אנגיופויאטין ועיכוב ליפאזות של ליפופרוטאינים ואנדותליאלים - Angiopoietins inhibit lipoprotein and endothelial lipases

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
Angiopoietin-like 3
שמות אחרים	ANGPTL3
מעבדה	כימיה בדם
טווח ערכים תקין	בפלזמה: 119.57 ± 20.11 ng/mL.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

ראו גם – Angiopoietin-like protein 3

angiopoietin-like 3 הוא חלבון שמקודד באדם על ידי הגן ANGPTL3 (Conklin וחב' ב-Genomics משנת 1999). חלבון זה מבוטא בעיקר בכבד ומאופיין על ידי המבנה של אנגיו-פויאטינים המכיל פפטיד signal, מקטע N-טרמינלי סלילני, ומקטע C-טרמינלי דמוי-פיברינוגן (להלן FBN). מקטע ה-FBN נמצא קושר אינטגרינים מסוג α-5/β-3 וקישור זה משרה ספיחה של תאי אנדותל ונדידת תאים. החלבון ANGPLT3 משחק תפקיד ברגולציה של אנגיוגניות, ופועל גם כמעכב של האנזים lipoprotein lipase (להלן LPL) ושל endothelial lipase (להלן EL)‏ (Tikka ו-Jauhiainen ב-Endocrine משנת 2016, ו-Wang וחב' -Proc Natl Acad Sci USA משנת 2015), ועל ידי כך מגביר את ריכוז הטריגליצרידים, LDL ו-HDL בפלזמה של עכברים ובני-אדם. ANGPLT3 מעכב את ההידרוליזה של HDL-phospholipid ולפיכך מגביר ריכוזי HDL בפלזמה. חלבון זה משחק תפקיד חשוב בסיוע לקליטה של טריגליצרידים מהצירקולציה לתוך רקמת השומן "הלבנה" דרך שפעול של Angptl8 (Zhang וחב' ב-Open Biol משנת 2016, ו-Ren וחב' ב- J Physiol Endocrinol Metab משנת 2012), ובכך הוא מעכב לאחר הארוחה את פעילות האנזים LPL בלב ובשרירי השלד (Fu וחב' ב-Sci Rep משנת 2012, ו-Zhang וחב' ב-Open Biol משנת 2016). באדם, וריאנטים עם loss-of-function גנטי בעותק אחד, רמות LDL בנסיוב פוחתות, ואילו באלה עם וריאנטים של loss-of-function בשני עותקים, מוצאים רמות נמוכות של LDL, HDL ושל טריגליצרידים (Musunuru וחב' ב-N Eng J Med משנת 2010).

משפחת ANGPLT ובעיקר ANGPTL4, ANGPLT3 ו-ANGPLT8 הם מווסתים חשובים של ליפופרוטאינים בפלזמה. באנשים עם חסר של ANGPTL3 הנגרם על ידי איבוד הומוזיגוטי של הוריאנטים של הגן Angplt3, רמות כל הליפופרוטאינים בפלזמה פוחתות בהרבה. מפגע פלזמטי זה הקרוי familial combined hypolipidemia 0 להלן FHBL2) אינו כרוך בביטויים פתולוגיים מוגדרים. באלה הנושאים של וריאנטים הטרוזיגוטיים של loss-of-function מוצאים בפלזמה רמות נמוכות של סך-כולסטרול ושל טריגליצרידים, והם מצויים בסיכון נמוך יותר לפתח טרשת עורקים או מחלה קרדיו-וסקולרית, בהשוואה לאלה ללא וריאנטים אלה. תצפיות אלה סללו את הדרך לפיתוח של אסטרטגיות להפחתת ליפופרוטאינים אתרוגניים באדם, על ידי אינאקטיבציה של ANGPTL3 או על ידי נוגדנים חד-שבטיים ספציפיים, או על ידי אוליגו-נוקלאוטידים anti-sense. משפחת ה-ANGPTLs מייצגת שמונה גליקופרוטאינים המופרשים, ומתפקדים ב-remodeling של הרקמות, במטבוליזם של ליפידים, בהתרחבות של תאי גזע, בדלקת ובאנגיוגניות (Hato וחב' ב-Trends Cardiovasc Med משנת 2009, ו-Santulli ב-Front Endocrinol משנת 2014). שלושה ANGPTLs, שהם: ANGPTL4 ,ANGPLT3 ו-ANGPLT8, נמצאו קריטיים במטבוליזם של ליפידים ובוויסות של ליפידים בפלזמה (Mattijssen ו-Kersten ב-Biochim Biophys Acta משנת 2012, ו-Zhang ב-Open Biol משנת 2016).

היפוליפידמיה משפחתית משולבת באדם

בבני אדם, פנוטיפ של ליפופרוטאין הדומה לזה שבעכברי u KK/San תואר לראשונה על ידי Musunuru וחב' במשפחה גדולה שהייתה חשודה במקור כמושפעת מ-familial hypobetalipoproteinemia (או FHBL1) לאור העובדה שהיו בה רמות נמוכות של LDL (Musunuru וחב' ב-N Eng J Med משנת 2010). שני בני משפחה זו היו בעלי רמות נמוכות במיוחד של כולסטרול ושל LDL, ורמות נמוכות של טריגליצרידים ושל HDL. ריצוף של ה-exome גילה ששני בני משפחה אלה היו compound heterozygous של וריאנטים loss-of-function של ANGPLT3 הצפוי לגרום לחסר מוחלט של ANGPLT3. פנוטיפ ליפופרוטאיני חדש זה מוגדר כ-Familial Combined Hypolipidemia (או FHBL2). סריקה גנטית של המשפחה הזו זיהו 13 הטרוזיגוטים. וריאנט nonsense p.(S17*) של ANGPLT3 נמצא גם במדגם של נבדקים היפו-ליפידמיים המתגוררים במרכז איטליה, בו ריצוף מחודש של הגן של Angplt3 בתשע משפחות ובמדגם גדול של 352 פרטים באוכלוסייה המקומית הביא לזיהוי של 62 נשאים של וריאנט זה (8 הומוזיגוטיים ו-54 הטרוזיגוטיים) (Minicocci וחב' ב-J Clin Endocrinol Metab משנת 2012). במדגם זה להומוזיגוטיים היו רמות נמוכות שלא היו ניתנות לזיהוי של ANGPLT3, רמות נמוכות של טריגליצרידים ושל כולסטרול, ורמות של ירידה ניכרת בכל סוגי הליפופרוטאינים (VLDL, LDL ו-HDL). להטרוזיגוטים יש ירידה של 50% ברמת ANGPLT3 בצירקולציה, ורמות מופחתות של סך-כולסטרול ושל HDL, בהשוואה לאלה שאינם נשאים, ורמות של LDL וטריגליצרידים מופחתות בהשוואה לנבדקי ביקורת.