תגובות בין-תרופתיות שכיחות של תרופות המשמשות לטיפול במחלות לב - Frequent interactions between cardiovascular

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

תגובות בין-תרופתיות שכיחות של תרופות המשמשות לטיפול במחלות לב
Frequent interactions between cardiovascular
יוצר הערך	ד"ר שילה לוטן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מחלת לב

מחלות לב וכלי הדם הן הסיבה החשובה ביותר לתחלואה ולתמותה בעולם המערבי. חולים הסובלים ממחלות אלה מטופלים לעתים קרובות במספר רב של תרופות, חלק מהן כטיפול במחלות נלוות כסוכרת. ישנן תגובות בין-תרופתיות חשובות, בין תרופות למזון ובין תרופות לתוספי תזונה. לתרופות המשמשות לטיפול בחולים הסובלים ממחלות לב יש תגובות בין-תרופתיות מרובות. חשוב בדרך כלל להימע מהשילוב בתגובות בין-תרופתיות בדרגה D ומעלה. חשוב להכיר את התרופות שבהן משתמשים והשפעות של שילובי התרופות השכיחים, כדי להימנע מטעויות ברישום, וכן חיוני להשתמש במידע הנדלה מכל מקור אפשרי בנושא התגובות שלהן עם תרופות אחרות. קיימים היום מאגרי מידע ממוחשבים לא מעטים המקלים על מלאכה קשה, אך חשובה, זו.

חוסמי בטא (β-Blockers)ותרופות לטיפול בהפרעות קצב

לחוסמי בטא תגובות בין-תרופתיות עם תרופות המשפיעות על מערכת ההולכה, כגון Verapamil ,‏Digoxin ותרופות המשמשות לטיפול בהפרעות קצב. אף על פי ששילוב כזה יכול לגרום דופק איטי וחסמים בהולכה, לעתים אין מנוס משילוב זה כדי להאט פרפור פרוזדורים. השילוב של Verapamil ו-Digoxin עצמו אינו רצוי מכיוון ש-Verapamil מקטין פינוי Digoxin המוביל לעלייה ברמתו בנסיוב, ומגביר סיכון להרעלת Digoxin‏ (2,1).

השילוב של חוסמי בטא עם חוסמי אלפא (Alpha-1-Blockers) עלול לגרום לתת לחץ דם תנוחתי (Orthostatic hypotension) קשה ורצוי להימנע ממנו. אם חייבים להשתמש בחוסמי אלפא לטיפול בהגדלה שפירה של הערמונית (BPH, ‏Benign prostatic hypertrophy) במטופלים הנוטלים חוסמי בטא, מומלץ להשתמש ב-Tamsulosin ולא בתרופות אחרות (4,3).

שילוב עם חוסמי בטא ו-Multaq‏ (Dronedarone) גורם לדופק איטי. נוסף על כך, התרופה מאטה את פינוי רוב חוסמי הבטא (שתי התרופות עוברות חילוף חומרים על ידי ציטוכרום CYP2D6 וההשפעה בעיקר במטופלים שבהם יש פעילות מוגברת של האנזים (Extensive metabolizers). אם חייבים להשתמש בשילוב זה, יש להשתמש במינונים התחלתיים נמוכים של חוסמי בטא ולעלות באטיות תוך מעקב צמוד (5).

Mabthera‏ (Rituximab) מגביר השפעת תרופות להורדת לחץ דם כולל חוסמי בטא. מומלץ לא לתת תרופות אלה לפחות 12 שעות לפני הטיפול ב-Mabthera‏ (6).

Amiodarone

בשילוב עם תרופות נגד הפרעות קצב מקבוצת 1C יש הארכה של מקטע QT ועלייה בשכיחות הפרעות קצב, כולל קטלניות. יש להימנע משילוב כזה. המנגנון הוא עיכוב חילוף חומרים של תרופות נגד הפרעות קצב מקבוצת 1A על ידי הציטוכרומים, CYP3A4 CYP2C8/9 וכן CYP2D6‏ (9).

שילוב עם חוסמי סידן שאינם דיהידרופירידין (Nondhydropyridine)‏ (Diltiazem ‏,Verapamil) עלול לגרום לדופק איטי מאוד והפסקת פעילות הסינוס (Sinus arrest). אם אפשר, יש להימנע מהשילוב (10).

השילוב של Amiodarone ו-Digoxin מסוכן משתי סיבות: אחת, שתיהן מעכבות הולכה באזור הקשר פרוזדור-חדר (Atrioventricular Node, AV node) ושנייה, Amiodarone גורם לעלייה של 70% עד 400% ברמת ה-Digoxin, בדרך כלל תוך כמה שבועות מתחילת הטיפול. ,תגובה בין-תרופתית זו מסוכנת במיוחד מכיוון שאינה מופיעה מיד אחרי תחילת הטיפול ולכן מחייבת מודעות ומעקב. אם חיוני לטפל ב-Amiodarone עם Digoxin, יש להוריד את המנה לחצי עד רבע מהמינון המותאם לאותו חולה ולעקוב אחר רמות ה-Digoxin בנסיוב (11).

Amiodarone שייך לקבוצת תרופות המעכבות P-גליקופרוטאין (P-Glycoprotein). בשילוב עם Colchicine הוא גורם לעלייה של רמות Colchicine בנסיוב ובמוח. אם חייבים לטפל בתרופה זו, יש להוריד את המינון ל-0.5 מ"ג חד-פעמי ואת המנה הבאה לתת רק 3 ימים אחר כך. בחולי קדחת ים תיכונית (Familial Mediterranean Fever, FMF) המינון המירבי הוא 0.5 מ"ג ביום תוך מעקב אחרי סימנים של תופעות לוואי כבחילות, כאבי בטן והקאות. אין לטפל בשילוב זה בחולים הסובלים גם ממחלת כבד.

לתרופות רבות נוספות יש תגובות עם Amiodarone כך שמומלץ לבדוק אפשרות לתגובות בכל תרופה חדשה שרוצים להוסיף לחולה המטופל בתרופה זו, מכיוון שאי אפשר לזכור את כולן (12).

חוסמי סידן מסוג שאינם דיהידרופירידינים ‏ (Verapamil ,Diltiazem)

לתרופות אלה תגובות עם תרופות רבות ויש לשים לב לכך. בארץ משתמשים בעיקר ב-Verapamil, ולכן ההתייחסות לתגובות של תרופה זו עם תרופות אחרות. רוב התגובות משותפות ל-Verapamil ו-Diltiazem, אך מומלץ לבדוק שוב כאשר רושמים אחת מהתרופות המוזכרות עם Diltiazem.

• Verapamil ו-Diltiazem הם מעכבים של P-גליקופרוטאין וכאשר בדקו את ההשפעה של מתן יחד עם Colchicine, ראו עלייה של 390%-90% בשטח מתחת לעקומת ריכוז לפי זמן (AUC, ‏Area Under the Curve). כך שגם כשמטפלים בתרופות אלה, כדאי להימנע משילוב עם Colchicine ולנסות להשתמש בתרופה אחרת לשגדון. בקדת ים תיכונית משפחתית עד 1 מ"ג ליום ולעקוב אחרי החולה (14).
• שימוש עם Amiodarone, כפי שהוזכר קודם, יכול לגרום לדופק איטי, הפסקת פעילות הסינוס והלם בשני מנגנונים: מכיוון שכל התרופות האלה הן אינוטרופיות (Inotropic) שליליות וגורמות להאטת ההולכה באזור הקשר , ונוסף על כך, גם Verapamil ,Diltiazem וגם Amiodarone מעכבים את CYP3A4, ולכן רמותיהן יעלו במתן משולב, כך שההשפעה של הורדת לחץ הדם יגבר. לא מומלץ לשלב תרופות אלה יחד, אלא אם כן אין ברירה אחרת (10).
• בנזודיאזפינים (Benzodiazepines) עוברים חילוף חומרים על ידי חימצון (רובם). להקטין מינון לחצי.
• Digoxin- חוסמי סידן מגבירים את ההשפעה על ההולכה ומורידים את פינוי התרופה. השילוב לא מומלץ.
• סטטינים (Statins)- פינוי חלק מהסטטינים, בעיקר Simvastatin ואולי גם Atorvastatin [מוסבים (Substrate) של CYP3A4] מואט ע"י תרופות המעכבות ציטוכרום זה, כדוגמת Verapamil ו- Diltiazem. סטטינים אחרים מפונים גם במנגנונים אחרים, ולכן יש לשקול החלפת סטטין או הקטנת מינון בחולה המטופל ב-Verapamil, וכן להדגיש בפני החולה לפנות לרופאו אם יופיעו כאבי שרירים ולעקוב אחרי תפקודי כבד.
• מקרולידים (Macrolides) מאיטים את פינוי Verapamil. יש לנסות להימנע מהשילוב או להקטין מינון Verapamil.
• Phenytoin- כל חוסמי הסידן בשימוש בארץ מעלים את רמת התרופה. יש להקטין מינון ולעקוב אחרי רמות Phenytoin בנסיוב. גם Phenytoin מעלה רמות חוסמי סידן. יש לעקוב ולהתאים מינון (15).
• Multaq- יש עלייה של פי 1.7-1.5 ברמות Verapamil ו-Diltiazem, בהתאמה. כן קיימת השפעה על ההולכה. יש להקטין מינון חוסמי הסידן ולעקוב, כולל מעקב אלקטרוקרדיוגרפיה (Electrocardiography).
• Cyclosporine- יש עלייה ברמות של תרופה זו בשיעור של 40%. יש לעקוב אחר הרמות ולהתאים מינון.

יש תרופות נוספות, שכיחות פחות בשימוש, שלהן תגובות עם חוסמי סידן מקבוצת הלא דהידרופירידינים. כמו בהוספת כל תרופה חדשה, יש לבדוק תגובות בין-תרופתיות לפני רישום התרופה.

חוסמי סידן מקבוצת הדיהידרופירידינים

הבטיחות של התרופות החדשות מקבוצה זו גבוהה, ויש להן פחות תופעות לוואי בהשוואה לתרופות הישנות. לדוגמה, נשתמש ב-Amlodipine.

• מקרולידים- רמות Amlodipine עולות ב-100% לערך, וכן עולות רמות מקרולידים. יש מקום להוריד מינון Amlodipine למשך הטיפול ולעקוב אחר לחץ הדם (16).
• מעכבים חזקים של CYP3A4 (רשימה מצורפת) מעלים את רמות ה-Amlodipine, ובהתאם את ההשפעה הפרמקודינמית (Pharmacodynamic). יש לעקוב אחרי לחץ הדם, ולהתאים מינון התרופה או להשתמש בתרופה אחרת.
• מעכבי פרוטאזות (Protease inhibitors) כ-Ritonavir ‏,Invirase ‏(Saquinavir) ו-Crixivan‏ (Indinavir)- תרופות אלה יכולות להקטין את ההשפעה הפרמקודינמית של דיהידרופירידינים. יש לעקוב אחרי ערכי לחץ הדם.

יש תגובות בין-תרופתיות עם תרופות נוספות כ-Phenytoin ו-Mabthera, רובן אינן חמורות, אך יש לבדוק תגובות בין-תרופתיות לפני הרישום.

קבוצת תרופות הנמצאת בשימוש נרחב

Nitrates

האפקט הווזודילטטורי של Nitrates עולה בעת שימוש ב-Phosphodiesterase 5 Inhibitors, לפיכך אין להשתמש בניטרטים במשך 24 שעות אחרי נטילת Sildenafil, ו-48 שעות אחרי נטילת Tadalafil. הסיבה לאינטראקציה נובעת מכך שתרופות משתי הקבוצות פועלות דרך cGMP – ניטרטים מגבירים את ייצורו ו-PDE מאטים את הפירוק, והשילוב מעלה מאוד את רמתו, והאפקט על לחץ הדם יכול להיות דרמטי: נצפו ירידות של 30 ממ"כ בלחץ הדם הסיסטולי (17).

Rosiglitazone

ניטרטים מעלים שכיחות איסכמיה מיוקרדיאלית בחולים המטופלים בתרופה. אף שעל פי הוראות היצרן, השילוב אינו אסור, נראה על פי מחקרים שעדיף להימנע ממנו.

מעכבים חזקים של CYP3A4

מעלים את אפקט התרופה ותרופות אחרות העוברות מטבוליזם ע"י ציטוכרום זה (הזכרנו Amlodipine). רצוי להימנע מהשילוב או להקטין מינון ניטרטים. בין המעכבים החזקים נמצאות התרופות הבאות:
Atazanavir, Clarithromycin, Conivaptan, Darunavir, Delavirdine, Fosamprenavir, Imatinib, Indinavir, Isoniazid, Itraconazole, Ketoconazole, Ketoconazole (Systemic), Lopinavir, Nefazodone, Nelfinavir, NiCARdipine, Posaconazole, QuiNIDine, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazole.

כדאי לבדוק אם תרופה מהווה סובסטרט של ציטוכרום זה לפני רישום עם מעכב שלו, שכן האפקט עלול להיות מסוכן.

נוגדי טסיות ונוגדי קרישה

Aspirin: שילוב של אספירין עם צמחים המצויים בתוספי תזונה ואף ירקות המשמשים למאכל כסלרי, נבטים, שום ותה ירוק, מגבירים את אפקט האספירין משמעותית (7). במינונים הנמוכים של 325-75 מ"ג ביום המשמשים בטיפול למחלות קרדיו-וסקולריות, אין לתופעה זו משמעות, אך במינון תרפויטי למחלות ראומטיות או כנוגד כאב, כאשר משתמשים במינונים שמ-3 עד 4 גר', יש להתחשב באינטראקציות אלה. אינטראקציה דומה עם מעכבי Carbonic Anhydrase. בשילוב עם נוגדי קרישה סכנת הדימום גוברת, ויש לשים לב אם השילוב חשוב. כנ"ל בשילוב עם Clopidogrel (פלוויקס).

Clopidogrel (פלוויקס): צמחים רבים, וכן תרופות כרוב ה-NSAIDs וכן Fluoxetine ו-Citalopram מגבירים את הסיכון לדימום, גם על ידי הגברת האפקט על הטסיות וגם מכיוון שלחלק לא מבוטל של הצמחים יש אפקט דמוי Warfarin.

מובן שגם סכנת הדמם בטיפול משולב עם קומדין עולה, ויש לשקול בזהירות את הצורך בשילוב.

בשילוב תרופות מקבוצת ה-PPI יורדת משמעותית יעילות Clopidogrel. ירידה זו קורית מכיוון ש-Clopidogrel הוא Prodrug, ועובר מטבוליזם על ידי 7 ציטוכרומים מקבוצת CYP450 כדי להופכו למטבוליטים פעילים.

בשימוש משולב של Clopidogrel ו-PPI יש להימנע מהשילוב, ואם קיימת הוראה לשימוש בסותרי חומצה, עדיף להשתמש בחוסמי H2. קיימת שונות בהשפעת PPI שונים, כאשר נראה שהאפקט הקטן ביותר הוא של Pantoprazole, אך תוצאות אלה מסתמכות על מחקר יחיד. בשלב זה, אם חייבים להשתמש בשילוב של Clopidrogel ו-PPI, נראה שעדיף להשתמש בו, אך כאמור, אם השילוב אינו חיוני, יש להימנע ממנו (8). כמו כן, מעכבי טסיות הפועלים, כמו קלופידוגרל, דרך הרצפטור P2Y12 אבל אינם עוברים שפעול בכבד, כדוגמת פרסוגרל, אינם מושפעים משילוב של PPI.

ל-Warfarin נמצא בשימוש נרחב, לתרופה זו מספר כה גדול של אינטראקציות שלא ניתן לזוכרן. לדוגמה: Metronidazole ,Amiodarone ,Simvastatin המעכבים את הפירוק שלו. לדעתי, חיוני להקפיד לבדוק את האינטראקציות של Warfarin עם התרופות ותוספי תזונה שבהם מטופל החולה לפני תחילת הטיפול בתרופה זו (19,18).

תרופות נוספות

תרופות אנטי-מלריות (Aminoquinolines),‏ Cyclosporine, Itraconazole, Macrolide Antibiotics ו-Quinidine

תרופות אלה מעלות רמת Digoxin. יש לעקוב בזהירות אחר רמתו ולהתאים את המינון. אפשרות נוספת היא להפחית את מינון ה-Digoxin מראש ב-50%-25%, ולעקוב אחר הרמה. תרופה נוספת שלה אינטראקציה היא Dronedarone. התרופה מגבירה את אפקט ה-Digoxin על ה-AV-Node וכן מעלה את רמתו. אם חייבים להשתמש בשילוב, יש להפחית את מינון ה-Digoxin בחצי, ולעקוב הן אחרי רמתו בנסיוב והן לעשות מעקב אלקטרוקרדיוגרפי (20).

מפאת חוסר המקום ואורך המאמר לא נדון בכל קבוצת התרופות האנטי-אריתמיות. תרופות אלה נמצאות בשימוש נרחב למדי, ויש מקום לדון בהן במאמר נפרד. בשלב זה אני ממליץ לבדוק אינטראקציות לפני רישומן.

סיכום

לתרופות המשמשות לטיפול בחולים הסובלים ממחלות לב יש אינטראקציות בין-תרופתיות מרובות. בסקירה זו הובאו השפעות של שילובי התרופות השכיחים. כדי להימנע מטעויות ברישום, חשוב להכיר את התרופות שבהן משתמשים, וכן חיוני לדעתי, להשתמש במידע הנדלה מכל מקור אפשרי בנושא האינטראקציות שלהן עם תרופות אחרות. קיימים היום מאגרי מידע ממוחשבים לא מעטים המקלים עלינו מלאכה סיזיפית, אך חשובה זו.

ביבליוגרפיה

1. Belz GG, Doering W, Munkes R, et al. Interaction Between Digoxin and Calcium Antagonists and Antiarrhythmic Drugs. Clin Pharmacol Ther 1983;33:410-417
2. Klein HO, Lang R, Weiss E, et al. The Influence of Verapamil on Serum Digoxin Concentrations. Circulation 1982;65:998-1003
3. Elliott HL, McLean K, Sumner DJ, et al. Immediate Cardiovascular Responses to Oral Prazosin-Effects of Concurrent Beta-Blockers. Clin Pharmacol Ther 1981;29(3):303-309
4. Uroxatral (package insert). New York, NY: Sanofi-Synthelabo, Inc, 2003
5. Damy T, Pousset F, Caplain H, et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Interactions Between Metoprolol and Dronedarone in Extensive and Poor CYP2D6 Metabolizers Healthy Subjects. Fundam Clin Pharmacol 2004;18(1):113-123
6. Onrust SV, Lamb HM, Balfour B. Rituximab. Drugs 1999;58(1):79-88
7. Skogh M. Extracts of Ginkgo Biloba and Bleeding or Haemorrhage. Lancet 1998;352(9134):1145-1146
8. Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome. JAMA 2009;301(9):937-944
9. Marchlinski FE, Buxton AE, Miller JM, et al. Amiodarone Versus Amiodarone and a Type IA Agent for Treatment of Patients with Rapid Ventricular Tachycardia. Circulation 1986;74(5):1037-1043
10. Lee TH, Friedman PL, Goldman L, et al. Sinus Arrest and Hypotension with Combined Amiodarone-Diltiazem Therapy. Am Heart J 1985;109:163-164
11. Oetgen WJ, Sobol SM, Tri TB, et al. Amiodarone-Digoxin Interaction. Clinical and Experimental Observations. Chest 1984;86(1):75-79
12. Dupont P, Hunt I, Goldberg L, et al. Colchicine Myoneuropathy in a Renal Transplant Patient. Transpl Int 2002;15:374-376
13. Ohno Y, Hisaka A, Suzuki H. General Framework for the Quantitative Prediction of CYP3A4-Mediated Oral Drug Interactions Based on the AUC Increase by Coadministration of Standard Drugs. Clin Pharmacokinet 2007;46:681-696
14. Troger U, Lins H, Scherrmann JM, et al. Tetraparesis Associated with Colchicine Is Probably Due to Inhibition by Verapamil of the P-glycoprotein Efflux Pump in the Blood-Brain Barrier. BMJ 2005;331(7517):613
15. Bahls FH, Ozuna J, Ritchie DE. Interactions Between Calcium Channel Blockers and The Anticonvulsants Carbamazepine and Phenytoin. Neurology 41:740-742
16. Geronimo-Pardo M, Cuartero-del-Pozo AB, Jimenez-Vizuete JM, et al. Clarithromycin-Nifedipine Interaction as Possible Cause of Vasodilatory Shock. Ann Pharmacother 2005;39(3):538-542
17. Webb DJ, Freestone S, Allen MJ, et al. Sildenafil Citrate and Blood-Pressure-Lowering Drugs: Results of Drug Interaction Studies with an Organic Nitrate and a Calcium Antagonist. Am J Cardiol 1999;83:21-28
18. Martinowitz U, Rabinovich J, Goldfarb D, et al. Interaction Between Warfarin Sodium and Amiodarone. NEJM 1981;304(11):671-672
19. Buresly K, Eisenberg MJ, Zhang X, et al. Bleeding Complications Associated with Combinations of Aspirin, Thienopyridine Derivatives, and Warfarin in Elderly Patients Following Acute Myocardial Infarction. Arch Intern Med 2005;165:784-789
20. Prescribing information. Multaq (dronedarone). Bridgewater, NJ: Sanofi-Aventis US 2009

קישורים חיצוניים

• תגובות בין-תרופתיות שכיחות של תרופות המשמשות לטיפול במחלות לב, מדיקל מדיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר שילה לוטן, מנהל השירות לפרמקולוגיה קלינית, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא והפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, ספטמבר 2010, גיליון מס' 22, מדיקל מדיה