טיפול הורמונאלי, סרטן ומחלות לב וכלי דם - Hormone replacement therapy, cancer and cardiovascular diseases

הדפס

השפעת טיפול הורמונלי חליפי על סרטן ומחלות לב וכלי דם
Hormone replacement therapy effect on cancer and cardiovascular diseases
יוצר הערך	פרופ' ברי קפלן, ד״ר גדעון קופרניק, ד״ר מיכאל הירש, פרופ' אמנון בזזינסקי, ד״ר יאיר פרנקל, ד״ר עמוס בר, ד״ר רוית נחום
אחראי הערך

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – גיל המעבר , טיפול הורמונאלי חליפי, סרטן, טרשת עורקים ומחלות כלי דם

טיפול הורמונלי חליפי וסרטן

אחת הסיבות העיקריות לרתיעת נשים ורופאים מטיפול הורמוני בגיל המעבר היא החשש מהופעת סרטן כתוצאה מהטיפול. אבן הנגף העיקרית של הטיפול היא הקשר האפשרי לעלייה בסיכון לסרטן השד. חששות אלה נובעים בחלקם מעובדות ביולוגיות ודיווחים קליניים/אפידמיולוגים, ובחלקם ממידע מוטעה ואמונות בלתי מבוססות מבחינה עובדתית.

הרקע התיאורטי-ביולוגי

קיים קשר בין רמות גבוהות של הורמוני המין, בעיקר אסטרוגן, ושכיחות גידולים סרטניים, בעיקר סרטן השד. ישנם מספר גידולים סרטניים בנשים שנמצאו קשורים לשינויים בהורמוני המין. העיקריים שבהם הינם סרטן השד, סרטן רירית הרחם, סרטן צוואר הרחם, סרטן השחלה וסרטן המעי הגס. הקשר המובהק ביותר הוא לסרטן רירית הרחם וסרטן השד.

גורמי סיכון לסרטן השד קשורים ברובם לחשיפה מתמשכת לאסטרוגן. שכיחות סרטן השד גבוהה פי 100 בנשים בהשוואה לגברים, גיל ווסת ראשון מוקדם וגיל מנופאוזה מאוחר כרוכים בסיכון יחסי מוגבר של 1.2-1.4, כריתת שחלות בגיל צעיר מ-40 קשורה להפחתת הסיכון באופן משמעותי, ומרבית גידולי השד מכילים קולטנים לאסטרוגן ופרוגסטרון.

מחקרים בחיות מעבדה הדגימו כי אסטרוגן או המטבוליטים הקטכולים שלו הם קרצינוגניים באיברים שונים כגון כליה, כבד, רחם ובלוטות השד. תוארו שני מסלולים עיקריים היכולים להסביר את מנגנון הפעולה הקרצינוגני של אסטרוגן. מסלול אחד הינו המסלול המטבולי. בחולדות, עכברים, אוגרים וגם בבני אדם אסטרון ואסטראדיול עוברים פירוק באמצעות ציטוכרום p-450 לשני מטבוליטים 2-הידרוקסי קטכול אסטרוגן ו-4-הידרוקסי קטכול אסטרוגן. שני מטבוליטים אלו הופכים ל-3-אסטרוגן, 4-קווינון אשר יכול ליצור התקשרויות בלתי יציבות עם אדנין וגואנין במולקולת ה-DNA. התקשרויות אלו גורמות לנזק ל-DNA ולמוטציות סרטניות בחלקן. קיימות גם עדויות לקשר בין הסיכון לסרטן השד לפולימורפיזם בקידוד הגנים האנזימטיים המשתתפים בסינתזה ובמטבוליזם של אסטרוגן. המסלול השני המסביר את קרצינוגניות האסטרוגן הוא המסלול הרצפטורי שהינו גנומי ובלתי-גנומי. הקומפלקס אסטרוגן-רצפטור מתקשר לאלמנט התואם ב-DNA ומביא לשינוי בביטוי הגנטי הגורם לשגשוג יתר של התא (פרוליפרציה) ולדיכוי תהליך המוות מבוקר של התא (אפופטוזיס).

בעוד שקיים מידע בסיסי רב על מגנון הפעולה של אסטרוגן בהקשר למוטציות ממאירות, הרי שהידע לגבי פרוגסטרון מועט ואף מבלבל. באשר לגידולי הרחם, ובעיקר גידולים של רירית הרחם, אין ספק כי הפרוגסטרון הוא בעל אפקט מגן. חשיפה לפרוגסטרון, אנדוגני או אקסוגני, כרוכה בהפחתת ריכוז קולטני האסטרוגן, עצירת תהליך השגשוג והפחתת מספר חלוקות התאים באפיתל הבלוטי שברירית הרחם. תהליכים אלה מורידים את הסיכוי למוטציות סרטניות ואכן תוספת פרוגסטרון לטיפול אסטרוגני מגנה מפני התפתחות שינויים טרום-סרטניים וסרטניים ברחם. השפעת הפרוגסטרון ברקמת השד מורכבת יותר. השלב הלוטאלי של מחזור הווסת, בו רמות הפרוגסטרון גבוהות הוא גם השלב בו מתרחש השגשוג של רקמת השד. בעוד שחשיפה לרמות אנדוגניות ממושכות של פרוגסטרון כמו בזמן הריון נמצאה כרוכה בסיכון נמוך לסרטן השד, הרי שתוספת פרוגסטרון לאסטרוגן בטיפול הורמונלי כרוכה בעליית הסיכון לסרטן בשד.

סרטן רירית הרחם

ההשפעה המרכזית של אסטרוגן היא שגשוג של תאי האפיתל הבלוטי ברירית הרחם. חשיפת רירית רחם בשגשוג לפרוגסטרון גורמת להפסקת תהליך השגשוג, לירידה בריכוז קולטני האסטרוגן ולהעברת בלוטות הרירית למצב הפרשה. חשיפה ממושכת לאסטרוגן ללא פרוגסטרון גורמת לעלייה במספר התאים במיטוזה, לעלייה בסיכוי למוטציות דה-נובו בגרעיני התאים ובכך לעלייה בסיכון לשינוי סרטני.

כבר מאמצע שנות השבעים, ידוע כי טיפול הורמונלי באסטרוגן בלבד מעלה את הסיכון לסרטן רירית הרחם. העלייה בסיכון תלויה במינון ובמשך הטיפול, הוכחה לקשר סיבתי בין הטיפול לתוצאה. בשנים שלאחר מכן הסתבר כי תוספת פרוגסטרון מסוגים שונים באופן מחזורי או רציף מונעת במידה רבה את ההשפעה השגשוגית של אסטרוגן והטיפול המשולב אינו כרוך בעלייה בסיכון לסרטן רירית הרחם. ישנם אף דיווחים על ירידה בסיכון עד כדי סיכון יחסי 0.8. הפרוגנוזה של סרטן רירית הרחם שמופיע במהלך טיפול אסטרוגני טובה לעין ערוך מזו של סרטן רירית הרחם שמופיע ספונטאנית עם תמותה של 1:10,000 לעומת 1:400. לאור האמור לעיל, מקובל כי אין מניעה לטיפול הורמונלי משולב לנשים אחרי טיפול בסרטן רירית הרחם בשלב I.

סרטן השד

סרטן השד הוא המחלה הממאירה השכיחה ביותר בקרב נשים בעולם המערבי. בישראל נפטרות מידי שנה קרוב ל-1,000 חולות עקב המחלה.

הקשר בין הטיפול ההורמונלי לסרטן השד הינו מורכב. במרוצת 30 השנים האחרונות פורסמו עשרות מחקרים מבוקרים, עם דרגות שונות של בקרה, אשר בדקו את ההפעה של נטילת אסטרוגן יחד עם פרוגסטרון או אסטרוגן בלבד על הסיכון להתפתחות סרטן השד. הדיווחים אינם אחידים ולעיתים סותרים והתמונה הכללית אינה חד-משמעית כמו לדוגמא במקרה של אסטרוגן וסרטן רירית הרחם או עישון וסרטן הריאות. טווח התוצאות נע מדיווחים מעטים על ירידה בסיכון, דרך חוסר השפעה ועד דיווחים על עלייה בסיכון בסדר גודל של סיכון יחסי 1.3-1.5. העלייה או הירידה שמדווחת מושפעת קרוב לוודאי משכיחות שונה של המחלה במדינות שונות, מגורמי סיכון רבים המעורבים, ומהקשר הביולוגי-גנטי-הורמונלי המסובך. בהתייחסות לביולוגיה של סרטן השד יש לציין כי המעבר מתא בריא לסרטני אורך כ-8-11 שנים. מכאן, שממצא של עלייה בשכיחות הגידול הממאיר במחקרים שנמשכו פחות מ-5 שנים הדגים קרוב לוודאי האצה (Promotion) של תהליך הממאיר ולא את התחלת (Initiation) התהליך. תמיכה ברעיון זה מתקבלת מהעובדה שלא נמצאה עלייה בשכיחות בגידולים בשלבים מוקדמים ביותר (In situ) אלא במצב חודרני מתקדם יותר.

בנוסף, בתוך תא השד השפיר והממאיר קיימת מערכת אנזימטית המסוגלת לייצר אסטרוגן מפרקורסורים שמקורם באדרנל כמו DHEA ואנדרוגנים אחרים. ריכוז האסטרוגן התוך תאי כתוצאה מכך גבוה פי 7-20 מהריכוז בדם. כנראה שלייצור המקומי תפקיד חשוב בתהליך הממאיר והראייה לכך היא הההשפעה הטיפולית של מעכבי הארומטז.

מתוך עשרות המחקרים שפורסמו בנושא, שניים נחשבים בעיני רבים כמייצגי ה"כיוון הכללי" של הקשר בין הטיפול ההורמונלי וסרטן השד. האחד, מחקר ה-WHI והשני, "מחקר מיליון הנשים". על פי נתוני ה(Women's health initiative)‏ WHI, השימוש בטיפול המשולב אסטרוגן-פרוגסטרון, Premarin (פרמרין) יחד עם Medroxyprogesterone (מדרוקסיפרוגסטרון) כרוך בעלייה של 26% בסיכון היחסי להופעת סרטן השד. כשנבדק הסיכון האמיתי, נמצא במחקר הזה כי מתוך 10,000 נשים אשר תיקחנה את הטיפול ההורמונלי המשולב במשך שנה אחת, לעומת 10,000 נשים שלא תיקחנה את הטיפול ההורמונלי, 8 נשים צפויות יותר לחלות בסרטן השד עם 38 חולות בקבוצת הטיפול לעומת 30 בקבוצת הביקורת. סיכון מוחלט נמוך זה דומה לעלייה בסיכון הקיימת במצבים כגון ווסת ראשנה לפני גיל 12, מנופאוזה מאוחרת מעל גיל 54, הריון ראשון מעל גיל 30 וחוסר לידות, והרבה יותר נמוך מהסיכון במקרה של השמנת יתר בנשים מנופאוזליות, צריכת אלכוהול בינונית, חוסר פעילות גופנית ועישון.

בזרוע המחקר של הטיפול המשולב נמצא גם קשר בין משך הטיפול ההורמונלי לתחלואה בסרטן השד. בקרב קבוצת הטיפול, 26% קיבלו בעבר בתקופות שונות ולעיתים במשך יותר מ-10 שנים, טיפול הורמונלי חליפי, ו-74 אחוז קיבלו טיפול הורמונלי חליפי בפעם הראשונה בחייהן. בהשוואה בין הקבוצה שלא קיבלה טיפול הורמונלי חליפי לפני תחילת המחקר, לבין קבוצת הביקורת, לא נמצאה עלייה בשכיחות סרטן השד. מסקנה זו תואמת את רוב המחקרים שנעשו עד כה שהדגימו עלייה בסיכון לסרטן השד רק לאחר טיפול ממושך. טרם נקבע מהו משך הזמן המירבי בו ניתן ליטול טיפול הורמונלי ללא עלייה בסיכון לסרטן השד. למרות העלייה במספר מקרי התחלואה בסרטן השד בקרב קבוצת הטיפול, לא נצפה הבדל בשיעורי התמותה מהמחלה בין קבוצת הטיפול לקבוצת הביקורת.

לעומת זאת, הזרוע של אסטרוגן בלבד במחקר ה-WHI שזכתה לפרסום מוגבל יחסית לזרוע המשולבת, הופסקה רק לאחר 7 שנים. בזרוע זו שכללה כ-10,000 נשים, לא נמצאה עלייה בשכיחות סרטן השד בקרב המטופלות. יתרה מזאת, נמצא כי השימוש באסטרוגן בלבד היה כרוך בירידה בסיכון לסרטן השד עם סיכון יחסי של 0.77. ירידה זו בסיכון הייתה על גבול המשמעות הסטטיסטית ע טווח בטיחות 0.59-1.01. ממצא זה נתמך על ידי ממצאי "מחקר האחיות" בבוסטון אשר בו שימוש באסטרוגן בלבד במשך 7-15 שנים לא נמצא כרוך בעליית הסיכון לסרטן השד. לעומת זאת, מחקרים תצפיתיים מאירופה מצביעים על עליה מסוימת בסיכון, עם סיכון יחסי 1.2-1.3.

באפריל 2011 התפרסם ניתוח חדש של תוצאות ה-WHI לגבי הזרוע שנטלה אסטרוגן בלבד שמצא כי טיפול הורמונלי באסטרוגן בלבד בקרב נשים בגיל המעבר, אינו מזיק לשד ואף מוריד את הסיכון לחלות בסרטן השד.

הירידה המשמעותית ביותר בתחלואה על פי מחקר זה היא הירידה בסרטן השד. ירידה של 23% בקרב נשים שקבלו טיפול באסטרוגן בהשוואה לנשים שקיבלו אינבו. אצל קבוצת הנשים שהחלה את הטיפול באסטרוגן בשנים הראשונות של גיל המעבר, הייתה גם ירידה בתחלואה של מחלות לב, התקפי לב, סרטן המעי הגס ומקרי תמותה כללית. שיפור זה לא נצפה אצל נשים שהחלו את הטיפול בגיל מבוגר יותר.

המחקר עקב אחר 10,739 נשים במשך יותר מ-10 שנים, והוכיח שמגמת הירידה בתחלואה בסרטן השד נמשכה אצל הנשים שטופלו באסטרוגן גם 6 שנים לאחר הפסקת הטיפול.

תוצאות המחקר מחזקות את ההשפעות המיטיבות שיש לטיפול הורמונלי חלופי באסטרוגן בלבד בקרב נשים בגיל המעבר ואת חשיבות התחלת הטיפול קרוב ככל הניתן להפסקת המחזור החודשי. כמו כן המחקר מחזק את ההבדל בין טיפול הורמונלי באסטרוגן בלבד לעומת טיפול משולב בפרוגסטרון הנדרש לצורך הגנה על רירית הרחם מאחר והנשים במחקר זה היו כולן לאחר הסרת רחם.

המחקר השני הנו "מחקר מיליון הנשים" אשר פורסם במגזין Lancet בשנת 2005. מחקר זה הינו סקר ולא מחקר מבוקר אשר בדק את שכיחות סרטן השד בהתייחס לטיפול הורמונלי בקרב נשים העוברות ממוגרפיה בבריטניה. חוזקו של הסקר הוא במספר הנשים העצום שנכלל בו, כ-700,000 במעקב של 3.4 שנים. חולשתו בעצם היותו סקר ולא מחקר מבוקר.

ממצאי המחקר היו כי נשים שנטלו טיפול הורמונלי משולב בעת הגיוס לסקר היו בסיכון גבוה יותר באופן משמעותי ומובהק סטטיסטית עם סיכון יחסי של 2 להתפתחות סרטן השד בהשוואה לנשים שמעולם לא נטלו טיפול כזה. הדבר התבטא במדד סיכון יחסי של 1.66 לתחלואה ו-1.22 לתמותה מהמחלה. שימוש בעבר, טרם תקופת המעקב במחקר, לא נמצא קשור בעלייה בסיכון לסרטן השד. ממצא זה מתאים לתוצאות מחקרים קודמים שהראו שהשפעת הטיפול ההורמונלי על הסיכון לסרטן השד נעלמת ברובה בתוך 5 שנים מהפסקת הטיפול. נשים שנטלו תכשירים המכילים אסטרוגן בלבד נמצאו בסיכון מוגבר אך קטן מהטיפול המשולב, עם סיכון יחסי של 1.30. לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין הסוגים השונים של אסטרוגנים ופרוגסטגנים או מינונם.

סרטן השחלה

שימוש בגלולות למניעת הריון כרוך בהגנה משמעותית מפני סרטן השחלה. הסיכון הולך ויורד ככל שמשך השימוש עולה, וההגנה נשמרת שנים רבות לאחר הפסקת הגלולות. לעומת זאת, הקשר בין שימוש בטיפול הורמונלי חליפי לאחר הפסקת הווסת וסרטן השחלה אינו בולט וכנראה שההשפעה אינה בעלת משמעות קלינית. ישנם דיווחים כי נטילת טיפול הורמונלי חליפי מגבירה הסיכון לסרטן השחלה דווקא בשימוש באסטרוגן בלבד עם סיכון יחסי של 1.6, והשימוש בטיפול המשולב לא נמצא בעל השפעה על הסיכון. במחקר ה-WHI נצפתה עלייה בסרטן השחלה בקרב המשתמשות, אך העלייה הייתה ללא משמעות סטטיסטית.

סרטן המעי הגס

סרטן המעי הגס הוא הגידול השני בשכיחותו בקרב האוכלוסייה בישראל, אחרי סרטן השד בקרב נשים וסרטן הערמונית בקרב גברים. על פי נתוני רישום הסרטן הלאומי במשרד הבריאות, אובחנו בישראל בשנה האחרונה כ-3,200 נשים וגברים כחולים בסרטן המעי הגס והחלחולת, וכ-1,900 נשים וגברים מתו ממחלה זו. מזה מספר שנים קיימים דיווחים כי השימוש בטיפול הורמונלי בגיל המעבר כרוך בירידה בסיכון והגנה מפני גידול זה. במטה-אנליזה של מספר מחקרים בנושא זה נמצא כי הטיפול ההורמונלי מפחית הסיכון ב-27% עם סיכון יחסי 0.73. במחקר ה-WHI הייתה הירידה בסיכון של 44% עם סיכון יחסי 0.56. ההסבר הביולוגי לאפקט המגן של הטיפול ההורמונלי אינו ברור. יתכן כי ההשפעה קשורה לשינוי בהרכב מלחי מרה המופרשים למעי או בפעילות ישירה על תאי רירית המעי הגס בהם נמצאו קולטנים מרובים לאסטרוגן.

טיפול הורמונלי חליפי והקשר למחלות לב וכלי דם

עם התפתחות הרפואה ובהתאם לכך העלייה בתוחלת החיים, נשים חיות בממוצע כשליש מחייהן בתקופה שלאחר גיל המעבר.

עד גיל 50 מוגנות נשים, באופן יחסי, מפני מחלות לב, זאת ככל הנראה עקב רמות האסטרוגן הגבוהות בגופן. לאחר "גיל המעבר" עולה רמת הסיכון למחלות לב וכלי דם של הלב בקרב נשים בצורה חדה.

לאסטרוגן אפקט משמעותי על מערכת הלב וכלי הדם. חסר אסטרוגן כרוך בהאצת התחלואה הלבבית.

העובדות המצטברות היום ממחקרים תצפיתיים ומחקרים מבוקרים עם הקצאה אקראית הכוללות הבנה עמוקה יותר של מחקרי ה-WHI ומחקרים רבים אחרים תומכות בהנחה שהתחלת טיפול הורמונלי בשנים הראשונות לאחר הפסקת הווסת הינה בעלת השפעה מגינה על מערכת הלב וכלי הדם. עבודות אלו הראו ירידה משמעותית במחלות לב אצל נשים שהחלו טיפול הורמונלי מיד עם המעבר למנופאוזה כמניעה ראשונית, ויש להתחשב בכך בתכנון ובהמלצות לגבי מועד התחלת הטיפול. לעומת זאת, תועלת זאת לא נצפתה, ואפילו קיימת עליה במאורעות לבביים, בשימוש במינון סטנדרטי לנשים שהחלו טיפול מספר שנים רב לאחר המנופאוזה. יתכן כי הסיבה קשורה לכך שהטיפול ההורמונלי מקטין משמעותית את הסיכוי לפתח סוכרת, משפר את פרופיל הליפידים ובכך מפחית את הסיכון לתסמונת מטבולית, ומשפיע על גורמי סיכון נוספים למחלות לב וכלי דם כמו טרשת בדפנות כלי הדם, או תפקוד האנדותל של כלי הדם הכליליים.

תוספת הפרוגסטרון כנראה מקטינה את האפקט ההגנתי של האסטרוגן על כלי הדם והלב. לכל תכשיר פרוגסטטיבי אפקט שונה, וצריך להתחשב בו הן בהערכת תוצאות מחקרים והן בתפירת הטיפול המשולב.

בבדיקות קלציפיקציה של העורקים הכליליים נמצ כי טיפול מוקדם בסמוך להפסקת הווסת באסטרוגן הפחית באופן משמעותי של כ-60% את שיעור שקיעת הסידן בכלי הדם לעומת טיפול באינבו. בדיקה זו משקפת בצורה מדויקת ביותר את נוכחות וכמות הפלאקים הארטריו-סקלרוטיים בכלי הדם, ואת הסיכון למחלה כלילית. ממצא זה בתוספת לידע על ההשפעה החיובית של טיפול הורמונלי על עובי האינטימה/מדיה של עורקי התרדמה (קרוטיס), מדגישים את יעילות הטיפול ההורמונלי במניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם.

המטרה הבסיסית במתן טיפול הורמונלי היתה תמיד למנוע, או לפחות להקל, על התופעות הקלאסיות של גיל המעבר, אך מחקרי התצפית הראו בנוסף על כך שנשים הנוטלות הורמונים במשך שנים רבות נוטות להיות בריאות יותר מאלה שאינן נוטלות הורמונים.

אמנם לא היה ברור אם ממצאים אלה קשורים בהטייה כלשהי הקשורה במאפיינים של נשים הבוחרות לקבל הורמונים, אך מכאן נבאה התקווה שהורמונים יכולים להקטין את הסיכון למחלות זיקנה כמו מחלת לב, שבץ מוח, שטיון (דמנציה), דלדול עצם (אוסטיאופורוזיס) וכדומה. הנושא המרכזי ברפואת גיל המעבר, אשר תמיד ריכז עניין רב, היה לחפש דרכים למניעת מחלת לב וטרשת עורקים. משאבים רבים הוקדשו לבדיקת קשר אפשרי בין טיפול הורמונלי להפחתת תחלואת לב, הן משום שמדובר בבעיית הבריאות החשובה ביותר בנשים, והן מכיוון שמחקרי התצפית אשר נערכו בעבר הראו, כאמור, הפחתה של 30-50 אחוז בסיכון למחלת לב בנשים הנוטלות הורמונים, לעומת אלה ללא טיפול.

מזה שנים רבות ידוע על הקשר בין הורמוני המין למחלות לב וכלי דם. ידוע כי שכיחות מחלות לב עולה לאחר המנופאוזה. נשים מנופאוזליות סובלות הרבה יותר ממחלות לב בהשוואה לנשים לפני המנופאוזה באותו גיל כרונולוגי. עבודות אפידמיולוגיות ומעבדתיות מראות שהירידה ברמת הורמוני המין עם המנופאוזה מגדילה את התחלואה הלבבית. ניתן לקבוע כי המנופאוזה היא לכשעצמה גורם סיכון למחלות לב. החסר ההורמונלי גורם לשינויים מטבולים ופיזיולוגיים שגורמים לשכיחות גדולה יותר של יתר לחץ דם, סוכרת, יתר שומן בדם ושאר המרכיבים של הסינדרום המטבולי.

להנחת עבודה זו היה גם בסיס נתונים רחב אודות ההשפעות המיטיבות של אסטרוגן על גורמי הסיכון לטרשת העורקים. מחקרים רבים, הן בבעלי חיים והן בבני אדם הדגימו את השינויים החיוביים בפרמטרים הבאים בזמן נטילת הורמונים:

• ירידה ברמת הכולסטרול LDL ועלייה בכולסטרול HDL; עם זאת, יש לציין כי אסטרוגנים מסוימים הניתנים דרך הפה עלולים להעלות את רמת הטריגליצרידים, כלומר תתכן במקביל השפעה בלתי רצויה על פרופיל שומני הדם. בנוסף, לאסטרוגן יכולת למנוע את חמצון חלקיקי ה-LDL. תכונה זו חשובה אולי יותר מההשפעה על המינון בשל מרכזיותו של חמצון ה-LDL בתהליך האטרוגני.
• שיפור בעמידות לאינסולין - זוהי השפעה חשובה הואיל וסביב הכניסה לגיל המעבר מתגברת העמידות לאינסולין, ולכן יש גם עלייה בהיארעות של תסמונת מטבולית בנשים בגיל מעבר. מחקר WHI הוכיח כי בנשים הנוטלות הורמונים יש ירידה בסיכון להופעת סוכרת, מחלה עם פרוגנוזה רעה יותר בנשים מאשר בגברים.
• ההשפעה על לחץ הדם - קיים ויכוח בספרות אם ובאיזו מידה, יש השפעה של אסטרוגן על לחץ הדם. חלק מהמחקרים הראו שינוי קטן ואחרים לא הדגימו זאת. לחץ הדם עולה עם הגיל ועם המשקל, ויש לנטרל גורמים אלה כאשר בוחנים את השפעת ההורמונים. דווקא המרכיב הפרוגסטיני שבטיפול הורמונלי משולב יכול להיות חשוב בהקשר זה, כיון שסוגים מסוימים של פרוגסטין מורידים בוודאות את לחץ הדם.
• השפעה על המשקל - בניגוד לאמונה הרווחת כי טיפול הורמונלי גורם לעלייה במשקל, לא איששו רוב המחקרים טענה זו. עם הפסקת הפרשת האסטרוגן האנדוגני על ידי השחלות, חל גם שינוי בפיזור ואופי השומן בגוף האישה, תוך הצטברותו בדופן הבטן. השמנה כזאת, מסוג אנדרואידי, ניתנת למדידה פשוטה באמצעות היקף המתניים ונמצאת בקורלציה מצוינת עם טרשת העורקים. מתן אסטרוגן בגיל מעבר מונע את התהליך של הפיכת השומן הגינקואידי לשומן אנדרואידי.
• השפעה על האנדותל - לאסטרוגן גם מכלול השפעות חיוביות על האנדותל ותפקודו. הפרשת ופעילות (Nitric oxide)‏ NO, פרוסטציקלין ואנדותלין משתנות על ידי אסטרוגן. השפעה זו מסתכמת באפקט ואזודילטורי על כלי הדם. הדבר נכון כאשר האנדותל עדיין בריא, האפקט הואזודילטורי לא קיים בכלי דם טרשתי. מתן אסטרוגן בסך הכל משמר את התפקוד התקין שלו ומונע הצטברות של הרובד הטרשתי.

לאחרונה מתברר שמנגנון יצירת הרובד הטרשתי אינו תלוי רק או בעיקר בשינויים בשומני הדם. למערכת האימונית יש תפקיד מפתח הכולל מולקולות הדבקה וגרימת תהליך דלקתי. לאסטרוגן יכולת לעצירת התהליך על ידי דאון-רגולציה של התהליך הדלקתי והאטת תהליך ההדבקה.

הבנת הקשר המסובך של אסטרוגן, פרוגסטרון ואנדרוגנים על הבריאות הקרדיו-וסקולרית נמצאת בשלבים מוקדמים. נוכחות שני סוגים של קולטנים לאסטרוגן הפועלים באופן שונה ואפילו הפוך במערכת יכולה להסביר תהליכים ולהציע דרכי טיפול. בנוסף, הורמוני המין נמצאים באינטראקציה עם גורמים רבים אחרים.

כל הממצאים שלעיל מצביעים על כך שלאסטרוגן פוטנציאל מצוין במניעת מחלת לב טרשתית. על מנת להוכיח זאת היה צורך במחקרים מתוכננים ומבוקרים היטב. המחקרים הראשונים עסקו במניעה שניונית, כלומר בחנו את השפעת ההורמונים בנשים עם מחלת לב ידועה בעת התחלת המחקר. למרבה ההפתעה מחקרים אלה לא הראו שיש תועלת כלשהי בטיפול ההורמונלי למניעת אירועי לב חוזרים, ואף הצביעו על הסיכון הקטן העודף שהיה ידוע משנים רבות להופעת סרטן השד ואירועים של קרישיות דם ותסחיפים. בעקבות מידע זה, מקובל כיום שאין להציע טיפול הורמונלי למטרה של מניעה שניונית של מחלת לב. כעת נותר לבדוק נושא בעל חשיבות רפואית עליונה, מניעה ראשונית של מחלת לב, כלומר אם מתן הורמונים לנשים בריאות יקטין בצורה משמעותית את הסיכון לאירועי לב בעתיד, כפי שהראו בעבר מחקרי התצפית.

זו בדיוק הייתה מטרת מחקר WHI האמריקני שתוצאותיו הראשוניות פורסמו ב-2002 וגרמו לתגובת שרשרת קשה המתמשכת עד עצם היום הזה. כאמור, המחקר שהוזכר לעיל היה בעל שתי זרועות - זרוע טיפול משולב אסטרוגן ופרוגסטין וזרוע טיפול באסטרוגן בלבד עבור נשים ללא רחם. בכל אחת מהזרועות קיבלו מחצית מהנשים טבליות אינבו ומסיבה זו תוכנן המחקר להיערך בקבוצת נשים מבוגרות יחסית וללא תסמינים של גיל המעבר. אלמלא היה כך, עלול היה המחקר לאבד מאמינותו המדעית שכן בנשים סימפטומטיות לא קשה לדעת אם ניתן הורמון או אינבו וזאת לפי החלשות או הימשכות של התסמינים תוך כדי הטיפול. זרוע הטיפול המשולב הופסקה לפני המועד המתוכנן מכיוון שלא נמצאה תועלת כללית במתן ההורמונים. למעשה, הייתה אפילו עלייה מינימלית במספר אירועי הלב, שבץ מוח ואירועים קרישתיים. המסר הראשוני מממצאי מחקר זה הפך להיות שלילי מאד, בעיקר בשל האופן שבו הוצג באמצעי התקשורת.

ניתוח מדוקדק יותר של ממצאי מחקר WHI ומחקרים נוספים שפורסמו בינתיים, הצביעו על כך שיש חשיבות רבה מאד לגיל בו הוחל בנטילת הטיפול. כיון שרק כשליש מהנשים במחקר WHI היו מתחת לגיל 60, ניתן להניח כי מרבית הנשים במחקר אשר נחשבו ל"בריאות" היו למעשה עם פרופיל סיכון בעל משמעות למחלת לב, ולכן גם עם מידה מסוימת של טרשת בעורקים הכליליים. כידוע, ההשפעה המיטבית של אסטרוגן בהאטת קצב ההתפתחות של טרשת העורקים מותנית באנדותל תקין כמתואר בתיאורית "חלון ההזדמנויות", ולכן הייתה חשיבות לבחון באופן ספציפי את הנתונים האפידמיולוגיים בקבוצת הגיל הצעירה יותר. רק בשנתיים האחרונות החלו חוקרי WHI לשחרר מידע אודות הסיכונים לפי קבוצות גיל. הובהר מעל לכל ספק כי בנשים הנמצאות בשנים הראשונות של תקופת גיל המעבר, בגילאי 50-59, אין עלייה משמעותית סטטיסטית בסיכון לאירוע מוחי תחת טיפול הורמונלי. באשר לאירועי לב, לא הייתה עלייה בנשים בזרוע המחקר של מתן אסטרוגן-פרוגסטין ונצפתה ירידה במספר האירועים בנשים בזרוע המחקר של אסטרוגן בלבד. כאשר פורסמו נתונים אלה, מיהרו החוקרים ממחקר האחיות לבדוק אם גם במחקר התצפיתי הענק הזה ניתן לראות את השפעת הגיל, ואכן, גם הם מצאו שטיפול הורמונלי הוריד את הסיכון לאירועי לב רק בנשים שהחלו הטיפול מוקדם, עד 4 שנים לאחר הכניסה לגיל המעבר, אך לא בנשים שהחלו להשתמש בהורמונים בגיל מאוחר יותר, כלומר 10 שנים ויותר לאחר הכניסה לגיל המעבר.

מחקר נוסף שחיזק את הממצאים שלעיל התבסס על הנשים בקבוצת הגיל 50-59 שנכללו בזרוע האסטרוגן בלבד של מחקר WHI. החוקרים ערכו בדיקת טומוגרפיה ממוחשבת של העורקים הכליליים הנותנת אומדן של כמות הסידן בדפנות, מדד המקובל כיום להערכת חומרת טרשת העורקים. שוב התברר כי בנשים שנטלו אסטרוגן היה פחות סידן בעורקים הכליליים בהשוואה לנשים בקבוצת האינבו. המחקר האחרון מבית היוצר של WHI בחן מה קרה בשנתיים-שלוש שלאחר הפסקת הזרוע אסטרוגן-פרוגסטין. נמצא, שהשכיחות של אירועי הלב בתקופה זו הייתה דומה בקבוצת האינבו לקבוצת הטיפול ההורמונלי.

במטא-אנליזה שסיכמה 23 עבודות שבדקו 39,049 נשים וכללה גם את שני מחקרי WHI, נמצא שהתחלת טיפול לפני גיל 60 הורידה באופן משמעותי את המאורעות הלבביים ב-32%. התחלת טיפול אחרי גיל 60 לא הביאה לשינוי בשכיחות המחלות.

בהיבט הלבבי הוכח שאין כלל בעיות בטיחות במתן הורמונים בשנים הראשונות של תקופת גיל המעבר. יתרה מכך, הטיפול באסטרוגן בלבד מגן על העורקים הכליליים מפני טרשת העורקים ומפחית את מספר אירועי הלב ואת הצורך בהתערבות פולשנית כמו אנגיופלסטיה כלילית מלעורית או ניתוח מעקפים. יש לזכור כי בקבוצת גיל זו רבות הנשים עם תסמינים מנופאוזליים אשר ניתנים לשיפור בטיפול הורמונלי. נושא איכות החיים חייב להילקח בחשבון כאשר דנים במתן טיפול הורמונלי ולכן יש לקחת בחשבון את מאזן התועלת-סיכון של טיפול הורמונלי.

השפעת הטיפול בתחליפי הורמונים על אירועים קרדיווסקולריים בנשים לאחר גיל המעבר

ה-DOPS - מחקר חדש יחסית, מצטרף למספר מחקרים נוספים שמאירים באור חיובי את נושא הטיפול ההורמונלי בנשים בגיל המעבר.

המחקר התפרסם באוקטובר 2012 ב- BMJ ‏(BMJ 2012;345: 9 October 2012).

חוקרים דנים בדקו 1,006 נשים דניות בתחילת גיל המעבר (בנות 58-45) שחולקו לשתי קבוצות: נשים שקיבלו טיפול הורמונלי וכאלו שלא. אלו שלא קיבלו טיפול, לא קיבלו פלצבו. המחקר נמשך עשר שנים עם מעקב נוסף של שש שנים לאחר סיומו.

בתום עשר השנים נמצא שהסיכון לחלות במחלת לב לנשים שנטלו טיפול הורמונלי בתחילת תקופת המעבר היה ב-52% פחות מאלה שלא לקחו טיפול הורמונלי. בנוסף, הסיכון לתמותה היה קטן ב-47% בנשים המטופלות, או במספרים מוחלטים: לאחר עשר שנים, 33 נשים אשר לא נטלו טיפול הורמונלי מתו או סבלו ממחלות לב לעומת 16 נשים בקבוצת הטיפול ההורמונלי.

מבחינת הסיכונים, 36 נשים בקבוצת הטיפול ההורמונלי חלו בסרטן לעומת 39 נשים בקבוצה אשר לא טופלה בטיפול ההורמונלי. מתוך הסרטנים, חלו בסרטן שד 17 מהקבוצה ללא טיפול לעומת עשר בלבד בקבוצת הטיפול, כלומר לא נמצאה עלייה לא בסרטן השד, לא בטרומבואמבוליזם ולא בשבץ.

החוקרים מצאו גם שאחרי הפסקת הטיפול, נשים מקבוצת הטיפול המשיכו לראות תוצאות בריאותיות חיוביות למשך שש שנים נוספות.

דיון

תוצאות המחקר הזה שונות משמעותית מתוצאות מחקר ה-WHI שהתפרסם בשנת 2002 ושינה את כל הגישה לטיפול ההורמונלי. אותו מחקר הראה עלייה בסיכון לסרטן השד, מחלות לב ומחלות טרומבואמבוליות, וירידה בסיכון לסרטן המעי ולאוסטיאופורוזיס. עם השנים מאז פרסומו התבררו מגבלות תוצאותיו. הסתכלות מדוקדקת יותר על התוצאות יחד עם פרסום מחקרים אחרים הביאה לתובנות חדשות בנושא הטיפול ההורמונלי.

הביקורת העיקרית לגבי מחקר ה-WHI היא ההכללה – אקסטרפולציה - שנעשתה עם התוצאות. למרות שהמחקר בדק נשים בגיל ממוצע 63 שהמרחק שלהן מהפסקת המחזור היה כ-13 שנים בממוצע, כולן קיבלו אותו טיפול של פרמרין + אורגסט במינון אחיד ללא התאמה אישית, והתוצאות הוכללו לכל הנשים בכל הגילאים ולכל התכשירים.

כאשר החלו לבדוק את נושא הגיל, נוצר המושג של "החלון הטיפולי". ברור היום שיש הבדל עקרוני בין התחלת טיפול מיד עם הכניסה לגיל המעבר לבין טיפול לנשים שנמצאות שנים רבות אחריו. כל המחקרים התצפיתיים שהראו את התועלת הרבה שיש לטיפול הורמונלי בנושא מחלות לב וכלי דם, בדקו נשים שפונות לקבלת טיפול הורמונלי בתחילת גיל המעבר לשם הקלה על הסימפטומים הקשים. עובדות אלו התבהרו גם ממחקר ה-WHI עצמו - כאשר נבדקו הנשים בקבוצת הגיל 59-50, התוצאות היו שונות מאלו שפורסמו על כלל המחקר. בנוסף, נבדק אסטרוגן אחד בלבד – פרמרין, במינון גבוה יחסית – 0.625, ופרוגסטרון אחד במינון אחד – אורגסט 2.5 מ"ג ליום, מדי יום.

המחקר הדני לא כלל אמנם אלפי נשים, אולם עצם המעקב במשך 16 שנה אחיר קבוצה שמנתה 1,000 נשים שקיבלו טיפול הורמונלי בתחילת המנופאוזה ולא הדגימו עלייה בסיכונים לפתח סרטן ומחלות טרומבואמבוליות, מחזק מאוד את רעיון "החלון הטיפולי".

צריך לזכור שבנוסף, הנשים במחקר הדני טופלו ב-17-בטא-אסטרדיול שהוא אסטרוגן פחות טרומבוגני מפרמרין, והפרוגסטרון גם הוא היה שונה מהותית מהאורגסט האמריקאי.

גם במחקר ה-WHI ובמחקרים נוספים לאורך השנים נמצא שיפור במחלות לב בנשים אשר טופלו בתחילת גיל המעבר בטיפול הורמונלי להקלת תסמיני גיל המעבר.

אחד הממצאים המרשימים של שני המחקרים, שלא קיבל תשומת לב מספיקה בתקשורת, הוא תרומת הפרוגסטרון לתוצאות הטיפול ההורמונלי. גם המחקר הדני וגם ה- WHI הראו שיש הבדל, לעתים עקרוני, בין נשים שטופלו באסטרוגן בלבד לבין אלו שטופלו בטיפול משולב - אסטרוגן ופרוגסטרון. נשים שטופלו באסטרוגן בלבד, לפי ה-WHI, הראו ירידה משמעותית בסיכון לחלות בסרטן השד וירידה עוד יותר משמעותית בסיכון למות ממנו.

סיכום ומסקנות

ממחקר הזה ומהבנת המחקרים האחרים בנושא טיפול הורמונלי לגיל המעבר, כולל מחקרי ה-WHI, מתבררת מורכבות נושא הטיפול ההורמונלי לנשים בגיל המעבר. אין להכליל את כל הידע תחת כותרת אחת - "טיפול הורמונלי" אלא ל"תפור" לכל אישה את הטיפול המתאים. תפירה מתאימה מתחשבת בגורמים שונים כמו ציפיותיה של המטופלת, גילה, גורמי הסיכון שלה למחלות כרוניות, סוג הסימפטומים ועוצמתם, סוג האסטרוגן, סוג הפרוגסטרון, המינון, הצירופים, צורת המתן, משך הטיפול ועוד ועוד. שמירה והבנת הביולוגיה של המנופאוזה ושל הטיפול ההורמונלי מאפשרים היום טיפול יעיל כמעט ללא סיכונים.

המחקר הדני מדגיש את הטעות בהכללת התוצאות ממחקר ה-WHI ואת הנזק שנגרם בעקבותיה שלא לצורך לנשים צעירות שזה עתה נכנסו לגיל המעבר. המסקנה המתבקשת ממחקרים אלה, המקבלת חיזוק גדול במחקר הדני, היא כי יש מקום לטיפול הורמונלי במינון מותאם לנשים בשנים הראשונות של גיל המעבר הסובלות מתופעות לוואי, מתוך ידיעה ברורה שכך אפשר למנוע מחלות לב למיניהן, לשפר את בריאותן הכללית ולא להסתכן בסרטן כלשהו בכלל או בסרטן השד בפרט.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' ברי קפלן, ד״ר גדעון קופרניק, ד״ר מיכאל הירש, פרופ' אמנון בזזינסקי, ד״ר יאיר פרנקל, ד״ר עמוס בר, ד״ר רוית נחום, האגודה הישראלית לגיל מעבר

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר גדעון קופרניק - מרפאת גיל המעבר, בית החולים קפלן, מרפאת גיל המעבר מאוחדת ראשל"צ - הפרק "השפעת הטיפול בתחליפי הורמונים על אירועים קרדיווסקולריים בנשים לאחר גיל המעבר"

קישורים חיצוניים

למידע נוסף באתר האגודה הישראלית לגיל מעבר: http://www.menopause.org.il