ראאלין - Reelin

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
Reelin
שמות אחרים	RELN, LIS2, PRO1598, RL
מעבדה	כימיה בדם וב-CSF
תחום	מפגעים מוחיים
טווח ערכים תקין	בנסיוב: רמת reelin ממוצעת בנסיוב במבוגרים 1.32 מיקרוגרם/מ"ל (טווח של 0.156-3.17 מיקרוגרם/מ"ל).
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

הפיזיולוגיה של reelin

Reelin הוא גליקופרוטאין משתית (extracellular matrix) גדול המופרש ומסייע לווסת תהליכים של נדידה נוירונלית ומיקום במוח המתפתח על ידי בקרה של אינטראקציות בין תאים. מלבד זאת, reelin ממשיך לפעול במח הבוגר (Bosch וחב' ב-Front Cell Neurosci משנת 2016). Reelin תורם למודולציה של synaptic plasticity על ידי הגברת האינדוקציה והתחזוק של הפוטנציאציה לטווח ארוך (Weeber וחב' ב-J Biol Chem משנת 2002, ו- D'Arcangelo ב- Neuronמשנת 2005). Reelin גם מעודד התפתחות של דנדריטים (Liu וחב' ב-Neuron משנת 2004), ומווסת את הנדידה המתמשכת של נוירובלסטים הנוצרים באזורים של נוירוגנזה במוח הבוגר, כגון אזורי המוח התת-ונטריקולריים והתת-גרנולריים. Reelin נמצא לא רק במוח, אלא גם בכבד, בבלוטת התריס, באדרנל, בשדיים, בחצוצרות הרחם ובריכוזים נמוכים יותר במגוון של רקמות אנטומיות נוספות בגוף. 

הביטוי reelin מקורו בהליכה מתנודדת של עכבר reeler, שנמצא חסר את חלבון זה במוח, והיה הומוזיגוטי למוטציה בגן RELN ‏(Falconer ב-J Genet משנת 1951). הפנוטיפ העיקרי הכרוך באובדן של פעילות reelin הוא הכישלון של ההתמקמות הנוירונלית ב-CNS המתפתח בעובר. עכברים שהם הטרוזיגוטיים למוטציה בגן RELN, בהם פגמים נוירו-אנטומיים פחותים מבטאים מאפיינים הקשורים למפגעים פסיכוטיים (Tueting וחב' ב-Neurosci Behavior Rev משנת 2006). מוטציות ספונטניות שימושיות זוהו בתחילה בעיקר בתחום הפגיעה המוטורית תוך זיהוי עכברים פגועים שהתקשו בתנועה בכלוב בשגר של עכברים, ואופי הפגיעות המוטוריות הקנה לעכברים הפגועים כינויים כגון reeler ,weaver ,lurcher או staggerer. כאמור עכבר reeler תואר לראשונה בשנת 1951 באוניברסיטת אדינבורג. מחקרים היסטו-פתולוגיים בשנות ה-60 גילו שהמוחון של עכבר זה פחוּת באופן דרמטי בגודלו, וכן התגלה הרס למינרי באזורי מוח אחדים (Hamburgh ב-Develop Biol משנת 1963). בשנות ה-70 נעשתה התצפית של היפוך שכבה תאית ב-neocortex של עכבר זה (Caviness ב-J Compar Neurol משנת 1976).

מולקולות reelin נמצאו יוצרות קומפלקס חלבוני גדול, כאשר ההומודימר היוצר מולקולה זו קשור בקשרים די-סולפידיים תוך-מולקולריים (Utsumomiya-Tate וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2000, ו-Kubo וחב' ב-Neurosci Res משנת 2002). אם נכשלת יצירת הדימר לא מתבצעת פוספורילציה יעילה של שיירי טירוזין ב-Dab1 במערכת in vitro. יתרה מכך, 2 הקולטנים העיקריים של reelin מסוגלים ליצור תלכידים (clusters), אך בעיקר משחקים תפקיד חשוב באיתותים הגורמים למתאם התוך-תאי Dab1 לעבור דימריזציה או אוליגומריזציה (Strasser וחב' ב-Mol Cell Biol משנת 2004). בנוסף, reelin כשלעצמו מסוגל לבקע קשרים פפטידיים המחברים חלבונים אחרים בהיותו serine protease, מה שיכול להשפיע על תהליכי ספיחה ונדידה תאית. איתות של reelin מוביל לפוספוריזציה של cofilin 1 שהוא חלבון המגיב עם actin, מה שעשוי לסייע לייצוב של אקטין בשלד התאי, ולמנוע שגשוג של נוירובלסטים בכך שהוא קושר ומעגן תהליכי נדידה של תאים אלה (Chai וחב' ב-J Neurosci משנת 2009, ו-Frotcher וחב' ב-J Neural Transmission משנת 2009).

קולטנים של reelin

הבקרה של reelin על אינטראקציות בין-תאים מתבצעת על ידי קישורו לשני חברים של משפחת ה-LDL receptor gene, שהם VLDLR ו-ApoER2 (על פי D'Arcangelo וחב' ב-Neuron משנת 1999, Hiesberger וחב' באותו כתב עת מאותה שנה, ו-Benhayon וחב' ב-Mol Brain Res משנת 2003). שני הקולטנים העיקריים של reelin הם בעלי תפקידים שונים: VLDLR אחראי ל-stop signal, בעוד ש-ApoER2 חיוני לנדידה של נוירונים נאו-קורטיקליים (Hack וחב' ב-Development משנת 2007). הודגם גם שהאזור ה-N טרמינלי של reelin, אזור השונה מהמקטע ב-reelin המגיב עם VLDLR/ApoER2, נקשר לקולטן של α-3-β-1 integrin (על פי Schmid וחב' ב-Cerebral Cortex משנת 2005). לאחר קישורו לקולטניו, מוחדר reelin לתוך התא בתהליך אנדוציטוזה והמקטע ה-N טרמינלי שלו מופרש מחדש (Hibi ו-Hattori ב-FEBS lett משנת 2009). מקטע זה המופרש החוצה, עשוי לשרת לאחר הלידה למניעה של צמיחת-יתר של דנדריטים אפיקליים של נוירונים פירמידליים בשכבות II/III של קליפת המוח, תוך שהוא פועל במסלול בלתי-תלוי בקולטנים של reelin (על פי Chameau וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2009).

קולטנים של reelin נמצאים כל פני נוירונים ותאי glia. יתרה מכך, תאי glia רדיאליים, מבטאים את אותה כמות של ApoER2, אך כמות הקולטן VLDLR על פניהם קטנה פי-10 (על פי Hartfuss וחב' ב-Development משנת 2003). חיזוק של השפעת reelin נגרם על ידי האינטראקציה של ApoER2 עם הקולטן NMDA. אינטראקציה זו מתרחשת כאשר ב-ApoER2 מכיל אזור המקודד על ידי exon 19. על פי מחקר אחד, ביטוי reelin בהיפוקמפוס גדל במהירות כאשר קיים צורך לאגור זיכרון, ואנזימים מסוג demethylase "פותחים" את הגן RELN (על פי Miller ו-Sweatt ב-Neuron משנת 2007).

התפקיד של reelin בלמידה וזיכרון

החלבון reelin משתתף בתהליך הזיכרון המרחבי כמו גם בזיכרון של פחד. בעכברים בוגרים wild-type, הזרקת reelin מגבירה לא רק את הפלסטיות של הסינפסה, אלא גם את הזיכרון המרחבי (Ishii ב-Front Cell Neurosci משנת 2016, ו-Lussier וחב' באותו כתב עת מאותה שנה). עכברים החסרים את ApoER2 או את VLDLR, הם בעלי יכולת מופחתת לרכוש זיכרון של אירוע מפחיד התלוי בהיפוקמפוס (Weber וחב' ב-J Biol Chem משנת 2002). עכברי knockout ב-VLDLR נמצאו בעלי חסר משמעותי בזיכרון-פחד בהשוואה לעכברי wild-type מאותו שגר, ואילו עכברי knockout ב-ApoER2 לא סבלו מחסר זה. תפקידו של reelin בזיכרון-פחד נתמך על ידי התצפיות שעכברי reeler הטרוזיגוטיים הם בעלי כושר מופחת של למידת פחד הֶקְשֵׁרִית (קוֹנְטֶקְסְטוּאָלִית) לטווח קצר (Qiu וחב' ב-Neurobiol Learn Mem משנת 2006, כמו גם חסר בשתי הצורות של זיכרון-פחד לטווח ארוך (Iafrati וחב' ב-Mol Psychiatr משנת 2014).

פיזור רקמתי והפרשת reelin

מחקרים הראו ש-reelin נפקד מהבועיות הסינפטיות והוא מופרש במסלול של הפרשה קונסטיטוטיבית, כאשר הוא אגור בבועיות הפרשה ב-Golgi (Lacor וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2000). בעת התפתחות המוח מופרש reelin בקליפת המוח ובהיפוקמפוס על ידי תאי Cajal-Retzius (Meyer וחב' ב-Cerebl Cortex משנת 1997). תאים המבטאים reelin במוח עובר או יילוד, מופיעים בעיקר באזור השולי (marginal zone או MZ) של קליפת המוח ובשכבה הגרנולרית הסובפיאלית (Subpial granular layer אוSGL) (Meyer ו-Goffinet ב-J Compar Neurol משנת 1998), וכן ב- stratum lacunosum-moleculare בהיפוקמפוס ובשכבה השולית העליונה של ה-dentate gyrus. במוחון המתפתח, reelin מתבטא לראשונה בשכבה הגרנולרית החיצונית, לפני נדידת התאים הגרנוליים לשכבה הפנימית של התאים הגרנולריים (Nielsen וחב' ב-E J Neurosci משנת 1997). הסינתזה של reelin דועכת במהירות לאחר שהגיעה לשיאה מיד לאחר הלידה, ואכן בחומר הלבן של המוח הבוגר, רק כמויות זעירות של reelin מתגלות על ידי צביעה ספציפית של חלבון זה בנוירונים האינטרסטיציאליים (Suárez-Solá וחב' ב-Front Neuroanatomy משנת 2009).

מחוץ למוח, ניתן למצוא reelin בדם, בכבד, ב-pars intermedia של ההיפופיזה, ובתאי chromaffin באדרנל (Smalheiser וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2000), כאשר בכבד ממוקם reelin בתאי stellate (Samama ו-Boehm ב-Anatom Rec משנת 2005). הביטוי של reelin גדל כאשר הכבד ניזוק, וחוזר לערכיו הנורמליים כאשר הנזק מתוקן (Cobold וחב' ב-J Hepatol משנת 2002). בעיניים, מופרש reelin על ידי תאי גנגליון ברשתית, ונמצא כמו כן בשכבה האנדותליאלית של הקרנית (Pulido וחב' ב- Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol משנת 2007). כמו בכבד, הביטוי של reelin בעין גדל עם נזק לרקמה זו. Reelin מיוצר גם על ידי odontoblasts, שהם התאים בשולי מוך השן (dental pulp), הן במהלך תהליך האודוטוגנזה והן בשן הבשלה (Buchaille וחב' ב-Matrix Biol משנת 2000). יש הסבורים שאודונטובלסטים משמשים בתפקיד נוסף כתאים סנסוריים המסוגלים להעביר איתותי כאב לקצות עצבים, ועל פי השערה זו reelin משתתף בתהליך זה על ידי הגברת המגע בין אודונטובלסטים לקצות העצבים (Maurin וחב' ב-Matrix Biol משנת 2004).

קטגוריה # 24