כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק טיפול בתופעות לוואי של חוסמי CTLA4 וחוסמי PD1 - Treatment of side effects of CTLA4 blockers and PD1 blockers
| טיפול בתופעות לוואי של חוסמי CTLA4 וחוסמי PD1 | ||
|---|---|---|
| ||
| יוצר הערך | ד"ר נעם אסנה | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מלנומה
מבוא
אימונותרפיה מודרנית עם מעכבי נקודות בקרה מגבירה את התגובה החיסונית הטבעית של הגוף נגד הסרטן. בדומה לטיפולים כימיים ותרופות מכווננות )ממוקדות מטרה, האימונותרפיה עלולה לגרום לתופעות לוואי, אבל במקרה זה הן שונות לחלוטין. הן נוצרות על ידי סוג של תגובה אוטואימונית, בתיווכם של כל מרכיבי התגובה החיסונית, ולכן מחייבות אסטרטגיות ניהול שונות. לתרופות המכווננות ל-4-CTLA ול- 1-PD יש פרופיל תופעות לוואי שונה זו מזו, אולם בסך הכל הן נחשבות חופפות מבחינת המנגנון ]1[. היות ואימונותרפיה היא צורת טיפול חדשה, עדיין אין מידע מלא על רעילותן לטווח ארוך ומעבר לסיום הטיפול. תופעות הלוואי הן בדרך כלל מתונות והפיכות, במיוחד כאשר הן מדווחות ומטופלות בתחילתן. לרוב הן מופיעות בתוך כמה שבועות ועד שלושה חודשים מתחילת הטיפול, אבל גם יכולות להתמיד או להופיע בכלל לאחר סיום הטיפול. תוארה גם רעילות בתוך ימים ספורים. הנפוצות ביותר הן תופעות עוריות או במערכת העיכול. האסטרטגיה החשובה והיעילה ביותר לניהול קליני של החולה הוא זיהוי מוקדם והתערבות מהירה. לכן חשוב להדריך את החולה לדווח על כל תופעה חדשה או כזו שהיא קיימת וכעת החמירה.
תסמינים ודרגות חומרה
המפתח לטיפול ברעילות האימונותרפיה הוא איתור תסמינים )סימפטומים( מוקדם והגדרה מדויקת של דרגת הפגיעה. כל מערכת בגוף יכולה לפתח תהליך דלקתי אוטואימוני )IRAE( אך לרוב מופיעים תסמינים בעור, בריאות ובמעי הגס וכן בכבד ובמערכת האנדוקרינית )כגון בלוטת יותרת המוח ובלוטת התריס(. יש לעיתים תופעות לוואי ללא תסמינים ברורים בשלב מוקדם. מאחר שהתהליך האוטואימוני יכול לפרוץ בכל עת במהלך הטיפול ולפעמים גם לאחר סיומו, יש לשים לב למגוון תסמינים ]2[:
- תסמינים כלליים: עייפות היא תופעת לוואי נפוצה ואם היא ממושכת יש לשלול תירואידיטיס, היפופיזיטיס או הפרעות אנדוקריניות אחרות.
- עור: פריחה נרחבת או גירוד.
- מערכת העיכול: שלשול דמי או רירי או כאבי בטן חמורים.
- מערכת אנדוקרינית: עייפות, ירידה במשקל, בחילות/הקאות, צמא מוגזם או תיאבון מוגזם ו/או השתנה תכופה.
- מערכת הנשימה: קוצר נשימה, שיעול.
- תסמינים ששכיחותם נמוכה באופן יחסי: כאב ראש, בלבול, חולשת שרירים או כאב, קהות, מפרקים כואבים או נפוחים, חום ממקור לא ידוע, נטייה לחבלות מדממות, איבוד ראייה ]3[.
באופן כללי, תופעת הלוואי השכיחה ביותר עבור שני סוגי התרופות היא דרמטיטיס, ואילו קוליטיס ותהליכים דלקתיים במערכת העיכול נפוצים יותר עם מעכבי 4-CTLA, ופנאומוניטיס ותירואידיטיס נפוצים יותר עם מעכבי 1-PD. הפטיטיס מופיעה בשכיחות דומה בשני סוגי התרופות. טיפול משולב של מעכב 4-CTLA יחד עם מעכב 1-PD מגדיל את הסיכון לחוות תופעת לוואי אחת או יותר.
סיווג תופעות הלוואי נעשה בדירוג חומרה (Grade(, בסולם של 4-1. דרגות 2-1 הן תופעות לוואי מתונות, דרגה 3 - חמורות, ודרגה 4 - חמורות מאוד. עם זאת, הקריטריונים המדויקים המשמשים להקצאת דרגה לתופעת לוואי מסוימת מפורטים בהתאם למערכת ולמגוון קריטריונים. דוגמאות לדירוג תופעות הלוואי השכיחות באימונותרפיה:
דרמטיטיס
דרגה 1: פריחה המכסה פחות מ-10% משטח פני הגוף )BSA( עם או ללא תסמינים נוספים. דרגה 2: פריחה המכסה 30-10% משטח פני הגוף עם או ללא תסמינים, כאלו המשפיעים על היכולת של המטופל לנהל משטר חיים נורמליים. דרגה 3: פריחה המכסה מעל 30% משטח פני הגוף עם או ללא תסמינים, כאלו המשפיעים על היכולת של המטופל לטפל בעצמו. דרגה 4: פריחה המכסה מעל 30% משטח פני הגוף עם זיהום או סיבוכים אחרים, המחייבים אשפוז במסגרת יחידה לטיפול נמרץ בבית החולים. שלשולים דרגה 1: פחות משלושה אירועים ביום, ביחס למצב החולה לפני תחילת הטיפול. החולה באופן כללי מרגיש טוב. דרגה 2: בין ארבעה לשישה אירועים ביום, ביחס למצב החולה לפני תחילת הטיפול, או כאבי בטן, או דם בצואה, או בחילות, או אותם תסמינים גם בלילה. דרגות 4/3: מעל שישה אירועים ביום, ביחס למצב החולה לפני תחילת הטיפול, או תסמינים המתרחשים בתוך שעה אחת לאחר אכילה. הגדרת הזמן חלה גם על חולים עם דרגה 1 או 2 שיש להם גם תסמינים אחרים כגון התייבשות, חום או טאכיקרדיה. תופעות לוואי אחרות מדורגות באופן דומה, חלקן כוללות קריטריונים רלוונטיים לכל מערכת בגוף, חלקן כוללות ערכים של בדיקות מעבדה ]4[. עקרונות הטיפול עקרונות כלליים א.תופעות בדרגה 1 או דרגה 2 מתייחסות למצבים קליניים המנוהלים בדרך כלל מבלי להפריע לשגרת הטיפול ומבלי להפסיקו. הטיפול הוא בתסמינים בלבד. לגבי דרגה 1 יש להמשיך בטיפול עם מעקב צמוד אחרי החולה. מקרים חריגים הם מספר תופעות לוואי נוירולוגיות, המטולוגיות וקרדיאליות. במקרה של רעילות בדרגה 2 יש לעכב את חידוש הטיפול עד שהתסמינים או ערכי המעבדה יחזרו לפחות לדרגה 1. ניתן לטפל בסטרואידים עם פרדניזון - Prednisone במינון התחלתי של 1-0.5 מ"ג/ק"ג/יום. ב.בחולים עם תסמינים מתמשכים בדרגה 2 יש לעכב מתן טיפול אחד או יותר )יחד עם טיפול סימפטומטי(, עד שהתסמינים שלהם ישתפרו. ג. בחולים עם תסמינים חמורים בדרגה 3 או חמורים מאוד בדרגה 4, הטיפול האימונותרפי בדרך כלל מופסק והטיפול בתופעת הלוואי עצמה יינתן בשיתוף עם מומחה נוסף. לדוגמה, דרמטולוג יהיה שותף לטיפול בחולה עם תסמיני עור חמורים. ד.בחולים עם תסמינים בדרגה 3 יש לעכב את מתן הטיפול האימונותרפי ולטפל באמצעות פרדניזון פומי במינון גבוה 2-1 מ"ג/ק"ג/יום Methylprednisolone - או מתילפרדניזולון )סולומדרול® -®Solu-Medrol / דפומדרול® - ®Depo-Medrol(* תוך-ורידי באותו מינון. מינון הסטרואידים יופסק בהדרגה במשך 6-4 שבועות. אם התסמינים אינם משתפרים בתוך 72-48 שעות בטיפול, ניתן להתחיל טיפול אנטי-דלקתי עם אינפיקסימאב -Infliximab )רמיקייד® - .*)Remicade® ה.כאשר התסמינים ו/או ערכי המעבדה חוזרים מדרגה 3 לדרגה 1 לפחות, ניתן לחדש את הטיפול האימונותרפי. עם זאת, בחולים שפיתחו את הרעילות מוקדם יש לעשות זאת בזהירות. ו. אין המלצה לבצע הפחתת מינונים. ז. תופעות לוואי בדרגה 4 מחייבות הפסקה מוחלטת של הטיפול האימונותרפי, למעט במקרה של תופעות במערכת האנדוקרינית, אשר נשלטות היטב על ידי טיפול תרופתי חלופי. ח.בחולים עם סימפטומים מתמשכים בדרגה 3 או 4 שמטופלים בסטרואידים או בתרופות אנטי דלקתיות, נראה כי אין פגיעה ביעילות הטיפול האימונותרפי עצמו ]5[. טיפול בתופעות לוואי נדירות תסמינים נוירולוגיים - הנתונים ממחקרים קליניים רבים מראים כי תופעות לוואי אלו מופיעות רק בכ-6-4% מהחולים שטופלו במעכבי 4-CTLA או מעכבי 1-PD. בחולים שטופלו במשלב של שתי התרופות השכיחות עולה ל-12%. הביטוי הקליני רחב: החל בחולשת שרירים, ישנוניות וחולשה וכלה באנצפלופטיה קשה, שיתוק שרירי נשימה ועוד. הטיפול במצבים בדרגה 2 ומעלה מבוסס על סטרואידים במינונים גבוהים במתן פומי או תוך ורידי. תסמינים ראומטולוגיים - כאבי שרירים בעוצמה קלה או בינונית מתרחשים ב-12-2% מהמטופלים. השכיחות גבוהה יותר בטיפול עם מעכבי 1-PD. הטיפול הוא בעיקרו מתן אנלגטיקה פומית )במצב של תסמינים קלים עד בינוניים(, מתן סטרואידים פומיים במינון נמוך )תסמינים מתונים( או סטרואידים במינון גבוה פומי או תוך-ורידי. לעיתים יש צורך בתרופות אימונוסופרסיביות. לעיתים יש צורך בהפסקה זמנית או מוחלטת של הטיפול האימונותרפי. תסמינים נפרולוגיים - שכיחותם נמוכה ומוערכת בפחות מ-1% מהמטופלים עם מעכבי 4-CTLA או מעכבי 1-PD . השכיחות עולה לכ-5% בטיפול משולב של שני סוגי המעכבים. פגיעה משמעותית בתפקוד הכליות מחייבת סטרואידים בעירוי תוך-ורידי, הפסקת האימונותרפיה ובמקרים קיצוניים טיפול נפרולוגי תומך. תסמינים קרדיאליים - שכיחותם נמוכה מ-1% בקרב המטופלים באימונותרפיה, אך יכולות להופיע הפרעות קרדיאליות מסוגים רבים. מומלץ להפנות את החולים בשלב מוקדם לקרדיולוג, להתחיל טיפול בסטרואידים במינון גבוה או בתרופות אימונוסופרסיביות, בהתאם לחומרת הפגיעה ]6[.
רשימת ספרות
1. June CH, Warshauer JT, Bluestone JA. Is autoimmunity the Achilles’ heel of cancer immunotherapy? Nat Med. 2017 May 5;23(5):540-47.
2. Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol. 2016 Apr 1;27(4):559- 574.
3. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142.
4. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2018 Feb 14:1714-68.
5. Boutros C, Tarhini A, Routier E, et al. Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Aug;13(8):473-486. Epub 2016 May 4.
6. Kamta J, Chaar M, Ande A, et al. Advancing cancer therapy with present and emerging immuno-oncology approaches. Front Oncol. 2017 Apr 18;7:64.
ביבליוגרפיה
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר נעם אסנה - מנהל המכון האונקולוגי, המרכז הרפואי ברזילי, אשקלון