אימונותרפיה בסרטן מעי גס גרורתי

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

אימונותרפיה בסרטן מעי גס גרורתי
'
Diagram of the stomach, colon, and rectum
ICD-10	Chapter C 18.-Chapter C 20./Chapter C 21.
ICD-9	153.0 -154.1
יוצר הערך	ד"ר קטרינה שולמן וד"ר יעקב דסקל

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן מעי גס גרורתי

מבוא

השאלה "מדוע מערכות הבקרה של גוף האדם לא משמידות תאים מתפתחים של גידולים ממאירים?" - עדיין רלוונטית. מערכת החיסון שלנו תוכננה לזהות מולקולות זרות הנכנסות לתוך הגוף, להעביר מידע בין תאי הגנת הגוף (לימפוציטים, מקרופגים, תאים דנדריטים ואחרים) ולהפעיל דרכם מנגנון השמדה של כל תוקף זר. המנגנון עובד נגד חיידקים ונגיפים, אך כושל נגד תאי סרטן.

במשך שנים ארוכות צוותי מחקר רבים השקיעו בפיתוח תרופות העשויות להשפיע על תאי הגידול הממאיר דרך מערכת החיסון. הגישות כללו חיסונים (vaccines) על בסיס נגיפים וחיידקים; תאים דנדריטים (dendritic cells) או חלבונים (peptides); טיפול בציטוקינים (cytokine therapy) וטיפולים נוספים. תוצאות המחקרים היו מאכזבות, ורק מחקרים בודדים עברו לשלב הקליני , במאה ה-21 חלה התקדמות בהבנת האינטראקציה הנוצרת בין תאי הגידול הממאיר ובין תאי מערכת החיסון, ובעקבות כך פותחו תרופות אימונותרפיות מהדור החדש - מעכבי נקודות בקרה של מערכת החיסון (Immune checkpoint inhibitors).

אימונותרפיה

אימונותרפיה היא שיטה טיפולית אשר פועלת באמצעות השראה, הגברה או דיכוי של מערכת החיסון. כחלק מהטיפול במחלת הסרטן, תפקידה של האימונותרפיה המודרנית כולל את הגברת הפעילות של מערכת החיסון נגד תאי הגידול, על ידי מניעה או שיבוש של הקשרים הפתולוגיים הקיימים בין תאי הגידול לבין תאי ההגנה של הגוף. פעולה זו מאפשרת את השחרור וההפעלה מחדש של התאים האימוניים (תאי מערכת החיסון) הבריאים של הגוף. מספר פריצות דרך בתחום הביולוגיה המולקולרית ופיתוח שיטות לזיהוי "השחקנים הראשיים" בתהליך הופעת הממאירות, תרמו להתפתחות הטיפול החיסוני (אימונותרפיה) כשיטת טיפול יעילה במלחמה נגד הסרטן.

תרופות מסוג מעכבי נקודות בקרה של מערכת החיסון

על פני קרום התא הסרטני קיימים קולטנים המשמשים לזיהוי וליצירת קשר עם תאי מערכת החיסון, כגון תאים דנדריטים ומקרופגים. שני סוגי קולטני מערכת החיסון החשובים ליצירת תגובה תקינה נגד תאי הסרטן, הינם הקולטן מסוג 4-CTLA (4 Cytotoxic T lymphocyte antigen) המבוטא על תאי T ציטוטוקסיים משופעלים והקולטן 1-Programmed cell death) PD 1 protein) שהוא בעל תפקיד משמעותי בבקרה על תהליכים דלקתיים אוטואימוניים ואפופטוזיס (apoptosis). מולקולות ^4-CTLA ו- 1-PD מהוות את קו ההגנה של הגוף ואחראיות על בקרת מנגנון ההפעלה ו/או ההפסקה של תגובת מערכת החיסון (Immune checkpoints) (איור מס' 1). התקשרות בין תאי הסרטן למולקולות כגון 4-CTLA ו- 1-PD מונעת את תגובת מערכת החיסון ומאפשרת לתאי הגידול את המשך ההתפתחות וההתפשטות בגוף החולה [2]. קבוצת התרופות אשר פועלת דרך השפעה על המולקולות 4-CTLA ו- 1-PD נקראת "מעכבי נקודות בקרה של מערכת החיסון". מנגנון הפעולה הוא חסימת קולטני מערכת החיסון, ועל ידי כך מניעת הקשר הפתולוגי בין התאים הסרטניים ובינם, קשר אשר "משתק" את תאי מערכת החיסון.

איור מס' 1: מנגנון עיכוב לימפוציטים מסוג תאי 12] T]

T c*U APf or Tumor Colt

T cell -לימפוציט מסוג תאי טי APC (antigen-presenting cell) - תא אשר מציג אנטיגנים CD28, CTLA-4, TCR, PD-1 - סוגי קולטנים על פני לימפוציט מסוג תאי טי B7, PD-1 - סוגי קולטנים על פניתא מציג אנטיגנים MHC major histocompatibility complex - מולקולה של מערך ראשי של התאמה רקמתית

הטיפול החיסוני גורם לתאי מערכת החיסון להשתחרר מהקשר הפתולוגי בינם ובין תאי הגידול. בעקבות ניתוק הקשר, תאי ההגנה של הגוף חוזרים לתפקודם ומאיצים את תהליך התגובה החיסונית של הגוף נגד הגידול. ההשפעה הצפויה הינה נסיגה של התהליך הממאיר ואף היעלמות הסרטן מהגוף לתקופה ארוכה. תרופות אלו נבדקו במחקרים קליניים ונמצאו יעילות כטיפול בגידולים ממאירים שונים. כיום הן נמצאות בהתוויה ובמימון הסל לטיפול בגידולי עור מסוג מלנומה, גידולי ריאה מסוג תאים לא קטנים (non-small cell lung carcinoma), גידולי כליה מסוג renal cell carcinoma, גידולי כיס השתן מסוג transitional cell carcinoma, ואחרים.

קבוצת התרופות מסוג מעכבי נקודות בקרה של מערכת החיסון בשימוש קליני כוללת נוגדן חד-שבטי (monoclonal antibody) איפילימומאב - Ipilimumab (ירבוי -Yervoy)*, אשר מנגנון פעולתו הינו חסימת הקולטן 4-CTLA על פני תאי מערכת החיסון. ניבולומאב - Nivolumab (אופדיבו - Opdivo)* ופמברוליזומאב -Pembrolizumab (קיטרודה - Keytruda)* הינם נוגדנים חד- שבטיים שנמצאו יעילים בחסימת מולקולת 1-PD. הנוגדן החד-שבטי אטזוליזומאב - Atezolizumab (טיסנטריק - Tecentriq)* הינו חסם של המולקולה 1-3] PD-L]. בנוסף לתרופות הללו ישנה שורה של תכשירים בשלבים שונים של פיתוח קליני. למרות העובדה כי מנגנון הפעולה של התרופות מקבוצה זו הינו אוניברסלי ומתקיים בכל תהליך ממאיר, נמצאו הבדלים מהותיים בתגובה של גידולים שונים לטיפול החיסוני. יתרה מכך, אפילו בתוך הקבוצה הספציפית של גידולים אשר קיימת לגביהם התוויה לטיפול זה - גידולים בהם נצפתה רגישות טובה לאימונותרפיה - עדיין מספר רב של מטופלים לא מגיב לטיפול [4]. במסגרת מחקר מעבדתי לאפיון הפרמטרים המנבאים הצלחה של הטיפול, נמצאו מספר גורמים ביולוגיים בתאי הסרטן ובסביבתם המעלים את סיכו" ההצלחה של הטיפול החיסוני. עם הגורמים מנבאי ההצלחה שנחקרו עד כה נמנים: עומס מוטציות הגידול (tumor mutational load), רב-גוניות מוטציות הגידול (tumor heterogeneity), מספר המוטציות המגרות את מערכת חיסון (immunogenic mutations), מספר ואיכות תאי מערכת החיסון בסביבת הגידול וריכוז קולטני 1-PD וגורמים אחרים [5]. אימונותרפיה - ניסיון קליני גידולי המעי הגס בשלב גרורתי מהווים אתגר להתאמת טיפול חיסוני למטופלים. בשנים האחרונות בוצעו מספר מחקרים קליניים אשר בדקו את ההשפעה של התרופות החיסוניות בחולים בקבוצה זו. תוצאות הטיפול של המחקר 028-Keynote הוצגו בכנס האונקולוגי ECCO , של איגוד האונקולוגים באירופה בספטמבר 2015, אך גרמו לאכזבה. מתוך כלל המטופלים, רק מטופל אחד עם ממאירות מעי גס גרורתית הגיב באופן משמעותי לטיפול בפמברוליזומאב. באותו מחקר, רק במספר קטן של מטופלים הושגה התייצבות של המחלה, וברובם המכריע של המטופלים המחלה התקדמה בעת הטיפול החיסוני. נשאלה השאלה "מה היה מיוחד במאפייני הגידול של המטופל אשר הגיב לטיפול?" והתשובה נמצאה! בבדיקות מולקולריות של הגידול של אותו מטופל נמצא שינוי "חודי הקרוי microsatellite instability) MSI). MSI - שינוי גנטי נדיר וייחודי במצבים מסוימים ניתן לזהות MSI הן בתאי הגוף הבריאים והן בתאים הממאירים. זהו שינוי גנטי "חודי בתאים, הנגרם כתוצאה ממוטציה בגנים האחראים לבקרת שכפול החומר הגנטי של התא (דנ"א) - קבוצת הגנים mismatch repair genes) MMR). בעקבות המוטציה, בזמן שכפול הדנ"א מערכת בקרת השכפול לא מצליחה לעקוב ולתקן באופן מלא את השגיאות בחומר הגנטי, ועקב כך הן הולכות ומצטברות. עד 5-3% מהאוכלוסייה הבריאה הינם נשאים של מוטציה תורשתית באחד הגנים של MMR ונמצאים בסיכון לחלות בתסמונת הגנטית

Lynch - hereditary non-polyposis colon cancer syndrome. בקרב מטופלים עם סרטן המעי הגס, שיעור המוטציות האלו גבוה יותר, כולל גם מקרים של מוטציות ספורדיות כך שהמספר הכולל יכול להגיע עד 15%. מתוך כלל חולי סרטן המעי הגס, אלו הנושאים MSI מהווים קבוצה נפרדת ושונה. המידע הביולוגי שהצטבר במהלך הזמן הדגים שינויים נוספים בתאי הסרטן בנוכחות MSI: שיעור נשאות גבוה יותר של מוטציית הגן BRAF, ומספר גבוה יותר של מטופלים עם עומס מוטציות בתאי הגידול. במהלך המעקב אחר יעילות הטיפולים הכימיים, נמצא כי בנוכחות MSI קיימת שכיחות מוגברת של עמידות של התהליכים הגידוליים לטיפול 5-FUo וייתכן אף לתרופות נוספות [6], לעומת מקרים בהם לא נמצא MSI. שילוב הידע הקיים המסתמך על מידע מעבדתי-ביולוגי וידע קליני, הביא לפריצת דרך משמעותית ביכולת להתאים טיפול חיסוני למטופלים בקבוצה זו. במחקר אשר בדק את יעילות הטיפול האימוני בתרופה פמברוליזומאב, אליו גויסו מטופלים עם סרטן מעי גס גרורתי הנושאים MSI בתאי הגידול, התקבלו תוצאות חיוביות ומעודדות (להלן). מחקרים קליניים בקבוצת Microsatellite Instability המחקר הקליני 016-Keynote עסק ספציפית בחולים עם נוכחות MSI. למחקר גויסו מטופלים עם סרטן מעי גס או סרטן אחר גרורתי. המטופלים חולקו לשתי קבוצות בהתאם לנוכחות או היעדר ממצא של MSI בתאי הגידול. כלל המטופלים קיבלו פמברוליזומאב בעירוי תוך-ורידי אחת לשבועיים. הטיפול בתרופה נמשך עד להוכחה של חוסר תגובה של התהליך הגידולי ו/או התקדמות התהליך הגידולי ו/ או הופעת תופעות לוואי קשות. בקבוצת המטופלים עם סרטן מעי גס גרורתי בנוכחות MSI נצפו שיעורי תגובה של כ-40% לטיפול בפמברוליזומאב, זאת בניגוד להיעדר תגובה במטופלים בקבוצת הביקורת. בנוסף, בקבוצת המטופלים אשר אינם נשאים של MSI, משך הזמן עד להתקדמות המחלה היה קצר (2.2 חודשים), וחציון ההישרדות הכללית עמד על 5.0 חודשים בלבד. לעומתם, באותה נקודת זמן רוב המטופלים אשר הם נשאי MSI לא הראו כל התקדמות של המחלה [7]. בהמשך בוצע מחקר קליני נוסף בניסיון להעלות את שיעורי התגובה לטיפול חיסוני על ידי שילוב של שתי תרופות מסוג מעכבי נקודות בקרה של מערכת החיסון, אשר פועלות בנקודות בקרה שונות: א. נוגדן לקולטן 4-CTLA - איפילימומאב ב. נוגדן לקולטן 1-PD - ניבולומאב במחקר 142 Checkmate נבדק רעיון זה של שילוב תרופות אימונותרפיות, ובוצע איסוף נתונים על אודות שיעורי התגובה לטיפול משולב בקבוצת החולים עם סרטן מעי גס גרורתי אשר הינם נשאי MSI. במחקר נכללו מטופלים שהפסיקו להגיב לטיפול המקובל. תוצאות ראשוניות הוצגו במהלך הכנס האונקולוגי ASCO של איגוד האונקולוגים בארה"ב בשנת 2016 [8] עדכון נוסף הוצג בכנס ASCO-GI בשנת 2017 [9]. באופן מפתיע בכ-30% מהמטופלים הושגה תגובה לטיפול. למרות שהמספר הכללי לא היה גבוה במיוחד, בקבוצת המטופלים אשר הגיבה לטיפול האימוני, השרידות כעבור שנה מתחילת הטיפול (1 year survival) עמדה על למעלה מ-70%. המעקב אחר המטופלים בקבוצה זו נמשך. התוצאות הללו תומכות במתן אימונותרפיה למטופלים בקבוצה זו ומעודדות המשך מחקר בנושא. מבחינה אונקולוגית, תוצאות המחקרים שעסקו באימונותרפיה הינן בעלות משמעות רבה, מפני שהן מתייחסות לחולים אשר הפסיקו להגיב לכל טיפול אחר ותוחלת החיים הצפויה להם ללא טיפול זה עומדת על חודשים אחדים בלבד. התמודדות עם עמידות לאימונותרפיה מאמץ נוסף הושקע בהבנת מנגנון העמידות של הטיפול החיסוני במטופלים שאינם נשאי MSI - קבוצה המהווה את רוב החולים עם סרטן מעי גס גרורתי. מספר כיווני חקירה שנבדקו במסגרת מחקר מעבדתי הביאו לגילוי ההשפעה של תרופה בשם קובימטיניב - Cobimetinib (קוטליק - Cotellic)*. תרופה זו מביאה להגברת פעילות מערכת החיסון באזור הגידול. התרופה גורמת לעלייה במספר לימפוציטים מסוג תאי T, מגבירה תגובה הומורלית (major histocompatibility complex - MHC) ומגבירה פעילות של PD-L1, אשר הינן מולקולות בעלות תפקיד משמעותי ביכולת ההשפעה של טיפול חיסוני. המחקר החלוצי בנושא, בראשותה של ד"ר בנדל יוהנה מארצות הברית, בודק בימים אלו את ההשפעה של שילוב טיפול חיסוני באטיזוליזומב עם טיפול ביולוגי בקובימטיניב. תוצאות ראשוניות אשר הוצגו בכנס ASCO 2016 הראו שיעורי תגובה של כ-17% עם התייצבות המחלה ב-20% נוספים [10]. המספרים אמנם קטנים יחסית, אך מפתיעים לעומת היעדר כל תגובה במחקרים קודמים. קיימים כיווני מחקר נוספים להתמודדות עם גידולים שאינם נשאי MSI. אחת מהגישות מבוססת על שילוב של אימונותרפיה עם טיפול כימי על בסיס 5-FU ואוקסליפלטין - Oxaliplatin (אלוקסיטין - 11] *(Eloxatin]. גישה אחרת בודקת את ההשערה כי גם טיפול קרינתי לגידול גורם להגברת פעילות המערכת החיסונית באופן מקומי, וייתכן שגם גירוי זה יגרום לתגובה סינרגיסטית בשילוב עם אימונותרפיה. הנחת עבודה זו נבדקת בימים אלו במסגרת מחקרית, והעולם האונקולוגי ממתין לתוצאות המחקרים. תופעות הלוואי של אימונותרפיה חשוב לציין כי פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול החיסוני אינו דומה לזה של הטיפול הכימי. תופעות לוואי בדרגה מתקדמת נצפו בכ- 40% מהמטופלים. בין האירועים השכיחים בעלי משמעות קלינית נמצאו אנמיה, גרד ופריחה, חוסר איזון של תפקוד בלוטת התריס או בלוטת ההיפופיזה, דלקת לבלב ללא הסתמנות קלינית ושלשול [7]. בשל מנגנון הפעולה של תרופות אלו, תופעות הלוואי הן לרוב תוצאה של גירוי מערכת החיסון הגורמת לדלקות אוטואימוניות במעי הגס, בלוטת התריס, ההיפופיזה, הכבד, הלבלב ואיברים נוספים בגוף. סיכום טיפול חיסוני מקבוצת מעכבי נקודות בקרה של מערכת החיסון, הוא טיפול חדיש ומפתיע בחולים

• או תרופות המכילות חומר פעיל דומה בעלות שמות מסחריים אחרים.

עם סרטן מעי גס גרורתי הנושאים MSI. עבודה מחקרית מואצת בתחום הביולוגיה המולקולרית והבנת המשמעות של נשאות MSI אפשרו גישה "חודית וייעודית להתאמת טיפול לחולים אלו. התוצאות הראשוניות הן מעודדות. במחקרים שנעשו עד כה נצפתה תגובה משמעותית לטיפול החיסוני במטופלים אשר הפסיקו להגיב לכל גישה טיפולית אחרת. התוצאות הללו הובילו לתכנון וביצוע של מחקרים חדשים בתחום. כיוונים חדשים נבדקים במטרה להביא לשיפור התוצאות הטיפוליות, כגון: שילוב תרופות, מינונים שונים ותזמון מתן הטיפול בו בזמן נעשים מאמצים מחקריים מרובים במטרה ללמוד ולהבין כיצד ניתן להגביר את יעילות האימונותרפיה בחולים שאינם נשאי MSI. רשימת ספרות

2. West HJ. Immune Checkpoint Inhibitors. JAMA Oncol. 2015 Apr;1(1):115. 3. Emens LA, Ascierto PA, Darcy PK, et al. Cancer immunotherapy: opportunities and challenges in the rapidly evolving clinical landscape. Eur J Cancer. 2017 Aug;81:116-129. Epub 2017 Jun 15. 4. Goode EF, Smyth EC. Immunotherapy for Gastroesophageal Cancer. J Clin Med. 2016 Sep 22;5(10). pii: E84. 5. Brown SD, Warren RL, Gibb EA, at el. Neo-antigens predicted by tumor genome meta-analysis correlate with increased patient survival. Genome Res. 2014 May;24(5):743-50. Epub 2014 Apr 29. 6. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol. 2010 Jul 10; 28(20):3219- 26. Epub 2010 May 24. 7. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun 25; 372(26):2509-20. 8. Overman MJ, Kopetz S, McDermott RS, et al. Nivolumab ± ipilimumab in treatment (tx) of patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) with and without high microsatellite instability (MSI-H): CheckMate-142 interim results. [abstract]. J Clin Oncol. 2016 May;34(15_suppl):3501. 9. Overman MJ, Lonardi S, Leone F, et al: Nivolumab in patients with DNA mismatch repair deficient/ microsatellite instability high metastatic colorectal cancer. 2017 Gastrointestinal Cancers Symposium. [abstract]. J Clin Oncol. 2017 Feb; 35 (4_suppl) 519. 10. Bendell JC, Kim TW, Goh BC, et al. Clinical activity and safety of cobimetinib (cobi) and atezolizumab in colorectal cancer (CRC) [abstract]. J Clin Oncol. 2016 May;34(15_suppl): 3502. 11. Shahda S, Noonan A, Bekaii-Saab TS et al. A phase II study of pembrolizumab in combination with mFOLFOX6 for patients with advanced colorectal cancer. [abstract]. Journal of Clinical Oncology 35, no. 15_suppl (May 2017) 3541 12. GenScript. What are immune checkpoints? [Internet]. NJ, USA: GenScript, 2002-2017. Available from: http://www.genscript.com/immune-checkpoint- inhibitors.html [Image]. T Cell Inhibition. [Accessed June 25, 2017]

קישורים חיצוניים

• במה עמ' 95

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר קטרינה שולמן, מנהלת היחידה לאונקולוגיה קלינית, המרכז הרפואי הלל יפה, חדרה, וד"ר יעקב דסקל, רופא מתמחה במערך הכירורגי, המרכז הרפואי הלל יפה, חדרה

פורסם בכתב העת "במה", ינואר 2018, גיליון מס' 22, האגודה למלחמה בסרטן