כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק חומצות אורגניות בשתן - Urine organic acids
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| חומצות אורגניות בשתן | |
|---|---|
| Urine organic acids | |
| מעבדה | כימיה בשתן |
| תחום | בדיקות מטבוליות |
 | |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
מטרת הבדיקה
בדיקת חומצות אורגניות בשתן חיונית כבדיקת סריקה למערכות גוף רבות, בעיקר במסלולים מטבוליים מייצרי אנרגיה. מטרת הבדיקה לזהות חומצות אורגניות חריגות הנוצרות במהלך חילוף החומרים בגוף, ועשויות ללמד על הפרעות ביוכימיות כגון חסימה או עיכוב של אנזים חיוני, הפרעות גנטיות ( Inborn errors of metabolism) ואחרות בפירוק חומרי מזון ומטבוליטים שונים בגוף, או הפרעות אנדוקריניות, וכן על התפתחות מחלות, בחלקן נדירות. הבדיקה יכולה להצביע על חוסר איזון ודלקות/זיהומים במעיים, רעילות וליקויים בהרחקת רעלים מהגוף, על רמות לא תקינות של נוירוטרנסמיטורים, וחסרים תזונתיים שעלולים לגרום או להחמיר תסמינים שונים ומגוונים. התסמינים אופייניים ל-organic acidurias הם כשל שגשוגי בתינוקות (FTT), בעיות קשב וריכוז, היפראקטיביות, מחלות התפתחויותיות פרברסיביות (PDD) כגון אוטיזם, תסמונת Asperger , תסמונת רט או מפגע דיס-אינטגרטיבי בילדות (CDD), התקפים אפילפטיים, פרכוסים, טורט, וכן דיכאון, פסיכוזה, חרדות, אלרגיות, מחלות כרוניות וניווניות, ובעיות מגוונות מולדות ולא מולדות בחילוף החומרים. במקרים של פעילות חריגה של חיידקים ופטריות בדרכי העיכול ניתן בעזרת זיהוי חומצות אורניות בשתן לזהות תוצרי מטבוליזם אופייניים של מיקרואוגניזמים אלה.
זיהוי חומצות אורגניות בשתן עשוי לתת אינדיקציה למצבים כסוכרת, פגיעות במטבוליטים של מעגל החומצה הציטרית (קרבס), הפרעות בגליקוליזה, מטבוליטים של גליקוליזה, אנומליות בחמצון של חומצות שומניות או מטבוליזם של חומצות אמינו.
בסיס פיזיולוגי
בדיקת חומצות אורגניות בשתן חיונית כבדיקת סריקה למערכות גוף רבות. הבדיקה מזהה כ-100 חומצות אורגניות שהן תוצרי חילוף החומרים בגוף, אשר ברמות לא נורמאליות יכולות ללמד על הפרעות בביוכימיה של תזונה, באנדוקרינולוגיה, ועל התפתחות מחלות מטבוליות, רובן מולדות על רקע חסר אנזימטי אך חלקן גם נרכשות.
בטבלה הבאה מפורטות רבות מהחומצות האורגניות שניתן לגלות בשיטתGC/MS :
הפרופיל של בדיקת החומצות האורגניות (OAT) נותן תמונת-מצב מטבולית המבוססת על תוצרים שהגוף מפריש דרך השתן, ומהכרת חומצות אורגניות בפרופיל זה ניתן לזהות מפגעים מולדים ונרכשים שונים.
מולקולות קטנות אלה של חומצות אורגניות הן תוצרי-משנה של פעילות התאים, של עיכול המזון, וכן של מחזור-החיים של חיידקים ופטריות במערכת העיכול. החומצות האורגניות המוגברות בשתן משקפות רמה מוגברת שלהן בדם ובתאים, והן עלולות להיות רעילות מעל לרמות מסוימות, וממילא לרמוז על כשלים במטבוליזם של חומצות אמיניות או של חומצות שומן , או לשמש כסמנים של פגיעה במסלולים מטבוליים שונים. בדיקת החומצות האורגניות ייחודית ביכולתה לאתר בצורה אמינה צמיחת-יתר של זני שמרים/פטריות וחיידקים, אשר קשה לזהותה בשיטות הקונבנציונאליות של תרביות. במצבים רפואיים רבים עלולים אורגניזמים אלה לגרום לתסמינים חמורים או אף להחריפם.
מסלולים חשובים נוספים כוללים תוצרי עיכול פחמימות, תפקוד המיטוכונדריות (המייצרות את רוב האנרגיה של הגוף), רמות של ויטמינים שונים, מטבוליטים של נוירוטרנסמיטרים, חמצון לא-תקין של חומצות שומניות או קטוזיס, רמות מוגברות של חומצה לקטית, מצבי היפוגליקמיה חמורים, פגיעה מוטורית ונוירולוגית בגיל הרך, הקשורות לפיגור בשגשוג (FTT). איתור וזיהוי חומצות אורגניות עשויה לאבחן מחלות שנקראות organic acidurias שמתגלות לעתים כבר בגיל ימים אחדים, ואשר שכיחותם יכולה להיות בין 1 ל-10,000 לידות-חי לבין 1 למיליון לידות-חי.
במסגרת בדיקות סקר ילודים המורחבות המתבצעות החל מסוף שנות ה-90, נבדק בשיטת Tandem MS פאנל של אציל-קרניטינים. ניתן על ידי זיהוי של אציל-קרניטין מסוים לזהות פגיעה במטבוליזם של חומצה אורגנית ספציפית, ואכן המפגעים הבאים ניתנים לגילוי באופן זה:
beta-ketothiolase deficiency ; Glutaric aciduria type I Isovaleric acidemia ; Propionic academia; Malonic aciduria; Methylmalonic academia; Multiple carboxylase deficiency ; 2-methylbutyryl-CoA dehydrogenase deficiency; 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency ; 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency ; 3-methylglutaconic aciduria.
סוגים שונים של חומצות אורגניות
חומצה מתיל-מלונית (Methylmalonic acid) - ערכים הגבוהים מ- 150 מילימול'/מול' קריאטנין יכולים להיות תוצאה של המחלה הגנטית methylmalonic acidurea. ערכים גבוהים במידה מתונה יכולים להיות תוצאה של מחסור בוויטמין B-12 או של ספיגה לקויה שלו, או כתוצאה מצמיחת-יתר של חיידקים במערכת העיכול, המפחיתים את רמת B-12.
חומצה מתילמלונית היא איזומר של חומצה סוקצינית שהיא נגזרת של חומצה פרופיונית במסלול הקטבולי של חומצות האמינו איזולאוצין, ואלין, טראונין ומתיונין, וכן של כולסטרול וחומצות שומן באורך שרשרות אי-זוגי. ויטמין B12 משמש מקור לנגזרת שלו אדנוזיל-קובלמין המשמש קו-אנזים לאנזים המעורב במסלול זה methylmalonyl CoA mutase, המקטלז את הפיכת L-methylmalonyl CoA ל-succinyl CoA המשתלב במעגל קרבס. חסר באנזים זה כתוצאה ממוטציה או החלשת פעילותו ברמות נמוכות של ויטמין B12, יגרמו להצטברות חומצה מתיל מלונית. הפגמים בסינתזת adenosylcobalamin יכולים לנבוע משני פגיעות שונות : א. חסר באנזים המיטוכונדריאלי cobalamin reductase או cblA; ב. חסר באנזים המיטוכונדריאלי coc(l)amine adenosyltransferase או cblB.
ייתכן גם תרחיש משולב של מתיל-מלוניק אצידוריה והומוציסטאינוריה, כאשר יש פגמים בסינתזה של נגזרי קובלאמין, methylcobalamine ו-adenosylcobalamine, פגמים המוכרים כ-cblC, cblD ו-cblF.
קיימת חמצת מטבולית ולחולים הלא מטופלים יש קליניקה מגוונת הנעה בין ילוד חולה קשה מאוד למבוגר שהוא לעתים אסימפטומטי. בין שאר ההפרעות ניתן למצוא בשלב הנאונטלי קטואצידוזיס, הקאות, היפוטוניה, היפוגליקמיה ולתרגיה. בשלב הילדות ניתן למצוא FTT, אפיזודות דמויות תסמונת Reye, התכווצויות הכרוכות בהיפוגליקמיה. תסמינים נוספים המתוארים הם מחלה נוירולוגית פרוגרסיבית כרונית, שיגשון (אטקסיה), ותסמינים אקסטרה-פיראמידאליים המתבטאים בתנועות לא נורמאליות.
ממצאי המעבדה כוללים קטוזיס, לקטיק אצידוזיס, אנמיה, נויטרופניה, טרומבוציטופניה, היפרגליצינמיה, היפראמונמיה (הנגרמת מעיכוב האנזים carbamoyl phosphate synthase על ידי propionyl CoA), היפוקלצמיה והיפוגליקמיה (הנגרמת על ידי עיכוב האנזים pyruvate carboxylase). נמצא anion gap מוגבר. הטיפול מורכב בעיקרו מדיאטה הדלה בחומצות האמינו המתוארות בתוספת קרניטין, אנטיביוטיקה נגד זיהום אנאירובי וטיפול בוויטמין B12. באנליזה ב-GC-MS נמצא מתילציטראט, 3-OH-propionate ו-methyl malonate. בבדיקת דם נמצא רמת קרניטין חופשי נמוכה ורמת פרופיוניל-קרניטין מוגברת.
חומצה פרופיונית (propionic acid) - הינה תוצר מטבוליטי של איזולאוצין, ואלין, טראונין, מתיונין, כולסטרול וחומצות שומן באורך שרשת אי-זוגי. המפגע propionic aciduria נגרם מפגם באנזים propionyl CoA carboxylase או PCC והצטברות בשתן של תוצרי הביניים: 3OH-propionate, מתילציטראט, propionylglycine ו-tiglyglycine. בדם ניתן לגלות רמה מוגברת של propionyl carnitine ורמה נמוכה של קרניטין חופשי, בנוסף לאפיזודות של רמת אמוניה מוגברת. ניתן למדוד רמת האנזים propionyl CoA carboxylase בפיברובלטים או בלויקוציטים כדי להיווכח ברמת האנזים הנמוכה.
מרבית החולים מפתחים תסמינים בשבועות הראשונים לחייהם. תסמינים אלה כוללים חוסר תיאבון, הקאות, עייפות, היפּוטוניה, התייבשות וסימנים קליניים של קטואצידוזיס קשה. אצל כשליש מהחולים יש גם פרכוסים. ללא טיפול יופיעו פיגור שכלי קשה, דיסטוניה והפרעות תנועה קשות. הדיאגנוזה נעשית על-ידי חומצות אורגניות בשתן. חלק מהתסמינים דומים לאלה שב-MMA. הטיפול המיידי הוא בסודיום בנזואט להרחקת האמוניה, ומעבר לדיאטה דלת חלבון, והרחקת פרופיונאט על ידי מתן קרניטין. בטיפול ארוך טווח צריכת דיאטה דלה בחומצות אמינו מסועפות שהן מקור הפרופיונאט בדיאטה, מתן קרניטין, וכן טיפול בפלג'יל למניעת יצירת חומצה פרופיונית על ידי חיידקי המעי, ומתן סודיום בנזואט למניעת היפר-אמונמיה. אך למרות הטיפולים, סיבוכים מוכרים בצורת פיגור שכלי, הפרעות תנועה, אוסטאופורוזיס, קרדיומיופתיה ופנקראטיטיס.
חומצה גלוטרית - ערכים גבוהים של החומצה יכולים להיות תוצאה של המפגעים הגנטיים glutaric acidemia types I and II. עליות מתונות בערכי חומצה גלוטרית יכולות לנבוע ממחסור בריבופלבין ובקו-אנזים Q10, או כתוצאה ממחלת צליאק (celiac disease). עליות מתונות בערכי חומצה גלוטרית נפוצות אצל אוטיסטים, כנראה מספיגה לקויה של וויטמינים, או בשל תוצרי חילוף החומרים של חיידקים במערכת העיכול.
Glutaric Aciduria Type 1: מחלה אוטוזומאלית רצסיבית ששכיחותה 1 ל-30,000 עד 100,000 לידות-חי, הנגרמת מחסר באנזים glutaryl-CoA dehdrogenase, הכרוך במטבוליזם של חומצות האמינו ליזין, הידרוקסיליזין וטריפטופן. בחילוף החומרים של טריפטופן, נוצרת בשלב מסוים חומצה aminomuconic ההופכת ל-glutaryl-CoA, והאחרון הופך ל-crotonyl-CoA בתיווך האנזים glutaryl-CoA dehydrogenase. בחסר האנזים הזה נמצא בשתן עליה בחומצה גלוטרית, וכן ב-3hdroxyglutarate, ואילו בדם תמצא רמה מוגברת של glutaryl carnitine עם רמות נמוכות יחסית של קרניטין חופשי. מדידת פעילות האנזים הזה בפיברובלסטים בתרבית רקמה מדגימה בחשודים למפגע הגנטי הזה פעילות המהווה רק 5-10% מפעילותו התקינה.
תסמיני מפגע גנטי זה יכולים להתבטא במאקרוצפליה בלידה, אם כי לרוב התסמינים המטבוליים-פיזיולוגיים חלים בגיל מספר חודשים עם אפיזודות של אנצפלופתיה בעיקר לאחר בעת תקופות מחלה/אירועי חום, כאשר חלה הידרדרות נוירולוגית הכוללת היפוטוניה, חוסר שליטה על הראש, כוריואתטוזיס, התכווצויות, ריגידיות ודיסטוניה. לרוב יש תמונה של אטרופיה פרונטו-טמפורלית שניתן לזהותה בהדמיה. ב-MRI תוארו מספר אנומליות כולל פגיעה ברורה ב-basal ganglia. הטיפול מורכב ממתן קרניטין, מלווה בדיאטה דלת ליזין וטריפטופן.
N-acetyl aspartic acid - ערכים גבוהים של חומצה זו מוצאים במחלת Canavan, הידועה גם כ- aspartoacylase deficiency, היא מפגע ניווני עם נזק חמור לתאי עצב במוח, ונחשב אחת ממחלות הניוון המוחי השכיחות ביותר. כמפגע אופייני למה שידוע כ-leukodystrophy, יש ניוון של שכבת המיאלין באקסונים של תאי העצב, כל זאת מפגם בגן ASPA הממוקם על כרומוזום 17. האנזים aspartoacylase, מפרק את החומר N-acetyl aspartate, ובחסר האנזים והצטברות חומר זה חלה הפרעה ביצירת מיאלין.
חומצה 3-הידרוקסי-3-מתילגלוטרית או 3HMG היא קודמן (precursor) בייצור של כולסטרול והורמונים סטרואידים. עליות מתונות של עד כ- 300 מילימול'/מול' קריאטנין בריכוי החומצה בשתן, הן כנראה תוצאה של צמיחת יתר של שמרים במערכת העיכול, יחד עם עליה ברמת הכולסטרול בדם. ערכים של עד 11,000 מילימול'/מול' קריאטנין נמדדים במקרים של , 3-hydroxy-3-nethyl glutaric acuduria, מחלה גנטית הידועה גם כ-3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A lyase deficiency.
במחלה זו הגוף אינו מסוגל לפרק ולצרוך את חומצת האמינו לאוצין, או לייצר קטונים. כבר בשנת החיים הראשונה יש אירועים אחדים של הקאות ממושכות, שלשולים, התייבשות, רדימות, היפוטוניה, היפוגליקמיה, וחמצת מטבולית. ללא טיפול התסמונת עלול לגרום לבעיות נשימה, התכווצויות, תרדמת ומוות.
חומצה גליקולית (Glycolic) - רמות גבוהות של חומצה גליקולית יכולות להיות תוצאה של המחלה הגנטית היפראוקסלוריה מסוג 1 או Hyperoxaluria type 1), זאת כאשר גם חומצה אוקסלית (oxalic acid) היא ברמה גבוהה. רמות גבוהות של חומצה גליקולית, ללא עליה ברמת החומצה האוקסלית , מבטאות בדרך כלל צמיחת-יתר של שמרים בכלי העיכול.
חומצה גליצרית (Glyceric) - רמות גבוהות של חומצה גליצרית יכולות להיות תוצאה של המחלה הגנטית היפראוקסלוריה מסוג 2 (Hyperoxaluria type 2), זאת כאשר גם החומצה האוקסלית (oxalic acid) נמצאת בריכוז גבוה. רמות גבוהות של חומצה גליצרית, ללא עליה ברמת חומצה אוקסלית, הן לרוב תוצאה של צמיחת-יתר של שמרים במערכת העיכול. רמות הגבוהות מ-150 מילימול'/מול' קראטינין יכולות להיות תוצאה של חילוף חומרים של מיקרואורגניזמים כמו שמרים, או של תזונה המכילה גליצרול.
חומצה אוקסלית (Oxalic) - רמות גבוהות של החומצה יכולות להיות תוצאה של primary hyperoxaluria, סוכרת, שחמת הכבד (cirrhosis), מחסור בוויטמין B-6 , סרקואידוזיס (sarcoidosis), צואה שומנית (steatorrhea) הנגרמת מאי ספיקת לבלב (פנקריאס), מחלת צליאק, צמיחת-יתר של חיידקים, ניתוח לכריתת המעי הדק (ileal resection), מחלות בכלי המרה (biliary tract disease), מחלות של המעי הדק, הרעלת אתילן-גליקול, וצריכה גבוהה של מאכלים העשירים באוקסלטים - כגון ריבס, תרד, פטל, ובוטנים.
חומצה מלונית (Malonic) - ערכים גבוהים יכולים להיות קשורים למחלה הגנטית המאוד נדירה malonic aciduria הנובעת מפגיעה בפעילות האנזים malonyl CoA decarboxylase. אנזים זה מפרק malonyl-CoA (שהוא קודמן של חומצות שומן וחוסם את החמצון של חומצות אלה), ליצירת acetyl-CoA ודו תחמוצת הפחמן. מלוניק אצידוריה מופיעה בגיל הרך עם פיגור התפתחותי ברוב הילדים, היפוטוניה, פרכוסים, שלשולים, הקאות והיפוגליקמיה. מאפיינים נוספים של מחלה זו הם קרדיומיופתיה, חמצת מטבולית. רמות גבוהות של malonyl-CoA מעכבים את תהליך β-אוקסידציה במיטוכונדריה.
חומצה 4-הידרוקסי-בוטירית-ידועה גם כחומצה גאמא-הידרוקסי-בוטירית- ערכים גבוהים של חומצה זו בשתן מוצאים במפגע גנטי נדיר 3methylglutaconic aciduria או MGA המתחלק ל-5 תת סוגים, והנובע מפגיעה מיטוכונדריאלית המונעת יצירת אנרגיה. בשתן במחלה זו ניתן למצוא 3methylglutaric acid.
חומצה גאמא הידרוקסי-בוטירית או GHB. היא חומר הנמצא באופן טבעי במערכת העצבים המרכזית. בעשייה הרפואית נעשה בו שימוש בהרדמה כללית, אך גם לטיפול בנדודי שינה, ב-narcolepsy, ולעתים נדירות יותר באלכוהוליות, וכן לשיפור יכולת אתלטית. שימוש אסור בתכשיר זה שנודע גם כ"סם האונס" שאף גרם למקרי מוות במינונים גבוהים או בשילוב עם אלכוהול על ידי גרימת בחילות קשות, טשטוש, רעד, הפרעות ראיה, דיכוי הנשימה, איבוד זיכרון ואובדן הכרה. GHB נאסר לשימוש כסם חברתי במדינות רבות.
חומרים דמויי חומצה אינדוֹלית (Indole acid) -הם נגזרי טריפטופן, כאשר ערכים גבוהים מצביעים על צמיחת-יתר של חיידקים במערכת העיכול, עם ערכים גבוהים של חומצה 3-אינדול-אצטית.
תוצרי חילוף חומרים של שמרים/פטריות
חומצה ציטרו-מאלית (מתיל-מאלית- methylmalic acid) היא תוצר לוואי של חילוף החומרים של סוגים שונים של שמרים מסוג Saccharomyces, ושל החיידק Propionibacterium acnes הקשור לבריאות העור. על פי רוב, לא ניתן לאתר את הפרופיוניבקטריום בדגימות צואה, ועלייה ברמת החומצה הציטרו-מאלית היא הסמן העיקרי לצמיחת יתר שלו. חומצה זו היא אנלוגית לחומצה מאלית, שהיא חלק ממעגל קרבס. נראה שהחומצה הציטרו-מאלית משבשת את ייצור החומצה המאלית במעגל קרבס, ובכך פוגעת ביעילותו של תהליך ייצור האנרגיה בתאים.
חומצה 3-אוקסו-גלוטרית (3oxoglutaric acid) דומה מבחינה המבנה לחומצה 2-אוקסו-גלוטרית (alpha-ketoglutaric acid), שהיא חלק ממעגל קרבס. חומצה 3-אוקסו-גלוטרית שמוצאים בדרך כלל בגידול יתר של שמרים ופטריות במעי, היא ככל הנראה תוצר לוואי של פירוק של חומצות האמינו lysine ו-tryptophan. רמות גבוהות במקצת של חומצה 3-אוקסו-גלוטרית נמדדות באוטיסטים ובסובלים מהפרעות התפתחות אחרות. כאשר רמת החומצה 3-אוקסו-גלוטרית עולה, רמת החומצה 2-אוקסו-גלוטרית השייכת למעגל קרבס יורדת, ונראה שהחומצה 3-אוקסו-גלוטרית תופסת את מקום החומצה 2-אוקסו-גלוטרית במעגל קרבס, ובכך חלה הפחתה ביעילות ייצור האנרגיה בתאים.
חומצה קרבוקסי-ציטרית (Carboxycitric) דומה מבחינה כימית לחומצה ציטרית (citric acid). תרכובת זו עלולה לשבש את חילוף החומרים של החומצה הציטרית בתוך מעגל קרבס, ובכך לפגוע בייצור האנרגיה בתאים. חומצה זו מצטברת עקב גידול יתר של שמרים במעי.
תוצרי חילוף חמרים של אוקסלאט
חומצה גליצרית (glyceric acid) וחומצה גליקולית (glycolic acid)- שתי חומצות אלה מוגברות במפגע הגנטי hyperoxaluria type II.
חומצה אוקסלית (oxalic acid) – רמות מוגברות בשתן יכולות להעיד על פעילות ניכרת במעי של אספרגילוס, פניציליום וייתכן גם של קנדידה. כן יכולות רמות מוגברות של אוקסלאט להעיד על צריכה רבה של ויטמין C. גם הרעלה עם אתילן-גליקול (anti-freeze) תביא לרמות אוקסלאט מוגברות בשתן.
תוצרי חילוף חומרים של חיידקים
חומצה היפּורית (Hippuric) - היא תרכובת של חומצה בנזואית וגליצין. ערכים גבוהים של חומצה זו בשתן יכולים לשקף צמיחת יתר של חיידקים במעי ומטבוליזם של פניל-אלנין על ידי חיידקי המעי, כאשר אחד מתוצרי מטבוליזם זה דוגמת חומצה בנזואית נספג למחזור הדם הפורטלי. בתוך הכבד מתחברת חומצה בנזואית עם גליצין, ליצירת חומצה היפורית (benzoylglycine). גורמים אחרים לעליה בערכי החומצה הבנזואית הם הממס toluene והחומר סודיום בנזואט sodium benzoate המשמש לשימור מזון. חשיפה לטולואן היא בעיקרה תעשייתית. מקור עיקרי של חומצה היפורית בשתן הוא הפירוק הבקטריאלי של chlorogenic acid על ידי חיידקים. חומצה כלורוגנית נמצאת בירקות, פירות ובמשקאות קלים.
חומצה 2-הידרוקסי-פניל-אצטית - מטבוליט של החומצה האמינית טירוזין. החומצה מיוצרת בכלי העיכול ע"י סוגים שונים של חיידקים. רמות גבוהות של חומצה 2-הידרוקסי-פניל-אצטית מעידות על צמיחת יתר של חיידקים אלה.
חומצה 4-הידרוקסי-פניל-אצטית - אף היא מטבוליט של טירוזין. בעקבות טיפול אנטיביוטי (neomycin) נמדדת ירידה משמעותית ברמת חומצה זו בשתן, מה שמעיד על מקורה הבקטריאלי. רמות גבוהות מאוד של חומצה אורגנית זו נמצאות בשתן של חולי צליאק, בסובלים מדלקת מעיים (enteritis), ובאלה שעברו כריתה חלקית של המעי.
חומצת HPHPA או 3hydroxyphenyl-3-hydroxypropionic acid. תרכובת זו מיוצרת ע"י זנים שונים של קולוסטרידיום כולל Clostridium difficile. רמות גבוהות של HPHPA נפוצות אצל הסובלים מאוטיזם, דיכאון, סכיזופרניה, עוויתות/אפילפסיה, ומתסמונת העייפות הכרונית. רמת ה- HPHPA יורדת בעקבות טיפול ב-vancomycin, מטרוניזדול, בתמציות צמחים המורכבות מתכשירים אנטיביוטיים אשר תומכים גם במערכת החיסון, וכן בעקבות נטילת תכשירים פרוביוטיים.
מתווכים של גליקוליזה (הפקת אנרגיה באמצעות פירוק גלוקוז)
חומצה לקטית וחומצה פירובית (lactic acid, pyruvic acid) - ערכים גבוהים של חומצות אלה (100 עד 500 מילימול'/מול' קריאטנין) יכולים להצביע על פעילות גופנית נמרצת שבוצעה לאחרונה, על מחסור בוויטמין B, על אי ספיקת דם לרקמות/לנימים, או על צמיחת-יתר של חיידקים במעי, על הלם, על נזק מיטוכונדריאלי. רמות אלה יכולות גם לנבוע ממחלות גנטיות, כגון מחסור באנזים pyruvate dehydrogenase או PDH, מחלות של אגירת גליקוגן, הפרעות בחילוף החומרים של פרוקטוז, או כתוצאה מטראומה חמורה.
חומצה 2-הידרוקסי-בוטירית – למעשה גוף קטון הנוצר על ידי חמצון חומצות שומן ליצירת אנרגיה. ערכים גבוהים במקצת של חומצה זו יכולים להצביע על דלקתיות/זיהום, על פעילות גופנית נמרצת שבוצעה לאחרונה, על מחסור בוויטמיני B, על אי ספיקת דם לרקמות/לנימים, או על צמיחת יתר של חיידקים במעי. ערכים גבוהים באופן משמעותי (מעל 25 מילימול'/מול' קריאטנין) יכולים להיות תוצאה של מחלות גנטיות כגון מחסור באנזים pyruvate dehydrogenase deficiency או PDH, או מחלות של אגירת גליקוגן, הפרעות בחילוף החומרים של פרוקטוז, כתוצאה מטראומה חמורה, או כתוצאה מזיהומים מסכני-חיים.
תוצרי ביניים של מעגל קרבס
חומצה סוקצינית (Succinic) - היא חלק ממעגל קרבס. רמות החומצה יכולות להיות גבוהות כתוצאה ממחסור בריבופלבין (וויטמין B2) או בקו-אנזים Q10. ערכים הגבוהים מ-50 מילימול'/מול' קריאטנין יכולים להיות תוצאה של מחלות גנטיות. ערכים גבוהים יכולים להיות גם תוצאה של המרה של החומצה האמינית גלוטמין לחומצה סוקצינית, ע"י חיידקים בכלי העיכול. ערכים נמוכים במיוחד יכולים להצביע על צורך בטיפול משלים בלאוצין/איזולאוצין.
חומצה פומרית (Fumaric acid) - היא חלק ממעגל קרבס. החומצה מיוצרת ע"י דהידרוגנציה של חומצה סוקצינית, ע"י האנזים succinic acid dehydrogenase. האנזים fumarase מסייע לריאקציה ההפיכה של הידרציה/דהידרציה בהמרת חומצה פומרית לחומצה מאלית. האנזים fumarase מכיל 2 איזואנזימים, מיטוכונדריאלי וציטוזולי. האיזואנזים המיטוכונדריאלי קשור למעגל קרבס, ואילו האיזואנזים הציטוזולי כרוך גם במטבוליזם של חומצות אמינו.
חומצה מאלית (malic acid)- ערכים מוגברים מעט בשתן מצביעים על צורך בטיפול משלים בניאצין, ו-קואנזים Q10. כאשר חומצה מאלית מוגברת בד בבד עם חומצת ציטרית, פומארית וכן חומצה 2-קטו-גלוטרית, הדבר מצביע על שיבוש אנרגטי מיוטכונדריאלי.
חומצה 2-אוקסו-גלוטרית (2oxoglutaric acid וכן נקראת חומצה אלפא-קטו-גלוטרית), מהווה מרכיב במעגל קרבס. חומצה זו מיוצרת ע"י המרה של חומצה גלוטמית לחומצה 2-אוקסו-גלוטרית, באמצעות דיאמינציה או טרנסאמינציה. ההמרה של חומצה 2-אוקסו-גלוטרית ל-succinyl-CoA דורשת קואנזים A (שמקורו מחומצה פנתוטנית), חומצה ליפואית, תיאמין ו-FAD (שמקורו מריבופלבין).
חומצה אקוניטית (aconitic acid) וחומצה ציטרית (citric acid) - הן חלק ממעגל קרבס. רמותיהן יכולות להיות גבוהות כתוצאה ממחסור ב-glutathione, הנובע מפעולת האנזים אקוניטאז (aconitase) , שהופך חומצה אקוניטית לחומצה ציטרית, כחלק מתהליך חילוף החומרים. לפעולה זו נדרשת רמה מספיקה של גלוטתיון פעיל (מחוזר). רמה מוגברת של חומצה אקוניטית מוצאים בתסמונת Pierson.
רמות מוגברות של חומצה ציטרית יכולות לבטא צריכה מרובה של משקאות ומאכלים עתירי חומצת לימון, או מפעילות מוגברת של שמרים ופטריות במעי המייצרים חומצת לימון , או אף כתוצאה מעיכוב אנזימטי במעגל קרבס. אם במקביל לחומצה ציטרית מוגברת בשתן ערכי חומצה פירוגלוטמית נמוכים, יש לשקול מתן גלוטתיון, N-אצטיל-ציסטאין או חומצה ליפואית.
מטבוליטים (תוצרי חילוף חומרים) של חומצות אמינו
החומצות 2-הידרוקסי-איזו-ואלרית, 2-אוקסו-איזו-ואלרית, 3-מתיל-אוקסו-ואלרית, 2-הידרוקסי-איזו קפרואית, ו-2-אוקסו-איזו-קפרואית - רמות גבוהות משמעותית של חומצות אלה יכולות להיות תוצאה של המחלות הגנטיות: מחלת מייפל סירופ (maple syrup urine disease או MSUD), או מחסור באנזים פירובט דהידרוגנאז (pyruvate dehydrogenase). רמות גבוהות במקצת יכולות להיות תוצאה של מחסור בוויטמין תיאמין (thiamine) או בשל מחסור בחומצה ליפואית.
רמה מוגברת מתונה בשתן של מטבוליטים אלה של חומצות אמינו מסועפות, יכולה לנבוע מחמצת לקטית או בתרחיש של קטוזיס. רמה מוגברת ספציפית של חומצה 2-הידרוקסי-איזו-קפרואית מוצאים בתסמונת המעי הקצר.
חומצה 2-אוקסו-4-מתיל-בוטירית - רמות גבוהות של חומצה זו יכולות להיות תוצאה של המחלה הגנטית מתיונינמיה (methioninemia).
החומצות פניל-לקטית, פניל-פירובית, מנדלית- רמות גבוהות של חומצות אלה יכולות להיות תוצאה של המחלות הגנטיות פנילקטונוריה (PKU) וטירוזינמיה (tyrosinemia). רמות גבוהות במקצת יכולות להיות תוצאה של צריכה תזונתית גבוהה של פנילאלנין (phenylalanine). עלייה מתונה ברמות חומצה פניל פירובית יכולות להעיד על חסר של biopterin הנחוץ לחילוף חומרים של פניל-אלנין.
חומצה הומו-גנטיסית (homogentisic acid) - רמות גבוהות של החומצה יכולות להיות תוצאה של המחלה הגנטית – alkaptonuria או homogentisic aciduria. חומצה הומוגנטיסית או בשמה המלא 2,5dihydroxyphenylacetic acid, היא תוצר ביניים במטבוליזם של חומצות אמינו דוגמת פניל-אלנין וטירוזין. הופעת שתן שחור (אלקפטונוריה) כתוצאה מהצטברות עודף של חומצה הומוגנטיסית, נובע ממוטציה באנזים homogentisic acid 1,2-dioxygenase במסלול הפירוק של טירוזין.
חומצה 4-הידרוקסי-פניל-לקטית (4hydroxyphenyllacetic acid)- רמה מוגברת במיוחד עלולה לשקף תרחישים של טירוזינסמיה (tyrosinemia) ופנילקטונוריה (phenylketonuria). רמה מוגברת מתונה יכולה לנבוע מצריכה תזונתית מוגברת של טירוזין.
חומצה 3-אינדול-אצטית - היא תוצר של חילוף החומרים של חומצת האמינו טריפטופן. ערכים הגבוהים מעל ל- 200 מילימול'/מול' קריאטנין, יכולים להימדד אצל הסובלים ממחלת Hartnup, שהיא מפגע נוירולוגי גנטי הנגרם מספיגה לקויה של טריפטופן ומפגיעה בטרנספורט של חומצות אמינו נייטרליות אחדות במעי ובכליה. נראה שערכים גבוהים באופן מתון של חומצה 3-אינדול-אצטית נובעים ממקור חיידקי.
חומצה 3-מתיל-גלוטרית (3methylglutaric) וחומצה 3-מתיל-גלוטקונית- ערכים גבוהים משמעותית יכולים להיות קשורים ליכולת מופחתת לפרק את חומצת האמינו לאוצין. במפגע הגנטי 3-הידרוקסי-3-מתילגלוטריק אצידוריה נמצא עליות כאלה, וכן בפגיעות מיטוכונדריאליות שונות.
3-הידרוקסי-חומצה גלוטרית – סמן של חסר באנזים glutaryl CoA dehydrogenase, האנזים הכרוך בפירוק של ליזין, הידרוקסי ליזין וטריפטופן, וקשור למפגע הגנטי glutaric aciduria type 1. רמות מוגברות של 3-הידרוקסי חומצה גלוטרית בדרך כלל מופיעות עם רמה מוגברת של חומצות גלוטרית וגלוטקונית. תסמינים בחסר של glutaryl CoA dehydrogenase יכולים לא להתבטא בתסמין כלשהו, אך יש שחסר זה מוןפיע עם אנצפלופתיה, אוטיזם, cerebral palsy, או בחסכים נוירולוגיים אחרים. הטיפול בדרך כלל כרוך בהקפדה על דיאטה דלת ליזין, וכן טיפול משלים בקרניטין.
תוצרי חילוף חומרים של חומצות שומן (Fatty Acid)
חומצה 3-הידרוקסי-בוטירית וחומצה אצטו-אצטית (3hydroxybutyric, acetoacetic acid acid)- הם קטונים (Ketones), שמקורם בחמצון-יתר של חומצות שומן. רמות גבוהות של החומצות יכולות להיות תוצאה מצום או רעב, סכרת (diabetes mellitus), צריכה גבוהה של שומן (כגון בדיאטות קטוגניות), חסר בוויטמין B12, וכן במספר מפגעים גנטיים אחרים. גם צמיחת יתר ניכרת של קנדידה במעי, ודלקות בדרכי הריאות יכול לתת רמות מוגברות של 2 חומצות אלה.
החומצות אתיל-מאלונית, מתיל-סוקצינית, אדיפית, סוברית, וסבקית (ethylmalonic, methylsuccinic, adipic, suberic, sebacic) - הן תוצרי חילוף-חומרים של חומצות שומניות. ערכים גבוהים של החומצות יכולים להיות תוצאה של קטוזיס (ketosis), צום, מחסור במולקולה מובילת השומנים קרניטין, בשל ליקויים גנטיים בחילוף החומרים של חומצות שומניות כתוצאה מהמחלה הגנטית של מחסור באנזים multiple acyl dehydrogenase , וכן כתוצאה מצריכת-יתר של מזונות המכילים חומצה אדיפית, כגון ג'לטין. צריכת מזונות המכילים שרשרות בינוניות של טריגליצרידים (medium chain triglycerides) כגון שמן קוקוס, גורמת אף היא לעליה ברמת חומצות אלה, אלא שבמקרה זה הסיבה היא שהעיכול של השרשרות הבינוניות הוא יעיל מאוד, והן אינן זקוקות למולקולות קרניטין שיובילו אותן לתוך המיטוכונדריה. רמות גבוהות של חומצה אדיפית, כשהחומצות האחרות ברמה נורמאלית - יכולות להימדד אצל הסובלים מבעיות קשב וריכוז (ADD), לתרגיה, ומהתקפים אפילפטיים (seizures).
סמנים לרעילות (Toxic Indicators)
חומצה פירו-גלוטמית (Pyroglutamic acid) - היא תוצר של חילוף חומרים של האנטי-אוקסידנט גלוטתיון (gluthathione). ערכים גבוהים ביותר של החומצה נמדדים במחלה הגנטית pyroglutamic acidurea, וכן בעקבות שימוש באנטיביוטיקה מסוג flucloxacillin ו- netelmicin. ערכים נמוכים יכולים להיות תוצאה של ניצול יתר של מלאי הגלוטתיון בעקבות עקה חמצונית או לאחר חשיפה לממסים רעילים ולמתכות כבדות, או לחומרי הדברה כגון כלורופורם, DDT או polychlorinated biphenyls הידוע כ-PCB. תוספי מזון המכילים גלוטתיון, N-acetyl cysteine, חומצה ליפואית וויטמין C הם טיפולים אפשריים לחידוש מלאי הגלוטתיון.
חומצה אורוטית (Orotic acid) - ערכים גבוהים של החומצה קשורים בדרך-כלל להרעלת אמוניה. ערכים גבוהים של אמוניה מובילים להמרתה לקרבמיל פוספאט (carbamyl phosphate), ולאחר מכן לחומצה אורוטית. ערכים גבוהים של אמוניה יכולים להיות תוצאה של רעילות בכבד, זיהום/דלקת נגיפית של הכבד, דימום בדרכי העיכול, מעבר דם חריג מהמערכת הפורטלית למערכת הדם הכללית, שימוש בתרופות מסוימות, תסמונת Reye, וכן פגמים מולדים בחילוף החומרים של אמוניה. ערכים גבוהים של חומצה אורוטית יכולים להימדד גם בסוגים שונים של לויקמיה ולימפומות, ככל הנראה בעקבות הייצור המוגבר של פירימידינים.
בצורה המולדת של מפגע אוטוזומאלי רצסיבי זה, חומצה אורוטית מצטברת בגלל חסר האנזים UMPS או uridine monophosphate synthase, חלבון דו-פונקציונאלי הכולל את הפעילויות האנזימטיות של orotate phosphoribosyltransferase ושל orotidine 5'-phosphate decarboxylase. כמו כן תיתכן רמה מוגברת של חומצה אורוטית באופן משני לחסימה במעגל השתנן (אוריאה), בעיקר במצב של חסר האנזים ornithine transcarbamylase (מצב הידוע כ-OTC deficiency). ניתן להבדיל בין שני התרחישים האחרונים על ידי מדידת רמת אמוניה בדם וכן את רמת urea: בחסר OTC רמת האמוניה תימצא גבוהה ורמת השתנן נמוכה.
סמנים/מרקרים של וויטמינים ומטבוליטים
חומצה קינורנית (Kynurenic) - היא מטבוליט של טריפטופן. ערכיה נמצאים מוגברים מחוסר בוויטמין B-6, או כתוצאה מצריכה מוגברת של טריפטופן. הריאקציה שבמהלכה מוסבת חומצה קינורנית ל- hydroxyanthranilate, מקוטלזת ע"י האנזים kynureninase הדורש וויטמין B-6 לצורך פעולתו. יש מפגע גנטי הנגרם מחסר באנזים זה. לכן, עליה בערכי חומצה קינורנית יכולה בדרך כלל להצביע על מחסור בוויטמין, או על צמיחת-יתר של שמרים או פטריות המפרקים טריפטופן. רק באחוז זעיר של המקרים מדובר במפגע הגנטי.
חומצה מתיל-ציטרית (Methylcitric)- רמות גבוהות של החומצה מצביעות על מחסור בביוטין (biotin) ו/או על פגם מולד בחילוף החומרים, הפוגע במסלולים המטבוליים של ביוטין.
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)