרטן השד בדרגות קרבה שונות. העלייה הניכרת שנרשמה במרבית מדינות העולם המפותח לאורך השנים בשיעור החולות בסרטן השד מצביעה על המקום המרכזי של גורמי התנהגות באטיולוגיה של המחלה. הגורמים שנמצאו משפיעים על סרטן השד: 1. גורמים המגבירים סיכון: 1.1 גיל מוקדם של תחילת הווסת; 1.2 גיל מאוחר של סיום הווסת; 1.3 גיל מאוחר של לידת ילד ראשון; 1.4 שימוש ממושך בגלולות למניעת היריון (חוקרים מצאו כי שימוש בגלולות המודרניות, שבהן ריכוזי הורמונים מופחתים, אינו קשור לעלייה בסיכון) 1.5 טיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת )HRT( באסטרוגן עם פרוגסטרון מגדיל את הסיכון לסרטן השד כבר לאחר שנה. הסיכון גדל מאוד לאחר 5 שנות טיפול. גם במעקב של 11 שנים נשמרת תוספת תחלואה זאת; 1.6 טיפול הורמונלי באסטרוגן בלבד מלווה בירידה בתחלואה בסרטן שד הן במעקב קצר הן במעקב ארוך, אולם הוא אפשרי רק בנשים בלא רחם, והוא מלווה בעלייה בתחלואה קרדיווסקולרית בזמן הטיפול; 1.7 השמנת יתר; 1.8 שתיית יתר של אלכוהול; 1.9 קרינה מייננת - חשיפה לצילומי רנטגן מרובים בגילים 10–14. גם חשיפה בגילים מאוחרים מלווה בעלייה בסיכוי לסרטן; 1.10 מיעוט לידות או היעדר לידות; 1.11 תזונה עתירת שומן; 1.12 שיבוש במטבוליזם המלטונין עקב עבודה במשמרות וחשיפה ליעפת )Jet lag(; 1.13 גנטיקה: סיפור משפחתי של סרטן השד ופגם בגנים 1 BRCA ו-2 BRCA; 1.14 עישון: נמצא קשר חלש בין עישון להיארעות סרטן השד, אך נמצא כי שיעור התמותה בקרב נשים מעשנות שלקו בסרטן השד, ותמותה מכל הסיבות, גבוה מאשר בקרב לא-מעשנות. 2. גורמים המקטינים את הסיכון לחלות בסרטן השד: 2.1 לידה ראשונה מעל גיל 20. ככל שהלידה קרובה יותר לגיל 20, היא מקטינה עוד את הסיכון. לידה ראשונה מעל גיל 35 אינה מלווה בצמצום הסיכון, ולפי כמה מחקרים היא אף מעלה אותו. מדובר בהיריון מלא בלבד; 2.2 הנקה; 2.3 פעילות גופנית סדירה; 2.4 תזונה עתירת ירקות. 3. המלצות לצמצום הסיכון לחלות בסרטן השד: 3.1 הימנעות והפסקת עישון; 3.2 ביצוע פעילות גופנית סדירה של 150 דקות מדי שבוע; 3.3 משקל גוף תקין והימנעות מהשמנה, תזונה מתאימה דלת שומנים; 3.4 צריכה מוגברת של ירקות ממשפחת המצליבים ושל ירקות המכילים אינדולים; 3.5 הימנעות יחסית משתיית אלכוהול; 3.6 הנקה לאחר כל לידה; 3.7 אומנם גיל הלידה של ילד ראשון ומספר הילדים נקבעים משיקולים רבים, בהם שיקולים חברתיים, אך חשוב ליידע את הנשים בדבר הקשר בין גיל לידה ראשונה ומספר ילדים ובין הסיכון לחלות בסרטן השד; 3.8 הימנעות משימוש לא הכרחי בהורמונים ומטיפול הורמונלי ממושך לאחר הפסקת הווסת; 3.9 נשים נשאיות של פגם בגנים 1 BRCA ו-2: אפשר לשקול כריתת שדיים ו/או כריתת שחלות כטיפול מונע. יש מחקרים שהראו ירידה של 50% בהיארעות סרטן השד אם כריתת השחלות מבוצעת לפני גיל 40. נראה שמידת ההגנה על השד בעקבות כריתת שחלות קטנה יותר. מחקר ישראלי הראה שיש הצדקה לבצע סקר נשאות לכלל האוכלוסייה האשכנזית, וסקר זה הוכנס לסל הבריאות בשנת 2020. בנשים אשכנזיות עם קרובות משפחה בדרגה ראשונה החולות בסרטן השד והשחלה יש הצדקה לבצע את הבדיקה לנשאות. טיפול תרופתי למניעה: יש לשקול מתן תרופות, כמו טמוקסיפן ורלוקסיפן, לנשים הנמצאות בסיכון גבוה לחלות בסרטן השד. אין הוכחה כי תרופות אלה גורמות ירידה בתחלואה בנשים נשאיות לגן 1 BRCA. כמו כן, יש לתרופות אלה תופעות לוואי, כמו שכיחות גבוהה של אירועים טרומבואמבוליים ושל סרטן רירית הרחם במתן טמוקסיפן )ראו פירוט בפרק 17, “טיפול תרופתי מונע"(. ו. מניעת סרטן המעי הגס: סרטן המעי הגס והרקטום הוא השני בשכיחותו במדינת ישראל, והיארעות המחלה בשנת 2013 הגיעה ל-2,832 חולים. לממאירויות המעי הגס והרקטום פוטנציאל ממית רב ביותר )הישרדות ל-5 שנים בגילוי רגיל - 50%(. אף על פי כן, הפוטנציאל למניעה ראשונית ולגילוי מוקדם אפקטיבי בממאירויות אלה גדול. ז. גורמי הסיכון העיקריים לסרטן המעי: 1. .תזונה לקויה, הכוללת צריכת מזון עתיר קלוריות, עתיר שומנים ובעיקר שומנים רב בלתי רוויים (Polyunsaturated fats( ובשר אדום; 2. חוסר פעילות גופנית; 3. צריכת אלכוהול )קשר חלש(; 4. השמנת יתר: נמצא כי זהו גורם עצמאי לסרטן המעי הגס. ח. המלצות למניעה ראשונית של סרטן המעי הגס והחלחולת: 1. צריכה גבוהה של פירות, ובעיקר של ירקות, מכל הסוגים; 138 2. צריכת סיבים, סידן וחומצה פולית )סידן מגן מפני סרטן המעי(; 3. תזונה דלת-קלוריות ומניעת השמנה; 4. פעילות גופנית סדירה 150 דקות מדי שבוע; 5. טיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת HT מפחית באופן מובהק היארעות סרטן המעי בהשוואה לאלו שאינן נוטלות טיפול כזה, אך הוא מעלה את ההיארעות של סרטן השד, של מחלות לב וכלי דם ושל אירועים טרומבואמבוליים. נכון להיום אין המלצה ליטול טיפול הורמונלי למניעת סרטן המעי. איתור מוקדם של מחלות ממאירות איתור מוקדם נועד להפחית תחלואה ותמותה מגידולים ולשפר את יכולת ההחלמה וההישרדות ואת איכות החיים. אי אפשר לאתר איתור מוקדם את כל הגידולים הממאירים, ואיתור מוקדם אין פירושו תמיד בריאות טובה יותר. לכמה מהגידולים אין בדיקות מהימנות מספיק או שהבדיקות כרוכות בסיכון-יתר כאשר הן מתבצעות כבדיקות סקר המוניות. בכמה מהסוגים העלות עולה על התועלת - האיתור המוקדם אינו מפחית תחלואה ותמותה ורק גורם חרדות מיותרות. לכן, פעולות למניעת סרטן עדיפות על פני פעולות לגילוי מוקדם. להלן התייחסות לאיתור מוקדם של כמה גידולים, שכיחים יותר ושכיחים פחות. איתור מוקדם של סרטן השד לגילוי מוקדם של סרטן השד בתנאי ביצוע קפדניים ואיכותיים יש ערך אמיתי ומוכח בהורדת התמותה מהמחלה. השיטה המומלצת ביותר לאיתור מוקדם היא ביצוע ממוגרפיה מדי שנתיים בגילים 74-50. לפי תוכנית המדדים הלאומית, שיעור הביצוע של ממוגרפיה מכלל הנשים בגילים 50–74 בישראל היה בשנת 2018 72.5%. על פי 8 מחקרים שנערכו בשוודיה, אנגליה, קנדה וארצות הברית, איתור מוקדם באמצעות ממוגרפיה מפחית תחלואה ותמותה מסרטן השד בשיעורים של 40%-20. בעקבות ממצאים אלה נבנה בישראל לפני כ-25 שנים מערך גילוי ממוגרפי, וזה כ-20 שנים פועלת במדינה תוכנית לאומית לגילוי מוקדם של סרטן השד. מחקר שנערך בנורווגיה הראה ירידה קטנה יותר - 10% בתמותה - בעקבות שימוש בממוגרפיה. נראה שההבדל קשור בשיפור בטיפול האונקולוגי. בשנת 1996 החלה ישראל בתוכנית סקר שיטתית של כלל אוכלוסיית הנשים בגילים 50–74 באמצעות ממוגרפיה. התוכנית כוללת זימון יזום לכל הנשים ובקרת איכות של כל התהליכים הקשורים בנושא. ההיענות לבדיקה בישראל הגיעה בשנת 2017 ל-70.5%, בדומה למדינות מערביות רבות שההיענות בהן היא 80%-70. קשה להקפיד על ביצוע הבדיקה מדי שנתיים, כנדרש. כמו כן, בדיקות סקר המוניות מסוג זה בנשים בסיכון רגיל גורמות אבחון-יתר וטיפול-יתר. התוכנית הלאומית מגלה מדי שנה כ-1,000 גידולים ממאירים בשד בנשים בלא סימנים מחשידים. מרבית הגידולים מתגלים בשלב מוקדם יחסית. בשנת 2000 נידון הנושא מחודש בעקבות מאמר שפרסמו גוטשה ואולסן )Gotzsche & Olsen( ב-Lancet על בסיס הערכה מחודשת של תוצאות מחקרי הסקר. החוקרים מצאו במרבית המחקרים ליקויים מתודולוגיים בשיטת האקראיות בבחירת הנבדקות, באיסוף הנתונים ובעיבודם. הם הסיקו כי אין הצדקה לתוכניות לאומיות של ממוגרפיה סורקת. לאחר הערכות מחודשות ומטא-אנליזות נוספות הוגשו התנגדויות לגישה זו, וההמלצה לבצע ממוגרפיה כבדיקת סקר לנשים בגילים 74-50 נשארה על כנה. כוח המשימה לרפואה מונעת בארצות הברית )USPSTF(, גוף העורך סקירות ספרות מקיפות של כל המחקרים והעדויות, הכיר בשנת 2009 במדיניות זו ופרסם את המלצותיו. בשנת 2016 עדכן USPSTF את ההמלצות בנוגע לבדיקות סקר והמליץ לבצע בדיקת ממוגרפיה מדי שנתיים בכל הנשים בגילים 74-50 )Level B(. אשר לנשים בסיכון רגיל שגילן נמוך מ-50, הוחלט להכריע ברמה פרטנית. לנשים שנקבע שהתועלת שיפיקו מן הבדיקה עולה על הנזק מומלץ לבצע ממוגרפיה בגילים 40–49 )Level C(. אשר לנשים בנות 75 ויותר, מסקנות כוח המשימה של ארצות הברית היא שאין די עדויות להעריך מאזן תועלת מול נזק, ולכן הוא לא 139 קבע המלצה. בקבוצת הגיל 60–69 שיעור מניעת התמותה מסרטן השד באמצעות בדיקת ממוגרפיה כבדיקת סקר הוא הגבוה ביותר )880(. להלן נושאים נוספים הקשורים לבדיקות הסקר לאיתור מוקדם של הסרטן השד: א. הוספת בדיקה ידנית על ידי רופא.ה לצד בדיקת הממוגרפיה: כוח המשימה לרפואה מונעת בקנדה ממליץ לבדוק את השדיים החל מגיל 50. המועצה הלאומית לאונקולוגיה בישראל וכוח המשימה לרפואה מונעת של ארצות הברית אינם ממליצים על בדיקת שד ידנית כבדיקת סקר לכלל אוכלוסיית הנשים; ב. ממוגרפיה בגילים 49-40: כוח המשימה בארצות הברית המליץ בשנת 2016 לשקול זאת ברמה הפרטנית לנשים בסיכון רגיל ולא המליץ באופן גורף לבצע את הבדיקה לכלל הנשים בגילים אלו. כוח המשימה לרפואה מונעת בקנדה אינו ממליץ על כך לכלל אוכלוסיית הנשים, וכך גם המועצה הלאומית לאונקולוגיה בישראל ומשרד הבריאות. במחקר מבוקר שהשתתפו בו 160,000 נשים בגילים 49-40 בסקירה שנתית בעזרת ממוגרפיה במבט יחיד התברר שהבדיקה הפחיתה את התמותה מסרטן השד ב-17% במשך 10 שנים. התוצאה לא הייתה מובהקת מבחינה סטטיסטית. הסיכונים בבדיקה חד-שנתית לכלל אוכלוסיית הנשים בגילים 40–49 היא בשכיחות גבוהה של תוצאות חיוביות כוזבות. תוצאות אלו מעוררות בנבדקות דאגה רבה ועלותן גבוהה למערכת הבריאות; ג. גיל התחלת ממוגרפיה: היום ההמלצה בישראל היא לבצע ממוגרפיה מדי שנה, החל מגיל 40, לצד בדיקת רופא.ה - רק לנשים עם סיפור משפחתי של סרטן השד באם, באחות או בבת שהתגלה אצלן סרטן השד לפני הפסקת הווסת, ולהתחיל לבצע בהן את הבדיקה בגיל צעיר ב-5 שנים מהגיל שהתגלה בו הסרטן בבת המשפחה. באנגליה, בגרמניה והאוסטרליה ממליצים להתחיל בבדיקה בגיל 50, וכך ממליץ גם כוח המשימה האמריקאי USPSTF. בצרפת ובשווייץ נידונה כעת האפשרות לבטל את בדיקות הסקר באמצעות ממוגרפיה בבנות כל הגילים. ועדה לבחינת התוכנית הלאומית לגילוי סרטן השד בישראל, בהשתתפות ד"ר ענת גבר, כנציגת רפואת המשפחה, פרסמה את המלצותיה בפברואר 2019. הוועדה החליטה כי לעת עתה נכון להמשיך בתוכנית הסינון הכללית לקבוצת הגיל 74-50 אך לא לקבוצת הגיל 45–49. ככלל, הומלץ שההחלטה אם לבצע ממוגרפיה כבדיקת סינון מדי שנתיים תתקבל בדיון משותף בין האישה לרופאיה ורק לאחר שהאישה עצמה תפנה אליהם בנושא זה )-Self referral(. הדיון יכלול הסבר בנוגע לתועלת והסיכונים הכרוכים בהקדמת גיל הבדיקה. הנחיות בנושא תהליך קבלת ההחלטה המשותפת מופיעות בגוף המסמך. המלצה זו זהה להמלצת המועצה הלאומית לאונקולוגיה בעקבות דיון שנערך בינואר 2021; ד. בדיקה עצמית של השד: לא נמצאה עדות לכך שהכשרת נשים לבצע בדיקה עצמית של השד כבדיקת סקר מפחיתה תחלואה ותמותה. מחקרים מבוקרים לא הדגימו כל תועלת בבדיקה זו. גם מחקר גדול שנערך בסין על אוכלוסייה של רבע מיליון נשים לא הדגים כל יתרון לבדיקה הידנית, אך מצא עלייה ניכרת בביצוע ביופסיות מיותרות. אף על פי כן, יש להמליץ לנשים להיות עירניות לגושים בשדיים - את מרבית הגידולים מגלות הנשים בעצמן!; ה. Number Needed to Screen) NNS(: יש לזכור כי כדי לאתר חולת סרטן אחת בת 50 או יותר יש לסרוק 200 נשים וכדי לאתר חולה אחת מתחת גיל 50 יש לסרוק 1,000 נשים )881(; ו. בדיקת MRI של השד: הודגם כי לבדיקה יכולת גבוהה יותר לגלות סרטן השד מאשר לממוגרפיה בקבוצת הנשים הנושאות תקלות גנטיות, ומשרד הבריאות אישר אותה. ההמלצה היא אפוא לבצע MRI של השד כבדיקת סקירה מדי שנה לנשאיות הפגם בגנים BRCA2-1 BRCA1, וחצי שנה לאחר מכן לבצע ממוגרפיה ובדיקת רופא.ה. המלצה זאת איננה מבוססת על מחקרי RCT, אולם היא נתמכת במטא-אנליזה של מחקרי עוקבה ונובעת מהסיכון הגבוה במיוחד לנשים אלו. כמו כן, נשים המצויות בסיכון של יותר מ-20% לפתח סרטן שד, גם אם לא נמצאה בהן אחת המוטציות, זכאיות לבצע בדיקת MRI שדיים מדי שנה; 140 ז. בדיקה באמצעות Digital Breast Tomosynthesis) DBT(: מכשיר המוגדר כממוגרפיה תלת-ממדית דיגיטלית המצלמת מספר רב יותר של תמונות של השד ובדיוק רב יותר מממוגרפיה רגילה. לצד יתרונותיו, המכשיר מכפיל את כמות הקרינה לשדיים יחסית לממוגרפיה הרגילה. סקר מקיף שערכה הסוכנות למחקר ואיכות רפואיים בארצות הברית )Agency for Healthcare Research and Quality( של כל המחקרים המשווים בין ממוגרפיה רגילה ל-DBT העלה שאין די נתונים מחקריים כדי להעריך את יחס העלות-תועלת בביצוע הבדיקה באמצעות DBT כאמצעי ראשוני לביצוע בדיקות סקר במקום הממוגרפיה )868,882(; ח. בדיקות סקר אחרות לממוגרפיה בנשים שרקמת השד שלהן סמיכה: על פי כוח המשימה של ארצות הברית, העדויות והנתונים המחקריים אינם מספיקים כדי להעריך מאזן עלות-תועלת בביצוע בדיקות אולטרה-סאונד, MRI או DBT כבדיקות סקר לכל הנשים שלהן רקמת שד סמיכה נוסף על בדיקת ממוגרפיה )868,882(. לפיכך, לאחר ביצוע הממוגרפיה כבדיקת סקר יש לשקול באופן פרטני ועל בסיס שיקול דעת רפואי אם להוסיף בדיקות. על פי המועצה הלאומית לאונקולוגיה, בדיקת ממוגרפיה כסקירה תתבצע רק במכונים שקיבלו אישור לכך מהתוכנית הלאומית לגילוי מוקדם של סרטן השד, תוכנית שמפעילים משרד הבריאות והאגודה למלחמה בסרטן. מכונים אלו נמצאים תחת בקרת איכות טכנית וקלינית של התוכנית. בנשים הנמצאות במעקב לתסמונת סרטן השד המועברת בתורשה ובנשים הנמצאות במעקב בשל ממאירות של המעי הגס, השחלה או הרחם תבוצע ממוגרפיה לפי שיקול דעתם המקצועי של הרופאים המטפלים. בדרך כלל הבדיקה תבוצע אצלן החל מגיל צעיר יותר ובתדירות גבוהה יותר יחסית לנשים אחרות. המלצה זו מבוססת על דעת מומחים בעולם בהיעדר מחקר קליני מבוקר שבחן זאת. לסיכום: נכון להיום מומלץ לבצע ממוגרפיה סוקרת ללא בדיקת רופא.ה מדי שנתיים בקרב כלל בנות הגילים 50–74 בישראל, במסגרת תוכנית סקירה ייעודית הכוללת זימון אישי. מגיל 74 מומלץ לעשות כן שלא במסגרת סקירה בזימון. לנשים שיש להן סיפור משפחתי של סרטן השד אצל אם, אחות או בת או הסובלות ממחלת שד שפירה עם אטיפיה בביופסיה, מומלץ לבצע מגיל 40 בדיקת ממוגרפיה סוקרת מדי שנה לצד בדיקת רופא.ה. לנשאיות המוטציות BRCA1/2 מומלץ לבצע בדיקת MRI של השד מדי שנה. כמו כן, לנשים בסיכון רגיל ממוצא אשכנזי )אפילו חלקי (מומלץ לבצע פעם אחת בדיקת סקר ל-3 המוטציות השכיחות ב-BRCA1/2 )הבדיקה הוכנסה לסל הבריאות בשנת 2020(. איתור מוקדם של סרטן המעי הגס סרטן המעי הגס הוא הנפוץ ביותר בקרב גברים ונשים - 2,832 מקרים חדשים בשנת 2016 )שיעור דומה בגברים ובנשים. שכיח יותר בקרב האוכלוסייה היהודית(. השיעור המתוקנן של מקרי התמותה מסרטן המעי הגס בשנת 2015 היה 18 ל-100,000 )21 ל-100,000 בגברים ו-15 ל-100,000 בנשים( )876(. סרטן המעי הגס עומד בתבחינים העיקריים להצדקת בדיקות סקירה: המחלה שכיחה וקטלנית; זמן המעבר מנגע טרום-סרטני לסרטן הוא 10-5 שנים, זמן המאפשר לבצע בדיקות סקר לאיתור מוקדם וכריתת הגידולים. אי לכך ברור כי לאיתור המוקדם חשיבות רבה, משום שבאמצעותו אנו מאתרים לא רק גידולים ממאירים בתחילת התהוותם אלא גם אדנומות, פוליפים ומצבים קדם-סרטניים, וכך מונעים התפתחות סרטן. הנושא השנוי במחלוקת הוא: מהי הגישה המיטבית למנוע סרטן המעי ולאתרו איתור מוקדם באוכלוסייה הכללית בגילים 50–74, וכן איזו בדיקה היא המומלצת לכלל האוכלוסייה כבדיקת סקירה. בשנת 2016 פרסם כוח המשימה לרפואה מונעת של ארצות הברית המלצות עדכניות על בסיס סקירה של כל העדויות המחקריות הרלוונטיות ליעילות סיכון ותועלת )883,884(, ולפיהן: א. ארבעה מחקרים אקראיים מבוקרים )RCT( להערכת היעילות של סיגמואידוסקופיה כבדיקת סקר פעם או פעמיים בגילים 50–74, מחקרים שנערכו בקרב 458,002 נבדקים, הדגימו ירידה של 27% בתמותה מסרטן המעי המרוחק בהשוואה לאלה שלא נבדקו. מדובר בבדיקה פולשנית הדורשת הכנה. אומנם ההכנה קלה יחסית להכנה לקולונוסקופיה, אך בבדיקה מודגם רק החלק המרוחק של המעי, ו-50% מהנגעים לא יתגלו בה; 141 ב. חמישה מחקרים אקראיים מבוקרים )RCT( להערכת היעילות של בדיקת דם סמוי בצואה בשיטת FOBT כבדיקת סקר מדי שנה או שנתיים בגילים 50–74 במשך מחזורי בדיקה רבים בקרב 419,966 נבדקים. הממצאים הראו סיכון יחסי של 0.91 לאחר 19.5 שנים עד 0.78 לאחר 30 שנה - סך הפחתה של 22% בתמותה מסרטן המעי בהשוואה לאלה שלא נבדקו. מדובר בבדיקה פשוטה, לא פולשנית ובלא תופעות לוואי. חשוב להשתמש רק בערכות שרגישותן גבוהה; ג. שבעה מחקרים לבדיקת היעילות של קולונוסקופיה וירטואלית מלווה טומוגרפיה ממוחשבת כבדיקת סקר הראו יעילות דומה לקולונוסקופיה מבחינת רגישות וסגוליות באיתור אדנומות שגודלן 6 מ"מ או יותר )רגישות 98%-73 וסגוליות 91%-89(. רגישות הקולונוסקופיה לאיתור אדנומות שגודלן 6 מ"מ או יותר היא 93%-75. הבדיקה מלווה בקרינה מייננת; ד. בדיקה על בסיס דגימת צואה אחת - הבדיקה השכיחה ביותר בקבוצת הבדיקות האימונוכמיקליות )FIT - Fecal Immunochemical Test( - הראתה רגישות של 84%-73 לאיתור סרטן המעי וסגוליות של 96%-90. בדיקה אחת בקרב 9,989 נבדקים הראתה כי שילוב של בדיקת FIT עם DNA בצואה מביא לרגישות גבוהה יותר )92%( מאשר בדיקת FIT בלבד, אך לסגוליות 84%. הרגישות והסגוליות נקבעו לאחר שכל הנבדקים עברו בדיקת קולונוסקופיה לאשרור אבחנה של סרטן המעי. אין מחקר מבוקר בעזרת בדיקת FIT, אולם לפי כלל הנתונים נראה שהתוצאות יהיו זהות לאלו של FOBT או אף טובות מהן; ה. תופעות לוואי חמורות של בדיקת קולונוסקופיה כבדיקת סקר בקרב אנשים א-סימפטומטים: פרפורציה בשיעור של 4 ל-10,000 פעולות, דימום משמעותי )MAJOR( בשיעור של 8 ל-10,000; ו. בארצות הברית נמצא כי לצורך גילוי ואבחון פוליפים בגודל 6 מ"מ או יותר באנשים א-סימפטומטים, הבדיקה קולונוסקופיה וירטואלית מלווה בטומוגרפיה ממוחשבת דומה ביעילותה לקולונוסקופיה רגילה. גם לבדיקה זו, כמו לקולונוסקופיה, יש חסרונות: פולשנות, צורך בהכנה באמצעות חוקנים, פרה-מדיקציה וחוסר יכולת להרחיק נגעים שיתגלו. כמו כן, טרם הוכחה יעילותה של בדיקה זו בהפחתת תחלואה ותמותה. מחקרים אחרונים הדגימו קרינה מועטה, ואי אפשר להעריך את נזקיה. אשר לקולונוסקופיה וירטואלית, טרם הושלמו מחקרים המצביעים על ירידה בתמותה לאלה שעברו את בדיקה זו כבדיקת סקר יחסית למי שלא נבדקו )883,884(; ז. בהמלצותיו המעודכנות נמנע USPSTF מלקבוע המלצה חדשה בהקשר של קולונוסקופיה כבדיקת סקר, זאת בשל מיעוט מחקרים, אך הארגון הדגיש את תופעות הלוואי הקשות הכרוכות בה, ובכללן פרפורציה ודימומים )883(. כמו כן, הבדיקה פולשנית ועלולה לגרום התנקבות של המעי וסיבוכים אחרים, בעיקר אם תבוצע כבדיקת סקירה למיליוני אנשים. זאת ועוד, התורים לבדיקות קולונוסקופיה לצורך אבחון בישראל ארוכים מאוד באזורים מסוימים )יותר מ-3 חודשים(, ולכן יקשה על המערכת להיערך לביצוע קולונוסקופיה כבדיקת סקירה לכל האוכלוסייה. ההמלצה היום היא לבצע קולונוסקופיה מדי 10 שנים מגיל 50 או לפחות פעם אחת בגילים 55–65. המלצה זו מבוססת על מחקר ביקורת אחד בלבד, המראה על הקטנת תמותה מסרטן המעי ב-57% ומאקסטרפולציה ממודלים המבוססים על גילוי פוליפים וכריתתם. עד היום טרם פורסמו מחקרים מבוקרים נוספים, והבדיקה איננה מומלצת כבדיקת סקר לכלל האוכלוסייה. הבדיקות האנדוסקופיות לא התקבלו עד היום ככלי לתוכניות סקירה לאומיות בשום מדינה בעולם משום שאינן עומדות בכמה מהתבחינים הנדרשים מבדיקת סקר )בדיקה פולשנית, עלויות גבוהות, סיכון להתנקבות המעי(. אף על פי כן, יש מקום להמליץ עליה לאלה שאינם מבצעים בדיקת דם סמוי בצואה. ההמלצה מבוססת על דעת מומחים, והיא מפורסמת בהיעדר מחקר קליני מבוקר. הבדיקה אינה כלולה בסל השירותים כבדיקת סקירה לכלל האוכלוסייה. מתנהל מחקר המשווה בדיקת דם סמוי לקולונוסקופיה כבדיקות סקר לאיתור מוקדם של סרטן המעי. תוצאות המחקר טרם פורסמו. לכל אחת מהשיטות שתוארו יתרונות וחסרונות. כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת לא הכריע איזו היא הבדיקה העדיפה, ובהמלצה האחרונה שפרסם, בשנת 2016, נכתב כי הוא ממליץ על איתור מוקדם של סרטן המעי לכלל האוכלוסייה בגילים 50–75 )Level A(. שיטות הבדיקה שונות זו מזו במידות הסיכון והתועלת ואם הוכחה יעילותן כבדיקות סקר לאבחן סרטן המעי או נגעים מוקדמים, וכן ברמת הסיכון לתופעות לוואי באנשים א-סימפטומטים. לכן יש צורך במחקרים נוספים. הארגון ממליץ להחליט אם לבצע בדיקות סקר מעל גיל 75 ברמה הפרטנית )885(. איגוד הגסטרואנטרולוגים האמריקאי ממליץ לבצע קולונוסקופיה מדי 10 שנים. כוח המשימה של קנדה לרפואה מונעת ממליץ לבני 50 ומעלה לבצע בדיקת דם סמוי בצואה מדי שנה או סיגמואידוסקופיה מדי 5 שנים. איגוד הגסטרואנטרולוגים בישראל ממליץ לכלול את בדיקת הקולונוסקופיה בסל השירותים כבדיקת סקירה פעם אחת בחיים לכל האוכלוסייה בסיכון נמוך בגילים 50–75. המועצה הלאומית לאונקולוגיה ומשרד הבריאות ממליצים על ביצוע בדיקה בעלת רגישות גבוהה לגילוי דם סמוי בצואה מדי שנה לכל האוכלוסייה בגילים 50–74 במסגרת תוכנית סקירה יזומה בזימון אישי. הבדיקות DNA + FIT-1 FIT בצואה נראות בדיקות מבטיחות משום שהן מאתרות סרטן המעי ולא דם סמוי בצואה, וייתכן שיחליפו את הבדיקה לדם סמוי. בנייר עבודה שהוגש לדיון ב-USPSTF ב-2020 )883( הומלץ לשקול להתחיל בסקר בגיל 45, אולם בארצות הברית עולה היארעות סרטן המעי בגילים צעירים, ואילו בישראל לא נרשמה עלייה כזאת. כמו כן, באוכלוסייה השחורה בארצות הברית ההיארעות מתרחשת בגיל צעיר יותר, וגם נתון זה אינו רלוונטי לישראל. בדיון שנערך במועצה הלאומית לאונקולוגיה בינואר 2021 הוסכם להמתין ולא להוריד בינתיים את גיל תחילת הסקר. המלצתנו בשלב זה: א. להמשיך לבצע בדיקה ברגישות גבוהה לגילוי דם סמוי מדי שנה )אפשר מדי שנתיים (בקביעות בגילים 50–74 כבדיקת סקירה לכל האוכלוסייה. בקרב מי שנמצא חיובי מומלץ לבצע בדיקת קולונוסקופיה; ב. לבצע קולונוסקופיה מדי 5 שנים מגיל 40 לכל מי שיש לו סיפור משפחתי של סרטן המעי אצל אב, אם, אחים או אחיות. לחלופין, להתחיל לבצע קולונוסקופיה בגיל צעיר ב-10 שנים מהגיל שאובחן הסרטן אצל בן המשפחה; ג. למטופלים הסובלים מתסמונת מורשת לא פוליפוזית )HNPCC( או שקרוב משפחה מדרגה ראשונה שלהם סובל מתסמונת מורשות לא פוליפוזיות )Lynch Syndrom/HNPCC( מומלץ לבצע בדיקת קלונוסקופיה מגיל 25, ובהמשך על פי שיקול דעת רפואי; ד. למטופלים הסובלים מתסמונת מעי פוליפוזי מורשת )FAP( מומלץ לבצע בדיקת קולונוסקופיה תקופתית ממועד האבחון. למטופלים שיש להם קרוב משפחה מדרגה ראשונה הסובל מ-FAP מומלץ לבצע בדיקת קולונוסקופיה החל מגיל 15. התדירות תיקבע על פי שיקול דעת רפואי; ה. למטופלים עם מחלת מעי דלקתית )IBD( מומלץ לבצע בדיקת קולונוסקופיה תקופתית על פי שיקול דעת רפואי )המלצות ג-ה מבוססת על דעת מומחים, בלא מחקרים מבוקרים(; ו. איגוד הגסטרואנטרולוגים המליץ בהתבסס על דעת מומחים בעולם, בהיעדר מחקר קליני מבוקר, לבצע קולונוסקופיה מדי 10 שנים או לפחות פעם אחת בגילים 55–65 לאלה שאינם מבצעים בדיקות דם סמוי בצואה. קולונוסקופיה איננה כלולה בסל הבריאות כבדיקת סקר לאוכלוסייה בסיכון נמוך. משרד הבריאות הכריז בשנת 2006 על תוכנית לאומית לסרטן המעי הגס שבמסגרתה יוזמנו כל מבוטחי קופות החולים שגילם 50 או יותר לבצע את הבדיקה. כל אחד יקבל לביתו הזמנה לבצע את הבדיקה, ואם יביע רצון להשתתף, יקבל מהאחות או במשלוח ישיר לביתו ערכה לבדיקת דם סמוי בצואה. לאחר ביצוע הבדיקה יהיה עליו להחזירה למרפאה. על פי תוכנית המדדים הלאומית, שיעור הביצוע של בדיקות לאיתור מוקדם של סרטן המעי בישראל בקרב האוכלוסייה שגילה 50–74 היה בשנת 2018 64.7%. 143 איתור מוקדם של מלנומה של העור לא הוכחה תועלת בסקירה מוקדמת למלנומה. אף על פי כן, יש להיות מודעים לכך שגברים ונשים בהירי עור ובעלי נמשים אטיפים נמצאים בסיכון גבוה למלנומה. על הרופאים ועל החולים עצמם להיות עירנים לנגעים בעור החשודים לממאירות, כמו אלו המתאפיינים בא-סימטריה, בגבולות לא סדירים, בשינויי צבע בשינוי מהיר בגודל. על פי פרסום של כוח המשימה לרפואה מונעת בארצות הברית משנת 2016, בדיקות עור שרופאים מבצעים כבדיקות סקירה לכלל האוכלוסייה אינן מפחיתות תחלואה או תמותה. לפיכך הוא לא המליץ לבצע בדיקת סקר לכלל האוכלוסייה )883(. גם אנו לא ממליצים לבצע בדיקת סקר לגילוי מוקדם באוכלוסייה בסיכון רגיל. אשר לאוכלוסייה בסיכון גבוה, מי שיש להם סיפור משפחתי של מלנומה, ריבוי שומות מלנוציטריות והופעת שומות אטיפיות בפרט או במשפחה הקרובה, ואלה הנחשפים לשמש בשעות 14:00-8:00, על פי דעת מומחים בלבד ובהיעדר מחקר קליני מבוקר, אנו ממליצים לבצע בדיקת עור. חוזר מנכ"ל משרד הבריאות מ-2012 ממליץ לבצע בדיקה שגרתית לחולים שנחשפו לקרינה מייננת כחלק מהטיפול בגזזת )628) )Tinea Capitis(. איתור מוקדם של סרטן הערמונית א. כ-18% מהגברים יחלו בסרטן הערמונית במהלך חייהם; ב. כ-200,000 מקרים חדשים של סרטן הערמונית מתגלים בארצות הברית מדי שנה. בשנת 2016 התגלו בישראל 1,926 מקרים חדשים של סרטן הערמונית. על פי משרד הבריאות, באותה שנה נגרמו 6.6% מכלל מקרי התמותה מסרטן מסוג סרטן הערמונית )876(; ג. זהו סוג הסרטן השני בשכיחותו מבחינת תחלואה, אך לא מבחינת תמותה מסרטן. שכיחותו עולה עם הגיל - הוא נמצא בקרב שני שלישים מהגברים שגילם 80 או יותר; ד. כאשר המחלה נעשית מפושטת, אין היא ניתנת לריפוי. איגודים שונים ממליצים לבצע בדיקה ידנית רקטלית )DRE( ובדיקת דם ל-PSA כבדיקות איתור מוקדם לסרטן הערמונית לכלל אוכלוסיית הגברים. להבדיל, גופים העוסקים ברפואה מונעת, כולל כוח המשימה האמריקאי ומשרד הבריאות בישראל )628(, רואים בבדיקה רקטלית ידנית )DRE( חלק מבדיקה גופנית כללית, המבוצעת על פי שיקול דעת רפואי, ואינה בדיקת סקר לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית. אשר לבדיקת החלבון PSA, נתיחות שלאחר המוות מעלות ששיעור ניכר מהגברים הקשישים לוקה בסרטן הערמונית בצורה א-סימפטומטית. שני מחקרים בנושא DRE לא הראו שלבדיקה זו אפקט מיטיב להפחתת תמותה מסרטן הערמונית. בשנת 2009 התפרסמו תוצאות שני מחקרי ענק )ERSPC-1 PLCO(, שבהם נחלקו הנבדקים חלוקה אקראית לבדיקת PSA כבדיקת סקר ולטיפול רגיל. המחקר הראשון התקיים בארצות הברית ונועד להעריך את השפעתו של ביצוע בדיקת סקר, PSA ו-DRE, שנתית על התמותה מסרטן הערמונית. במחקר השתתפו 76,693 גברים שהיו בגילים 74-55 בתחילתו. זמן המעקב החציוני היה 11.5 שנים. קבוצת המחקר: בוצעו בדיקת PSA מדי שנה במשך 6 שנים ו-DRE מדי שנה במשך 4 שנים. קבוצת הביקורת: ניתן טיפול “רגיל" (לעיתים כלל סקירה). 4<PSA נבחר לערך הסף להפניה לצורך המשך טיפול. מספר מקרים סרטן הערמונית שהתגלו - 2,820 בקבוצת הסקירה )המחקר (ו-2,322 בקבוצת הביקורת ((1.16-1.29) 1.22=RR); מקרי מוות לאחר 7 שנים - 50 בקבוצת המחקר ו-44 בקבוצת הביקורת (-0.75) 1.13=RR 1.70)); מקרי מוות לאחר 10 שנים - 92 ו-82 בהתאמה ((0.83-1.50) 1.11=RR). החוקרים סיכמו ששיעורי התמותה לאחר 7–10 שנות מעקב היו נמוכים, בלא הבדל בין הקבוצות. במחקר השתתפו נבדקים רבים שהחלו בבדיקות קודם לתחילת המחקר. כמה מחברי קבוצת הביקורת נבדקו שלא במסגרת המחקר, וכמה מאלו שנמצאו להם רמות גבוהות של PSA לא עברו המשך בירור וטיפול. המחקר השני בוצע בכמה מדינות באירופה. השתתפו בו 182,000 גברים בגילים 50–74 שנים. זרוע המחקר: בוצעה סקירת PSA מדי 4 שנים בממוצע. זרוע הביקורת: ניתן טיפול רגיל. 3<PSA נבחר לערך הסף להפניה להמשך בירור. המעקב נמשך 9 שנים בממוצע. סרטן הערמונית נמצא ב-8.2% ממשתתפי קבוצת הסקירה ו-4.8% מקבוצת הביקורת. 144 שיעור התמותה מסרטן הערמונית היה נמוך יותר בקבוצת המחקר בקרב בני הגילים 55–69 ((0.65-0.98) 0.80 = RR). מתחת לגיל 50 ומעל גיל 70 נמצאו שיעורי תמותה גבוהים יותר מסרטן הערמונית בקבוצת המחקר. החוקרים חישבו שכדי למנוע מקרה מוות אחד מסרטן הערמונית יש לסקור 1,410 גברים ולטפל ב-48 מהם. מסקנת החוקרים הייתה שסקירה המבוססת על PSA הפחיתה את שיעור התמותה מסרטן הערמונית ב-20%, אך הייתה קשורה בסיכון גבוה לאבחון וטיפול יתר. בעיה מרכזית אחרת שנמצאה - על אף גודלו העצום של מחקר זה, לא נמצאה כלל ירידה בתמותה הכללית ((0.97-1.02) 0.99). בשוודיה נערך מחקר קטן הרבה יותר אך הוא נמשך 20 שנה. גם במחקר זה נמצאה ירידה בתמותה מסרטן הערמונית ללא כל ירידה בתמותה הכללית. האורולוגים שביצעו את מחקר זה הסיקו שאין הצדקה לבצע בדיקות סקר לסרטן הערמונית. שני מאמרים שכללו מטא-אנליזה הגיעו למסקנות דומות - לא נמצא ערך ברור לבדיקת סקר. אומנם תיתכן מעט ירידה בתמותה הישירה, אך הדבר ייעשה במחיר של מתן טיפול אגרסיבי למספר גבוה ביותר של מטופלים שלא ייהנו מהגילוי המוקדם. גם בשני מחקרים אלו לא נמצאה ירידה בתמותה הכללית. כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת פרסם בשנת 2018 המלצות המבוססות על סקירת ספרות נרחבת ביותר, ולפיה אותם שני מחקרים גדולים )ERSPC-1 PLCO( מראים כי בדיקת סקר באמצעות PSA מגדילה את שיעור האבחון של סרטן הערמונית, בעיקר בשלב התחלתי, וכי רק המחקר האירופי הראה ירידה בתמותה מסרטן הערמונית ללא ירידה מסך התמותה בין קבוצת הנבדקים לקבוצת הביקורת. בשנת 2018 פרסם כוח המשימה האמריקאי כי הוא סבור כי PSA כבדיקת סקר יכולה להפחית תמותה מסרטן הערמונית אך קשורה בריבוי בדיקות חיוביות שגויות )False positive(, באבחון יתר ובטיפול יתר העלול לגרום הפרעות במתן שתן ובתפקוד המיני )886(. הטיפול בסרטן הערמונית מלווה בתחלואה ובתמותה ניכרות, ואין הוכחות חותכות שהוא משנה את מהלך המחלה בסרטן הממוקם לבלוטה. מחקר שהתפרסם בשנת 2012 הראה יתרון קל לכריתה מלאה של הערמונית על פני חוסר טיפול בשיעור התמותה מסרטן הערמונית. לא נמצא כל הבדל בתמותה הכללית. נוסף על כך, רק 5% מהחולים התגלו בבדיקות סקר. כמה ניתוחים תאורטיים הדגימו איבוד של 3–8 ימי חיים באיכות טובה לכל מטופל שעבר בדיקת סקר. בעקבות זאת, אפשר לסכם שסקירה בעזרת DRE או PSA עלולה להזיק לחולה יותר מאשר להועיל לו, זאת נוסף על המחיר הכלכלי האדיר של ביצוע סקירה לכל האוכלוסייה )בארצות הברית מוערך מחיר ביצוע הסקירה והבדיקות הנלוות לכל הגברים מעל גיל 50 בשני מיליארד דולר לשנה(. בתחשיב עלות-תועלת נטען כי על כל מיליון גברים בני 50 ומעלה שעברו בדיקת PSA כבדיקת סקר, ל-110,000 יימצאו ערכי PSA גבוהים, מהם 90,000 יעברו ביופסיה, ו-20,000 יאובחנו כלוקים בסרטן. אם 10,000 מהם יעברו ניתוח, 10 ימותו עקב הניתוח, 300 יפתחו אי-נקיטת שתן, ו-4,000 ילקו באין אונות. ואולם, ברבים מהמקרים, סרטן זה לא היה משפיע על מהלך חיי החולה לו לא התגלה. בהתבסס על חוזר מנכ"ל משרד הבריאות מיוני 2012, אין הצדקה לבצע כשגרה בדיקות סקר לגילוי מוקדם לסרטן הערמונית לכלל אוכלוסיית הגברים בישראל )628(. בשנת 2018 פרסם כוח המשימה האמריקאי USPSTF המלצות המבוססות על אותם שני מחקרים, ולפיהן יש להכריע באופן פרטני אם לבצע בדיקת סקר לגברים בגילים 69-55, זאת לאחר שיחה בין המטופל לרופאיו אשר לנזק ולתועלת שבבדיקת הסקר ולאחר התייחסות לרמת הסיכון שהוא עצמו נמצא בה. מומלץ להפנות לבדיקה כל בן 69-55 המבקש זאת, ולא מומלץ להפנות אחרים )Level C(. לא מומלץ לבצע בדיקות סקר באמצעות PSA לבני 70 שנה ומעלה (886) )Level D(. ההמלצה החלקית מתחילה בגיל 55, ולא בגיל 50, כמו בעבר, זאת כיוון שאם יש תועלת בבדיקות, היא נמצאה באותם מחקרים רק בקבוצת הגילים 55–64, ואילו בצעירים יותר ובמבוגרים נרשמה עלייה בתמותה עקב סרטן הערמונית. לסיכום: אין המלצה חד-משמעית לבצע סקירה מוקדמת של סרטן הערמונית באופן שיטתי ולכלל אוכלוסיית הגברים מגיל 50. מומלץ להפנות לבדיקה מטופלים בגילים 55–69 המבקשים לבצע את הבדיקה כבדיקת סקר. אין המלצה זו סותרת ביצוע בדיקת PSA באופן פרטני באדם סימפטומטי או באדם בסיכון גבוה, על פי שיקול דעת רפואי. אם מפנים מטופל א-סימפטומטי לבדיקת PSA לפי בקשתו, מומלץ להסביר לו את יתרונות הבדיקה ואת חסרונות ולתעד את השיחה. בהתבסס על דעת מומחים בלבד, מומלץ לבצע בדיקת PSA ובדיקת TRUS )אולטרה סאונד (מדי שנה מגיל 50 באוכלוסייה הנמצאת בסיכון גבוה בשל סיפור משפחתי של סרטן הערמונית שאובחן בגיל צעיר מ-70 בקרוב משפחה מדרגה ראשונה. איתור מוקדם של סרטן השחלה הוצעו כמה שיטות לסקר של סרטן השחלות: בדיקת סמני גידול בדם )בעיקר 125 CA(, ביצוע אולטרסאונד גניקולוגי ובדיקה ידנית. לכל השיטות יעילות נמוכה למציאת סרטן הממוקם לשחלה )השלב היחיד של סרטן השחלות הניתן לריפוי(. מחקר מעקב באמצעות אולטרסאונד בנשים א-סימפטומטיות הסתיים ב-5% ניתוחים מיותרים שכללו פתיחת בטן. בחישוב תאורטי, בסקירה של 100,000 נשים שגילן יותר מ-45 יימצאו 40 מקרי סרטן השחלה )לא רק Stage A( במחיר של יותר מ־5,000 ממצאים חיוביים שגויים ו-160 סיבוכים מלפרוסקופיות. בוצעו גם כמה מחקרים שבדקו יעילות של אולטרסאונד וגינלי וסמן 125 CA בנפרד כבדיקות סקר לאיתור מוקדם של סרטן השחלה בקרב כלל הנשים. הסגוליות )Specificity( של הבדיקה 125 CA הייתה 99.8%, וזו של בדיקת האולטרסאונד הייתה 98.7%. היום נערך בבריטניה מחקר לבדיקת השילוב בין אולטרסאונד וגינלי לסמן 125 CA כבדיקת סקר לכלל הנשים. נמצא שלנשים אשכנזיות שלהן סיפור משפחתי ומוטציה בגנים ל-BRCA1/2 יש סיכון של עד 80% לפתח סרטן השחלה. בקבוצה זאת יש הצדקה לבצע סקירה לסרטן שחלה, להפנות לייעוץ גנטי ולשקול כריתה מניעתית של השחלות בסוף תקופת הפריון. לסיכום: על פי חוזר מנכ"ל משרד הבריאות )יוני 2012( ועל פי המלצות 2018) USPSTF(, אין הצדקה לבצע כשגרה בדיקות סקר לגילוי מוקדם של סרטן השחלה לנשים שאינן בסיכון. כוח המשימה קבע כי הנזק שבביצוע בדיקות סקר עולה על התועלת, והדגיש שהוא מתנגד לבדיקות לאיתור מוקדם בקרב נשים ללא סיכון לסרטן השחלה )886(. מומלץ לפנות לייעוץ גנטי אם האישה משתייכת לאחר הקבוצות האלה: א. סיפור אישי או משפחתי של סרטן שד שאובחן לפני גיל 50; ב. סיפור משפחתי של סרטן שחלות; ג. סיפור אישי או משפחתי של סרטן המעי או רירית הרחם שאובחן לפני גיל 50; ד. לנשים שלאחר הייעוץ הגנטי מוגדרות כנמצאות בסיכון מוגבר לסרטן השחלות, מומלץ לעבור החל מגיל 25 בדיקה תקופתית שתכלול בדיקה גניקולוגית, בדיקת אולטרסאונד של הנרתיק ובדיקת 125 CA. איתור מוקדם של סרטן צוואר הרחם בישראל סרטן צוואר הרחם הוא הגידול הנדיר ביותר מבין גידולי מערכת המין, אך אפשר למנוע אותו באמצעות חיסון כנגד הזנים המסרטנים של נגיף הפפילומה )HPV(. אשר לאיתור מוקדם, כוח המשימה האמריקאי USPSTF המליץ לבצע בדיקה ציטולוגית )Pap smear( של צוואר הרחם מדי 3 שנים כבדיקת סקר בנשים בגילים 21–29. בגילים -30 65 מומלץ לבצע בדיקה ציטולוגית )Pap smear( מדי 3 שנים, בדיקה לנוכחות נגיפי הפפילומה מנוזל צוואר הרחם מדי 5 שנים או בדיקה לנוכחות נגיף הפפילומה ממשטח צוואר הרחם בשילוב בדיקה ציטולוגית מדי 5 שנים )Level .)887) )A על פי נייר עמדה של האיגוד הישראלי לגינקולוגיה ומיילדות משנת 2019, מומלץ לבצע בדיקת סקר לאיתור מוקדם של סרטן צוואר הרחם )Pap smear( או בדיקה מצוואר הרחם בשיטה המולקולרית )היום PCR( לזני נגיפי הפפילומה מדי 3 שנים בגילים 25–65. אם נמצא במשטח נגיף HPV מזן 16, 18 או מזן מסוכן אחר, המעבדה יכולה להמשיך ולבצע בדיקה ציטולוגית מאותו נוזל בלא לזמן את האישה לבדיקה נוספת. בעתיד, ייתכן מאוד שבקרב נשים שחוסנו כנגד נגיפי הפפילומה יהיה אפשר להוריד את תדירות הבדיקה לאחת מדי 5 שנים, כפי שממליץ כבר היום כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת. בדיקה לאיתור מוקדם של סרטן צוואר הרחם בגילים 54-35 באמצעות בדיקה ציטולוגית מצוואר הרחם )Pap smear( נכנסה לתוכנית המדדים הלאומית בישראל, ועל פי דוח ביצוע משנת 2017, שיעור הנשים בגילים 35–54 שעברו בדיקת סיקור ב-3 השנים האחרונות היה 49.9%, ושיעור אלו מהן שנבדקו ב-5 השנים האחרונות היה 35.9%. נטען בעד ביצוע הבדיקה כבדיקת סקירה לכל הנשים שבדיקה זו מאתרת מצבים טרום סרטניים, כאלה שהטיפול בהם מונע סרטן לחלוטין, גם אם אין מצב זה שכיח. סל הבריאות כולל משטח צוואר הרחם מדי 3 שנים לגילים 24 עד 54. בשנת 2007 משרד הבריאות אישר לשימוש חיסון כנגד וירוס הפפילומה )HPV(, וירוס הגורם סרטן צוואר הרחם, לנשים בגילים 26-9 )ר' פרק 5, חיסונים(. רצוי לחסן את הנשים לפני תחילת קיום יחסי מין, והיום מומלץ לחסן גברים ונשים כאחד בגילים 13–18. החיסון נכנס לתוכנית החיסונים של משרד הבריאות למתבגרים ולמתבגרות בכיתה ח' )גילים 13-12(. לאלה הפונים להתייעץ עם רופאי המשפחה או הילדים בנוגע לנחיצות החיסון, יש להמליץ עליו בחיוב. החיסון יעיל ובטוח, והוא עשוי למגר לחלוטין את סרטן צוואר הרחם. איתור מוקדם של סרטן הריאה סרטן הריאה הוא הסרטן השלישי בשכיחותו בישראל. בשנת 2016 דווח על 2,519 מקרים חדשים. שיעור התמותה מסרטן הריאה הוא הגבוה ביותר מכלל הגידולים הממאירים - 37.8% בקרב גברים ערבים ו-20% בקרב גברים יהודים (876(. הוכח כי הבדיקות צילום חזה וציטולוגיית ליחה אינן יעילות בהורדת תמותה, לרבות במעשנים. בשנת 2012, לאחר כמה מחקרים שלא כללו קבוצות ביקורת, התפרסם מחקר חדש, גדול ומבוקר בשם NLST( National Lung Screening( Trial. במחקר השתתפו יותר מ-53,000 נבדקים, שכולם היו בסיכון גבוה לסרטן הריאה - בני 55–74 שלהם היסטוריה של לפחות 30 שנות קופסה. נבדקים נכללו אם עישנו בזמן הכניסה למחקר או אם הפסיקו ב-15 השנים שקדמו לו. המחקר השווה בין CT ספירלי עם קרינה מופחתת ובין צילום חזה רגיל. בוצעו 3 בדיקות, בהפרש של שנה זו מזו. זמן המעקב הממוצע היה 6.5 שנים. בקבוצת ה-CT נרשמו 247 מקרי מוות מסרטן הריאה ל-100,000 שנות אדם, ו-309 מקרים נרשמו בקבוצת צילומי החזה. ממצא מרשים במיוחד הוא ירידה של 6.7% בכלל מקרי המוות בקבוצת ה-CT. רק 3.6% מהממצאים החשודים שנמצאו בריאות היו סרטן. בהסתמך על סקירת ספרות עדכנית ל-2021, כוח המשימה האמריקאי USPSTF המליץ לבצע בדיקת סקר באמצעות CT עם קרינה נמוכה מדי שנה לכל המעשנים בגילים 50–80 שמעשנים עתה או שהפסיקו לעשן ב-15 השנים האחרונות, ולהם היסטוריית עישון של 20 שנות קופסה. לדעת הארגון, התועלת שבבדיקה עולה על הנזק. אפשר להפסיק לבצע בדיקות הסקר לאלה שעברו יותר מ-15 שנה ללא עישון או שפיתחו בעיית בריאות המגבילה תוחלת חיים או מונעת אפשרות לניתוח ריאות )888) )Level B(. בשנת 2014 פורסם ניתוח עלות-תועלת שהדגים כי את התועלת הרבה ביותר יפיקו מעשנים בגילים 55–80 המעשנים 30 שנות קופסה )889(. בשנת 2017, לאחר שפורסמו מחקרים שסברו כי צריך לשנות את התבחינים להכללה בבדיקת הסקר, פורסם מאמר מערכת שסיכם את המחקרים הללו וציין כי עולה מהם שבדיקת CT ריאות לאיתור מוקדם יכולה לשפר את שיעורי התמותה מסרטן הריאה )890(. מחקר NELSON, שנערך בהולנד ובבלגיה בקרב 15,822 מעשנים ופורסם בשנת 2018, הראה כי בדיקת הסקר הביאה להפחתה של 26% בתמותה מסרטן הריאה בקרב גברים ו-36% בקרב נשים )891(. למשתתפים הייתה היסטוריה של לפחות 20 שנות קופסה וכן כי הבדיקות נפרסו מעט יותר )זמן 0, שנה, 3 שנים ו-5.5 שנים (מאשר במחקר NLST שפורסם 7 שנים קודם לכן )לפחות 30 שנות קופסה, זמני בדיקות: זמן 0, שנה ושנתיים(. בשנת 2022 לא הוכנסה בדיקת CT במינון קרינה נמוכה לסל שירותי הבריאות בישראל כבדיקת סקר. חוזר מנכ"ל משרד הבריאות מיוני 2012 אינו ממליץ לבצע כשגרה בדיקת סקר לגילוי מוקדם של סרטן הריאה, אולם המלצות אלה טרם עודכנו )628(. יש לקוות כי ביצוע בדיקה לאיתור מוקדם לא יעורר תחושת ביטחון שגויה שהעישון מסוכן פחות כיוון שאפשר לאתר סרטן איתור מוקדם וכביכול להציל חיים. יש לזכור שגם בקבוצת ההתערבות היה שיעור המוות מסרטן הריאה גבוה. כמו כן, בהשוואה ללא-מעשנים, מעשנים סובלים תחלואה ותמותה מוגברים מ-10 סוגי סרטן נוספים על סרטן הריאה, והעישון גורם גם תחלואה ותמותה קרדיאווסקולרית. להלן המלצתנו: עלות בדיקת CT עם קרינה נמוכה היא כ-300 ₪. עלות עישון חודשית יכולה להגיע ל-1,000 ₪. אם כן, כל מעשן יכול לממן בדיקת CT מדי שנה. מומלץ שמשרד הבריאות יציע לכל המעשנים והמעשנות בגילים -50 80 שלהם לפחות 20 שנות קופסה, אשר מעשנים עתה או שהפסיקו לעשן ב-15 השנים האחרונות, לפנות מדי שנה למכונים פרטיים ולבצע בדיקת CT חזה עם קרינה נמוכה - LDCT. הערה: היום בישראל נערך פיילוט לשימוש בבדיקה זו כבדיקת סקר, ובעתיד ייתכן שאוכלוסיית הסקירה תשתנה בעקבות המלצות הפיילוט. ביצוע בדיקה נרתיקית שגרתית באישה בריאה )בדיקת סקר( מבוסס על המלצת פרופ' מ' עידו שולט, המועצה הלאומית לבריאות בקהילה. אין חולק על חיוניותה של הבדיקה הנרתיקית במיילדות, בגינקולוגיה, בגינקואונקולוגיה, בגינקואורולוגיה, ברפואת רצפת האגן וברפואת פריון. מן הצד האחד, כאשר יש תלונות, תסמינים או חשד לממאירות גינקולוגית, זיהום או מצבים אחרים, כגון צניחת אברי האגן, רחם שרירני, אנדומטריוזיס או ממצא טפולתי, יש לבצע את הבדיקה. מן הצד האחר, מתגלעת בספרות המדעית מחלוקת אשר לרווח מביצוע בדיקה נרתיקית באישה בריאה, בלא תלונות או תסמינים הקשורים למערכת הגניטליה. לפיכך בוצעה סקירת ספרות בנושא התועלת הצפויה מבדיקה נרתיקית באישה בריאה בלא תלונות או תסמינים גינקולוגיים: א. על פי מאמרם של בטס (Bates) ואחרים משנת 2011, אין עדות לתועלת מבדיקה גינקולוגית כבדיקה לאיתור מוקדם בנשים בריאות )892(; ב. במאמרן של ווסא הוף (Westhoff) ואחרות משנת 2011 נטען כי אין הצדקה לבצע בדיקה נרתיקית לנשים בריאות למעט לשם איתור מוקדם של סרטן צוואר הרחם וכי אין עדות שהבדיקה מאפשרת לאתר איתור מוקדם מחלות סרטן גינקולוגי אחרות, כגון סרטן רירית רחם, השחלות או מחלות אחרות. כמו כן, יש היום אמצעים אחרים לאיתור מוקדם של זיהומים. עוד צוין שאין צורך לבצע בדיקה נרתיקית שגרתית לפני תחילת טיפול בגלולות למניעת היריון )893(; ג. על פי נייר עמדה של הקולג' האמריקאי למיילדות וגינקולוגיה, נייר עמדה שבהיעדר מחקרים מבוקרים נסמך בעיקר על דעת מומחים, מגיל 21 )בישראל מגיל 24( יש לבצע בדיקה באמצעות ספקולום לאיתור מוקדם של סרטן צוואר הרחם בלא קשר לגיל תחילת הפעילות המינית של המטופלות. בדיקה נרתיקית היא חלק מהבדיקה הגופנית שיש לבצע בכל אישה הפונה בשל תסמינים הקשורים במערכת המין או תסמינים רקטליים וכן על פי שיקול דעת רפואי, בהתאם להיסטוריה הרפואית של האישה ובמסגרת מעקב נשים בהיריון )894(; ד. ה-ACP - The American College of Physicians פרסם בשנת 2014 מאמר ובו המליץ שלא לבצע בדיקה נרתיקית כבדיקת שגרה בנשים בריאות שאינן בהיריון )895(; ה. כוח המשימה של קנדה לרפואה מונעת הצטרף לקולג' האמריקאי )ACP( והמליץ שלא לבצע בדיקה נרתיקית כשגרה. לפי מסמך זה, למעט סרטן צוואר הרחם, אין צורך לבצע בדיקה נרתיקית לאיתור מוקדם של ממאירויות מערכת המין ואין צורך לבצע בדיקה נרתיקית לאיתור מוקדם של מחלה דלקתית של האגן או בעיות גניקולוגיות אחרות בנשים א-סימפטומטיות )896(;

ו. על פי כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת בפרסום משנת 2017, אין היום די עדות מדעית כדי להעריך את התועלת ואת הנזק שבבדיקה נרתיקית כבדיקת סקר בנשים בריאות, בלא תסמינים ושאינן בהיריון )897(. הקולג' האמריקאי למיילדות וגינקולוגיה ממליץ לדון עם כל אישה בריאה בנוגע ליתרונות הבדיקה ולחסרונותיה ולהחליט עימה אם יש הצדקה לבצע את הבדיקה )898(; ז. הקבוצה לרפואה מונעת בנשים מטעם האיגוד האמריקאי למיילדות וגינקולוגיה פרסמה בשנת 2019 המלצות שלפיהן אין צורך בבדיקה נרתיקית בנשים בריאות כבדיקת סקר אך יש צורך בבדיקת סקר לאיתור מוקדם של סרטן צוואר הרחם בגילים 21–65 )899(. לסיכום, בהתבסס על העדויות הרפואיות הקיימות, למעט לשם ביצוע בדיקת סקר לסרטן צוואר הרחם בהתוויות המקובלות, נמצא כי בדיקה נרתיקית לאישה בריאה, בלא תלונות, שאיננה בהיריון, אינה מפחיתה תחלואה ותמותה או משפרת איכות חיים. על כן אנו ממליצים שלא להציע לכלל הנשים הבריאות בדיקה גינקולוגית למניעה ולאיתור מוקדם של מחלות. המלצה זו אינה מחליפה שיקול דעת רפואי בביקור של אישה בריאה במרפאה. ייעוץ גנטי ובדיקות גנטיות לזיהוי סיכון גבוה לסרטן ד"ר שרי ליברמן, יועצת גנטית, מרכזת המרפאה הגסטרו-גנטית ורכזת מחקר בתחום סרטן שד תורשתי במכון הגנטי בבית החולים שערי צדק. ככלל, למעט כאשר מצוין מפורשות אחרת, תת-פרק זה מבוסס על המקורות )438,900-428,433,435(. ככלל, מרבית מקרי הסרטן ספורדיים, אך כ-10%-5 מהגידולים הממאירים השכיחים נובעים מסיבה תורשתית ברורה. יש ממאירויות ספציפיות ששיעור המקרים התורשתיים בהן גבוה יותר, כגון סרטן שחלה )20% מהמקרים בישראל (וסרטן מדולרי של בלוטת התריס )25% מהמקרים בישראל(. למשפחות שיש בהן חשד לממאירות תורשתית )ראו הרשימה שלהלן (מומלץ לבצע ייעוץ גנטי כדי להעריך את הסיכון ולקבוע אם יש צורך בבדיקה גנטית לגילוי מוטציות בגנים האחראיים להופעת הממאירות. את הייעוץ והאבחנה הגנטית חשוב לבצע הן למטופל החולה הן לקרובי משפחתו. חשוב שמטופל שכבר אובחן עם ממאירות יבצע אבחון גנטי כדי להתאים לו טיפול אונקולוגי. היום ידועים כמה טיפולים משלימים המותאמים למנגנון הביולוגי שגרם את התפתחות הגידול. כמה מטיפולים אלו ידועים כמתאימים לנשאים של מוטציות המורשות, שהן הגורם הראשוני להתפתחות הגידול אצלם. הטיפולים המותאמים הידועים היום: טיפולים מבוססי פלטינום בחולות סרטן שחלה שהן נשאיות של מוטציות בגנים BRCA1/2, טיפול במעכבי PARP בחולות אלה וטיפולים אימונולוגיים לחולי סרטן שהם נשאי תסמונת לינץ' )901,902(. למידע על הנשאות יש חשיבות גם במטופלים מחלימים, זאת לצורך התאמת המשך מעקב ומניעה לממאירויות נוספות. מרבית תסמונות הסרטן מורשות בצורה אוטוזומלית דומיננטית. הדבר נכון לכל התסמונות שיפורטו בהמשך פרק זה מלבד לתסמונות שיצוין בנוגע להן מפורשות אחרת. בדרך הורשה זו, לכל אחד מקרובי המשפחה מדרגה ראשונה של נשא יש סיכוי של 50% לרשת את המוטציה המשפחתית וסיכון של 50% שלא לרשת אותה. מי שלא ירש את המוטציה המשפחתית אינו מצוי בסיכון יתר, אך קרובים שירשו את המוטציה מצויים בסיכון מוגבר לסרטן, ולהם יומלץ לבצע מעקב או לנקוט פעולות מניעה מתאימות. כמו כן, נשאים העומדים לפני הקמת המשפחה יכולים למנוע את העברת המוטציה לצאצאים עתידיים באמצעות אבחון טרום השרשתי )PGT - Preimplantation Genetic Testing(. לייעוץ הגנטי חשיבות רבה גם אם אין מזוהים מוטציה או הגורם הגנטי הספציפי לממאירות התורשתית, זאת לשם זיהוי קליני של התסמונת המשפחתית, ביצוע הערכת סיכון ומתן המלצות לתוכנית מעקב/מניעה מתאימה למטופל ולקרוביו. 149 תבחינים לחשד קליני לממאירות תורשתית א. הופעת סרטן בגיל צעיר מהממוצע לאותה מחלה )לרוב < 50 שנה(; ב. שני גידולים ראשוניים או יותר במטופל; ג. לפחות שני מקרי סרטן קשורים בקרובי משפחה מדרגה ראשונה )הורים, אח.ות, בן.ת(; ד. הופעת סרטן בכמה איברים בקרובים מדרגה ראשונה ושנייה, כגון שילובים של סרטן השד והשחלה, סרטן רחם וסרטן המעי הגס. פירוט בנוגע לתסמונות הסרטן התורשתיות השכיחות סרטן שד תורשתי מקובל כי כ-10%-5 מחולות סרטן השד בעולם חולות על רקע תורשתי. ידוע על כמה גנים הגורמים לסרטן שד תורשתי. כמה מהתסמונות שגורמים שינויים בגנים אלה גורמות סרטן שד בלבד, ואחרות גורמות גם גידולים אחרים. התסמונת השכיחה ביותר לסרטן שד תורשתי )בעיקר בישראל (היא “תסמונת סרטן שד-שחלה תורשתית": הגנים BRCA2-1 BRCA1 הם הגנים העיקריים הידועים היום כגורמים את תסמונת זו. גנים אחרים הקשורים לסרטן שד ו/או לסרטן שחלות תורשתי נכללים אף הם במסלול Fanconi anemia שבו משתתפים הגנים BRCA1/2, כגון הגנים BRIP1-1 PALB2, וכן גנים כגון ATM ו-CHEK2, שלהם תפקיד Cell cycle checkpoint ובמנגנוני תיקון דנ״א שונים. הליך הייעוץ הגנטי, הבירור הגנטי ומתן התוצאות מבוצעים היום בעיקר במרפאות גנטיות בבתי החולים בארץ, והם מותאמים לחשד העיקרי העולה מהסיפור האישי והמשפחתי של המטופל. ייעוץ גנטי מוטציות בגנים BRCA1/2 גורמות עלייה ניכרת בסיכון לחלות בסרטן, ובעיקר בסרטן שד בנשים )70%-50 סיכון על פני החיים (ובסרטן שחלות )50%( )903,904(. בגברים עולה הסיכון בעיקר בנשאים של מוטציות בגן BRCA2 - עלייה של כ-6% לסרטן שד ושל כ-20% לסרטן ערמונית במהלך החיים. כמו כן, גברים ונשים )בעיקר נשאי BRCA2( סובלים מסיכון מוגבר לסרטן לבלב )עד 7%( ולמלנומה )אחוזים בודדים( )905(. מומלץ להפנות לייעוץ גנטי על סמך הסיפור המשפחתי והאישי כמפורט להלן. נוסף על כך, בשל ההשלכות הטיפוליות הכרוכות בנשאות של מוטציות בגנים BRCA1/2, כל חולת סרטן שד יכולה למצוא תועלת בבדיקה, ולכן בשנת 2019 הורחב סל הבריאות ונכללים בו קבלת ייעוץ וביצוע בירור גנטי של מוטציות שכיחות לכל חולת סרטן שד בישראל (906(. בייעוץ הגנטי תבוצע הערכת סיכון לנשאות )בעזרת תוכנות חיזוי מקובלות, כגון CaPro(, יוסברו השלכות הנשאות על הסיכונים לתחלואה ויוצגו אופני הבדיקה האפשריים. כמו כן יידונו היתרונות והחסרונות בידיעה על הנשאות. תבחינים קליניים להפניה לייעוץ גנטי בנושא סרטן שד/שחלה משפחתי )על פי 3.2019 NCCN Guidelines version( (433(: א. מוטציה ידועה במשפחה: 1. אנשים שבמשפחתם זוהתה מוטציה גרמינלית )המורשת מהורה, ולכן נמצאת בכל תאי הגוף (בגנים BRCA1/2 )או בגנים אחרים הקשורים לתסמונת סרטן שד/שחלה תורשתית(; 2. אנשים שבקרוב משפחתם זוהתה מוטציה ברקמת גידול. ב. באנשים שאובחנו עם אחד הסרטנים הבאים בכל גיל: 1. סרטן שחלה, סרטן לבלב, סרטן ערמונית גרורתי; 2. סרטן שד או סרטן ערמונית )7<Gleason score( וגם מוצא אשכנזי; 3. סרטן שד העומד באחד התבחינים האלה: 3.1. גיל אבחנה < 50; 3.2. אבחנה של גידול ER-, PR-, HER2-) Triple Negative( בגיל < 60; 3.3. מאובחנת עם שני גידולי שד ראשוניים; 3.4. חולת סרטן שד בכל גיל שלה סיפור משפחתי של לפחות קרוב משפחה אחד עם סרטן שד בגיל < 50, סרטן שחלה, סרטן שד בגבר, סרטן לבלב, סרטן ערמונית מפושט או 7<Gleason score, או שתי קרובות שחלו בסרטן שד בכל גיל. 4. אנשים בריאים שלהם סיפור משפחתי של אחד מסוגי הסרטנים שלעיל בקרובים מדרגה ראשונה או שנייה. ביצוע בירור גנטי בהתאם לכללי סל הבריאות, הבירור הגנטי מבוצע בישראל בשלבים )907(: א. בדיקת הגנים BRCA1/2: 1. שלב 1 - בדיקת מוטציות שכיחות: בישראל חיות מגוון אוכלוסיות שידועות מוטציות שכיחות בגנים שלהן. באוכלוסייה האשכנזית ידועות 3 מוטציות ששכיחותן המשותפת היא 1/40 )2.5%(. מוטציות אלה מסבירות כ-12%-10 ממקרי סרטן השד וכ-40% ממקרי סרטן השחלה בנשים ממוצא אשכנזי. לכן בחולים.ות ממוצא אשכנזי מומלץ להתחיל את הבירור הגנטי בבדיקת המוטציות השכיחות. אם נשללו השינויים השכיחים, יש סיכוי נמוך לנשאות של מוטציה אחרת בגנים אלה )עד 5%( )908(; בקרב חולות מעדות אחרות הבירור יתחיל בבדיקת מוטציות ידועות על פי מוצאן )יוצאות עיראק, פרס, אפגניסטן, ספרד וכו'(. אם נשללו המוטציות הידועות או אם לא מוכרות מוטציות שכיחות )ביוצאי צפון אפריקה, בחולות ממוצא מוסלמי(, מומלץ לבצע בדיקת ריצוף מלאה של גנים אלה. איגוד הגנטיקאים מגבש רשימה של כלל המוטציות הידועות בכל העדות בישראל כדי להפנות אליה את החולות. 2. שלב 2 - בדיקת רצף מלאה של הגנים BRCA1/2: בדיקת רצף של גנים אלו כלולה בסל הבריאות לכל חולות סרטן שחלה שלא נמצאו נשאיות של מוטציות שכיחות ולנשים שחלו בסרטן שד והסיכוי לזיהוי מוטציה אצלן >10% )מחושב על פי מודלים מקובלים, כגון 907) )BRCAPRO(. ב. בירור גנטי נרחב - בדיקת פאנל גנטי לתסמונות סרטן תורשתיות: מאחר שהטכנולוגיה היום מאפשרת לבצע בדיקות גנומיות של אזורי גנום נרחבים בה-בעת, היום אפשר לבצע בדיקות פאנל הבודקות את כלל הגנים הידועים הגורמים עלייה בסיכון לממאירויות בכלל ולסרטן שד ו/או שחלה בפרט. בדיקות פאנל מבוצעות במעבדות מסחריות בישראל ובעיקר בחוץ-לארץ. המטופל יכול לבחור את היקף הפאנל המבוקש על סמך הסיפור האישי והמשפחתי שלו. בבדיקת הפאנל נכללים מגוון גנים, בהם הגנים שכבר נזכרו לעיל, המעלים מאוד את הסיכון לסרטן, אך גם גנים בעלי חדירות נמוכה יחסית לסרטן שד. כמה מקופות החולים החלו לבצע בדיקת פאנל לחולות המופנות לבירור גנטי מלא (בדיקת רצף) של הגנים BRCA1/2. תוצאות הבירור הגנטי תוצאות הבירור הגנטי יימסרו בייעוץ גנטי. התוצאות והשלכותיהן יוסברו למטופל.ת. אם לא נמצא שינוי גנטי, הסיכון לתחלואה יוערך באמצעות תוכנות ייעודיות כגון CaPro, IBIS וכו', המתבססות על הסיפור המשפחתי ועל נתונים אישיים, כגון גיל לידת ילד ראשון, גיל קבלת וסת וממצאי שד קודמים. 1. ממצאים בבדיקה הגנטית: בבדיקות רצף של הגנים BRCA1/2 או בבדיקות הפאנל עשויים להתגלות שינויים גנטיים. הסיווג הקליני של השינוי הגנטי שזוהה הכרחי להערכת סיכון ולמתן המלצות: 151 1.1. שינוי שפיר )Benign( או ככל הנראה שפיר )Likely benign(: מרבית השינויים המאותרים אצל נבדקים הם שינויים גנטיים שכיחים )שכיחות אלל באוכלוסייה <1%(, כאלה שאינם גורמים )או ככל הנראה אינם גורמים (עלייה בסיכון לסרטן. המעבדות אינן מדווחות על שינויים אלה; 1.2. שינוי שמשמעותו הקלינית אינה ברורה )VUS - Variant of Unknown Significance(: שינויים אלה מדווחים ב-23%-5 )909,910( מבדיקות הפאנל הגנטי ובשיעור דומה מבדיקות הרצף של הגנים BRCA1/2. שינוי גנטי שסווג כ-VUS הוא שינוי נדיר באוכלוסייה, שאין מידע ברור אם הוא גורם מחלה. לרוב, תוכנות החיזוי מנבאות כי השינוי יכול להשפיע על פעילות החלבון, אך הדבר לא הוכח באופן ניסויי. אם מזוהה שינוי שמשמעותו הקלינית אינה ברורה, ההמלצות למטופל.ת נקבעות על סמך הסיפור האישי והמשפחתי שלו ולא על סמך הממצא הגנטי. נוסף על כך, אין המלצה לבדוק את קרוביו לשינוי אלא במסגרת בירור מחקרי של משמעותו. במרבית המקרים, במשך הזמן מתבררים השינויים כשפירים )911(; 1.3. שינוי פתוגני או ככל הנראה פתוגני: שינוי שהוכח שהוא פוגע בפעילות החלבון וגורם )או ככל הנראה גורם (תחלואה אצל הנבדק.ת ו/או אצל קרובי המשפחה. המשך פרק זה דן בנשאות של שינויים פתוגניים או ככל הנראה פתוגניים )מוטציות (בלבד, ובהשלכותיה על הנבדק.ת. מעקב ומניעה בנשאים.ות של מוטציות ב-BRCA1/BRCA2 א. מניעת סרטן: 1. מניעת סרטן שחלה: כיוון שאין היום שיטה יעילה למעקב אחר סרטן שחלות וחצוצרות, לנשים שאובחנו כנשאיות מומלץ לבצע כריתת שחלות וחצוצרות מניעתית )-RRSO - Risk-Reducing Salpingo Oophorectomy( לקראת גיל 40, לאחר סיום הקמת המשפחה. כריתת שחלות וחצוצרות מניעתית בנשאיות הוכחה כמקטינה תחלואה ותמותה מסרטן השחלה וגם כמורידה תמותה כללית );)912) )Total mortality 2. מניעת סרטן שד: הוכח כי ניתוח כריתת שדיים מניעתי )Risk reducing bilateral mastectomy( מוריד תחלואה ב-100%-90 ותמותה מסרטן שד בכ-100%-81 בעיקר בנשאיות של מוטציות בגן 913,914) BRCA1(. אף על פי כן, בשל ההשלכות השליליות של ניתוח זה והאפשרות לבצע מעקב יעיל, מומלץ לדון עם הנשאיות באפשרות זו, אך אין המלצה ברורה לבצע את הניתוח; 3. מניעה תרופתית: יש מעט נתונים בנושא זה. במאמר אחד הודגם כי נטילת טמוקסיפן בנשאיות בריאות של מוטציה בגן BRCA2 קשורה לירידה של 62% בסיכון לסרטן שד בהשוואה לפלצבו. להבדיל, בקרב נשאיות של BRCA1 נמצא שנטילת טמוקסיפן לא השפיעה על הסיכון לתחלואה )915,916(. מאחר שנטילת טמוקסיפן מעלה את הסיכון לסרטן רחם מסוג Seruos בנשאיות, אם מבוצעת כריתת שחלות וחצוצרות מניעתית יש מקום לדון עם המטופלת גם באפשרות לבצע כריתת רחם מניעתית. ב. מעקב לזיהוי מוקדם של ממאירויות: 1. מעקב לסרטן השד והשחלה: מתחיל בגיל 25. ההמלצות הן על דעת מומחים ולא על בסיס מחקר מבוקר. המעקב לסרטן שד כולל: מגיל 25: בדיקת שד קלינית מדי שנה; גיל 29-25: ביצוע MRI שד מדי שנה. יש לשקול הדמיה נוספת אם יש סיפור משפחתי של חולה <30 שנים; גיל 30–75: בדיקת ממוגרפיה ובדיקת MRI שד מדי שנה לסירוגין - מדי חצי שנה תיערך בדיקת הדמיה. הבדיקות כלולות בסל הבריאות לנשאיות )917(. מעקב לסרטן שחלה )כל עוד לא מבוצע ניתוח כריתת שחלות מניעתי(: מגיל 30 מומלץ מעקב הכולל אולטרסאונד וגינלי ובדיקת 125 CA מדי חצי שנה; 2. מעקב לממאירויות אחרות: אין היום המלצות כוללניות למעקב אחר ממאירויות אחרות, כגון סרטן לבלב או מלנומה. ההמלצות יתבססו על סיפור משפחתי; 152 3. המלצות לגברים )918(: מעקב לסרטן שד: בדיקת שד עצמית מגיל 35, בדיקה קלינית של השדיים מדי שנה; בשל הסיכון המוגבר לסרטן ערמונית, לנשאי BRCA2 מומלץ לבצע מעקב אחר סרטן ערמונית מגיל 45 )באמצעות בדיקת PSA. יש לשקול לבצע Baseline digital rectal examination( לנשאי BRCA1. 4. הפניית קרובי משפחה: מומלץ לדון בייעוץ הגנטי בחשיבות שבהעברת המידע על הנשאות לקרובים ובהפנייתם לייעוץ ובדיקה גנטית; 5. ייעוץ לפני היריון: בייעוץ החוזר ניתן הסבר על האפשרויות למנוע העברה של המוטציה לצאצאים באמצעות ההליך Preimplantation Genetic Testing) PGT(. מעקב ומניעה בנשאים.ות של מוטציות בגנים אחרים )שאינם BRCA1/2) א. ההמלצות יותאמו לגן שבו נמצא השינוי הגנטי. משום שבבדיקת הפאנל נכללים גנים בעלי חדירות משתנה לסרטן שד/שחלה ולממאירויות אחרות, חשוב לבצע ייעוץ גנטי חוזר כדי להתאים את המעקב לשינוי שזוהה במטופל. בטבלה 14 יפורטו הסיכונים וההמלצות לגנים העיקריים שנמצאו בהם שינויים בבדיקות הפאנל לסרטן שד תורשתי. יש כמה תסמונות נדירות שהסיכון בהן לסרטן שד עולה מאוד, כגון תסמונת Peutz-Jeghers, הנגרמת ממוטציות בגן STK11; תסמונת Cowden, הנגרמת ממוטציות בגן PTEN, ותסמונת Li Fraumeni, הנגרמת ממוטציות ב-434) TP53(. תסמונות אלה יכולות לכלול מומים מולדים, מגוון פגיעות באיברים שונים וסיכונים ניכרים לכמה סוגי גידולים נוספים. אם יש חשד מיוחד לאחת מתסמונות אלה, אפשר להפנות את המטופל לבדיקת רצף של הגן הרלוונטי )לעיתים במימון קופת החולים (או לבדיקת פאנל נרחבת הכוללת את הגן המבוקש. מטופלים שנמצאה בהם מוטציה בגנים אלה יקבלו המלצות מקיפות על פי ההנחיות המקובלות. טבלה 14: פירוט הערכות סיכון והמלצות למעקב לנשאיות של מוטציות בגנים העיקריים בפאנל לסרטן שד תורשתי על פי ^433) NCCN guidelines) הגן סיכון לסרטן שד והמלצות סיכון לסרטן שחלות והמלצות סיכון לגידולים אחרים והמלצות ATM סיכון מוגבר. המלצות: מגיל 40 ממוגרפיה מדי שנה. יש לשקול ביצוע של MRI מדי שנה. RRM: אין עדות ברורה. המלצות יינתנו על סמך סיפור משפחתי. יש חשד לעלייה בסיכון לסרטן שחלות אך אין הוכחות ברורות בנוגע להמלצות ל-RRSO. אין עדות ברורה לעלייה בסיכון לסרטן לבלב וערמונית. BRIP1 אין עדות ברורה לעלייה בסיכון לסרטן שד. עלייה בסיכון לסרטן שחלות )כ-6%(. לשקול RRSO בגיל 50-45. CHEK2 סיכון מוגבר. המלצות: מגיל 40 ממוגרפיה מדי שנה ולשקול ביצוע של MRI מדי שנה. RRM: אין עדות ברורה. המלצות יינתנו על סמך סיפור משפחתי. בלא עלייה בסיכון. עלייה בסרטן המעי הגס. מומלץ לבצע מעקב קולונוסקופי מדי 5 שנים החל מגיל 40 או מגיל צעיר ב-10 שנים מהגיל שקרוב המשפחה מדרגה 1 חלה בו )המוקדם מביניהם(. PALB2 סיכון מוגבר. המלצות: מגיל 30 ממוגרפיה מדי שנה. יש לשקול ביצוע MRI מדי שנה. RRM: אין עדות ברורה. המלצות יינתנו על סמך סיפור משפחתי. לא ידוע.

153 סרטן מעי גס תורשתי מוכרים היום כ-10–20 גנים הגורמים סרטן מעי גס תורשתי. בשלוש התסמונות המפורטות להלן הוכח שאמצעי מעקב ומניעה מתאימים מקטינים תחלואה בסרטן המעי הגס ותמותה ממנו )919(. א. פוליפוזיס אדנומטוטי משפחתי )FAP - Familial Adenomatous Polyposis(: התסמונת הקלאסית מתאפיינת בקיום < 100 פוליפים מסוג אדנומות במעי הגס עוד בעשור השני לחיים, והסיכון להתפתחות סרטן המעי הגס בתסמונת זו הוא עד 100% עד גיל 50. מופע קל יותר של התסמונת נקרא Attenuated FAP. בצורה הקלה, לרוב יימצאו 10–100 פוליפים, והסיכון להתפתחות סרטן המעי הגס הוא כ-70% עד גיל 80. כשמתגלים פוליפים רבים במעי הגס, מומלץ לבצע בדיקת מוטציות בגן APC. נשאים של תסמונת זו מצויים בסיכון מוגבר לחלות גם בממאירויות אחרות לאורך כל מערכת העיכול )עד 1% לסרטן קיבה, 12%-4 לסרטן דאודנום ועד 1% לסרטן לבלב, וכן עד 2% לחלות בסרטן פפילארי של התיאוראיד(. בילדות )עד גיל 5( יש סיכון של 2%-1 להפטובלסטומה. ההמלצה העיקרית לנשאי תסמונת FAP היא כריתת מעי מניעתית. האפשרויות לניתוח הן Colectomy with ileorectal anastomosis או Total proctocolectomy, בהתאם לחומרת הפוליפוזיס ולסיפור המשפחתי. המשך מעקב לסרטן המעי הגס נקבע על פי סוג הניתוח ועל פי המעי השארי. נוסף על כך, לנשאים מומלץ לבצע את סוגי המעקב האלה: מעקב לסרטן קיבה וסרטן דאודנום באמצעות אנדוסקופיה למערכת עיכול עליונה מגיל 20–25. מומלץ לשקול לבצע הדמיית המשך המעי דק אם אובחן פוליפוזיס בדאודנום. משנות העשרה המאוחרות מומלץ לבצע מעקב לסרטן בלוטת התריס באמצעות בדיקת הבלוטה. אפשר לבצע גם מעקב אולטרסאונד אף כי לא הוכח שהוא מועיל. חשוב לזכור שהתמותה הקשורה לסרטן תירואיד פפולרי נמוכה. בדיקת רופא שנתית לממאירויות של מערכת העצבים, בדיקת בטן מדי שנה לזיהוי דסמואידים )גידולים שפירים של רקמת חיבור(. אם יש רקע משפחתי או כאבי בטן לאחר קולקטומיה, יש לשקול לבצע הדמיה באמצעות CT או MRI וכן מעקב להפטובלסטומה בילדות. ב. תסמונת ע"ש לינץ' )גם HNPCC - Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer(: תסמונת זו גורמת עלייה ניכרת בסיכון לממאירויות, ובעיקר לסרטן המעי הגס )82%-52 בהשוואה ל-5.5% באוכלוסייה הכללית (ולסרטן הרחם (60%-16 בהשוואה ל-2.7%(. היא גם מלווה בסיכון לממאירויות נוספות )שחלות, קיבה, דרכי השתן ועוד(. היום שמוטציה באחד מהם עשויה לגרום את תסמונת זו. גנים )MSH2, MLH1, MSH6, PMS2( ידועים ארבעה גנים אלה הם Mismatch repair genes, והם חלק ממערכת תיקון נזקים לדנ"א. פגיעה בהם מובילה להופעת אי- יציבות גנומית, וזו מתבטאת ברקמת הגידול □-Microsatellite Instability) MSI(. התסמונת מאובחנת קלינית על סמך סיפור משפחתי )Amsterdam criteria(. נוסף על כך, גובשו תבחינים קלים יותר לביצוע בירור גנטי לתסמונת זו )Bethesda criteria; ראו להלן(. הבירור הגנטי לתסמונת לינץ': 1. בירור גנטי למוטציות שכיחות: בישראל יש כמה עדות שידוע שיש בהן מוטציות שכיחות יחסית: מוצא אשכנזי )המוטציות A636P בגן MSH2 והמוטציות באקסון 9 בגן MSH6(; מוצא גרוזיני )המוטציה c.970_971delCA בגן MSH2(; מוצא פרסי )המוטציה c.2192T>G בגן PMS2(; מוצא אפגני )המוטציה c.1771-1772delGA בגן MLH1(, מוצא אתיופי )שינוי מסוג מוטציית החסר של אקסונים 9–10 בגן MSH2(; מוצא דרוזי )המוטציה c.705delA בגן 920) )MSH2(; 2. בדיקה של רקמת הגידול: באמצעות בדיקת דנ"א לאי-יציבות גנומית )MSI( או בדיקת אימונוהיסטוכמיה (IHC( הבודקת את הביטוי החלבוני של הגנים המצוינים לעיל. אם מזוהים MSI בגידול או ירידה בביטוי אחד החלבונים, מומלץ לבצע כשלב השני בדיקת רצף של הגנים הרלוונטיים, אלו הגורמים את התסמונת. 154 3. תבחינים לבירור גנטי של תסמונת לינץ': התבחינים של בתסדה )919(: 3.1. חולה סרטן מעי גס/חלחולת שאובחן לפני גיל 50; 3.2. חולה סרטן מעי גס/חלחולת עם MSI בגידול שאובחן לפני גיל 60; 3.3. חולה שחלה ביותר מסרטן אחד האופייני לתסמונת** )באותו זמן או בזמנים שונים(, בכל גיל; 3.4. סיפור משפחתי הכולל לפחות שני חולים )קרובים מדרגה ראשונה (שחלו בממאירות אופיינית לתסמונת,** ולפחות אחד מהם חלה בגיל < 50; 3.5. סיפור משפחתי הכולל לפחות שלושה חולים שחלו בממאירות אופיינית לתסמונת** בכל גיל )קרובים מדרגה ראשונה או שנייה(. 3.6. ממאירויות אופייניות: מעי גס, חלחולת, רחם, קיבה, שחלה, לבלב, שופכה ואגן הכליה, דרכי המרה, מוח, מעי דק. 4. לזיהוי מוטציה ולאבחון נשאות של תסמונת לינץ' יש השלכות על ההמלצות למעקב ולמניעה. עיקר ההמלצות מתייחסות לסרטן המעי הגס ולסרטן הרחם, והן מפורטות להלן. המלצות אחרות מותאמות על סמך הגן המוטנט שנמצא במטופל ועל סמך הסיפור המשפחתי שלו. 4.1. מעקב לסרטן המעי הגס: המעקב היחיד שהוכח כי הוא יעיל בהורדת תחלואה ותמותה הוא מעקב קולונוסקופי. מעקב זה מומלץ מגיל 25-20 מדי 1–2 שנים. את ההמלצות מדייקים על פי הגן המוטנט, קליניקה אישית וסיפור משפחתי; 4.2. מעקב לסרטן רחם: מאחר שאפשר לאבחן סרטן הרחם בשלבים מוקדמים בהתבסס על תסמינים, יש להנחות נשים לשים לב לכל דימום רחמי חריג. אף שלא הוכח כי מעקב לסרטן רחם מוריד תמותה, מומלץ לנשים לבצע אולטרסאונד ודגימת רירית הרחם מדי שנה-שנתיים. לא הוכח גם שניתוח כריתה מניעתי של הרחם מוריד תמותה, אך אפשר לשקול לבצע את ניתוח זה לאחר סיום הקמת המשפחה ולכלול בו גם כריתת שחלות מניעתית כיוון שיש סיכון של 40%-5 לגידול זה )בהתאם לגן המוטנט(. דרך ההורשה של תסמונת לינץ' היא אוטוזומלית דומיננטית, ולקרוביו של נשא יש סיכון של 50% לנשאות. יש מופע חמור של מחלה זו בהתקיים מוטציות בי אלליות )בשני עותקי הגן (באחד מארבעת הגנים של תסמונת זו, הנקרא Constitutional Mismatch Repair Deficiency) CMMRD(. מחלה זו מאופיינת בגידולים בילדות-מבוגרים צעירים, כולל גידולים המטולוגיים, גידולי מוח וגידולים במערכת העיכול. מאפיינים נוספים: ממצאים בעור - אזורי היפר והיפו פיגמנטציה וכתמי קפה בחלב )921) )Cafe au lait spots(; ג. MUTYH Associated Polyposis( MAP(: תסמונת זו תוארה לראשונה ב-2002. בשונה משאר התסמונות המתוארות בפרק זה, דרך ההורשה של התסמונת היא אוטוזומלית רצסיבית. לאנשים עם תסמונת זו יש שני עותקים פגומים של הגן MUTYH כיוון שהוריהם היו נשאים. לאחים/אחיות של חולים יש סיכון של 25% להיות חולים, אך הסיכון למחלה בצאצאים נמוך אם אין הם נולדים מנישואי קרובים. התסמונת דמוית Attenuated FAP הן במספר הפוליפים הן בגיל האבחון של סרטן המעי הגס. ייתכנו ממאירויות לאורך כל מערכת העיכול ובאיברים אחרים, אך בשכיחות פחותה מאשר ב-FAP או בתסמונת לינץ'. יש שתי מוטציות שכיחות ב-,MYH והן מופיעות בכל האוכלוסיות, ובישראל בעיקר ביוצאי צפון אפריקה, ומסבירות כ-80% מהמקרים. לכן, במקרי פוליפוזיס שאינם FAP קלסי, ובעיקר במקרים שדרך ההורשה נראית מתאימה, אפשר להתחיל את הבירור הגנטי בבדיקת מוטציות אלה עוד לפני בדיקת הגן APC. 155 תסמונות שונות המעלות סיכון לממאירויות אחרות סרטן מדולרי של בלוטת התריס: 40%-25 ממקרי הסרטן המדולרי של בלוטת התריס אינם ספורדיים אלא נובעים ממוטציה מורשת בגן RET. בנשאי מוטציה בגן זה, הסיכון לגידול מודולרי בבלוטת התריס הוא 100%-95. נשאות של מוטציות בגן זה יכולה לגרום Familial medullary thyroid carcinoma או תסמונת נרחבת יותר )MEN2 - Multiple 2 Endocrine Neoplasia(, הכוללת גם סיכון מוגבר לפיאוכרומוציטומה )50% סיכון במשך החיים (ולאדנומה/ היפרפלזיה של הפארא-תירואיד )30%-20(. אצל נשאי מוטציות ב-RET מקובל לבצע כריתה מניעתית של בלוטת התריס עוד בילדות )922(. לסיכום: נשאות של תסמונות סרטן תורשתיות גורמת עלייה בסיכון לחלות בסרטן, בדרך כלל לגידולים מסוימים. מספר רב של תסמונות מוכרות היום, וברובן אפשר לאתר את המוטציה הספציפית הגורמת אותן בעזרת בדיקת גן ידוע לתסמונת או בעזרת בדיקת פאנל גנטי נרחב. זיהוי מוטציה מאפשר להתאים את ההמלצות למעקב ולמניעה למטופל. כמו כן, הוא מאפשר לבדוק את קרובי משפחתו ולהמליץ על מעקב למי מהם שיוכח שנמצאים בסיכון מוגבר.

גם אם אי אפשר לבצע אבחנה גנטית, מומלץ לפנות לייעוץ גנטי לשם זיהוי התסמונת המשפחתית וקביעת תוכנית מעקב או מניעה לקרובים שחלו ולקרובים בריאים, בהתאם לסיפור המשפחתי.

בכל המצבים שפורטו בפרק זה, ובוודאי כשיש ריבוי ממאירויות במשפחה, מומלץ להפנות את המטופל, בין אם הוא חלה או שקרוביו חלו, ישירות לקבלת ייעוץ גנטי במכונים גנטיים או במרפאות אונקו-גנטיות. בשל ההתקדמות המהירה החלה בתחום, מומלץ לחזור ולהתייעץ הן במקרים של נשאות ידועה, לשם עדכון ההמלצות, הן במקרים שבירור גנטי שבוצע בעבר לא הוביל לאבחנה חד-משמעית.

ביבליוגרפיה לפי שנים

• תוספת ביבליוגרפיה למהדורת 2004 פריטים 375–394 ,256-265 ,224-247 ,209-212
• תוספת ביבליוגרפיה למהדורת 2008 פריטים 642–646 ,496-500 ,448-489
• ביבליוגרפיה למהדורת 2013 פריטים 901 ,804-825 ,800-801 ,798 ,735-743
• ביבליוגרפיה למהדורת 2022 פריטים 874–480,863–415,473–407,409–393,395–388,390–358,380–351,353,354,356–306,308,344,345,347–55,162,168,266,292,302