ראאלין - Reelin

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
Reelin
שמות אחרים	RELN, LIS2, PRO1598, RL
מעבדה	כימיה בדם וב-CSF
תחום	מפגעים מוחיים
טווח ערכים תקין	בנסיוב: רמת reelin ממוצעת בנסיוב במבוגרים 1.32 מיקרוגרם/מ"ל (טווח של 0.156-3.17 מיקרוגרם/מ"ל).
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

הפיזיולוגיה של reelin

Reelin הוא גליקופרוטאין משתית (extracellular matrix) גדול המופרש ומסייע לווסת תהליכים של נדידה נוירונלית ומיקום במוח המתפתח על ידי בקרה של אינטראקציות בין תאים. מלבד זאת, reelin ממשיך לפעול במח הבוגר (Bosch וחב' ב-Front Cell Neurosci משנת 2016). Reelin תורם למודולציה של synaptic plasticity על ידי הגברת האינדוקציה והתחזוק של הפוטנציאציה לטווח ארוך (Weeber וחב' ב-J Biol Chem משנת 2002, ו- D'Arcangelo ב- Neuronמשנת 2005). Reelin גם מעודד התפתחות של דנדריטים (Liu וחב' ב-Neuron משנת 2004), ומווסת את הנדידה המתמשכת של נוירובלסטים הנוצרים באזורים של נוירוגנזה במוח הבוגר, כגון אזורי המוח התת-ונטריקולריים והתת-גרנולריים. Reelin נמצא לא רק במוח, אלא גם בכבד, בבלוטת התריס, באדרנל, בשדיים, בחצוצרות הרחם ובריכוזים נמוכים יותר במגוון של רקמות אנטומיות נוספות בגוף. 

הביטוי reelin מקורו בהליכה מתנודדת של עכבר reeler, שנמצא חסר את חלבון זה במוח, והיה הומוזיגוטי למוטציה בגן RELN ‏(Falconer ב-J Genet משנת 1951). הפנוטיפ העיקרי הכרוך באובדן של פעילות reelin הוא הכישלון של ההתמקמות הנוירונלית ב-CNS המתפתח בעובר. עכברים שהם הטרוזיגוטיים למוטציה בגן RELN, בהם פגמים נוירו-אנטומיים פחותים מבטאים מאפיינים הקשורים למפגעים פסיכוטיים (Tueting וחב' ב-Neurosci Behavior Rev משנת 2006). מוטציות ספונטניות שימושיות זוהו בתחילה בעיקר בתחום הפגיעה המוטורית תוך זיהוי עכברים פגועים שהתקשו בתנועה בכלוב בשגר של עכברים, ואופי הפגיעות המוטוריות הקנה לעכברים הפגועים כינויים כגון reeler ,weaver ,lurcher או staggerer. כאמור עכבר reeler תואר לראשונה בשנת 1951 באוניברסיטת אדינבורג. מחקרים היסטו-פתולוגיים בשנות ה-60 גילו שהמוחון של עכבר זה פחוּת באופן דרמטי בגודלו, וכן התגלה הרס למינרי באזורי מוח אחדים (Hamburgh ב-Develop Biol משנת 1963). בשנות ה-70 נעשתה התצפית של היפוך שכבה תאית ב-neocortex של עכבר זה (Caviness ב-J Compar Neurol משנת 1976).

מולקולות reelin נמצאו יוצרות קומפלקס חלבוני גדול, כאשר ההומודימר היוצר מולקולה זו קשור בקשרים די-סולפידיים תוך-מולקולריים (Utsumomiya-Tate וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2000, ו-Kubo וחב' ב-Neurosci Res משנת 2002). אם נכשלת יצירת הדימר לא מתבצעת פוספורילציה יעילה של שיירי טירוזין ב-Dab1 במערכת in vitro. יתרה מכך, 2 הקולטנים העיקריים של reelin מסוגלים ליצור תלכידים (clusters), אך בעיקר משחקים תפקיד חשוב באיתותים הגורמים למתאם התוך-תאי Dab1 לעבור דימריזציה או אוליגומריזציה (Strasser וחב' ב-Mol Cell Biol משנת 2004). בנוסף, reelin כשלעצמו מסוגל לבקע קשרים פפטידיים המחברים חלבונים אחרים בהיותו serine protease, מה שיכול להשפיע על תהליכי ספיחה ונדידה תאית. איתות של reelin מוביל לפוספוריזציה של cofilin 1 שהוא חלבון המגיב עם actin, מה שעשוי לסייע לייצוב של אקטין בשלד התאי, ולמנוע שגשוג של נוירובלסטים בכך שהוא קושר ומעגן תהליכי נדידה של תאים אלה (Chai וחב' ב-J Neurosci משנת 2009, ו-Frotcher וחב' ב-J Neural Transmission משנת 2009).

קולטנים של reelin

הבקרה של reelin על אינטראקציות בין-תאים מתבצעת על ידי קישורו לשני חברים של משפחת ה-LDL receptor gene, שהם VLDLR ו-ApoER2 (על פי D'Arcangelo וחב' ב-Neuron משנת 1999, Hiesberger וחב' באותו כתב עת מאותה שנה, ו-Benhayon וחב' ב-Mol Brain Res משנת 2003). שני הקולטנים העיקריים של reelin הם בעלי תפקידים שונים: VLDLR אחראי ל-stop signal, בעוד ש-ApoER2 חיוני לנדידה של נוירונים נאו-קורטיקליים (Hack וחב' ב-Development משנת 2007). הודגם גם שהאזור ה-N טרמינלי של reelin, אזור השונה מהמקטע ב-reelin המגיב עם VLDLR/ApoER2, נקשר לקולטן של α-3-β-1 integrin (על פי Schmid וחב' ב-Cerebral Cortex משנת 2005). לאחר קישורו לקולטניו, מוחדר reelin לתוך התא בתהליך אנדוציטוזה והמקטע ה-N טרמינלי שלו מופרש מחדש (Hibi ו-Hattori ב-FEBS lett משנת 2009). מקטע זה המופרש החוצה, עשוי לשרת לאחר הלידה למניעה של צמיחת-יתר של דנדריטים אפיקליים של נוירונים פירמידליים בשכבות II/III של קליפת המוח, תוך שהוא פועל במסלול בלתי-תלוי בקולטנים של reelin (על פי Chameau וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2009).

קולטנים של reelin נמצאים כל פני נוירונים ותאי glia. יתרה מכך, תאי glia רדיאליים, מבטאים את אותה כמות של ApoER2, אך כמות הקולטן VLDLR על פניהם קטנה פי-10(על פי Hartfuss וחב' ב-Development משנת 2003). חיזוק של השפעת reelin נגרם על ידי האינטראקציה של ApoER2 עם הקולטן NMDA. אינטראקציה זו מתרחשת כאשר ב-ApoER2 מכיל אזור המקודד על ידי exon 19. על פי מחקר אחד, ביטוי reelin בהיפוקמפוס גדל במהירות כאשר קיים צורך לאגור זיכרון, ואנזימים מסוג demethylase "פותחים" את הגן RELN (על פי Miller ו-Sweatt ב-Neuron משנת 2007).

קטגוריה # 24