פניטואין - Phenytoin

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
פניטואין
Phenytoin
שמות אחרים	Dilantoin , diphenylhydantoin.
מעבדה	כימיה בדם
תחום	תכשיר כנגד פרכוסים.
טווח ערכים תקין	טווח ריכוזים טיפולי: סך PHT 10.0-20.0 מיקרוגרם/מ"ל; ערך קריטי –מעל 30.0 מיקרוגרם/מ"ל, PHT חופשי = 1.0-2.0 מיקרוגרם/מ"ל. ערך קריטי של PHT חופשי -2.5 מיקרוגרם/מ"ל.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

ניטור של ריכוז טיפולי של סך ושל פניטואין חופשי: פניטואין חופשי הוא האינדיקטור הטוב ביותר של ריכוז טיפולי בכשל של הכליות.

מידע קליני

פניטואין היא התרופה הטובה ביותר לטיפול ומניעה של TONIC-CLONIC ושל פרכוסים פסיכומוטריים. אם פניטואין כשלעצמו לא מונע פעילות פרכוסית, הוספה משולבת של PHENOBARBITAL יעילה לרוב. הטיפול ההתחלתי עם פניטואין מתחילה במינונים של 100–300 מיליגרם/יום במבוגרים, או 4 מיליגרם/יום/ ק"ג משקל גוף בילדים. כיוון שספיגת PHT משתנה באופן בו התכשיר מציג קינטיקה zero-order לא-ליניארית, המינון חייב להיות מותאם תוך 5 ימים תוך מדידת ריכוזיו בנסיוב. הזמינות הביולוגית המושגת בנטילה פומית היא בין 80-95% והיא תלויה בדיאטה.

מקרים של אלה עם סימני השפעה במוחון הקטן, 13% הראו התפוגגות הסימנים תוך שנה, 72% מהמקרים הראו מצוקה שארית, ו-14% נפטרו. מחקר זה הראה שברוב המטופלים ב-PHT עם בעיות בתפקוד המוחון, רמות PHT בנסיוב היו מעל לריכוז האופטימלי.

Phenytoin מפגין פרמקו-קינטיקה של zero order, ולפיכך שיעור הפינוי של התכשיר תלוי בריכוזו בדם. לכן ל-PHT אין תקופת מחצית-חיים קלאסית כמו תרופות אחרות. בריכוז בדם של 15 מיקרוגרם/מ"ל, כמחצית מהתכשיר בגוף המטופל תורחק תוך 20 שעות. כאשר ריכוז PHT בדם פוחת גדל קצב פינויו מהגוף. רוב ה-PHT בדם (90%) נמצא קשור לאלבומין. הפרמקו-קינטיקה של PHT מושפעת משמעותית מתרופות אחרות. לדוגמה, PHT ו-phenobarbital ניתנים לעיתים קרובות במשולב, והשפעול של אנזימי P450 יגביר את השיעור לפיו PHT עובר מטבוליזם ומתפנה. למצב של uremia יש השפעה דומה על קישור PHT לחלבונים ב-uremia תוצרי לוואי של מטבוליזם נורמלי מצטברים ונקשרים לאלבומין, דוחים ממנו את PHT ומגבירים את אחוז ה-PHT החופשי הפעיל ביולוגית. טיפול משולב של PHT ביחד עם חומצה ולפרואית, שגם לה השפעה אנטי-אפילפטית, משנה את ריכוזי PHT בדם.

ריכוז PHT חופשי בדם הוא האינדיקטור הטוב ביותר לתרפיה ראויה. בכשל של הכליות, ההזדמנות של PHT חופשי להתפנות פוחתת באופן משמעותי, והתוצאה היא שגם רמת PHT קשור וגם PHT חופשי מוגברות כאשר ריכוז ה-PHT החופשי גדל מהר יותר מאשר PHT הקשור במקרים אלה. מינון PHT חייב להיות מופחת כדי להימנע מטוקסיות. הטוקסיות היא פועל יוצא של המטבוליזם של PHT. הגדלות קטנות של המינון של PHT יכולות להביא להגברות מאוד גדולות של ריכוזו בדם, ולגרום לסימנים מוקדמים של טוקסיות כגון ניסטגמוס, שיגשון, ו-dysarthria. טוקסיות חמורה מתאפיינת על ידי רעד, היפר-רפלקסיה, רדימות ותרדמת. המינון של PHT צריך להיות מותאם להשגת מצב של stady state של סך-PHT בין 10–20 מיקרוגרם/מ"ל, וריכוז PHT חופשי בין 1.0-2.0 מיקרוגרם/מ"ל. תחום הריכוזים הנורמלי של PHT חופשי ביחס לסך-PHT הוא 8-14%. PHT נמצא ברשימת התרופות החיוניות של ה-WHO. בשנת 2020 PHT נמצא במקום ה-260 בין התרופות הנרשמות ביותר בארצות הברית, עם מעל מיליון תרשימים (Joiner וחב' ב-J Neurosurg משנת 2018).

PHT הלב וכלי הדם

עירוי ורידי מהיר של PHT עלול לגרום ללחץ-דם נמוך, ולקצב לב לא נורמלי. אין לבצע עירוי של PHT בקצב הגדול מ-50 מיליגרם/דקה במבוגרים, ובקצב הגדול מ-1–3 מיליגרם/ק"ג/דקה (או 50 מיליגרם/דקה הנמוך בין השניים) בילדים. ניטור הלב חייב להתבצע במהלך או לאחר עירוי של PHT. בגלל סיכונים אלה עדיף לצרוך PHT באופן פומי, אם הדבר אפשרי (לקוח מ-Dilantin Toxicity ב-Family Practice Notebook משנת 2014).

נתונים אזהרתיים

במקרים של מחלת כליות אין להתחיל בהעמסה פומית של PHT. יש לנהוג במתן מינון של התנהלות רגילה, ולאחר מכן להתאים את המינון כנדרש. במקרים של מחלת כבד לא מומלץ להתחיל במינון העמסה פומית. יש תת-מינון מופחת של התנהלות רגילה. לא מומלץ להמליץ על PHT לנשים מיניקות, כיוון שהתכשיר עלול להופיע בחלב האם. מתן עירוי של PHT אינו מומלץ במקרים של מטופלים עם sinus bradtcardia, או עם sinoartrial block, או עם דרגה שנייה או שלישית של חסימה אטריו-ונטריקולרית, או באלה עם תסמונת Stokes-Adams, או באלה עם רגישות-יתר ל-PHT. יש להימנע מהזרקת PHT אלא אם כן הדבר מתחייב, כיוון שהזרקה זו עלולה להמית תאי עור באזור ההזרקה, ולהרס רקמת העור המקומית. הסיבה העיקרית לטוקסיות הנגרמת על ידי PHT', היא נטילתו באופן עצמאי ללא ליווי רפואי מתאים. 30% ממקרי הטוקסיות מופיעים המקרים של החלטה עצמית על מינון התכשיר ללא התייעצות עם הרופא המטפל. במקרים של נשים הרות, נטילת PHT עלולה לגרום לתסמונת hydantoin של העובר, ולדימומים בעובר. PHT זמין במספר פורמולציות כולל כמוסות לשחרור איטי. רק PHT בצורתו החופשית יכול לעבור את מחסום דם-מוח. כיוון שהמטבוליזם של PHT בכבד הוא תהליך המתבצע ברוויה, הפינוי של PHT עלול להתעכב במטופלים עם צריכה גדולה של PHT. בנוסף לניטור של תפקוד הכליות והכבד, ורמת אלבומין, הקלינאים חייבים להתייחס תכונות תכשיר זה כנגד folate וכנגד ויטמין K בנשים הרות.

Phenytoin (להלן PHT) נמכר בשם המותג Dilantin הוא תכשיר נוגד פרכוסים (Marx ב-Rosen's emergency medicine: concepts and clinical practice משנת 2010). הוא יעיל למניעת פרכוסי tonic-clonic (הידועים גם כפרכוסי grand mal) ונגד פרכוסים מוֹקְדִיים, אך לא כנגד absence seizures (שהם התקפים קטנים או התקפי היעדרות, המתאפיינים בהתקפים קצרים המלווים בהפסקה פתאומית של פעילות ההכרה. המחלה נפוצה בעיקר אצל ילדים ולמתבונן מהצד נראה כאילו הילד "מרחף" ואינו שם לב למתרחש סביבו. צורת המתן הוורידי (fosphenytoin) משמשת במקרי סטאטוס אפילפטיקוס שאינם משתפרים בטפול עם benzodiazepins.‏ PHT יכול לשמש במקרים מסוימים של אריתמיות של הלב או במקרים של כאב נוירופתי, והוא יכול להילקח בצורה פומית או בעירוי תוך-ורידי, בו תחילת ההשפעה שלו במהלך 20–30 דקות מהעירוי והשפעתו למשך 24 שעות (Parker וחב' ב-Clin Toxicol משנת 1970).

סרטן

ישנן ראיות אחדות המציעות ש-PHT הוא קרצינוגן לאדם (Maeda וחב' ב- Journal of Toxicology and Environmental Health משנת 1988, ו- Schwinghammer ו-Howrie ב- Drug Intellige Clin Pharm משנת 1983).

פה

PHT נכרך עם הגדלת החניכיים כנראה בגלל חסר של folate, ואמנם תוספי folate עשויים למנוע את הגדלת החניכיים בילדים המטופלים עם PHT (Arya וחב' ב-Neurology משנת 2011). ריכוזי PHT בפלזמה הדרושים להשרות נגעים בחניכיים לא הודרו בצורה ברורה. ההשפעות כוללות דימום חניכיים, הגדלת הפרשה מהחניכיים, הגברה של תהליכי דלקת חניכיים הכרוכה לרוב עם איבוד עצם הלסת.

מערכת החיסון

PHT נמצא גורם ללופוס המושרה על ידי תרופות והוא כרוך גם עם השריית חסר הפיך של IgA (Gilhus וחב' ב-J Nephrology משנת 1981).

השפעה פסיכולוגית

PHT עלול להגביר מחשבות או התנהגות אובדנית, לפיכך המטופלים עם PHT אמורים להיות קשובים להתנהגות פסיכיאטריית לשינויים במצבי רוחם, להתפתחות או החמרה בדיכאון, או למחשבות או התנהגות אובדנית, או להתנהגות פסיכותית (Rissardo ו-Caprara בAppolo Medicine משנת 2020).

עצמות

טיפול כרוני ב-PHT נכרך עם ירידה בצפיפות העצם ובהיווצרות שברי עצם. PHT משרה אנזימים הגורמים למטבוליזם בכבד מה שמגביר את המטבוליזם של ויטמין D, ומפחית את ריכוזו. חסר בוויטמין D, כמו גם ירידה ברמת סידן ופוספאט בדם מפחיתים את ה-BMD בעצם.

אינטראקציות

PHT משרה את משפחות CYP3A4 ו-CYP2A9 של אנזימי P450 האחראיים להרס בכבד של תרופות שונות (Cuttle וחב' ב- Drug Metabol Disposition משנת 2000). מחקר משנת 1981 ב-NIH הראה ש-antacids המוחדרים ביחד עם PHT משפיעים על ספיגת PHT, ויש להימנע מצריכה משותפת של השניים ( Carter וחב' ב- Therapeut Drug Monitor משנת 2014). קומאדין ו-trimethoprim מגדילים את ריכוזי PHT בנסיוב ומאריכים את תקופת מחצית החיים של PHT על ידי שהם מעכבים את המטבוליזם שלו. באופן כללי, PHT מגיב עם התרופות הבאות: תכשירים נוגדי דיכאון, תרופות כנגד פטריות כגון fluconazole ו-ktoconazole, תכשירים אנטיביוטיים כגון metronidazole, chloramphenicol, clarithromycin ו-azithromycin, קורטיזונים כגון betamethasone ,dexamethasone, prednisolone וכן L-dopa.

פרמקולוגיה

מנגנון הפעולה: PHT מגן מפני פרכוסים על ידי חסימת voltage-dependent של voltage gated sodium channels (Rogawski ו-Loscher ב- Neuroscience משנת 2004). בכך נחסמת פעולת ה- action potential החוזרת על עצמה בתדירות גבוהה. חסימה זו נגרמת על ידי הפחתה של האמפליטודה של action potential התלויה בנתרן. תעלות הנתרן מופיעות בשלוש קונפורמציות: במצב רגיעה, במצב פתוח ובצורה לא פעילה. PHT נקשר בצורה מועדפת לצורה הלא-פעילה של תעלות הנתרן. כיוון שעובר פרק זמן בו התכשיר משתחרר מהתעלה הלא-פעילה, מתרחשת חסימה תלויה בזמן של התעלה. כיוון שהפרקציה של התעלות הבלתי פעילות גדלה על ידי דה-פולריזציה, הקישור של PHT לצורה הלא-פעילה, מייצר חסימה תלויה במתח ובזמן של ה-action potential התלוי בנתרן. האתר העיקרי של פעולת PHT הוא הקורטקס המוטורי שם פעילות הפרכוסים נחסמת. כנראה על ידי סיוע להפרשת נתרן מהנוירונים, PHT נוטה לייצב את הסף כנגד היפר-מרוגשוּת הנגרמת על ידי עודף גירוי או על ידי שינויים סביבתיים המסוגליפ להפחית את גרדיאנט נתרן בממברנה, הכולל את הפוטנציאציה של סינפסות, המונעת מפרכוסים קורטיקליים "לפוצץ" אזורים קורטיקליים סמוכים.

פרמקוקינטיקה

כאשר PHT נמצא בריכוז נמוך, הוא מתפנה על ידי קינטיקה first order, וכאר הוא נמצא בריכוז גבוה הוא מתפנה על ידי קינטיקה zero order. עלייה קטנה במינון יכולה להביא לעלייה גדולה בריכוז כאשר עד אשר פינוי התכשיר מגיע לריוויון. הזמן הנדרש להשיג steady state ארוך בדרך כלל משבועיים (Patsalos ב- Antiepileptic drug pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring משנת 2012, ו-Donahue וחב' ב- Clinical Pharmacology and Therapeutics משנת 1999).

היסטוריה: PHT (הידוע גם כ-diphenylhydantoin) סונתז לראשונה על ידי Biltz בשת 1908 שפרסם זאת באותה שנה ב-Chemische Berichte. Biltz מכר את תגליתו ל- Parke-Davis שלא מצאו בו עניין מיידי, ורק בשנת 1938 הרופאים Merritt ו-Putnam גילו את יעילותו בשליטה על פרכוסים ללא ההשפעות המרדימות של phenobarbital (Friedlander ב-Epilepsia משנת 1986). בניגוד לתגלית המקרית של תכשירים נוגדי פרכוסים כגון אשלגן ברומידי ו-phenobqarbital, PHT הוא תוצר של מחקר על התכווצויות הלם-אלקטריות בחיות מעבדה. התכשיר אושר לשימוש על ידי ה-FDA בשנת 1953 למניעת התכווצויות. Jack Dreyfus הפך לתומך העיקרי שלphenytoin בשליטה על עצבנות ודיכאון בשנת 1966, וטיפל בתכשיר בנשיא ריצ'רד ניקסון בשנות ה-70 המוקדמות, אף על פי שהדבר הוכחש על ידי דוברי הבית הלבן (Stout ב-The NY Times משנת 2000). בשנת 2008 PHT הוכנס על ידי ה-FDA לרשימת התרופות שצריכות להיבחן מחדש בגלל תופעות הלוואי שלהן, והאפשרות שהוא גורם ל-purple glove syndrome שעלולה במקרים נדירים להתקדם לנמק, איסכמיה, או לדחיסה וסקולרית. תסמונת זו עלולה להתפתח כתוצאה מהבסיסיות של PHT ושל פרופילן גליקול. יש ראיות לכך שטיפול טופיקלי עם PHT שימושי לריפוי פצעים בטופלים עם פצעי עור כרוניים (Shaw וחב' ב-Br J Dermatol משנת 2007, ו-Bhatia ו-Prakash ב- Dermatol Online J משנת 2004). מטה-אנליזה תומכת גם כן בשימוש של PHT בטיפול בסוגי כיבים שונים (Thantgaraju וחב' ב- Sudan Medical Monitor משנת 2015).

הוראות לביצוע הבדיקה

יש לדגום את הדם במבחנה כימית (פקק צהוב או אדום) ולאחר סרכוז יש להעביר את הנוזל העליון (נסיוב) למבחנת פלסטיק. הסרכוז חייב להתבצע תוך שעתיים מנטילת הדם. יש לפסול דגימת נסיוב מאוד המוליטית. מידע על יציבות הדגימות: בטמפרטורת החדר -7 ימים; בהקפאה – 14 יום; בקירור (הצורה המועדפת) – 7 ימים.

השיטה לקביעת רמות PHT בדם: Shaikh ו-Guo פרסמו בשנת 2017 ב-Curr Pharm Biotechnol Actions שיטה פשוטה, מהירה, מדויקת, רגישה במיוחד וידידותית לסביבה על ידי liquid Chromatography/mass spectrometry LC/MS) ) שנוסתה בחולים אפילפטיים. התמיסה במערכת Agilent 1100 LC/MS כוללת תערובת של אמוניום סולפאט בריכוז של 5 מילימולר ומתנול ביחס של v/v 35:65 ליצירת הפאזה המובילה. קולונת Diamonsil C18 5 מיקרון 150mm){{כ} (X4.6mm שימשה למיצוי האנליט מהפלזמה. הדגימות הוכנו על ידי השקעת החלבון בצעד אחד. עקומת הקליברציה הראתה ליניאריות בין ריכוזי PHT של 0.2-20.0 מיקרוגרם/מ"ל. הספציפיות, ליניאריות, רמת הניצול, הדיוק, ויציבות השיטה היו בתחום המקובל. רגישות השיטה הייתה פי-12.5 גבוהה יותר בהשוואה לשיטות האנזימטיות המקובלות בטכניקת immunoassay (EMIT)..