קורטיקוסטרון - Corticosterone

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
קורטיקוסטרון
Corticosterone
שמות אחרים	Substance H, 11β,21-dihydroxypregn-4-ene-3,20-dione, 17-deoxycortisol ו-11β ,21-dihydroxyprogesterone
מעבדה	אנדוקרינולוגיה בדם
תחום	ברורים באבחון congenital adrenal hyperplasiaאו CAH
טווח ערכים תקין	בגיל שמתחת 18 שנה: 18-1,970 ננוגרם/דציליטר; בגיל שמעל 18 שנה: 53-1,560 ננוגרם/דציליטר
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

אבחון של חשש לחסר של hydroxylase‏-11, כמו גם אבחנה מבדלת בין 11β-hydroxylase 1 deficiency או CYP11B1, לבין 11β-hydroxylase 2 או CYP11B2, וכן לאבחון של glucocorticoid-responsive hyperaldosteronism.

כן משמשת בדיקה זו להערכה של היפרפלזיה מולדת של האדרנל בבדיקות סקר של יילודים, כאשר העלייה ברמת hydroxyprogesterone‏-17 מתונה, ומרמזת לחסר של hydroxylase‏-11. מדידת קורטיקוסטרון עשויה לסייע לאשש את האבחון של המפגע המאוד נדיר של חסר אלדוסטרון, הנובע מחסר פעילות האנזים corticosterone methyl oxidase (הידוע גם כ-hydroxylase‏-18), כאשר היחס בין corticosterone לבין hydroxycorticosterone‏-18 יכול להיות מוגבר.

מידע קליני

Corticosterone הוא הורמון קורטיקו-סטרואידי בן 21 פחמנים, המשמש קודמן (precursor) של אלדוסטרון. הוא מיוצר בעיקר בקליפת בלוטת האדרנל מ-deoxycorticosterone, ומומר בהמשך ל-hydroxy corticosterone‏-18, ולבסוף הופך לאלדוסטרון במסלול המינרלו-קורטיקואידים. בלוטות האדרנל, השחלות, האשכים והשלייה מייצרים הורמונים סטרואידים, שיכולים להתחלק ל-3 קבוצות עיקריות:

1. מינרלו-קורטיקואידים
2. גלוקו-קורטיקואידים
3. סטרואידי מין

הסינתזה מתחילה מכולסטרול, לאורך 3 מסלולים מקבילים המתאימים ליצירת שלושת קבוצות עיקריות אלו של סטרואידים, דרך ביקועים עוקבים של שרשרות צדדיות וריאקציות הידרוקסילציה. ברמות שונות של כל מסלול, תוצרי ביניים יכולים לעבור למסלול סמוך על ידי ריאקציות אנזימטיות נוספות. קורטיקוסטרון הוא בעל משמעות מעטה באדם, פרט למקרה הנדיר של CAH כתוצאה מחסר α-hydroxylase‏-17.

מטבוליזם של קורטיקוסטרון

Corticosterone הוא תוצר הביניים הראשון במסלול הקורטיקואידי עם פעילות מינרלו-קןרטיקואידית משמעותית. הסינתזה שלו מהקודמן deoxycorticosterone‏-11 מקוטלזת על ידי האנזים 11β-hydroxylase 2 הידוע גם כ- CYP11B2 או על ידי האנזים 11beta-hydroxylase 1 הידוע גם כ- CYP11B1. קורטיקוסטרון מומר בהמשך ל-hydroxycorticosterone‏-18, ובסופו של התהליך לאלדוסטרון, שהוא המינרלו-קורטיקואיד הפעיל ביותר. שתי ריאקציות אלו מקוטלזות על ידי CYP11B2, אשר לא בדומה לאנזים האחות שלו, CYP11B1, הוא בעל פעילות של hydroxylase‏-18 וכן של methyloxidase‏-18 (הידועה גם כ-aldosterone synthase).

התועלתיות העיקרית של המדידות של תוצרי ביניים בתהליך הסינתזה של סטרואידים, היא ביכולת להשתמש בהן לאבחון של מפגעים של סינתזת סטרואידים, בעיקר לאבחון של CAH או congenital adrenal hyperplasia. כל סוגי CAH כרוכים עם חסר קורטיזול פרט לחסר של CYP11B2, ומקרים מבודדים של פגמים בפעילות של האנזים lyase‏-17 של CYP17A1 (לאנזים זה יש גם כן פעילות של α-hydroxylase ‏ 17). במקרים של חולי חמור או טראומה, מצב של CAH עלול להתבטא בהתאוששות ירודה או אף במוות. מטופלים עם הצורה השכיחה ביותר של CAH (חסר של hydroxylase‏-21 המופיע ב-90% מהמקרים), או אלה עם הצורה השלישית בשכיחותה של CAH (חסר של האנזים β-steroid dehydrogenase‏-3, המופיע בפחות מ-3% מהמקרים, ובאלה הצורה הנדירה ביותר הידועה כ-StAR או steroidogenic acute regulatory protein או חסר של האנזים 20,22 desmolase, עלולים גם כן לסבול מחסר של מינרלו-קורטיקואיד, שכן חסימת האנזימים במפגעים אלה הם פרוקסימאלים למינרלו-קורטיקואידים בעלי עוצמה.

מטופלים אלה עלולים לסבול ממשברים של אובדן מלחים בינקותם. לעומת זאת, מטופלים עם הצורה השנייה בשכיחותה של CAH, חסר של האנזים hydroxylase‏-11 (המהווה פחות מ-5% של המקרים), הם בעלי לחץ-דם תקין או מוגבר, שכן החסימה האנזימטית משפיעה על CYP11B1 או על CYP11B2, אך רק באופן נדיר על שניהם, מה שמבטיח שלפחות corticosterone עדיין מיוצר. בנוסף, מטופלים עם כל הצורות של CAH עלולים לסבול מההשפעה של הצטברות המצע באופן פרוקסימלי לנקודת החסימה האנזימטית. בשלושת הצורות השכיחות ביותר של CAH, הקודמנים (precursors) המצטברים חודרים למסלול סטרואידי המין, וגורמים לויריליזציה של נשים, או במקרים מתונים יותר לשעירות-יתר (hirsutism), לתסמונת השחלה הפולי-ציסטית או לאי-פריון, כמו גם לאפשרות של הופעת שעירות באזורי הערווה ובשלות מינית מוקדמת (adrenarche ו-pubarche), בשני המגדרים.

מדידה של קודמנים שונים של המינרלו-קורטיקואיד הבשל ושל גלוקו-קורטיקואידים, בתיאום עם הקביעה של רמות סטרואידי-המין, מאפשרת את האבחון של CAH, ואת הסוג המדויק שלו, ומסייעת כעזר בניטור של טיפול משלים עם סטרואידים ובהתערבויות תרפויטיות אחרות (Von Schnakebburg וחב' ב-Eur J Pediatr משנת 1980, ו-Therrell ב-Endocrinol Metab Clin North Am משנת 2001). מדידה של קורטיקוסטרון משמש כעזר למדידת deoxycorticosterone‏-11 ו- deoxycortisol‏-11 (הידוע גם כ-compound S), באבחון של חסר של CYP11B1 (הכרוך בחסר קורטיזול), ובחסר הפחות שכיח של CYP11B2 (בו אין חסר קורטיזול). כמו כן מדידת קורטיקוסטרון תשמש באבחון המפגע הנדיר hyperaldosteronism המגיב לגלוקו-קורטיקואידים (בו הביטוי של הגן CYP11B2 מונע על ידי הפרומוטר של CYP11B1, מה שמאפשר לו להגיב ל-ACTH במקום שיגיב ל-renin). כמו כן ניתן בעזרת מדידת קורטיקוסטרון לאבחן אובדן מבוּדד של תפקוד של האנזים hydroxylase‏-18 וכן של האנזים methyloxidase‏-18.

לצורות אחרות של CAH, הבדיקות הבאות עשויות להיות רלוונטיות:

• לאבחון חסר של hydroxylase‏-21 ניתן למדוד בנסיוב רמת hydroxyprogesterone‏-21 וכן את רמת androstenedione, ואת רמת 21-deoxycortisol.
• לאבחון חסר של האנזים 3β-steroid dehydrogenase ניתן למדוד רמת 17-pregnenolone ואת רמת hydroxypregnenolone -17.
• לאבחון חסר של 17-hydroxylase או של lyase‏-17 (שני אנזימים שמוצאים ב-CYP17A1)

ניתן למדוד בנסיוב את רמת pregnenolone ואת רמת 17-hydroxypregnenolone, כמו גם את רמת פרוגסטרון, את רמת hydroxyprogesterone‏-17, את רמת dehydroepiandrosterone (הידוע כ-DHEA) וכן את רמת androstenedione. את רמת קורטיזול יש למדוד בכל המקרים של חשד ל-CAH (על פי Collett-Solberg ב-Clin Pediatr משנת 2001, ו-Forest ב-Hum Reprod Update משנת 2004).

בהערכה של חשד של חסר hydroxylase‏-11, מדירת קורטיקו-סטרון צריכה להתבצע במקביל למדידת deoxycortisol‏-11, וכן מדידת corticosterone, hydroxycorticosterone‏-18, וכן מדידת קורטיזול, renin ו-aldosterone. כאשר מזהים בבדיקות סקר יילודים מפגע של CAH, בדיקת קורטיקוסטרון צריכה להתבצע ביחד עם בדיקת -deoxycortisol‏-11 ו-deoxycorticosterone‏-11 כבדיקות סיוע למדידות hydroxyprogesterone‏-17, אלדוסטרון וקורטיזול (Tonetto-Fernandes וחב' ב-J Clin Endocrinol metab משנת 2006).

אינטרפרטציה של הממצאים

במקרי חסר של 11β-hydroxylase 1, רמות קורטיזול בנסיוב נמוכות (בדרך כלל פחות מ-7 מיקרוגרם/דציליטר בדגימת דם של בוקר). deoxycortisol‏-11 ו-deoxycorticosterone‏-11 מוגברות בדרך כלל בשיעור של לפחות פי-2-3 (אך ייתכן גם פי-20-300) מעל סף הנורמה העליון בנטילת דם של בוקר. המוגבּרוּת של deoxycortisol‏-11 היא בדרך כלל גדולה יותר מזו של deoxycorticosterone‏-11, בגלל הנוכחות של 11 beta-hydroxylase 2. מסיבה זו, הרמות בנסיוב של המינרלו-קורטיקואידים הפוטנטיים (corticosterone, אלדוסטרון ו-hydroxycorticosterone‏-18) מוגברות באופן אופייני מעל תחומי הנורמה שלהם. פעילות renin בפלזמה היא בהתאם נמוכה או מדוכאת לחלוטין. יש להיזהר בפירוש של תוצאות רמות המינרלו-קוטיקואידים בתינוקות מתחת לגיל של 7 ימים, שכן רמות אלה בדרך כלל מוגברות בתינוקות בריאים בשעות הראשונות לחייהם, והן פוחתות בהדרגה לרמות המקובלות במבוגרים לקראת סוף שבוע חייהם הראשון.

במקרים של חסר מתון של CYP11B1, יש צורך בבדיקה של סטימולציה למשך 24 שעות על ידי ACTH לצורך אבחון מוחלט. באלה עם חסר של hydroxylase‏-11, הרמות בנסיוב של deoxycortisol‏-11 תהיינה גבוהות מ-20 ננוגרם/מ"ל או לפחות תבטאנה עלייה של פי-4, לאחר 60 דקות מההזרקה לתוך השריר או מעירוי לווריד של 250 מיקרוגרם של ACTH. עליות כאלה ניתן למצוא באופן נדיר, אם בכלל, באנשים בריאים ללא חסר של hydroxylase‏-11, כאשר התגובה ברמת קורטיזול תהיה עמומה (עם רמת שיא של פחות מ-18 ננוגרם/מ"ל).

במקרים של חסר ב-11β-hydroxylase 2, רמות קורטיזול בנסיוב בדרך כלל תקינות, כולל תגובה נורמלית להזרקת ACTH. במצב זה, רמת deoxycorticosterone‏-11 תהיה מוגברת לרוב באופן בולט יותר מאשר בחסר של hydroxylase‏-11, אך רמת deoxycortisol‏-11 לא תהיה בהכרח מוגברת משמעותית. רמות corticosterone בנסיוב, יכולות להיות נמוכות, נורמליות או מוגברות מעט, ואילו רמות hydroxycorticosterone‏-18 ואלדוסטרון תהיינה נמוכות ברוב המקרים של חסר ב-11β-hydroxylase 2. עם זאת, אם הפגם הגנטי השפיע באופן בררני על פעילות האנזים hydroxylase‏-18, רמותcorticosterone בנסיוב תהיינה מוגברות באופן משמעותי. היפוכו של דבר, אם הפגם הגנטי משפיע בעיקר על התפקוד של האנזים aldosterone synthase, הרמות בנסיוב של hydroxycorticosterone‏-18, תהיינה מאוד גבוהות.

הביטוי של הגן CYP11B2 מווסת באופן נורמלי על ידי renin ולא על ידי ACTH. במצבי hyperaldosteronism המגיבים לגלוקוקורטיקואידים, הפרומוטר המגיב ל-ACTH בגן CYP11B1, מפגין פיקוח לקוי על ביטוי הגן CYP11B2. כתוצאה מכך, corticosterone, אלדוסטרון ו-hydroxycorticosterone‏-18, מוגברים משמעותית במטופלים אלה, כאשר רמות הורמונים אלה מושפעות משעות היממה, ונשלטות על ידי הקצב של הפרשת ACTH. בנוסף, הרמות הגבוהות של CYP11B2 גורמות להידרוקסילציה בעמדה 18 של deoxycortisol-11 (תרחיש שהוא נדיר בדרך כלל, שכן CYP11B1, שהוא בעל פעילות גדולה בהרבה במצב של התמרה של -deoxycortisol11, מאשר CYP11B2, המשולל פעילות של הידרוקסילציה בעמדה 18. כתוצאה מכך, רמות משמעותיות של hydroxycortisol -18 שבאופן נורמאלי מצויות רק בריכוזים זעירים, יכולות להתגלות בחולים אלה. אישור אבחוני סופי מגיע מההדגמה ישירה של יצירה של מינרלו-קורטיקואיד בתגובה להזרקה של ACTH.

באופן נורמלי, לטיפול זה ב-ACTH יש השפעה מעטה, אם בכלל, על רמות corticosterone, אלדוסטרון ו-hydroxycorticosterone‏-18. בחינה זו יכולה להיתמך במידה נוספת על ידי הדגמה שרמות של המינרלו-קורטיקואידים נופלות לאחר טיפול ב-dexamethasone. הרמות של סטרואידי-מין מוגברות באופן מתון עד משמעותי בחסר של CYP11B1, ומוגברות באפן מינימלי עד זעיר, בחסר של CYP11B2. הרמות של סטרואידי-מין במצב של glucocorticoid-responsive hyperaldosteronism, הן בדרך כלל נורמליות. רוב החולים הלא-מטופלים עם חסר של hydroxylase‏-21, הם בעלי ריכוזים של hydroxyprogesterone‏-17, הגבוהים בהרבה מ-1,000 ננוגרם/דציליטר.

תפקידי ההורמון

במינים רבים כולל זוחלים, דו-חיים, מכרסמים וציפורים, קורטיקוסטרון הוא הגלוקו-קורטיקואיד העיקרי, הכרוך בוויסות אנרגיה, בתגובות חיסון, ובתגובות למצבי עקה. לעומת זאת, בבני-אדם הגלוקו-קורטיקואיד העיקרי הוא קורטיזול, הנוצר בעיקר ב-zona fasciculata של קליפת האדרנל. קורטיקוסטרון הוא בעל פעילויות גלוקו-קורטיקואידיות ומינרלו-קורטיקואידיות חלשות בלבד באדם, וחשיבותו היא בעיקר כתוצר-ביניים במסלול הסטרואידוגני המוביל מ-pregnenolone לאלדוסטרון. קורטיקוסטרון מוּסב לאלדוסטרון על ידי האנזים aldosterone synthase, המצוי רק במיטוכונדריה של תאי glomerulosa, שהיא השכבה החיצונית ביותר של תאים אנדוקריניים בקליפת האדרנל.

מדידות קורטיקוסטרון לאחר מתן ההורמון ACTH הן בעלות סיכון נמוך אך בפירוש קיים של ריאקציות אלרגיה או של תגובות לא רצויות של ההורמון, ולכן יש להימנע מהן אלא אם כן הם מתבצעות תחת פיקוח הדוק של קלינאי מתחום האנדוקרינולוגיה באופן המבטיח את בטיחות המטופל. האינטרפרטציה של מדידות לאחר מתן ACTH, בהקשר של אבחון CAH, דורשת ניסיון משמעותי, בעיקר בווריאנטים הפחות שכיחים של CAH, כמו חסר ב-hydroxylase‏-11 או חסר ב-3β-hydroxysteroid dehydrogenase (או β-HSD3, להם כמעט ולא קיימים ערכים נורמטיביים. עבור הפגמים הגנטיים הנדירים אף יותר כמו החסר ב-StAR (או steroidogenic acute regulatory protein), או ב-20,22 desmolase או ב-17β-hydroxysteroid dehydrogenase (הידוע כ-β-HSD17), יש רק דיווחים בודדים.

השפעת קורטיקוסטרון על הזיכרון

להורמון זה מספר השפעות על הזיכרון, כאשר ההשפעות העיקריות מתגלות דרך ההשפעה של עקה על זיכרון אמוציונלי, וכן על זיכרון לטווח ארוך (LTM). בזיכרון אמוציונלי, קורטיקוסטרון כרוך בעיקר עם "זיכרון של מצבים מפחידים". מחקרים הראו שכאשר "זיכרונות פחד" משופעלים מחדש, רמות קורטיקוסטרון מוגברות. הגברה זו נכרכת גם עם מצבי שחרור מדאגנות. קורטיקוסטרון יכול או לעודד או להפסיק מצבי "פחד צפוי" (conditioned fear) על פי Albrecht וחב' ב-Neuropsychopharmacology משנת 2013.

באשר לזיכרון לטווח ארוך ולתחושות הכרה (recognition), יש לקורטיקוסטרון השפעות משתנות. נמצא שחומרים שונים ותהליכים במוח המשפיעים על רמת קורטיקוסטרון, יכולים להשפיע גם על השפעות עקה על הזיכרון. במחקרים בחולדות, נמצא ששינויים קטנים ברמות קורטיקוסטרון יכולים למנוע פגיעה של עקה בזיכרון הכרתי. אכן, רמות נמוכות של קורטיקוסטרון עשויים למנוע החלשה שמקורה בעקה של השפעה ארוכת-טווח של האנזים Carbonic anhydrase 1 ( על פי Tamano וחב' ב-Brain Res Bull משנת 2013). כאשר נחקרו ההשפעות של עקה על זיכרון לטווח ארוך, נמצא במספר מחקרים שזיכרון זה (שנמדד לאחר 24 שעות) הוגבר על ידי קורטיקוסטרון, בעוד שהשפעת הורמון זה על זיכרון מאוחר יותר (שנמדד לאחר שבוע) הייתה מורגשת רק בשלבים מאוחרים של קונסולידציה ורה-קונסולידציה של הזיכרון (Moore וחב' ב-Neurobiol Learning Memory משנת 2013, ו-Yang וחב' ב-PLos One משנת 2013).

הוראות לביצוע הבדיקה

הבדיקה מתבצעת בנסיוב, ולשם כל יש לקחת את הדם במבחנה כימית (פקק אדום אן צהוב) בשעה 08:00. יש לפסול דגימות נסיוב מאוד המוליטיות, מאוד ליפמיות או מאוד איקטריות. דגימות המולטיות, ליפיות או איטריות באופן מתון ראויות לבדיקה. דגימות הנסיוב יציבות בטמפרטורת החדר משך 14 יום, וכדגימות מקוררות (צורת האחסון המועדפת) או קפואות הן יציבות למשך 28 יום. שיטת הבדיקה היא (LC-MS/MS) ‏ Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry .

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - אבחון מחלות ומפגעים מטבוליים-גנטיים
• בדיקות מעבדה - מפגעים הורמונאליים

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)