ביומרקרים בסרטן מעי גס גרורתי

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

ביומרקרים בסרטן מעי גס גרורתי
'
Diagram of the stomach, colon, and rectum
ICD-10	Chapter C 18.-Chapter C 20./Chapter C 21.
ICD-9	153.0 -154.1
יוצר הערך	ד"ר רוית גבע

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן מעי גס גרורתי

סרטן המעי הגס הוא מהממאירויות השכיחות בישראל וגורם התמותה השני מבין גידולי הסרטן בישראל . הטיפול במחלה גרורתית מבוסס על ניתוחים, כימותרפיה, טיפולים מכווני מטרה, אימונותרפיה וטיפולים מקומיים שונים. ככל שהמטופל "חשף לסוגי הטיפולים השונים, כך ניתן יהיה להאריך את חייו.

לא כל טיפול מתאים לכל מטופל או לכל גידול. יש לחשוף את המטופל לטיפולים המתאימים לו ביותר, משמע לבצע התאמה מרבית בין המאפיינים השונים של המטופל ושל הגידול ובין מאגר הטיפולים הקיים. גישה טיפולית זו, הנקראת "גישה מותאמת אישית", היא הבסיס לאונקולוגיה המודרנית, והיא מתבססת מצד אחד על עבודת צוות רב-תחומי ומצד שני על הבנה ביולוגית הולכת וגדלה של הגידול על ידי שימוש מושכל בביומרקרים - סמנים. ביומרקרים הם מאפיינים ביולוגיים, המבוססים בעיקר על שינויים ברצף הגנטי של הגידול, ועוזרים לסווג את הגידול לתתי-סוגים ובכך להתאים את הטיפול. גישה זו הובילה לשיפור משמעותי בפרוגנוזה של סרטן מעי גס גרורתי עם תוחלת חיים חציונית של בין שנתיים וחצי לשלוש שנים .

RAS

RAS הוא סמן מרכזי לניבוי התגובה לתרופות מסוג נוגדי EGFR‏ (Epidermal growth factor receptor) שהם סטוקסימאב Cetuximab - (ארביטוקס - Erbitux) ופאניטומומאב - Panitumumab (וקטיביקס - Vectibix)*. נוגדי EGFR הם נוגדנים החוסמים את שרשרת הפעילות התאית המתחילה ברצפטור EGFR לאחר קישורו לליגנד. הסיגנל התאי מוביל בסופו של דבר לתהליכים מהותיים בתא, כגון פרוליפרציה, התמיינות והיצמדות תאים. עיכוב מסלול זה גורם להאטת צמיחת התאים ואף לנסיגת הגידול.

לאחר קישור הליגנד 7-EGFR, השרשרת התוך תאית ממשיכה למספר חלבונים מהותיים, מהם חלבוני משפחת RAS - חלבונים מסוג small GTPases המפרקים מולקולות GTP ‏ ( (guanosine triphosphate) ל-GDP ‏(guanosine diphospRate). כאשר הגידול, מפתח מוטציה בחלבונים אלו, השרשרת התאית מופעלת באופן עצמא׳ ללא צורך בקשירת הליגנד לרצפטור. לאור כך, גידולים המבטאים מוטציה ב-RAS אינם מגיבים לטיפולים בנוגדי EGFR ואין תועלת משמעותית לשילובם בטיפול . (תרשים מס' 1).

תרשים מס׳ 1: השרשרת התאית של EGFR

המוטציות המרכזיות שהוכחו כמנבאות עמידות לסטוקסימאב ופאניטומומאב נמצאות בגנים לקידוד חלבוני KRAS ו-NRAS. גידול ללא מוטציה ב-NRAS ו-KRAS מוגדר כ-wild type) RAS-WT), ובטיפול בו ניתן לשלב תרופות אלו עם המשלבים הכימותרפיים השונים.

מוטציה ב-KRAS או NRAS נמצאת בעד כ-50% מגידולי המעי הגס הגרורתיים. גידולים אלו נחשבים אגרסיביים יותר, ולמטופלים יש תוחלת חיים נמוכה יותר .

בדיקת מוטציות ב-RAS היא בדיקה בסיסית בהתאמת הטיפול ונמצאת בסל הבריאות. הבדיקה מבוצעת מיד עם האבחנה של מחלה גרורתית כדי לעזור בהכוונת הקו הטיפולי הראשון.

(*) או תרופות המכילות חומר פעיל דומה בעלות שמות מסחריים אחרים.

BRAF

החלבון כ2א בשרשרת התאית לאחר RAS הינו .-BRAF. בתהליך דומה ^!RA, מוטציה בגן המקודד לחלבון זה מאפשרת לשרשרת התוך תאיר! לפעול ללא ליגנד ומוריד האת יעילות העיכוב ברמת הרצפטור )־;מבוצע על ידי סטוקסימאב ופאניטומומאב. בניגוד למוטציה ב- bAS, מוטציה 0-BRAF נדירה יותר ונמצאת בכ-8% מהגידולים [נ]. (תהשים נוס' 1). לאור מיעוט החומים המתגלים עם מוטציה זו וכן מורכבות השרשרת התוך תאית, קיום מוטציה זו נחשב כמפחית משמעותית את יעילות נוגדי EGFR-n אך לא מבטל אותה לחלוטין. גידולים אלו נחשבים תת-אוכלוס"ה אגרסיבית במיוחד במעי גס גרורת׳ עם תוחלת ח"ם נמוכה ועמידות לטיפולים. מחקרים שונים מציעים לאוכלוסייה זו טיפולים במשלבים מורכבים יותר, כגון FOLFOXIRI ובווציזומאב - Bevacizumab (אווסטין - Avastin)*, בשילובים של כימותרפיה + נוגדי EGFR + מעכבי BRAF שונים, כגון ומורפניב - Vemurafenib (זלבורף - ,*( Zelboraf או בשילוב הנ"ל עם עיכוב מסלולים תוך תאיים נוספים, כגון דרך מעכבי MEK. קיימים מחקרים רבים הבודקים את התשלובות השונות לתת קבוצה זו [4]. הבדיקה מבוצעת באופן שגרתי במקומות רבים בעולם, אך אינה כלולה בסל שירותי הבריאות בישראל.

(*) או תרופות המכילות חומר פעיל דומה בעלות שמות מסחריים אחרים.

4. Abdel-Rahman O. Targeting BRAF aberrations in advanced colorectal carcinoma: from bench to bedside. Future Oncol. 2016 Jan;12(1):25-30. Epub 2015 Nov 30.

MSI-H / MMR

קיום microsatellite instability) MSI) משמעו קיום רצפים החוזרים על עצמם בתדירות גבוהה לאורך דנ"א הגידול. החזרות גורמות למוטציות רבות. כאשר קיימות חזרות, הגידול נחשב MSI-H) high microsatellite instable), וכאשר הן לא נמצאות, הגידול נחשב microsatellite stable) MSS). קיום הרצפים הינו למעשה סמן לפגיעה בחלבוני תיקון הדנ"א - (mismatch repair proteins MMR) ולכן פגיעה זו ניתן לבדוק על ידי PCR (Polymerase Chain Reaction), ברמת הדנ"א הגידולי או ברמת ביטוי החלבונים באמצעות אימונוהיסטוכימיה. כ-15% מגידולי המעי הגס מתפתחים על רקע פגיעה זו במנגנון תיקון הדנ"א. הפגיעה יכולה להיות אקראית או תורשתית המקושרת לתסמונת לינץ' (Hereditary non-polyposis colon cancer - HNPCC). באוכלוסיית סרטן המעי הגס הגרורתי הפגיעה מאותרת בכ-4-3% מהגידולים. עבודות ראשוניות בקבוצות קטנות של חולים מראות יעילות גבוהה לטיפול אימונותרפי בנוגדי PD1 פמברוליזומאב - Pembrolizumab (קיטרודה - Keytruda)* וניבולומאב - Nivolumab (אופדיבו - Opdivo)* או PD-L1 כגון אטזוליזומאב - Atezolizumab (טסנטריק - Tecentriq)* בגידולים עם MSI-H במטופלים שמיצו את הקווים הטיפוליים המקובלים [7-6]. מחקרים נוספים מבוצעים לאישור שילוב האימונותרפיה בשלבי הטיפול השונים בגידולים עם MSI-H.

בארצות רבות בדיקת MSI נכנסת לשימוש קבוע בחולי סרטן מעי גס גרורתי. הבדיקה עדיין אינה כלולה בסל שירותי הבריאות בישראל לאינדיקציה זו, אך מבוצעת כחלק מהבירור הגנטי במטופלים הנחשדים לתסמונת לינץ'. ימין ושמאל התפתחות המעי הגס בעובר נובעת משני מקורות שונים - האחד מפתח את המעי הימני, והשני את המעי השמאלי, המתחברים בסופו של דבר לאיבר המשכי אחד. לאחרונה אנו למדים שהמקורות השונים גורמים להתפתחות סוגי סרטן מעי גס בעלי מאפיינים מולקולריים שונים, ועל כן בעלי התנהגות שונה, כולל תגובה שונה לטיפולים. גידולים בצד שמאל של המעי המתפתחים מהמעי האחורי (hindgut) הם בעלי פרוגנוזה טובה יותר ומגיבים טוב יותר לטיפולים השונים. בגידולי RAS-WT במעי שמאלי נראית עדיפות להתחיל טיפול קו ראשון בתשלובת עם נוגדי EGFR. גידולים ימניים המתפתחים מהמעי האמצעי (midgut) הם בעלי פרוגנוזה גרועה יותר, עם שכיחות גבוהה יותר של MSI-H- BRAFm. בגידולים אלו, גם כאשר הם RAS-WT אין עדיפות להתחלת טיפול בתשלובת עם נוגדי EGFR וניתן להתחיל טיפולים בתשלובות עם בווציזומאב [7]. הצד במעי ממנו התפתח הגידול מהווה למעשה ביומרקר עקיף למדדים ביולוגיים רבים, והוא חלק מהשיקולים לקביעת התשלובת לטיפול בקו ראשון. HER2 HER2-7 אמפליפיקציה של הרצפטור (human epidermal growth factor receptor 2) מוכר יותר כביומרקר בשד ובקיבה, שם הוכח שביטוי יתר שלו כפי שמתבטא בבדיקה אימונוהיסטוכימית או 3-Fluorescent in) FISH situ hybridization) מנבא תגובה לנוגדי HER2 כגון טרסטוזומאב - Trastuzumab (הרצפטין - Herceptin)*. ישנן עדויות ראשוניות שתיתכן תת-אוכלוסייה של כ-3% המבטאת HER2 ומגיבה למניפולציות שונות על מסלול תאי זה [8]. מחקרים אלו עדיין נמצאים בשלבים ראשוניים של איסוף המידע, ועל כן השימוש בביומרקר זה עדיין אינו שגרתי. סיכום ההבנה הגדלה בשינויים הגנטיים והביולוגיים של סרטן המעי הגס והיכולת לאפיין תתי-אוכלוסיות באמצעות הביומרקרים השונים, מאפשרות טיפול טוב ומדויק יותר המותאם באופן אישי לכל מטופל. האפיון של הביומרקרים השונים מומלץ כבר בשלב הראשוני של אבחון מחלה גרורתית. רשימת ספרות

או תרופות המכילות חומר פעיל דומה בעלות שמות מסחריים אחרים.

5. Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1182-91. Epub 2017 Jul 19. 6. Diaz LA, Marabelle A, Delord JP, et al. Pembrolizumab therapy for microsatellite instability high (MSI-H) colorectal cancer (CRC) and non-CRC. [abstract]. J Clin Oncol. 2017; 35(15_suppl): 3071.

7. Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer. JAMA Oncol. 2017;3(2):194-201. Epub 2016 Oct 10. 8. Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):738-46. Epub 2016 Apr 20.

קישורים חיצוניים

• במה עמ' 98

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רוית גבע - המרכז לגידולי מערכת העיכול, המערך האונקולוגי, המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי

פורסם בכתב העת "במה", ינואר 2018, גיליון מס' 22, האגודה למלחמה בסרטן