כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק סקירת התפתחויות בריבוד סיכונים וטיפולים בגידול על שם ווילמס - Developments in risk stratification and treatments in wilms tumor
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| סקירת התפתחויות בריבוד סיכונים וטיפולים בגידול על שם ווילמס | ||
|---|---|---|
| ' | ||
| ||
קטע בו ניתן לראות שני חצאי דגימת נפרובלסטומה.
| ||
| ICD-10 | Chapter C 64. | |
| ICD-9 | 189.0 | |
| MeSH | D009396 | |
| יוצר הערך | ד"ר שירה עמאר | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן הכליה
הקדמה
גידול על שם ווילמס )Wilms tumor( או נפרובלסטומה, הוא גידול כלייתי האחראי ל-5% מכלל הגידולים הממאירים בילדים מתחת לגיל 15. גידול זה מהווה 80% מכלל גידולי הכליה בילדים ומתבגרים, ושכיחותו באוכלוסייה הכללית הוא 1:10,000 ילדים ]1[. גידול על שם ווילמס הוא לרוב מחלה אקראית. בכ-10% מהמקרים הוא מופיע כחלק מתסמונת גנטית המשלבת מספר מומים. הגיל הממוצע בזמן האבחנה הוא 3 שנים, ובמקרים משפחתיים/גנטיים הגיל הממוצע הוא שנתיים. התפתחות הטיפול בגידול זה מהווה דוגמה להצלחה. קיים שיפור הדרגתי בתוצאות קליניות שהושגו הודות לשיתוף פעולה מחקרי של פרוטוקולים טיפוליים בין-לאומיים, המשלבים טיפול ניתוחי, כימותרפיה וקרינה. תהליך מחקרי שיטתי זה הוביל בהדרגה לשיפור בשיעור ההישרדות מ-20% לפני 50 שנה ל-90% כיום. באופן ראוי לציון, השיפור בהישרדות הושג במקביל לירידה בעוצמת הטיפול ברוב תת-הקבוצות, כך שהשיפור בשרידות לווה גם בירידה בתחלואה לטווח ארוך של השורדים. אחד מהגורמים המשמעותיים שהובילו לשיפור זה, הוא חידוד מתמשך של ההגדרות הקליניות וזיהוי של סמנים פרוגנוסטיים ביולוגיים. אלו מאפשרים ריבוד של קבוצות הסיכון והתאמת תוכנית הטיפול בהתאם.
פתוגנזה
יצירת הגידול על שם ווילמס נגרמת בשל התפתחות כלייתית לא תקינה. מקור הגידול נובע מתאים מטנפרים מתמידים שנקראים nephrogenic rest או נפרובלסטומטוזיס )nephroblastomatosis(. בהתפתחות תקינה, תאים אלו נמצאים ב-1% מהכליות של תינוקות ועוברים נסיגה בילדות המוקדמת.
12% מכלל מקרי ווילמס הם על רקע תורשתי. כ-5% מכלל המקרים מתייצגים עם מחלה דו-צדדית או יפתחו בהמשך גידול זהה בכליה הקונטרה-לטראלית, ו-7% מהמטופלים מופיעים בזמן האבחנה עם יותר מגידול אחד באותה הכליה.
בחלק משמעותי ממקרים אלו נמצאת מוטציה קונסטיטוציונלית נקודתית או מסוג חסר בעותק אחד של הגן WT1. זהו גן מקודד לגורם שיעתוק המעורב בהתפתחות העוברית של הכליות ומערכת איברי המין והשתן, והוא מסוג tumor suppressor, ולכן יש צורך בנזק לשני העותקים כדי שתתפתח התמרה סרטנית.
להלן מספר תסמונות גנטיות בהן גידול זה מופיע בשכיחות מוגברת ]2[:
WAGR )Wilms tumour-aniridia תסמונת ♦
syndrome( המשלבת אנירידיה )חסר של הקשתית(, פגמים של מערכת המין והשתן לצד מוגבלות שכלית. מקורה בחוסר של מקטע כרומוזומלי 11p13, המערב את הגן WT1 וגנים סמוכים האחראים על ההתפתחות הקוגניטיבית והעינית.
♦ תסמונת Denys-Drash, משנית למוטציה נקודתית של הכרומוזום WT1, מאופיינת ב טרשת מזנגיאלית מפושטת )diffuse mesangial sclerosis(, ומתבטאת בתסמונת נפרוטית ואי-ספיקה כלייתית בגיל שלוש שנים בממוצע. בנוסף ישנה פגיעה בהתפתחות התקינה של הגונדות עם פסאודו-המרפרודיזם גברי )male
.)pseudohermaphrodism
♦ המיהיפרטרופיה )hemihypertrophy( או
הכוללת Beckwith-Wiedemann תסמונת
הגדלת לשון, כבד וכליות. בתסמונת זו יש איבוד של הטבעה גנטית )imprinting( הגורמת לעלייה בביטוי של insulin growth
.factor-2
בנוסף יש לציין כי לעיתים בילדים עם גידול על שם ווילמס ממקור תורשתי ניתן למצוא גם מספר נודולים כלייתיים שפירים/טרום ממאירים בשם נפרובלסטומטוזיס.
קליניקה
מבחינה קלינית, רוב הילדים המאובחנים עם גידול על שם ווילמס מתייצגים עם נפיחות בטנית בלבד בזמן האבחנה, ללא תלונות נוספות. לעיתים הם גם מתלוננים על כאבי בטן, או סובלים מהמטוריה או יתר לחץ דם. הגידול נוטה לשלוח גרורות לבלוטות הלימפה באזור הבטן, לריאות, ובאופן נדיר יותר גם לכבד.
בתהליך הבירור של גידול בטני, לרוב מתחילים בבדיקת אולטרסאונד בטן בה מתגלה גוש שמקורו בכליה. בשלב הבא מתקדמים לביצוע
הדמיות מסוג CT או MRI לאזור הבטן והאגן וכן CT לאזור הריאות. בירור זה מאפשר הערכה של הגוש הראשוני וזיהוי של גרורות בכבד או בריאות. בהדמיות אלה נבקש לאפיין גם את הכליה הקונטרה-לטראלית, מעורבות של הווריד הכלייתי או של הווריד הנבוב התחתון, בלוטות רטרופריטונאליות, ונבדוק אם יש נוזל תוך-בטני או קרע של הגידול לפני הניתוח. בנוסף, נשתמש בהדמיה של אולטרסאונד עם דופלר להערכה של כלי הדם הגדולים, מאחר והגידול עלול לפלוש גם לווריד הכלייתי ומשם לטפס לעבר הווריד הנבוב התחתון ולהגיע עד לעלייה השמאלית. בדיקות מח עצם ומיפוי עצמות אינן נדרשות. בדיקות מעבדה שגרתיות להערכת הגידול יכללו גם בדיקת שתן כללית, ספירת דם, כימיה כללית ותפקודי קרישה )8-4% מהמטופלים סובלים גם ממחלת וון-וילברנד נרכשת .)acquired Von-Willebrand disease( אבחנה מבדלת האבחנה המבדלת של גידול על שם ווילמס כוללת נוירובלסטומה, שמקורו באדרנל מעל הכליה, וגידולים כלייתיים אחרים, נדירים יותר, כגון סרקומה של תאים בהירים )clear cell sarcoma(, גידול רבדואידי )rhabdoid tumor(, גידול מזובלסטי )mesoblastic tumor(, קרצינומה של תאי כליה )renal cell .)carcinoma טיפול ישנן שתי גישות טיפוליות בגידול זה: ♦ הגישה האמריקנית של Childrens Oncology Group - Renal Tumor שהוא הפרוטוקול )Committee (COG-RTC שנמצא בשימוש כעת ברוב המרכזים בארץ. ♦ הגישה האירופית של ה-Society International Oncology Pediatric Renal .]3[ )SIOP-RTSG) Tumor Study Group בשתי הגישות, הטיפול מותאם לכל מטופל בהתאם לדרגת הסיכון.
גורמים מנבאים
מספר משתנים מנבאי סיכון נמצאו קשורים לסיכוי יתר להישנות, ולכן הם משפיעים על דרגת הסיכון של הגידול והבחירה של תוכנית הטיפול. אלו כוללים את הבאים ]4[:
1. ההיסטולוגיה של הגידול: לפי ה-COG ההערכה ההיסטולוגית מתבצעת לפני התחלת הטיפול, בה נבדקת נוכחות של רקמה אנאפלסטית בגידול. לעומת זאת, לפי גישת SIOP ההערכה של הפתולוגיה מתבצעת ארבעה שבועות לאחר התחלת הטיפול הכימותרפי. לכן שיטת דירוג זו מעניקה משמעות לתגובה לטיפול, ובייחוד מידת הנמק וסוג השארית )אנאפלזיה ובלסטמה עם סיכון גבוה יותר(.
2. דרגה של הגידול: קיימת חלוקה בינלאומית לחמישה שלבים בהתאם למידת הפיזור האנטומי של הגידול. החלוקה שונה בהתאם לפרוטוקול הטיפולי ומועד קביעת הדרגה לפני תחילת טיפול ב-COG, ואחרי ארבעה שבועות של טיפול ב-SIOP )פירוט בטבלה מס' 1(.
3. מאפיינים מולקולריים וגנטיים: על פי הפרוטוקול של ה-COG, על תהליך האפיון ההיסטולוגי והגנטי להיעשות לפני תחילת הטיפול. נוכחות של אנפלזיה של תאי הגידול או שינויים מסוג אובדן של
Loss Of heterozygosity הטרוזיגיות
(LOH) בכרומוזומים1p וב-16q ברקמת הגידול מנבאים סיכון יותר גבוה להישנות [5[. לכן בהתאם לפרוטוקול של ה- COG ממצאים אלה מעלים את קבוצת הסיכון של המטופל ומחייבים טיפול אינטנסיבי יותר.
הגישה של ה-COG מתבססת על ביצוע ניתוח כריתת כליה בתהליך האבחנה ולפני תחילת טיפול כימי אדג׳ובנטי. הגישה הזו מאפשרת אבחנה פתולוגית מוקדמת ואמינה, איסוף של נתונים ביולוגיים שאינם מושפעים מהטיפול, והערכה של פיזור הגידול לפני טיפול כימי, כולל מעורבות של בלוטות לימפה.
הגישה של ה-SIOP מתבססת על טיפול כימי לפני ניתוח. ההתאמה של דרגת הגידול )staging( מתבססת על התגובה לטיפול. על פי שיטה זו קיימת סכנה נמוכה יותר של פריצת הגידול לחלל בטן בזמן הניתוח, ולפיכך דרגת פיזור הגידול אחרי הניתוח צפויה להיות נמוכה יותר.
לאחר הניתוח, הטיפול לפי שני הפרוטוקולים עבור מקרים של מחלה בסיכון נמוך, כולל שתי תרופות כימיות בלבד - וינקרסיטין
- )Oncovin® - ®אונקובין( vincristine -
ואקטינומיצין actinomycin D-D )קוסמגן ליובאק® - ®cosmegen iyovac( - עם מעט מאוד תופעות לוואי לטווח הקצר והארוך. עבור מקרים של מחלה בסיכון בינוני או גבוה )בדרך כלל מחלה בדרגה III או IV(, משלבים תוספת של תרופות כימיות )כגון אנתרציקלינים anthracyclins, ולפעמים גם קרבופלטין -
- (paraplatin®-®פאראפלאטון)) carboplatin cyclophosphamide - ציקלופוספמיד /
)ציטוקסן® - ®cytoxan(* / אטופוסיד - etoposide )ופסיד® - ®vepesid(*(, יחד עם תוספת של קרינה לאתר של המחלה הראשונית ולאתרים הגרורתיים. בהתאם לזאת ישנו סיכוי גבוה יותר לתופעות לוואי לטווח ארוך. יש לציין כי במקרים של גרורות בריאות, שנסוגו לאחר שישה שבועות של כימותרפיה, אין צורך בקרינה לריאות ]1[. הטיפול בגידול על שם ווילמס עם מחלה דו- צדדית דומה בשני הפרוטוקולים. בשניהם הוא כולל כימותרפיה אינטנסיבית בזמן האבחנה, בניסיון להקטין גודל הגידולים לפני הניתוח על מנת לסייע לניתוח nephron sparing ובמטרה לשמור של רקמת הכליה ככל שניתן. מבחינת שרידות כוללת )overall survival( והישרדות ללא אירועים )event free survival(, התוצאות היו דומות בהשוואה בין שתי הגישות.
יתרונות של גישת ה-COG: 1. מאפשר הערכה מדויקת ומוקדמת של האבחנה ההיסטולוגית, הביולוגיה והפיזור של המחלה בעת האבחנה. 2. מונע מילדים עם גידולים שפירים מלקבל טיפול כימי מיותר: כ-1.5% מהמטופלים לפי פרוטוקול SIOP עם כימותרפיה מתגלים עם גידולים שפירים ]6[. לפיכך פרוטוקול זה מאפשר טיפול נכון במקרים שאינם גידול מסוג ווילמס. יתרונות של גישת SIOP: 1. טיפול כימי לפני הניתוח מקטין את גודל הגידול ומאפשר כריתה קלה יותר. בנוסף, שיטה זו מקטינה את הסיכון לפיזור של תאי הגידול בחלל הבטן בזמן הניתוח )לכן שיטה זו גם מפחיתה את הצורך בקרינה במקרים של פיזור בזמן הניתוח(. 2. הפחתת עוצמת הטיפול הכימי לפי התגובה של הגידול עבור מקרים של מחלה מקומית בדרגה II או 8[ III[. במחקר שהתבצע על ידי United Kingdom בו השוו Children’s Cancer Study Group בין שתי הגישות באופן אקראי, נמצא כי הגישה של ה-SIOP הובילה לשינוי בחלוקת הדרגות. בעקבות כך, בשימוש בפרוטוקול זה המטופלים קיבלו 20% פחות קרינה או כימותרפיה מסוג דוקסורוביצין הידרוכלוריד - ®אדריאמיצין( doxorubicin hydrochloride 3. ®7[ )Adriamycin[. בנוסף היו פחות סיבוכים ניתוחיים באופן משמעותי, בייחוד פריצה של הגידול או 1%( spillage לעומת 20% בפרוטוקול מסוג COG(. תוצאות במהלך עשרות השנים האחרונות שיעור ההישרדות של חולים בגידול על שם ווילמס השתפר בצורה עקבית, ובשנים האחרונות הוא עומד על יותר מ-90% לחמש שנים. התקדמות זו התרחשה בעקבות מחקרים רב-מרכזיים גדולים שהובילו לשינויים בפרוטוקולים הטיפוליים. תוצאות ההישרדות הכוללת וההישרדות ללא מחלה משתנות לפי ההיסטולוגיה של הגידול, דרגה, גודל הגידול וגיל הילד בזמן האבחנה. לילדים מתחת לגיל שנתיים, עם מחלה דרגה I, היסטולוגיה טובה ומשקל ראשוני של הגידול מתחת ל-550 גרם, יש את הפרוגנוזה הטובה ביותר, עם שיעור הישרדות לחמש שנים מעל 98%. לעומת זאת, במקרים בהם דרגת הגידול היא IV בעת האבחנה, וההיסטולוגיה של הגידול מאופיינת באנאפלזיה, שיעור ההישרדות לחמש שנים הוא 33%. שיעור ההישנות במטופלים עם מאפייני היסטולוגיה טובה עומד על כ-15%, ואילו במטופלים עם היסטולוגיה אנאפלסטית צפויה חזרת מחלה בכמחצית מהם. סיבוכים לטווח ארוך תופעות הלוואי לטווח ארוך קשורות למידת האינטנסיביות של הטיפול הכימי והקרינה שהתקבלו. השלכות הטיפול הכימי יכולות לכלול פגיעה בתפקוד הכליות, פגיעה לבבית, פגיעה כבדית או התפתחות של סרטן משני. מהקרינה לאזור הגידול עלולות להתפתח עקרות )במקרים של קרינה כלל בטנית בבנות(, סרטן משני ונזקים אורתופדיים )כגון גובה נמוך, אטרופיה של השרירים ועקמת(. הקרנה של רקמת הריאות עלולה להוביל להתפתחות של סרטן בלוטת התריס או סרטן השד ומחלה רסטרקטיבית של הריאות. בנוסף, קרינה לאזור הכבד עלולה לגרום ליתר לחץ-דם פורטלי. פגיעה כלייתית יכולה להיות משנית לאובדן רקמת כליה בעת הניתוח, הכימותרפיה או הקרינה. במקרים של מחלה דו-צדדית או באסוציאציה עם תסמונות של Denysh Drash או WAGR, הסיכון גדול יותר ]9[. סיכום גידול על שם ווילמס הוא הגידול השכיח ביותר מהגידולים הכלייתיים בילדים. באמצעות פיתוח של טיפול משולב הכולל כימותרפיה, ניתוח וקרינה, ההישרדות לחמש שנים השתפרה בצורה משמעותית ועומדת כיום על 90%. הטיפול המתקדם כיום מתבסס על הערכת סיכון בעזרת אפיון של דרגה, היסטולוגיה וביולוגיה של הגידול. התאמת טיפול בהתאם לגורמים אלו הובילה לעלייה ניכרת בסיכויי ההבראה של המטופלים והפחתה בסיבוכים לטווח ארוך, ובכך שיפרה את איכות החיים של השורדים.
רשימת ספרות 1. Nelson MV, van den Heuvel-Eibrink MM, Graf N, et al. New approaches to risk stratification for Wilms tumor. Curr Opin Pediatr. 2021 Feb 1;33(1):40-8. Epub 2020 Dec 29. 2. Scott RH, Stiller CA, Walker L, et al. Syndromes and constitutional chromosomal abnormalities associated with Wilms tumour. J Med Genet. 2006 Sep; 43(9):705-15. Epub 2006 May 11. 3. Dome JS, Graf N, Geller JI, et al. Advances in Wilms Tumor treatment and biology: progress through international collaboration. J Clin Oncol. 2015 Sep 20;33(27):2999-3007. Epub 2015 Aug 24. 4. Dome JS, Perlman EJ, Graf N. Risk stratification for wilms tumor: current approach and future directions. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014;215-23. 5. Grundy PE, Breslow NE, Li S, et al. Loss of heterozygosity for chromosomes 1p and 16q is an adverse prognostic factor in favorable-histology Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study Group. J Clin Oncol. 2005 Oct 10;23(29):7312-21. Epub 2005 Aug 29. 6. Reinhard H, Semler O, Burger D, et al. Results of the SIOP 93-01/GPOH trial and study for the treatment of patients with unilateral nonmetastatic Wilms Tumor. Klin Padiatr. 2004 May-Jun;216(3):132-40. 7. Pritchard-Jones K, Bergeron C, de Camargo B, et al. Doxorubicin omission from the treatment of stage II/III, intermediate-risk histology Wilms’ tumour (SIOP WT 2001): an open-label, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet. 2015 Sep 19;386(9999):1156-64. Epub 2015 Jul 9. 8. Mitchell C, Pritchard-Jones K, Shannon R, et al. Immediate nephrectomy versus preoperative chemotherapy in the management of non-metastatic Wilms' tumour: results of a randomised trial (UKW3) by the UK Children's Cancer Study Group. Eur J Cancer. 2006 Oct;42(15):2554-62. Epub 2006 Aug 10. 9. Aldrink JH, Heaton TE, Dasgupta R, et al. Update on Wilms tumor. J Pediatr Surg. 2019 Mar;54(3):390-97. Epub 2018 Sep 19.
טבלה מס' 1: גישות טיפוליות לגידול על שם ווילמס
ביבליוגרפיה
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר שירה עמאר - המערך ההמטולוגי-אונקולוגי, מרכז שניידר לרפואת ילדים, פתח תקווה