המדריך לטיפול בסוכרת - תרופות עתידיות ממשפחת האינקרטינים לטיפול בהשמנה וסוכרת - Incretin group drugs for treatment of obesity and type 2 diabetes

		הערך נמצא בשלבי עבודה: כדי למנוע התנגשויות עריכה ועבודה כפולה אתם מתבקשים שלא לערוך ערך זה בטרם תוסר הודעה זו, אלא אם כן תיאמתם זאת עם מניחי התבנית. בקשה זו מופנית גם לעורכים רפואיים.
		העורכים מבקשים להמתין עם עריכת הערך עד להוספתו לרשימת הערכים ב"ניהול עבודה ויקי".	שיחה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

המדריך לטיפול בסוכרת
מאת המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות. עורכים מדעיים: ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ׳ איתמר רז

פרק ראשי

תת הפרק הבא תת הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #3.9: המדריך לטיפול בסוכרת - תרופות עתידיות ממשפחת האינקרטינים לטיפול בהשמנה וסוכרת - Incretin group drugs for treatment of obesity and type 2 diabetes

הדפס

המדריך לטיפול בסוכרת
שם המחבר	ד״ר רועי אלדור
שם הפרק	תרופות עתידיות ממשפחת האינקרטינים לטיפול בהשמנה וסוכרת
עורך מדעי	פרופסור איתמר רז
מאת	המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות
מועד הוצאה	2022
מספר עמודים	614

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אינקרטינים, טיפול בסוכרת

האתגר הגדול בפיתוח תרופות הוא מציאת המינון הנכון. המתח המתמיד בין יעילות מרבית לתופעות לוואי מכתיב את המינון הסופי בו תינתן התרופה. תרופה יעילה הגורמת לתופעות לתאי משמעותית; לא תילקח על ידי המטופל ולא תירשם על ידי המטפל. השיקול בין תועלת התרופה לתופעות לוואי מהווה את הגורם המשמעותי ביותר בהפיכת תכשיר לתרופה מוצלחת.

תרופות ממשפחת ה-1-GLP

משלבי הפיתוח המוקדמים, תכשירים ממשפחת ה-1-GLP הושפעו משיקולי בחירת המינון הנכון. נקח לדוגמא את לירגלוטייד. כבר במחקרי פאזה ראשונה, כאשר לירגלוטייד ניתן במינון עולה נצפו תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות משמעותיות שהשפיעו על ההחלטות לגבי מינון התרופה שנחקר בשלבים מאוחרים יותר. בנוסף, כאשר מתייחסים באופן מובהק להשפעתן על הלבלב בהורדה מהירה של המוגלובין מסוכרר, המינון היעיל הינו בין 0.6 מ״ג ל-1.2 מ״ג עם הבדלים מועטים רק בחלק מהמחקרים בין 1.2 מ״ג ל-1.8 מ״ג. כך קרה שעם צאתה לשוק, המינון המומלץ של לירגלוטייד (victoza) היה 1.2 מ״ג. במסמכי ההגשה לרשות התרופות הארופאית, תוהה הרגלוטור האירופאי בכתב מדוע זקוקים למינון הגבוה מ-0.6 מ״ג שהראה יעילות דומה לסולפונילאוריה2. חלפו שנים והתרופה לירגלוטייד במינון 3 מ״ג נחקרה בסדרת מחקרי SCALED בהשמנה הן בסוכרתיים והן בלא סוכרתיים. בהשוואה ל-1.8 מ״ג שאושר לטיפול בסוכרת, 3 מ״ג לירגלוטייד גרם לירידה מובהקת הן במשקל (~2 ק״ג) והן בסוכר (הבדל מובהק של 0.19 3(Aic. הפעם תהה הרגולטור הארופאי מדוע לא נחקרו מינונים הגבוהים מ-3 מ״ג שעלולים להיות אף יותר יעילים הן בהורדת משקל והן בהורדת המוגלובין מסוכרר4. במידה והיתה מפותחת היום לסוכרת ברור שהמינון הנבחר של לירגלוטיד לטיפול בסוכרת היה 3 מ״ג (או לפחות 3 מ״ג כפי שהציע הרגולטור הארופאי).

על סמך המידע המוקדם שנאסף על תכשירי ה-1-GLP נוצרה תאוריה שהנחתה את פיתוח תרופות אלו: בעוד שההשפעה הלבלבית הישירה בהפרשת אינסולין של תכשירי ה-1-GLP מגיעה ליעילות מירבית במינון נמוך יחסית, ככל שעולים במינון מקבלים ירידה גדולה יותר במשקל ומאידך יותר תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות5. עם זאת, התצפית הקלינית ומחקרים מאוחרים יותר אינם מתיישבים עם תאוריה זו באופן מלא. בעד שמינונים עולים של 1-GLP אכן כרוכים ביותר ירידה במשקל, תופעות הלוואי הבטניות שכה השפיעו על פיתוח תרופות אלו אינן קשורות בהכרח למינון אלא לקצב הטיטרציה של התרופה. במחקרי פיתוח תכשירים המשלבים ביחס קבוע אינסולין/ 1-Fixed ratio combination) GLP) נצפה שהשילוב גורם לתופעות לוואי בטניות בשיעור דומה לזה של אינסולין6׳’. ז״א, כאשר 1-GLP ניתן בטיטרציה איטית כפי שנותנים אינסולין, כמעט לא נגרמות תופעות לוואי בבחילה, הקאה וכד׳. בנוסף, התגובה של המטופלים ל-1-GLP אינה זהה. חלק מהמטופלים יגיבו לתכשירים בירידה ניכרת במשקל וחלק לא. חלק מהמטופלים ירדו במשקל במינון נמוך של התרופה וחלק לא ירדו כלל גם במינון הגבוה ביותר. לדוגמא, במחקרי SCALE כ-14.4% מהמטופלים ירדו יותר מ-15% במשקל (ירידה במשקל השקולה לזו הנצפת בניתוח טבעת) בעד כ~37% ירדו פחות מ-5% במשקל8. במחקר שבוצע בסן אנטוניו במעבדתו של פרום׳ דה פרונזו ניתן אקסנטייד תוך ורידי למתנדבים בריאים’. במהלך המחקר חלק מהמטופלים הקיאו וחלק חשו בטוב. בפענוח התוצאות נמצאה אסוציאציה מובהקת בין רגישות גבוהה ל-1-GLP לבין רגישות גבוהה לאינסולין, כפי שנמדדה בקלאמפ היפר-אינסולינמי (Unpublished data). תהליך זה מרמז על תנגודת ל-1-GLP כתהליך פתולוגי המלווה תנגודת לאינסולין ומופיעה כבר באנשים בריאים, ללא סוכרת או טרום־סוכרת.