סרטן המעי הגס על רקע מחלות מעי דלקתיות

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

סרטן המעי הגס על רקע מחלות מעי דלקתיות
'
יוצר הערך	ד"ר רונן ברנר

מבוא

ההגדרה של מחלות מעי דלקתיות (Inflammatory bowel diseases - IBD) כוללת שתי מחלות עיקריות: קוליטיס כיבית (Ulcerative colitis - UC) ומחלת קרוהן (Crohn's disease - CD).

קוליטיס כיבית היא מחלה דלקתית כרונית המתאפיינת בהתקפים חוזרים של דלקת המוגבלת לשכבת הרירית של המעי הגס, שכמעט תמיד מערבת את הרקטום ויכולה להשתרע פרוקסימלית ובאופן רציף לחלקים האחרים של המעי הגס. מחלת קרוהן היא דלקת כרונית המערבת את כל דופן המעי, אינה רציפה ויכולה לערב את כל מערכת העיכול מהפה ועד האזור הפריאנלי .

סרטן המעי הגס והחלחולת הוא הממאירות העיקרית בחולי IBD, וגורם ל- 15-10% מהתמותה בחולים אלו. למרות שחולי סרטן המעי הגס על רקע IBD מהווים רק כ-2% מחולי מחלה זו באוכלוסייה, מדובר באחד משלושת גורמי הסיכון הראשיים למחלה, אחרי פוליפוזיס אדנומטוטי משפחתי (Familial adenomatous polyposis - FAP) ותסמונת לינץ' (Hereditary non-polyposis colorectal cancer - HNPCC), עם סיכון גבוה פי שישה להופעת סרטן זה ביחס לאוכלוסייה הכללית. הגיל הממוצע של הופעת סרטן המעי הגס בחולי IBD נמוך ב-20-10 שנה מזה של סרטן אקראי (50-40 לעומת 60). בנוסף, מחקרים הדגימו רמת תמותה גבוהה באופן מובהק בחולי סרטן המעי על רקע IBD ‏. לכן, קיימת חשיבות רבה לבדיקות אבחון מוקדם בקבוצת חולים זו.

גורמי סיכון להופעת סרטן מעי גס בחולי IBD

משך קיום המחלה וההיקף האנטומי שלה

קיים קושי בהערכת סיכון מדויקת בשל הבדלים משמעותיים בין תוצאות מחקרים היסטוריים שונים. ההבדלים מיוחסים לאוכלוסיות מחקרים שהיו שונות משמעותית זו מזו גיאוגרפית, לחומרת המחלה הדלקתית ולירידה בתחלואה בשל שיפור בגילוי מוקדם וכריתות מניעתיות. המחקרים המוקדמים כללו קבוצות של חולים עם IBD בדרגת חומרה קשה, והראו רמות סיכון כללי גבוהות וככל הנראה לקו בהערכת יתר. מחקר מוקדם מייצג הוא מטה אנליזה עולמית של 116 מחקרי עוקבה מ-2001, שכללה 54,478, חולים והדגימה רמת סיכון מצטברת להופעת סרטן המעי הגס בחולי קוליטיס כיבית שמאלית או פנקוליטיס (pancolitis) של 1.6% לאחר 10 שנים מהאבחון, 8% לאחר 20 שנים ו-18% לאחר 30 שנים [3]. מאידך, מספר מחקרים מבוססי-אוכלוסייה רחבים מאוחרים יותר, שכללו גם אוכלוסיות עם חומרת והיקף מחלה קטנים וחולים שעברו כריתת מעי (colectomy) מניעתית, הדגימו רמות סיכון נמוכות יותר של 1.5-0.6% כ-10 שנים לאחר האבחון; 5.4-2.5% לאחר 20 שנה; ו-10.8-7.5% לאחר 30 שנה [4]. לגבי משמעות היקף המחלה כגורם סיכון -מחקר תצפיתי של 19,486 חולי קוליטיס כיבית הדגים עלייה משמעותית בסיכון לסרטן המעי הגס רק בחולים עם קוליטיס כיבית ומעורבות של יותר מ-50% מהמעי הגס. רמות הסיכון הגבוהות ביותר תוארו בחולים עם מעורבות המעי הגס עד הפלקסורה הכבדית לפחות. הסיכון התחיל לעלות לאחר 10-8 שנים מהופעת התסמינים. בקוליטיס כיבית המערבת רק את המעי הגס השמאלי, נמצא כי הסיכון מתחיל לעלות לאחר 20-15 שנים מהאבחון, כלומר עשור מאוחר יותר מאשר בפנקוליטיס [5]. במעורבות הרקטום בלבד, ככל הנראה אין סיכון מוגבר לסרטן המעי הגס [6]. הסיכון לסרטן המעי הגס במחלת קרוהן ממושכת, המערבת את המעי הגס, נחשב דומה לזה של קוליטיס כיבית [7]. מטה אנליזה של 12 מחקרים הדגימה סיכון מצטבר של 2.9% לאחר 10 שנים מהאבחון, 5.6% לאחר 20 שנה ו-8.3% לאחר 30 שנה [8]. במחקר מבוסס אוכלוסייה משוודיה, נמצא כי הסיכון היחסי לסרטן המעי הגס היה 2.5 בחולים עם מחלת קרוהן ו-5.6 בחולים עם מחלה מוגבלת למעי הגס [9]. מחלת כבד כולסטטית כרונית (Primary sclerosing cholangitis) מחלה הקשורה במובהק 7-IBD ומהווה גורם סיכון להופעת סרטן המעי הגס בחולים אלה. מטה אנליזה של 16,844 חולי קוליטיס כיבית הדגימה כי 21% מהחולים שפיתחו מחלת כבד כולסטטית כרונית פיתחו גם סרטן המעי הגס, לעומת 4% מחולי קוליטיס כיבית ללא מחלת הכבד [10]. גיל האבחון של IBD מחקר מבוסס אוכלוסייה חילק את גיל אבחון IBD ב-3,117 חולים לקבוצות גיל (מתחת

ל-15, 29-15, 39-30, 49-40, 59-50, מעל 60). הסיכון היחסי היה נמוך פי שניים לערך ככל שעלה עשור האבחון [ 11]. מין החולה במחקר מבוסס אוכלוסייה של יותר מ-7,000 חולים עם IBD שאובחנו מתחת לגיל 45, גברים היו בסיכון גבוה ב-60% לחלות בסרטן המעי הגס ביחס לנשים [12]. סיפור משפחתי של סרטן המעי הגס מחקר מבוסס אוכלוסייה הדגים כי סיפור משפחתי מכפיל את הסיכון (2.5 = RR), והסיכון גבוה עוד יותר אם מדובר בקרוב משפחה מדרגה ראשונה מתחת לגיל 50 .[13] (RR = 9.2)

פתוגנזה ממצאים רבים תומכים במנגנוני היווצרות שונים של סרטן המעי הגס בנוכחות IBD בהשוואה לסרטן אקראי. דיספלזיה בקוליטיס כיבית קשורה לקיום דלקת כרונית לאורך זמן, וניתן למצוא אתרי דיספלזיה מרוחקים מהגידול הסרטני. בסרטן מעי גס אקראי דיספלזיה מופיעה בדרך כלל בפוליפ אדנומטוטי ספציפי ללא קשר לדלקת. מוטציות RAS נמצאות בכמחצית מחולי סרטן מעי גס אקראי, ונחשבות אירוע פתוגנטי מוקדם. בסוגי סרטן הקשורים ^IBD שכיחותן נמוכה יותר והן ככל הנראה אירוע מאוחר. לעומת זאת, אובדן הטרוזיגוטיות (heterozygote) של SRC- p53 מתרחש מוקדם יותר בסוגי סרטן הקשורים ^IBD מאשר בסרטן מעי גס אקראי. פעילות ^SRC בקוליטיס כיבית תואמת את מידת הדיספלזיה, ופגמים ^p53 לרוב אינם מופיעים ברירית לא דיספלסטית בסרטן מעי גס אקראי. לעומת זאת, ברירית לא דיספלסטית בקוליטיס כיבית ניתן למצוא לעיתים קרובות דנ"א אנאופלואידי ושבטים של תאים עם אובדן של הטרוזיגוזיות של p53. שכיחות Microsatellite) MSI instability) דומה לשכיחותה בסרטן מעי גס אקראי, אך פרופיל המוטציות הגורמות לה שונה במובהק [14]. פתולוגיה מורפולוגית, סרטן המעי הגס בנוכחות IBD יכול להופיע כמסה פוליפואידית, נודולרית, כיבית, או כרובד דמוי פלאק. בהשוואה לסרטן מעי גס אקראי, 1-IBD נפוצות יותר אדנוקרצינומות ברמות התמיינות נמוכות וקרצינומות מוצינוטיות. בקוליטיס כיבית האתר השכיח להופעת סרטן הוא הרקטוסיגמה. במחלת קרוהן, לעומת זאת, השכיחות שווה בין המעי הימני לשמאלי. הגידול שכיח באזורים הנגועים בדלקת כרונית, וגידולים סינכרוניים נפוצים הרבה יותר בנוכחות IBD מאשר בסרטן מעי אקראי (12% לעומת 5-3%) [14]. רצף ההתפתחות מאדנומה לקרצינומה של המעי הגס קיים גם IBDo. דיספלזיה נחשבת לנגע טרום סרטני וקיומה יכול להוות סמן לממאירות קיימת. בחלק מחולי קוליטיס כיבית מופיעה דיספלזיה שאינה קשורה לנגע דמוי אדנומה (Dysplasia-Associated Lesion or Mass - DALM). ממצא זה עלול להעיד על קיום של קרצינומה פולשנית, שלא ניתנת לגילוי על ידי ביופסיות אנדוסקופיות ודורשת קולקטומיה. מאידך, שכיחות אדנומות אקראיות בחולי קוליטיס כיבית זהה לשכיחותן באוכלוסייה הכללית, והטיפול בהן הוא כריתה אנדוסקופית. לכן, הצורך להבדיל בין אדנומה אקראית -DALM כדי למנוע קולקטומיות מיותרות הוא אתגר דיאגנוסטי, והאבחנה נשענת על נתונים קליניים פתולוגיים ומולקולריים. בקוליטיס כיבית מוסכם כי הימצאות דיספלזיה ברמה גבוהה מצדיקה קולקטומיה מלאה, לאור שיעור גבוה של סרטן מעי גס סינכרוני (למשל, 42% [10 מתוך 24] במחקר אחד) [15]. פחות ברורה המשמעות של דיספלזיה ברמה נמוכה, שבה קיים סיכון נמוך יותר וקיימים דיווחים על רמות שונות מאוד של התקדמות לדיספלזיה ברמה גבוהה או לסרטן מעי גס. במחלת קרוהן הקשר בין דיספלזיה לסרטן מעי גס דומה לזה שבקוליטיס כיבית: דיספלזיה קיימת ב-100-83% מהחולים שאובחנו עם סרטן המעי הגס ומופיעה באתרים מרוחקים מהגידול ב-70-23%. דיספלזיה שכיחה הרבה פחות בחולי קרוהן ללא סרטן המעי הגס [16]. בדיקות מעקב לגילוי מוקדם הדרך העיקרית להקטנת הסיכון לסרטן המעי הגס בחולי IBD היא מעקב בקולונוסקופיה וטיפול כשמתגלה נגע חשוד. לא קיימת אסטרטגיית מעקב אחידה ומוסכמת בחולי IBD, וקיימות דעות שונות לגבי רגישות הבדיקות, דיספלזיה כמדד סיכון ומשמעות המעקב על ההישרדות. אולם מכל תוכניות המעקב עולה כי קיימת ירידה בתמותה מסרטן המעי הגס בחולים שנמצאים במעקב ושמוכנים לעבור קולוקטומיה מניעתית. לרוב תוכניות המעקב מטרה משותפת של איתור דיספלזיה הקשורה בסיכון גבוה לסרטן המעי הגס. מאמר סקירה של עשרה מחקרים פרוספקטיביים, מצא כי לשליש מחולי IBD עם דיספלזיה ברמות שונות שעברו קולקטומיה מיידית היה סרטן מעי. מחקר רטרוספקטיבי אחר הראה כי בחולים שנמצאים במעקב קולונוסקופיה, הגידולים מתגלים בשלבים מוקדמים יותר והפרוגנוזה טובה יותר, גם לאחר קיזוז הטיית הזמנים של האבחון המוקדם. היעילות של המעקב קשורה להיענות החולים לבצעו בזמן ולעבור קולקטומיה מניעתית לפי הצורך [17]. טכניקות מעקב • קולונוסקופיה ונטילת ביופסיות: בחולי IBD נדרשות ביופסיות אקראיות מרובות (4-2 דגימות כל 10 ס"מ) להערכה אמינה של קיום דיספלזיה. מחקר הדגים כי נדרשות לפחות 33 דגימות ביופסיה בקולונוסקופיה כדי לגלות דיספלזיה עם מרווח ביטחון של 90%. כל אזור של רירית לא סדירה דורש דגימה [18]. • כרומואנדוסקופיה: קולונוסקופיה שבה נעשה שימוש בפיגמנט המבליט אי-סדירויות ברירית המעי. מספר מחקרים הדגימו יתרונות לשיטה זו [19].

המלצות למעקב וטיפול בנגעים מוקדמים לא גובשה עדיין אסטרטגיה אחידה לגילוי מוקדם בחולים עם IBD, וקיימות תוכניות מעקב של איגודים גסטרואנטרולוגיים רבים. באופן כללי, האיגודים הגסטרואנטרולוגיים

בעולם המערבי מתייחסים למעקב של קוליטיס כיבית וקוליטיס כיבית של קרוהן באופן זהה. בקוליטיס כיבית המשתרעת מעבר לפלקסורה הספלנית או לקוליטיס כיבית של קרוהן, מומלץ לבצע קולונוסקופיה שנתית החל מ-10-8 שנים לאחר אבחון המחלה. בחולים עם קוליטיס כיבית שמאלית ניתן להתחיל מעקב שנתי מאוחר יותר, ולבצע קולונוסקופיה לאחר 15-12 שנים של מחלה. חלק מהאיגודים ממליצים לא לבצע מעקב עבור חולים עם קוליטיס כיבית רקטלית בלבד. במהלך בדיקת המעקב בקולונוסקופיה, בשונה מקולונוסקופיית סריקה רגילה, פרט לנטילת ביופסיות מאזורי רירית חשודים, מבוצעות ביופסיות סריקה מרובות של רירית המעי הגס. מומלץ על קולקטומיה כשנמצאת דיספלזיה ברמה גבוהה. הדעות חלוקות לגבי קולקטומיה כשנמצאת דיספלזיה ברמה נמוכה [21,20].

טיפול אונקולוגי במחלה מתקדמת מקומית ובמחלה גרורתית מעט מאוד פרסומים קיימים בנושא. IBD פעילה נחשבת התווית נגד לטיפול בקרינה לאגן. הטיפול האונקולוגי הסיסטמי בכימותרפיה ובתרופות מכוונות מטרה בחולי קרצינומת מעי גס על רקע של IBD, אינו שונה מהטיפול במחלה האקראית, תוך שימת לב למגבלות העלולות לנבוע מהקליניקה הספציפית של IBD. החמרה בקליניקת IBD היא אחד החששות הקיימים במתן אימונותרפיה מסוג מעכבי נקודות בקרה חיסוניות (checkpoint inhibitors). טיפולים אלו הפכו רלוונטיים עבור קבוצה קטנה מחולי סרטן המעי הגס עם MSI-H (Microsatellite instability-high). מדיווחים שפורסמו עד כה במחלות ניאופלסטיות אחרות, מדובר בתופעות הנשלטות בעזרת טיפול בסטרואידים ובתכשירי אנטי-^ד .[23,22] (Tumor necrosis factor inhibitors)

סיכום האתגר העיקרי לגבי התחלואה בסרטן המעי הגס בחולי IBD הוא גילוי מוקדם. למרות ההבדלים בהמלצות לגבי תדירות בדיקות הסריקה, מהנתונים העיקריים של המחקרים עולה כי הקפדה על רציפות הבדיקות לגילוי מוקדם, ביצוע דגימות מעי בהתאם להמלצות והיענות החולים לביצוע קולקטומיה מניעתית, יכולים להקטין משמעותית את התחלואה והתמותה ממחלה זו.

3. Eaden JA, Abrams KR, Mayberry JF. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut. 2001 Apr;48(4):526-35. 4. Kim ER, Chang DK. Colorectal cancer in inlammatory bowel disease: the risk, pathogenesis, prevention and diagnosis. World J Gastroenterol. 2014 Aug 7;20(29):9872-81. 5. Collins RH Jr, Feldman M, Fordtran JS. Colon cancer, dysplasia, and surveillance in patients with ulcerative colitis: a critical review. N Engl J Med. 1987 Jun 25;316(26):1654-8. 6. Levin B. Inlammatory bowel disease and colon cancer. Cancer. 1992 Sep 1;70(5 Suppl):1313-6. 7. Softley A, Clamp SE, Watkinson G, et al. The natural history of inlammatory bowel disease: has there been a change in the last 20 years? Scand J Gastroenterol Suppl. 1988;144:20-3. 8. Canavan C, Abrams KR, Mayberry J. Meta-analysis: colorectal and small bowel cancer risk in patients with Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Apr 15;23(8):1097-104.

9. Ekbom A, Helmick C, Zack M, et al. Increased risk of large-bowel cancer in Crohn's disease with colonic involvement. Lancet.1990 Aug 11;336(8711):357-9. 10. Soetikno RM, Lin OS, Heidenreich PA, et al. Increased risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis: a meta-analysis. Gastrointest Endosc. 2002 Jul;56(1):48-54. 11. Ekbom A, Helmick C, Zack M, et al. Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population-based study. N Engl J Med. 1990 Nov 1;323(18):1228-33. 12. Soderlund S, Granath F, Brostrom O, et al. Inlammatory bowel disease confers a lower risk of colorectal cancer to females than to males. Gastroenterology. 2010 May;138(5):1697-703. Epub 2010 Feb 16. 13. Askling J, Dickman PW, Karlen P, et al. Family history as a risk factor for colorectal cancer in inlammatory bowel disease. Gastroenterology. 2001 May;120(6):1356-62. 14. Itzkowitz SH. Inlammatory bowel disease and cancer. Gastroenterol Clin North Am. 1997 Mar;26(1):129-39. 15. Riddell RH, Goldman H, Ransohoff DF, et al. Dysplasia in inlammatory bowel disease: standardized classification with provisional clinical applications. Hum Pathol. 1983 Nov;14(11):931-68. 16. Hamilton SR. Colorectal carcinoma in patients with Crohn's disease. Gastroenterology. 1985;89:398-407.

17. Collins PD, Mpofu C, Watson AJ, et al. Strategies for detecting colon cancer and/or dysplasia in patients with inlammatory bowel disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD000279. 18. Rutter MD, Saunders BP, Wilkinson KH, et al. Most dysplasia in ulcerative colitis is visible at colonoscopy. Gastrointest Endosc. 2004 Sep;60(3):334-9. 19. Rutter MD, Saunders BP, Schofield G, et al. Pancolonic indigo carmine dye spraying for the detection of dysplasia in ulcerative colitis. Gut. 2004 Feb;53(2):256-60. 20. Winawer S, Fletcher R, Rex D, et al. Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelines and rationale-update based on new evidence. Gastroenterology. 2003 Feb;124(2):544-60. 21. Cairns SR, Scholeield JH, Steele RJ, et al. Guidelines for colorectal cancer screening and surveillance in moderate and high risk groups (update from 2002). Gut. 2010 May;59(5):666-89. 22. Axelrad JE, Lichtiger S, Yajnik V. Inflammatory bowel disease and cancer: the role of inlammation, immunosuppression, and cancer treatment. World J Gastroenterol. 2016 May 28;22(20):4794-801. 23. Green S, Stock RG, Greenstein AJ. Rectal cancer and inlammatory bowel disease: natural history and implications for radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 Jul 1;44(4):835-40.

קישורים חיצוניים

• במה עמוד 130

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רונן ברנר - מנהל המכון האונקולוגי, המרכז הרפואי ע"ש אדית וולפסון, חולון

פורסם בכתב העת "במה", ינואר 2018, גיליון מס' 22, האגודה למלחמה בסרטן