האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6833 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6833 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

מלנומה של קצות הגפיים ומלנומה של ריריות - Melanoma of the extremities and melanoma of mucous membranes

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.


מלנומה של קצות הגפיים ומלנומה של ריריות
'
Acral melanoma1.png
מלנומה אקראלית בקרסול
יוצר הערך ד"ר שרון מרימס, ד"ר מרדכי אבנר
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מלנומה

מלנומה של קצות הגפיים (מלנומה אקראלית) ומלנומה מוקוזלית (מלנומה של הריריות) הן שני סוגי מלנומה נדירים אך אלימים במיוחד, שהמודעות אליהם נמוכה יחסית. במאמר זה נסקור את האפידמיולוגיה, הגנטיקה ודרכי הטיפול המקובלות בגידולים אלו.

מלנומה אקראלית Acral Lentiginous Melanoma

אפידמיולוגיה

מלנומה אקראלית היא מלנומה נדירה המופיעה בכפות הידיים והרגליים ומהווה רק 6-4% מהמלנומות באנשים בהירי עור. מלנומה אקראלית היא המלנומה העורית השכיחה ביותר במטופלים בעלי צבע עור כהה, ומהווה כ-75-60% ממקרי המלנומה העורית בקרב שחורים. הפרוגנוזה נוטה להיות גרועה יותר בעיקר בשל אבחון מאוחר עקב מיקום נדיר ולעיתים מוסתר של המלנומה. שיעור ההישרדות החציוני לחמש שנים בחולים עם מלנומה אקראלית הוא 80% לעומת 91% בחולים בכלל המלנומות העוריות[1]. גורמי סיכון כוללים היסטוריה משפחתית של מלנומה, אך לא קרינה על- סגולה, שהינה גורם הסיכון השכיח במלנומה עורית[2].

מלנומה אקראלית מתבטאת ככתם או בליטה פיגמנטרית בלתי סדירה בעור הידיים או הרגליים. קיימת שכיחות גבוהה יחסית של נגעים אמלנוטיים (חסרי פיגמנט), דבר המקשה את האבחנה. בשל מיקום הנגעים, המלנומה מאובחנת לעיתים בטעות כפציעה בעקבות טראומה, יבלות פלנטריות או המטומות[3]. מלנומות המופיעות תחת הציפורן קשות במיוחד לאבחון. לעיתים קרובות נגעים אלו מופיעים כפס כהה לאורך הציפורן, אך קיים קושי להבחין בעין בלתי מיומנת בין מלנומות ובין המטומה באזור זה, ובכל מקרה של חשד יש להפנות לבדיקת רופא עור.

בדיקות גנטיות

מוטציות בקודון V600E נדירות במלנומה אקראלית ומופיעות בכ-17% מהמקרים בלבד. למרות השכיחות הנמוכה יחסית למלנומה עורית, אפשרות הטיפול המכוונן (ממוקד מטרה) בקבוצת חולים זו מחייבת בדיקת מוטציה בכל החולים להם מלנומה אקראלית גרורתית. מוטציות ב-NRAS מדווחים בכ-15% מהמקרים. בניגוד לסוגי מלנומה אחרים, במלנומה אקראלית מדווחות מוטציות ואמפליפיקציות בגן ל-KIT בשיעור גבוה יחסית של כ-40-15%. לעיתים נדירות מתאפשר טיפול מכוונן ב-Imatinib (גליבק)[4][5].

טיפול

בדומה למלנומות אחרות של העור, הטיפול במלנומה אקראלית נקבע על פי עומק החדירה של הגידול (דירוג ע"ש ברסלאו) ובהתאם להתפשטות המחלה לקשריות לימפה אזוריות או לאיברים מרוחקים. הטיפול הראשוני הוא טיפול כירורגי להסרת הגידול. בחלק גדול מהמקרים זהו הטיפול היחיד הנדרש. במחלה מפושטת אזורית ובמחלה גרורתית אפשרויות הטיפול כוללות טיפול אימונותרפי וטיפול מכוונן בחולים עם מוטציה ב-BRAF. מחקר פאזה שנייה הראה שיעור תגובה של 16% בחולי מלנומה אקראלית או מוקוזלית עם מוטציה או אמפליפיקציה ב-KIT‏[6].

מלנומה של ריריות - mucosal melanoma

אפידמיולוגיה

מלנומה של ריריות היא מחלה נדירה, המהווה כ-1.4% מכלל המלנומות. במהלך שנות ה-90 נצפתה עלייה הדרגתית בשכיחות הופעת מלנומה של העור, בעוד שיעור היארעות מלנומה של הריריות נותר יציב במהלך השנים. מלנומה של ריריות יכולה להתפתח בריריות שונות בגוף, כולל רירית מערכת הנשימה, מערכת העיכול ומערכת השתן, אך שכיחה במיוחד בשלושה אתרים: חלל הפה, האף והסינוסים (55% ממלנומה של הריריות); אזור פי הטבעת והרקטום (24% מהמקרים) והגניטליה הנקבית (18% מהמקרים). ברוב המוחלט של המקרים, גידולים אלו מופיעים ברקמות ממקור אקטודרמלי, והופעתם נדירה ביותר ברקמות אנדודרמליות.

בניגוד למלנומה עורית, בה ידועים גורמי סיכון מובהקים להופעת המחלה, כגון קרינה על-סגולה, למלנומה של הריריות לא זוהו גורמי סיכון. לא נמצא קשר לנטייה משפחתית למלנומה או לריבוי שומות. ישנה שכיחות גבוהה מעט יותר בנשים, בעיקר בשל מקרי המלנומה המערבים את הגניטליה הנקבית.

האבחנה של מלנומה של הריריות נוטה להיות מאוחרת יחסית, בשל אופיים הנסתר של אתרי המחלה האופייניים, ריבוי המקרים של מלנומה ללא מלנין (amelanotic melanoma) ואופי התפשטות המחלה הנוטה להיות רב-מוקדית (field disease). הפרוגנוזה גרועה משמעותית בהשוואה למלנומה עורית. האבחנה היא בדרך כלל כבר עם מחלה מקומית מפושטת או מחלה גרורתית, ושיעור ההישרדות לחמש שנים בסדרות השונות עומד על כ-15%. בסדרה של למעלה מ-700 חולי מלנומה של ריריות הודגם כי הפרוגנוזה אינה מושפעת מהמקור האנטומי למחלה, ונתוני הישרדות לשנה עמדו על 88%, 83% ו-86% למלנומה מרירית הלוע האפי (הנזופרינקס) והפה, ממערכת העיכול ומרירית גינקולוגית, בהתאמה. שיעור ההישרדות הוא כ-20% ל-5 שנים בכל אתרי המחלה הראשונית[7].

תמונה מס' 2: מלנומה מוקזלית של השופכן, צילום: ד"ר ולדימיר יוטקין, הדסה עין כרם

בדיקות גנטיות

מוטציות בקודון V600E בגן BRAF

בניגוד למלנומה עורית בה השכיחות למוטציה בגן BRAF מגיע לכ-50% מהמקרים, במלנומה של ריריות השכיחות של הופעת מוטציה זו נמוכה מאוד ומופיעה ב-15-3% מהמקרים בלבד[8]. למרות השכיחות הנמוכה של הופעת מוטציות בגן BRAF, ישנה חשיבות גדולה לביצוע בדיקת נוכחות המוטציה בחולים אלו, כי כמו במלנומה עורית, גם כאן ניתן לטפל בגידולים בעלי מוטציה ב-BRAF באמצע טיפול מכוונן, הכולל מעכבי BRAF ו-MEK ‏ (mitogen-activated protein kinase)

מוטציות ב-KIT‏ -tyrosine-protein kinase Kit

שיעור השינויים הגנטיים ב-KIT בחולים עם מלנומה של ריריות הוא כ-17 עד 7% מהחולים[9]. מדובר בקבוצת שינויים הטרוגניים, הכוללת מוטציות ואמפליפיקציות. הרלוונטיות הקלינית למוטציות השונות עדיין איננה מובנת באופן מלא. לעיתים נמצאת מוטציה ב-KIT הרלוונטית לטיפולים קיימים, כגון אימטיניב, ולכן, כמו בגידולי מלנומה אקראלית, ישנה חשיבות רבה לזיהוי המוטציה בחולי מלנומה של הריריות[10][11].

טיפול

כירורגיה - כריתה כירורגית של הגידול היא האפשרות היחידה לריפוי במלנומה של הריריות. כריתה מלאה עם שוליים נקיים מהווה אתגר בגידולים אלו בשל הפיזור הרב-מוקדי ונטייתו של הגידול להתפשט לאורך השכבה הבזאלית של האפידרמיס (lentiginous spread). למרות כירורגיה מספקת, במקרים רבים ישנה הישנות באתר המחלה והופעה של מחלה גרורתית ממיתה בסמוך להישנות[12].

רדיותרפיה - טיפול בקרינה לא הוכח כמשפר הישרדות במלנומה של ריריות, אבל לקרינה תפקיד בשליטה מקומית וכטיפול פליאטיבי בגידולים גדולים וקשים. בסקירה של 54 חולים עם מלנומה של רירית פי הטבעת[13] ובעבודה רטרוספקטיבית בה נסקרו 160 חולי מלנומה של רירית ראש-צוואר[14] לקרינה הייתה השפעה על השליטה באתר המחלה הראשוני, אך ללא שיפור בהישרדות החולים.

טיפולים סיסטמיים במחלה לא נתיחה ו/או גרורתית

אימונותרפיה:

הטיפול בנוגדנים כנגד 1 PD‏ programmed cell death 1 הוא Nivolumab (אופדיבו)[5] ו-Pembrolizumab (קיטרודה)[5] ונוגדנים כנגד 4 CTLA‏ (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) - Ipilimumab (יירבוי)[5] הובילו למהפכה ולשיפור ניכר בשיעורי התגובה לטיפול ולהישרדות בחולי מלנומה עורית גרורתית. מחקרים שונים שבדקו תרופות אלו בחולי מלנומה אפשרו לגייס גם חולים עם מלנומה שמקורה בריריות. בסקירה שפורסמה בשנת 2017 דווח על 86 חולי מלנומה של ריריות שטופלו במסגרת מחקרים קליניים בניבולומאב ו-35 חולים נוספים שטופלו בשילוב של ניבולומאב ואיפילימומאב. סקירה זו הראתה שגם חולים עם מלנומה של ריריות מפיקים תועלת מאימונותרפיה, אבל התגובה האובייקטיבית שנצפתה בקבוצת חולים זו הייתה נמוכה משמעותית מהתגובה הנצפית בחולי מלנומה שמקורה בעור[15].

בטיפול בניבולומאב בלבד, שיעור התגובה האובייקטיבית שנצפתה בקבוצת החולים עם מלנומה של ריריות היה 23.3% {‏(95% CI: 14.8-33.6%) לעומת 40.9%‏ (CI: 95% 37.1-44.7%) בחולי מלנומה עורית. בטיפול המשלב ניבולומאב ואיפילימומאב שיעור התגובה האובייקטיבית שנצפה בקבוצת החולים עם מלנומה של ריריות היה 37.1% ‏(95% CI: 21.5-55.5% לעומת 60.4% (95% 54.9-65.8% :CI) בחולי מלנומה עורית[15].

ייתכן שהסיבה לתגובות הנמוכות יותר לאימונותרפיה בחולי מלנומה של ריריות לעומת מלנומה עורית היא עומס המוטציות הנמוך יותר במלנומה של ריריות (פי 10-5 פחות במלנומה של ריריות)[16].

נוכח מחקרים המצביעים על שיעורי תגובה של עד 37% בשילוב ניבולומאב ואיפילומומאב בחולים עם מלנומה של ריריות, טיפול אימונולוגי משולב מהווה אפשרות טיפולית טובה לתת-קבוצה של חולים קשים אלו.

בחולים עם התוויות נגד לטיפול משולב, גם טיפול בנוגדן כנגד1-PD עשוי להביא תועלת למטופלים.

טיפול מכוונן (ממוקד מטרה)

מוטציות בקודון V600E בגן ל-B-RAF - נדירות בחולי מלנומה של ריריות, אך כאמור לעיל ישנה חשיבות מרובה לזיהוי קיומה של מוטציה בחולים אלו מכיוון ששילוב בחוסמי BRAF וחוסמי MEK מאפשר טיפול פוטנטי בגידולים המתאפיינים במוטציה זו.

מוטציות בגן ל-KIT - ישנם דיווחים בודדים על חולים עם מלנומה של הריריות שלהם מוטציות בגן KIT שהגיבו לטיפול מכוונן כמו אימטיניב. נראה כי תועלת קלינית בטיפול באימטיניב מוגבלת לחולים להם מוטציות משפעלות או אמפליפיקציות באקסונים 11 ו-13 בגן KIT‏[6][17].

מוטציות בגן ל-NRAS - דווחו בכ-20-15% מחולי מלנומה באופן כללי, ושיעורן דומה גם במלנומות שמקורן בריריות. חוסמי MEK המשפיעים על מסלול ה-MAPK יכולים להוות טיפול אפשרי בחולים עם מוטציות ב-NRAS. לא הודגם שיפור בהישרדות עם טיפול בחוסם MEK כמונותרפיה. במחקרים קליניים נבדקת כעת אפשרות טיפול בשילוב חוסם MEK עם מעכבי PI3K‏ (phosphatidylinositide 3-kinase) או עם מעכבי CDK4/6. לאור העובדה שגנים אלו לעיתים עוברים מוטציות בחולי מלנומה של ריריות, ייתכן שדווקא הם עשויים להפיק תועלת משילוב חדש זה[16].

כימותרפיה

עד לפני מספר שנים טיפול הבחירה בחולי מלנומה היה Dacarbazine ‏(DTIC). טיפול כימי לא הדגים שיפור בהישרדות החולים ולכן ניתן רק במקרים נדירים. לעיתים, כאשר חולה נכשל בטיפולים אימונולוגיים או בטיפול מכוונן, ניתן לתת טיפול כימי, לרוב כטיפול תומך-פליאטיבי בלבד.

סיכום

מלנומות אקראליות ומוקזליות הן סוגים נדירים יחסית של מלנומה, וקיים קושי באבחון המחלה ובטיפול בה. בירור מולקולרי וטיפול מכוונן בעקבותיו, וכן טיפולים אימונתרפיים, עשויים להביא תועלת בטיפול בהן. ישנה חשיבות רבה להגברת המודעות לקיומם של גידולים אלו ולהסתמנות הייחודית שלהם בקרב הציבור הרחב והמטפלים הראשוניים בקהילה, על מנת לאפשר טיפול מוקדם ויעיל יותר במחלה זו.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Bradford PT, Goldstein AM, McMaster ML, et al. Acral lentiginous melanoma: incidence and survival patterns in the United States, 1986-2005. Arch Dermatol. 2009 Apr;145(4):427-34.
  2. ↑ Piliang MP. Acral lentiginous melanoma. Clin Lab Med. 2011 Jun;31(2):281-8.
  3. ↑ Soon SL, Solomon AR Jr, Papadopoulos D, et al. Acral lentiginous melanoma mimicking benign disease: the Emory experience. J Am Acad Dermatol. 2003 Feb;48(2):183-8.
  4. ↑ Bastian BC. The molecular pathology of melanoma: an integrated taxonomy of melanocytic neoplasia. Annu Rev Pathol. 2014;9:239-71.
  5. ↑ 5.0 5.1 5.2 5.3 או תרופות המכילות חומר פעיל דומה, בעלות שמות מסחריים אחרים.
  6. ↑ 6.0 6.1 Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al. KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA. 2011 Jun 8;305(22):2327-34.
  7. ↑ Lian B, Cui CL, Zhou L, et al. The natural history and patterns of metastases from mucosal melanoma: an analysis of 706 prospectively-followed patients. Ann Oncol. 2017 Apr 1;28(4):868-73.
  8. ↑ Johnson DB, Carlson JA, Elvin JA, et al. Landscape of genomic alterations (GA) and tumour mutational burden (TMB) in different metastatic melanoma (MM) subtypes. J Clin Oncol. 35(15_suppl) 2017 May 20: 9536.
  9. ↑ Tyrrell H, Payne M. Combatting mucosal melanoma: recent advances and future perspectives. Melanoma Manag. 2018 Oct 8;5(3):MMT11.
  10. ↑ Carvajal RD, Lawrence DP, Weber JS, et al. Phase II study of nilotinib in melanoma harboring KIT alterations following progression to prior KIT inhibition. Clin Cancer Res. 2015 May 15;21(10):2289-96. Epub 2015 Feb 18.
  11. ↑ Hayward NK, Wilmott JS, Waddell N, et al. Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes. Nature. 2017 May 11;545(7653):175-80. Epub 2017 May 3.
  12. ↑ Nilsson PJ, Ragnarsson-Olding BK. Importance of clear resection margins in anorectal malignant melanoma. Br J Surg. 2010 Jan;97(1):98-103.
  13. ↑ Kelly P, Zagars GK, Cormier JN, et al. Sphincter-sparing local excision and hypofractionated radiation therapy for anorectal melanoma: a 20-year experience. Cancer. 2011 Oct 15;117(20), 4747-55. Epub 2011 Mar 28.
  14. ↑ Benlyazid A, Thariat J, Temam S, et al. Postoperative radiotherapy in head and neck mucosal melanoma: a GETTEC study. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2010 Dec;136(12):1219-25.
  15. ↑ 15.0 15.1 D’Angelo SP, Larkin J, Sosman JA, et al. Efficacy and safety of nivolumab alone or in combination with ipilimumab in patients with mucosal melanoma: a pooled analysis. J Clin Oncol. 2017 Jan 10;35(2):226-35. Epub 2016 Nov 7.
  16. ↑ 16.0 16.1 Furney SJ, Turajlic S, Stamp G, et al. Genome sequencing of mucosal melanomas reveals that they are driven by distinct mechanisms from cutaneous melanoma. J Pathol. 2013 Jul;230(3):261-9.
  17. ↑ Guo J, Si L, Kong Y, et al. Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol. 2011 Jul 20;29(21):2904-9. Epub 2011 Jun 20.

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר שרון מרימס, ד"ר מרדכי אבנר - מכון שרת לאונקולוגיה, המרכז הרפואי הדסה עין כרם, ירושלים


פורסם בכתב העת "במה", מאי 2020, גיליון מספר 23, האגודה למלחמה בסרטן, עמודים 54-51