כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק בירור גנטי למטופלים עם חשד לתסמונת לינץ׳
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| בירור גנטי למטופלים עם חשד לתסמונת לינץ׳ | ||
|---|---|---|
| ' | ||
| יוצר הערך | ד"ר יעל גולדברג | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – גנטיקה, תסמונת לינץ'
מבוא
תסמונת הנרי לינץ' (Lynch Syndrome) או בשמה הקודם HNPCC (Hereditary non-polyposis colorectal cancer), היא המצב התורשתי הנפוץ ביותר הכרוך בסיכון מוגבר לסרטן המעי הגס. שכיחותה נאמדת בכ-1:500 באוכלוסייה הכללית [1]. התסמונת אחראית לכ-5-3% מהמקרים של סרטן המעי הגס, ולשיעור גבוה יותר של גידולי המעי בגיל צעיר. תסמונת לינץ' מורשת באופן אוטוזומלי דומיננטי. היא נגרמת כתוצאה ממוטציה באחד מהגנים השייכים למערכת MMR (Mismatch Repair) .
לנשאים של תסמונת לינץ' יש מוטציה באחד משני העותקים של הגן. לרוב הם ירשו מוטציה זו מאחד מהוריהם. בכל אחד מתאי הגוף של הנשאים יש עותק אחד תקין של הגן ועותק אחד 'מוטנטי' (עם המוטציה). לכן יש להם סיכון של 50% להוריש את המוטציה לכל אחד מילדיהם, וקיים סיכון של 50% שאחיהם ואחיותיהם נשאים גם כן. קיים מצב נדיר מאוד של "תסמונת לינץ' רצסיבית", בה החולה ירש שני עותקים לא תקינים של הגן, משני הורים נשאים. תסמונת זו מכונה C-MMRD, והיא כרוכה בתחלואה אונקולוגית רבה כבר בילדות.
תסמונת לינץ' כרוכה בסיכון גבוה לסרטן המעי (עד 80%), לסרטן הרחם (עד 80%), לאורך החיים, ולגידולים נוספים במערכת העיכול (לבלב, קיבה, מעי דק), לסרטן במערכת השתן, השחלות והמוח. מתפרסמים נתונים המעידים על סיכון מעט מוגבר גם לסרטן השד[2], [3].
הידע על אודות נשאות של תסמונת לינץ' מאפשר מעקב נכון ומניעה. מעקב קפדני מאפשר מניעה של עד 90% מהמקרים של סרטן המעי, ומאפשר גם מניעה של גידולים גינקולוגיים. מדובר במספרים מרשימים וגבוהים מאוד, ולכן אבחון נשאות של תסמונת לינץ' הוא המפתח למניעה של סרטן בקרב אוכלוסייה בה הסיכון לחלות מלכתחילה גבוה מאוד.
ההמלצות לבירור חשד לתסמונת לינץ'
קיימות מספר הגדרות המסייעות באבחון של תסמונת לינץ':
- הקריטריונים של אמסטרדם (Amsterdam Criteria): לפחות שלושה בני משפחה חולים, משני דורות עוקבים, כשאחד מהם חלה לפני גיל 50 (קל לזכור את הכללים על פי המספרים: 1-2-3). אם אדם עונה על שלושת התנאים, הרי שהחשד בתסמונת לינץ' גבוה [4] [5].
- הקווים המנחים של בת׳סדה (Bethesda Guidelines): המטופל צריך לענות על אחד מהתנאים הבאים: סרטן מעי לפני גיל 50, שני גידולי לינץ' אצל אותו אדם (סינכרונים או מטאכרונים), חותמת גנטית של Microsatellite instability) MSI) בגידול אצל חולה צעיר מ-60, או סיפור משפחתי חשוד [6].
בעבר הומלץ על בירור בחשד לתסמונת לינץ' לכל מי שעונה על הדרישות המפורטות בקווים אלו. עם זאת, כיום ידוע שהיצמדות לקווים המנחים מחטיאה מספר משמעותי ביותר של נשאים של התסמונת, ולכן ההמלצות במקומות רבים בעולם הן לבצע Reflective Screening לכל חולי סרטן המעי והרחם, כלומר לבצע בדיקה ייחודית ברקמת הגידול לכל מי שחלה, ואם בדיקה זו חיובית, להמשיך לבירור גנטי, כמפורט למטה.
בדיקה של Reflective Screening מבוצעת במספר מצומצם של בתי חולים בארץ, ואינה כלולה עדיין בסל הבריאות.
אבחון הנשאות של תסמונת לינץ'
הגנים הידועים השייכים למערכת 1-MMR הם hMSH2, hMSH6, hMLH1, hPMS2. גנים אלו מזהים טעויות ברצפים, המכונים "רצפי לוויין" (microsatellites), ומובילים לתיקונן במידת הצורך ברקמות התקינות רצפי הלווין יציבים. ברקמות גידוליות שעברו התמרה על רקע אובדן פעילות ^MMR genes, רצפי הלוויין לא יציבים, ותבנית הרצפים בגידול אינה יציבה - MSI.
ניתן לאבחן נשאות של תסמונת לינץ' במספר דרכים:
- זיהוי מוטציה ברקמה תקינה - נשאים של התסמונת הם הטרוזיגוטים למוטציה באחד משני העותקים של הגן, כך שניתן לזהות מוטציה בדגימת דם או בדגימת רוק
- בדיקת המוטציה החשודה - אם ידועה מוטציה במשפחה, או ידועה מוטציה נפוצה בקבוצה אתנית אליה שייך המטופל, ניתן לבדוק את המוטציה החשודה. בדיקה זו פשוטה ועלותה נמוכה. ידועות כיום מספר מוטציות נפוצות באוכלוסייה בישראל: באשכנזים, ביהודים ממוצא פרס, ביוצאי גיאורגיה ואתיופיה ובקרב דרוזים ממספר כפרים בצפון הארץ [7].
- בדיקה גנטית רחבה - מבוצעת בעיקר בטכנולוגיה של NGS (Next Generation Sequencing). יתרונה הגדול הוא בכך שהיא מאפשרת בדיקה של מספר גנים חשודים בו זמנית. לא תמיד הבדיקה מסוגלת לזהות מוטציות מסוג 'חסרים/תוספות' גדולים. כשיש צורך לבדוק מוטציות מסוגים אלו, יש לכוון את המעבדה הבודקת או להשתמש בשיטה אחרת. חלק מהתוצאות המתקבלות בריצופים אינן מאופיינות באופן ברור בשלב זה. חלק מהווריאנטים הגנטיים מוגדרים כ-Unknown significance. במקרים אלו, הפתוגניות של השינוי לא הוכחה, ולא ניתן לייחס לו משמעות. מקרים אלו דורשים המשך מעקב, ולעיתים בדיקות נוספות.
- בדיקה של רקמת הגידול - כפי שהוסבר במבוא, ברקמה גידולית שהתפתחה על רקע היעדר תפקוד של מערכת ה-MMR נראית "חותמת "חודית". כיוון שברקמת הגידול גם העותק השני של הגן "נפגם", החלבון לא יתבטא, וצביעה אימונוהיסטוכימית תדגים היעדר ביטוי שלו. בנוסף, רצפי הלוויין ברקמה הגידולית יהיו "לא יציבים", כלומר תתקבל תבנית של MSI-H (High Microsatellite Instability).
בדיקות הגידול הן בדיקות סינון לתסמונת לינץ'. אם הן חיוביות, כלומר מדגימות היעדר ביטוי ו/או חוסר יציבות, הן יעלו חשד לנשאות, אך הן אינן פתוגנומוניות. בחלק משמעותי מהגידולים המאופיינים בתבנית זו, אובדן תפקוד ה-MMR התרחש על רקע שינוי סומטי, מתילציה של הגן hMLH1, או על שתי מוטציות שהתרחשו רק ברקמת הגידול לכן, בדיקת הגידול מהווה רק בדיקת סינון, ואם היא חיובית יש להמשיך בבדיקות נוספות ברקמה הגידולית ובבירור הגנטי של המטופל.
בחלק משמעותי מהמקרים החשודים בתסמונת לינץ', לא מצליחים לאתר מוטציות. איתור המוטציה בחולה חיוני גם בכדי לאשר את האבחנה הקלינית/פתולוגית באופן ברור, וגם כדי לאפשר בדיקת בני משפחה בריאים. אנו ממליצים על מעקבים מחמירים אצל בני המשפחה אם לא ניתן לבצע בהם בדיקה אבחנתית, וממליצים לחולים לשוב לייעוץ חוזר בכדי לאפשר בדיקות מתקדמות וייחודיות כשניתן, כיוון שהטכנולוגיה הגנומית מתפתחת ומשתנה.
סיכום
חשיבות האבחון של תסמונת לינץ' לא מוטלת בספק. מדובר במצב נפוץ, הכרוך בתחלואה גבוהה ביותר, שניתנת ברובה למניעה אם רק נבצע את המהלכים הידועים והדרושים. האבחון הגנטי מתבצע דרך בדיקה גנטית של דם או רוק, ולעיתים נסמך על בדיקות סינון ברקמת הגידול אבחון הנשאים הוא תנאי מפתח לבדיקת כל בני המשפחה, ולזיהוי פרטים בסיכון. לצערנו, עדיין אין די מודעות לאפשרות, לחשיבות ולתועלת שבאבחון נשאים.
ביבליוגרפיה
- ↑ Hampel H, de la Chapelle A. How do we approach the goal of identifying everybody with Lynch syndrome? Fam Cancer. 2013 Jun;12(2):313-7.
- ↑ Goldberg M, Bell K, Aronson M, et al. Association between the Lynch syndrome gene MSH2 and breast cancer susceptibility in a Canadian familial cancer registry. J Med Genet. 2017 Aug 4. pii: jmedgenet-2017-104542. [Epub ahead of print].
- ↑ Harkness EF, Barrow E, Newton K, et al. Lynch syndrome caused by MLH1 mutations is associated with an increased risk of breast cancer: a cohort study. J Med Genet. 2015 Aug;52(8):553-6. Epub 2015 Jun 22.
- ↑ Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, et al. The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum. 1991 May;34(5):424-5.
- ↑ Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, et al. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology. 1999 Jun;116(6):1453-6.
- ↑ Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst. 2004 Feb 18;96(4):261-8.
- ↑ Goldberg Y, Barnes-Kedar I, Lerer I, et al. Genetic features of Lynch syndrome in the Israeli population. lin Genet. 2015 Jun;87(6):549-53. Epub 2014 Nov 28.
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יעל גולדברג - מכון רקנאט׳ לגנטיקה, המרכז הרפואי רבין, קמפוס בילינסון, פתח תקווה