כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק אימונוגלובולין - Immunoglobulin - A
הופניתם מהדף IgA לדף הנוכחי.
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| אימונוגלובולין A | |
|---|---|
| Immunoglobulin A | |
| שמות אחרים | IgA |
| מעבדה | כימיה בדם, אימונולוגיה בדם |
 | |
| יחידות מדידה | מיליגרם בדציליטר |
| טווח ערכים תקין | דם טבורי: 1-4; בגיל חודש-2-50; בגיל 2-5 חודשים-4-80; בגיל 6-9 חודשים-8-80; בגיל שנה-15-110; בגיל 2-3 שנים-18-150; בגיל 4-5 שנים-25-160; בגיל 6-8 שנים-35-200; בגיל 9-12 שנים-45-250; מעל גיל 12 שנה-40-350. הרמה של IgA בנסיוב עולה בממוצע ב-20 מיליגרם לדציליטר בכל עשור של החיים. תקופת מחצית החיים של IgA בנסיוב היא 6 ימים. ריכוז IgA בשתן: 0.08-0.42 מיליגרם לשתן באיסוף 24 שעות; ריכוז IgA בנוזל השדרה (CSF) - 0.03±0.1 מיליגרם לדציליטר; ברוק – 1.7-29.2 מיליגרם לדציליטר; בקולוסטרום – כ-450 מיליגרם בדציליטר. |
| יוצר הערך | פרופ' בן עמי סלע |
בסיס פיזיולוגי
IgA מהווה בערך 15% מכלל האימונוגלובולינים בנסיוב, אך הוא האימונוגלובולין הדומיננטי בהפרשות גוף כמו רוק, דמעות, זיעה, חלב אם, וקולוסטרום. בנסיוב IgA מופיע בצורה מונומרית כאשר משקלה המולקולארי של יחידה כזו הוא כ-160,000 דלטון או בצורה פולימרית, כאשר בצורה הפולימרית (2 עד 4 מונומרים) הקומפלקס מכיל גם J chain או joining chain שהוא גליקופרוטאין קטן יחסית (משקל מולקולארי של 15,000 דלטון), העשיר בציסטאין וקשור קו-ולנטית לשרשראות הכבדות של IgA . יש גם אפשרות ש-IgA בצורתו המפרישה (secretory) יופיע כדימר שמשקלו המולקולארי כ-385,000 דלטון, והוא מורכב משתי יחידות של IgA המחוברות על ידי J chain, בתוספת עוד מקטע פוליפפטידי במשקל מולקולארי של 70,000 דלטון הידוע כ-secretory piece, הקשור ל-IgA הדימרי על ידי קשר חזק שאינו קו-ולנטי. התפקיד של ה-secretory piece שמיוצר התאי אפיתל בהפרשת IgA בעיקר בהגנה על המולקולה מפני פרוטאוליזה נמרצת במעי. ה-secretory IgA מספק את קו ההגנה הראשון למניעת דלקות מקומיות, וחשיבותו במערכת העיכול בעיבוד של אנטיגנים המצויים במזון, וכמובן בהגנה מפני חיידקים פתוגניים המתרבים בהפרשות הגוף. גם מולקולת J chain מופרשת על ידי התאים המפרישים IgA. הצורה המפרישה של IgA מסונתזת בתאי פלזמה מסוג B, ביחד עם ה-J chain.
כאמור ל-IgA תפקיד מרכזי בהגנה החיסונית הראשונית (innate immunity) של ריריות מעי או שטחי מגע אחרים עם העולם החיצון, כגון ריריות האף, אוזניים, עיניים. הנרתיק, הריאות והמערכת הגניטל-אורינארית. מדי יום מופרשים 3-5 גרם של IgA מרירית המעי ל-lumen שלו, כמות אימונוגלובולין המהווה כ-75% מכלל האימונוגלובולינים הנוצר בגוף כולו מדי יום. ניתן לציין ש-IgA משפעל גרוע של מערכת המשלים, בעוד שהוא משפעל אופסונינים באופן חלש. השרשראות הכבדות של IgA הן מטיפוס α.
- ל-IgA יש 2 תת קבוצות
IgA1 ו-IgA2, כאשר בנסיוב IgA1 מהווה 90% ואילו IgA2 מהווה 10% מכלל אימונוגלובולין זה. היחס בין שתי תת-קבוצות אלה משתנה ברקמות לימפואידאליות שונות בגוף. ב-IgA2 השרשראות הכבדות והקלות, אינן קשורות ביניהן בקשר דיסולפידי, אלא בקשרים לא-קוולנטיים. ברקמות לימפואידאליות מפרישות כמו במעי, ייצור IgA2 רב יותר מאשר באיברים לימפואידאליים שאינם מפרישים כגון הטחול, וקשרי לימפה היקפיים. בהפרשות של חלב אם ראשיתי, חלב אם, דמעות ורוק, חלקו של IgA2 גדול יותר מאשר בדם, והפרשת IgA2 מושפעת או מגורה על ידי אנטיגנים פוליסכרידיים האופייניים לחיידקים, מאשר על ידי אנטיגנים חלבוניים.
הפעילות הביולוגית של נוגדני IgA
בדם, IgA מגיב עם קולטן Fc הידוע כ-FcαRI או גם CD89, המופיע על פני תאים של מערכת החיסון שתפקידם לאתחל ריאקציות דלקתיות (effector cells). ההתקשרות של IgA לקולטני FcαRI גורמת לתגובה המתווכת על ידי תאי חיסון במגמה של גרימת רעלנות לגורמים חלקיקיים בלתי-רצויים מה שידוע כ-ADCC אוcell-mediated cytotoxicity antibody-dependent . בנוסף קישור זה של IgA לקולטן האמור, מביא לדה-גרנולציה של איאוזינופילים ובזופילים, לתהליכי פאגוציטוזה על ידי מקרופאגים, מונוציטים, נויטרופילים ואיאוזינופילים, ולהשריית מעילות תאי לבנים פולימורפונוקלארים (PMN). יש ראיות לכך שתפקידו העיקרי של IgA בדם הוא בנטרול נגיפים.
לעומת זאת, הריכוז הגבוה של IgA בסביבת ריריות המעי, הריאות או חללים "פתוחים" אחרים בגוף, הוא פועל יוצא של שיתוף פעולה בין תאי פלזמה בשכבת ה-lamina propria, המייצרים IgA פולימרי בעיקר דימרים של IgA, לבין תאי אפיתל של ריריות אלה המבטאים על פניהם קולטן אימונוגלובוליני הידוע כקולטן ל-IgA פולימרי (pIgR). כאשר IgA פולימרי נקשר לקולטן זה, הדבר מביא לטרנספורט של IgA דרך תאי האפיתל של המוקוזה, להתנתקותו מהקולטן pIgR כתוצאה מפעילות פרוטיאוליטית, ולשחרורו לתוך הפרשות חיצוניות.
IgA אינו חוצה את השלייה לכן רמתו בדם הטבוארי נמוכה ביותר. במקרים בהם נמדדת רמה מוגברת של IgA בדם טבורי הדבר משקף בדרך כלל זיהום הדגימה עם דמה של האם, ונתון זה עשוי לסייע בהערכה של רמות IgM בדם עוברי במקרה של נבדקים עם שאלה של זיהום תוך רחמי. ה-IgA המצוי בקולוסטרום ובחלב האם עשוי להיות בעל תפקיד הגנתי על התינוק בגיל הרך מפני הדברות של מערכת העיכול.
נוגדני IgA מפרישים מנטרלים נגיפים, קושרים רעלנים, גורמים לצימות (אגלוטינציה) של חיידקים ומונעים מאלה להיקשר לתאי אפיתל ברירית המעי, וכן הם נקשרים לאנטיגנים שונים במזון באופן המונע מהם לחדור לדם על ידי עיכוב ספיגתם במעי.
הפתולוגיה של IgA
רמות מוגברות של IgA פוליקלונאלי בדם יכולות לשקף מחלת כבד כרונית, תרחיש של הדבקות כרוניות, בעיקר של מערכת העיכול ודרכי הריאה, מצבים ממאירים של דרכי המעי התחתונות, מחלות דלקתיות של המעי כמו הפאטיטיס כרונית או שחמת הכבד (cirrhosis), מצבי אחדים של חסר במערכת החיסון או במחלות אוטואימוניות כגון דלקת מפרקים שגרונתית (RA) וזאבת אדמנתית מערכתית (SLE), מחלות ראומטיות שונות, Ankylosing spondylitis וכן בתסמונת Wiskott-Aldrich.
רמה מוגברת של IgA מונו-קלונאלי תתקבל ב-Multiple myeloma (מסוג IgA), או לעתים נדירות בממאירויות אחרות. בערך 10-15% מכלל המיאלומות הן מסוג IgA myeloma. כן נמצא IgA מונו-קלונאלי מוגבר במצב של Solitary plasmacytoma, במחלת α heavy chain, בגמופתיה מונוקלונאלית מסיבה בלתי ידועה (MGUS), בלימפומה וב-CLL. רמה מוגברת של IgA בשתן נמצא במחלת Berger (IgA nephropathy), וכן בתסמונת נפרוטית חמורה. רמה מוגברת של IgA ברוק עלולה להימצא בדלקת מפרקים שגרונתית, בתסמונת שיוגרן או במפגעים אוטו אימוניים אחרים.
למרות ש-IgA זוהה לראשונה על ידי Graber ו-Williams ב-1952, רק 10 שנים לאחר מכן אובחנו הנבדקים הראשונים עם IgAD. מצבי חסר מוחלט של IgA או חסר חלקי יכולים להופיע במגוון ניכר של תרחישים החל הרס של IgA על ידי אנזים פרוטאוליטי המופרש מהחיידק Neisseria gonorrhaeae הגורם לזיבה, וכלה בחסר בררני של IgA ([[Selective [[IgA deficiency או SIgAD), שהיא תופעת חסר ראשונית, שאף היא יכולה להיות מוחלטת או חלקית. חסר מוחלט של IgA מוגדר כרמת אימונוגלובולין זה הנמוכה מ-5 מיליגרם לדציליטר. חסר חלקי מתייחס לרמת IgA הנמוכה ביותר מ-2 סטיות תקן מתחת לרמה הנורמה הממוצעת של אימונוגלובולין זה.
הממצא של IgAD הוא הטרוגני בתסמינים שלו, וסקרים בקרב משפחות מצביעים בברור על נטייה תורשתית כאשר ב-20% מהמקרים של IgAD מאובחן מצב זה במספר פרטים באותה משפחה. מעקב ארוך אחר מדגם גדול של תורמי-דם בדנמרק, מצא שבבני משפחה בדרגת קרבה ראשונה למי שאובחן עם IgAD, יופיע מפגע זה בשכיחות של 7.5%, הגבוהה פי-38 מזו שימצא בקרב פרטים שאינם קרובים במדינה זו. נתונים באוכלוסיות מערביות גדולות מצביעים על כך שהסיכון לרשת חסר ב-IgA תלוי במינו של ההורה המוריש חסר זה: נשים עם חסר ב-IgA מביאות ללידת צאצאים עם חסר זה יותר מאשר אבות עם IgAD.
השכיחות של מצבי חסר ב-IgA
נמצא ש-IgAD שכיח פי-4 יותר בקרב במבוגרים עם מחלות ריאה כרוניות חמורות מאשר בפרטים בריאים תואמי גיל באוכלוסייה. סקר שנערך בקרב תורמי דם בריאים בהם אותר באופן מקרי חסר ב-IgA, מצא שהם סבלו בילדותם ממפגעי נשימה חמורים פי-3 יותר מאשר פרטים באוכלוסיה ללא חסר זה, וכן נמצא ש-IgAD היה פי-4.7 יותר שכיח באלה עם מחלות אוטואימוניות, פי-2.6 יותר שכיח באלה עם מפגעי מעי הנגרמים על ידי חלב, פי-3.0 יותר שכיח באלה עם רגישויות-יתר למזון, ב-80% יותר שכיח באלה עם אלרגיה לתרופות, וב-60% יותר שכיח באלה עם Atopic eczema, כל זאת בהשוואה לאנשים תואמי-גיל ללא המפגעים האמורים.
מבחינת ההתפלגות האתנית, IgAD מופיע בשיעור של 1 ל-142 איש בקרב מוסלמים-ערבים, 1 לכל 500-700 לבנים באירופה וצפון אמריקה, 1 לכל 6,000 אפרו-אמריקנים, ו-1 לכל 14,800-18,500 אסייתים. באוכלוסיה לבנה ממוצא מרכז אירופי השכיחות של SIgAD בקרב גברים גבוהה מזו בקרב נשים (0.19% לעומת 0.014%, בהתאמה), כמו גם השכיחות של רמת חסר מתונה יותר של IgA (7-70 מיליגרם לדציליטר) שמוצאים ב-2.66% מבין הגברים ורק ב-0.93% מהנשים. בחלק המאובחנים עם IgAD ניתן למצוא גם חסר באחד או יותר תת-קבוצות של IgG למרות שסך רמת IgG אצלם תקינה, וכן ניתן למצוא באנשים עם חסר IgA תגובת נוגדנים לקויה לאנטיגנים פנאומוקוקאליים, מה שידוע כ-SPAD או Specific polysaccharide antibody deficiency.
במצב ראשוני של IgAD כ-26% מהמקרים סובלים מאירועי דלקות חמורות של מערכת הנשימה, והלוקים ב-IgAD הם בסיכון מוגבר לתגובות חריפות כאשר הם מקבלים תרומת דם, בגלל תגובה של נוגדני IgG המכוונים כנגד IgA. לכן, יש להעדיף עירוי של מנות דם מתורמים עם חסר ב-IgA. מטופלים עם IgAD להם טיטר גבוה של נוגדנים מסוג IgE כנגד IgA, עלולים במקרים נדירים אף לחוות שוק אנאפילקטי במקרה של תרומת דם או מקטע של אימונוגלובולינים מתורם כללי, שאינו בעצמו IgAD. יחד עם זאת, גם נוגדנים מסוג IgG המכוונים נגד IgA, עלולים לגרום לתגובה אנאפילקטית, ואם כי זו מתרחשת רק העירוי דם אחד מתוך 20 אלף עד 47 אלף עירויי דם, היא מהווה סכנת חיים ממשית.
IgAD ראשוני נובע ככל הנראה מכשל של שלב ההתמינות (differentiation) הסופי של תאי B מייצרים IgA. ההתפתחות של שורת תאי B מתחילה בכבד העוברי, ובהמשך התפתחות זו עוברת למח העצם, כאשר האחרון הופך לרקמה ההמופויאטית המרכזית. במהלך שלב זה מיוצר הרפרטואר של תאי B, מתבצעים תהליכי ה-rearrangement ובסופו נוצרים naïve B cells, כאשר תא זה מכיל נוגדן מסוג IgM ומוכן לצאת לפריפריה. לאחר שהם עוזבים את מח העצם, תאי B עוברים תהליך של הבשלה לאחר שהם עוברים בתהליך של homing למרכזי נבט (germinal centers) שהם אזורים בגרעין הלימפאתי ההיקפי, ושם אנטיגנים מוצגים לתאי B אלה על ידי תאים דנדריטים פוליקולאריים בעזרת תאי T מסוג CD+, מה שמעודד את תאי B לשגשג ולעבור מוטציה סומאטית ותהליך של class switching immunoglobulin. תאי B המייצרים נוגדנים בעלי זיקה גבוהה עוברים תהליך מיון להתפתח במה שקרוי Terminal differentiation, ויכוליםלהפוך לתאי פלזמה המייצרים אימונוגלובולינים שונים, או להפוך לתאי B עם זיכרון אימונולוגי. תהליכים אלה מבוקרים על ידי מולקולות אינטראקציה בין-תאיות כמו CD40, וכן על ידי ציטוקינים כמו אינטרפרון גאמה, וכן IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-13, IL-14 ו-IL-15, והקולטנים הממברנאליים של ציטוקינים אלה. לרוב האנשים עם IgAD יש מספר נורמאלי של תאי B המבטאים על פני השטח שלהם מולקולות של IgA, אם כי מספרם של אלה נמוך באופן משמעותי מאשר מולקולות אלה על פני תאי B של אנשים ללא חסר ב-IgA.
תרחיש של IgAD יכול להתפתח למצב של CVID) Combined variable immune deficiency), אם כי ידוע שבחלק ניכר של אלה עם SIgAD מוצאים רמה מוגברת של IgG לכאורה לפצות על חסר ב-IgG. ואמנם ברבים מאלה עם SIgAD נמנעים מצבי דלקות של דרכי הנשימה ובהם מוצאים בריריות של הריאות רמות מוגברות של IgG. דגימות של נוזל אף של מטופלים עם SIgAD נמצאו מכילות כמויות גדולות פי-10 של IgM וגדולות פי-3 של IgG מאשר בדגימות נוזל אף של נבדקים ללא חסר ב-IgA. בחינה של דגימות ליחה שנלקחו בהתקפים של ברונכיטיס כרונית, הראתה שב-42% מהדגימות נמצאו ברירית הריאות נוגדנים מסוג IgA שהיו ספציפיים כנגד אפיטופים של החיידק Moraxella catarrhalis המופיע במצבי דלקת סימפונות. כמו כן נמצאו בליחה של 85% ממאושפזים לאחר התקף חריף של COPD, נוגדנים מסוג IgA ספציפיים למיקופלזמה. מחקר פרוספקטיבי של 250 אשפוזים כתוצאה מהתקפים חריפים של COPD, מצא ברוב המקרים בנסיוב רמה מוגברת של נוגדני IgA כנגד Chlamydia pneumoniae.
אלרגיות למזון ומפגעים אטופיים אחרים כגון Allergic conjuctivitis, חרלת (urticaria), דלקת רירית האף (Rhinitis), אקזמה(atopic dermatitis) ואסתמה, שכיחים במאובחנים עם IgAD. יש סבירות לכך שבחסר של IgA, גדלה החשיפה של אנטיגנים חיצוניים הנשאפים אל דרכי הריאות, מה שמגביר את תגובת IgE לאנטיגנים אלה, והגברת הפעילות האלרגית. חסר דרמטי של IgA אופייני לאלה עם Ataxia telangiectasia.
מפגעים כמו Rheumatoid arthritis ו-SLE שכיחים באופן יחסי באלה עם IgAD, וכן דלקות במערכת העיכול כגון Giardiasis כרונית או חוזרת. פרטים עם ליקויים בררניים של SIgAD, הם בסיכון הגבוה פי 8-10 ללקות במחלת צליאק, וסיכון מוגבר לקוליטיס מכייבת, מחלת Crohn, ואנמיה ממאירה.
אלה עם IgAD תסמיני, הם בעלי רקע של אירועים חוזרים של דלקת האוזן התיכונה (Otitis media) בילדותם, וכן דלקת גתות האף (סינוסיטיס), ברונכיטיס, דלקת שקדים (Tonsillitis), דלקת ריאות, דלקות של מערכת העיכול, ותגובות אלרגיות חריפות לאחר עירוי של אימונוגלובולינים או של מנות דם, ובילדים עם פיגור בשגשוג (FTT). דלקות חוזרות של הגתות ודרכי הריאות הם התסמינים השכיחים ביותר באלה עם IgAD. אלה עם IgAD וחסר מקביל של IgG2, הם בסיכון מוגבר לדלקות חוזרות כתוצאה מ-Strep. Pneumoniae, Hemoph. Influenza, Moraxella catarrhalis וכן מ-Staph. Aureus. לכן, תינוקות בגיל של 6 חודשים ומעלה עם דלקות חוזרות של דרכי הנשימה עם חיידקים כמו המופילוס אינפלואנזה וסטרפטוקוקוס פנאומוניה, צריכים לעבור בדיקה לשלילת IgAD. מצבים חולפים של IgAD יכולים להיגרם על ידי הדבקה בנגיפים כמו rubella או CMV, וכן על ידי הדבקה ב-Toxoplasma gondii. מצב חסר ב-IgA יכול להתפתח לאחר השתלת מח עצם מתורם החסר IgA למקבל שתל תואם מבחינת HLA אך מי שבמקור לא היה חסר IgA.
השפעת תרופות על מצבי חסר של IgA
נטילת אסטרוגנים כמו גם גלולות למניעת הריון, Captopril, Levamisole, מתילפרדניזולון, Valproic acid, Chloroquine, Sulfasalazine Fenclofenac, L-asparginase, Cyclosporin A, Tyroxine, Zonisamide, Aurothioglucose, D-penicillamine, Ibuprofen, חומצה סליצילית, Phenytoin, Carbamazepine ו-Hydantoin. הפסקה בנטילת תרופות אלה מחזירה את רמת IgA לתקנה. חשיפה לאדי בנזן בעובדי תעשיית אשפרת בדים, או בחשיפות תעסוקתיות אחרות ידועה כמפחיתה את רמת IgA בדם.
IgA nephropathy: מפגע כלייתי זה שתואר על ידי Berger לראשונה בשנת 1968 ומכאן שמה האחר Berger’s disease, היא צורת הגלומרולונפריטיס השכיחה ביותר (למעלה ממחצית המקרים). המפגע בא לביטוי במציאת משקעים של IgA בפקעיות הכליה, והוא מזוהה גם HSP או Henoch Schönlein Purpura הנחשבת לצורה הסיסטמית של IgA nephropathy עם הופעת פריחה אופיינית נקודתית-דמית על פני העור, וכאבי בטן באנשים צעירים בגיל 16 עד 35 שנה. ב-IgA nephropathy שמתחילה באופן א-תסמיני יש התקדמות איטית של תסמיני הכליה עד לאי-ספיקת כליות כרונית ברבע המקרים במשל תקופה של 20 שנה בממוצע.
המפגע מאובחן בדרך כלל על ידי המטוריה מיקרוסקופית או מאקרוסקופית, לאחר אירוע של דלקת בדרכי האוויר העליונים, וברוב במקרים התסמינים דועכים במרוצת השנים, אך כאמור בערך ברבע מהמקרים תופיע פרוטאינוריה (בדרך כלל פחות מ-2 גרם חלבון ל-24 שעות). המפגע שכיח פי 3 יותר בגברים צעירים מאשר בנשים, והוא מאושר סופית על ידי ביופסיה כלייתית, בה מתגלה שגשוש של רקמת החיבור העוטפת את הפקעית (mesangium), עם משקעים בולטים של IgA, ובמחצית המקרים תתגלה באלקטרופורזה של הדם רמה מוגברת של IgA.
אין כל הסבר להסבר שקיעת IgA בכליות, ואין מדובר באנטיגן זר המזוהה ו"מותקף" על ידי מולקולות IgA . תיאוריה עדכנית מתמקדת באי-סדירות של מולקולת IgA1, בה הגליקוזיציה של מולקולת האימונוגלובולין נעשית דרך שיירי OH- בחומצות האמינו Serine ו-Threonine. חסר של סוכרים אלה, גורמת לפלמור של מולקולות IgA במזנגיום הכלייתי בעיקר. נראה שמדובר ספציפית בחסר של שיירי גלקטוזה על מולקולות IgA1 או degalactosylation.
הוראות לביצוע הבדיקה
מדידת IgA מתבצעת בסרום טרי, או כזה שנשמר בקור פחות מ-72 שעות. ניתן גם לשמור את הסרום עד 6 חודשים בהקפאה ב-20- מעלות, או לזמן בלתי מוגבל ב-70 מעלות. יש להקפיד על דגימות שאינן המוליטיות או ליפמיות.
ראו גם
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)