כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק ויטמין B3 , ניאצין - Vitamin B3
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| ויטמין B3, ניאצין | |
|---|---|
| Vitamin B3 | |
| שמות אחרים | Nicotinic acid, Nicotinamide, Niacin, Niacinamide, Inositol hexaniacinate, ויטמין PP |
| מעבדה | כימיה בדם |
| תחום | רמת ויטמין מקבוצת B |
 | |
| טווח ערכים תקין | פחות מ-5 ננוגרם למיליליטר |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – ויטמין B
מטרת הבדיקה
מדידת רמת ניאצין בדם נערכת בדרך כלל במקרי חשד ל-pellagra, אם כי לעתים מתבצעת מדידה זו כחלק מברור מקיף יותר של חסר באנזימי B, בעיות ספיגת מעי, או במקרים נדירים של מחלת Hartnup.
בסיס פיזיולוגי
הסטוריה: ניאצין תואר לראשונה על ידי Hugo Weidel ב-1873 במחקריו על ניקוטין. כאשר הוא חמצן ניקוטין על ידי חומצה חנקנית, נוצר ניאצין, אותו מיצה לראשונה Elvehjem ממקור כבד בשנת 1937, והתייחס אליו כאל "פקטור מונע פלגרה". בתחילת שנות ה-40 Tom Spies בסינסינטי מצא באופן סיסטמתי שחומצה ניקוטינית מרפאה תופעות של פלגרה. השם Niacin נובע מ-Nicotinic acid + vitamin. בשנת 1951 הראה Carpenter שניאצין ממקור תירס אינו זמין, וניתן לשחררו רק לאחר טיפול בתמיסה מאוד בסיסית ב-pH 11.
ויטמין חסר צבע זה הוא נגזר של פירידין, עם שייר קרבוקסילי (COOH) בעמדה 3 של טבעת הבנזן. צורות אחרות של ויטמין B3 כוללות ניקוטינאמיד, בו שייר הקרבוקסיל הותמר על ידי שייר carboxamide או CONH2, כמו גם על ידי שיירי אמידים מורכבים אחרים ומגוון של שיירי אסטר.
שתי מולקולות דומות נקראות ויטמין B3 - ניאצין וניקוטינאמיד. ניאצין המכונה גם חומצה ניקוטינית שהיא נגזרת של חומצת האמינו טריפטופן וניקוטינאמיד שהיא נגזרת אמיד של ניאצין. באדם, המרת טריפטופן לניאצין מתבצעת בכבד בקצב איטי יחסית, לכן חיוני לצרוך ניאצין מהמזון. צריכה מרבית מומלצת: 1.5 עד 6 גרם ליום. צריכה מעל לכמות זו עשויה לגרום להרחבת כלי הדם, עקצוץ בעור, הפרעות במערכת העיכול והרגשת בעירה בפנים.
תכונות ניאצין
ניאצין חיוני לצמיחה והוא מעורב ביצור הורמוני האדרנל והורמוני מין ויצירת DNA. ניאצין נספג במעיים ומאוחסן בכבד, ועודפיו מופרשים בשתן. ניאצין נדרש בתהליך שחרור האנרגיה מהפחמימות, והוא נדרש גם ליצירת שומן מפחמימות. ניאצין חיוני לפעילות תקינה של מערכת העצבים, משפר תנועת הדם, מפחית רמת כולסטרול, ומעלה את רמת HDL. הניאצין חיוני ביצירת שומנים ויצור חומצות שומן, וחיוני במטבוליזם של חלבונים הוא חיוני לעור בריא, ולמערכת העיכול. ניאצין נוגד תהליכי אלרגיה, נוגד עודפי שומנים בדם, נוגד לחץ דם גבוה, ומרחיב כלי דם. לניאצין גם תפקיד באריתרו-פויאזה.
ניאצין הוא ויטמין מסיס מים, העמיד לחום של 100 מעלות צלזסיוס, לאור ולחמצון. המינון המומלץ הוא עד 18 מ"ג ליום (בתלות בכמות הטריפטופן בתזונה). המקורות העיקריים לניאצין הם בשר, דגים ואגוזים. מוצרי חלב וביצים עניים בניאצין, אך הם עשירים בטריפטופן, ההופך לניאצין ביחס של 1:60. ה-מינון של ניאצין למניעת מחלת הפלגרה היא 18-2 מ"ג ליום תלוי בגיל ובמין. במצבי חוסר מוכחים ניתן ניאצין במינון של עשרות מ"ג ליום והוויטמין הוא מרכיב חיוני בכל התמיסות המשמשות להזנת תינוקות ומבוגרים, במתן פומי או בעירוי.
מקובל שלסינתזה של 1 מ"ג ניאצין, נדרשים 60 מ"ג טריפטופאן, והיכולת הזו שונה משמעותית בעכברים לעומת בני-אדם. הסינתזה של ניאצין מטריפטופאן תלויה באנזימים הדורשים פירידוקסל-5-פוספאט, וכן ריבופלבין (ויטמין B2), כמו אנזימים המכילים גרעין heme במבנה שלהם.
מינון מומלץ (לפי ה- RDA מעודכן לשנת 1998): תינוקות 0-6 חודשים - 2 מ"ג; 7-12 חודשים - 4 מ"ג; גיל 1-3 שנה- 6 מ"ג; גיל 4-8 שנה - 8 מ"ג; גיל 9-13 שנה - 12 מ"ג; נערים בגיל 14-18 שנה - 16 מ"ג; נערות בגיל 14-18 שנה -14 מ"ג. מבוגרים: גברים מגיל 19 שנה ומעלה - 16 מ"ג; נשים מגיל 19 שנה ומעלה - 14 מ"ג. היריון - 18 מ"ג; הנקה - 17 מ"ג.
בארה"ב , הצריכה היומית הממוצעת בדיאטה של ניאצין חיא 30 מיליגרם ביום לגברים צעירים ו-20 מיליגרם לנשים צעירות. מעל גיל 60 שנה, גברים בארה"ב צורכים ביום בממוצע 21 מיליגרם ונשים 17 מיליגרם ניאצין ביום. להלן ערכי סף עליון מותרים של צריכת ניאצין:
NAD, NADP
ניאצין לא יכול להיות מותמר ישירות לניקוטיאמיד, אך שני חומרים אלה יכולים להיות מותמרים בגוף ל-NAD או Nicotinamide adenine dinucleotide, ול-NADP או Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate. התוצר NAD הופך ל-NADP על ידי זרחון בנוכחות האנזים NAD-kinase. NADP ו-NAD הם קואנזימים לאנזימי דהידרוגנציה רבים, המשתתפים בתהליכים רבים של טרנספר של מימן. NAD חיוני לקטבוליזם של שומנים, פחמימות חלבונים ואלכוהול, כמו גם לאיתות תוך תאי ולתהליכי תיקון של DNA. לעומת זאת NADP כרוך בתהליכים אנאבוליים כמו אלה של סינתזה של חומצות שומן ושל כולסטרול. ברים ורקמות עם דרישה אנרגטית גבוהה כמו המוח, או בעלי תחלופה גבוהה כמו תאי רירית המעי והעור, הם בדרך כלל הרקמות הפגיעות יותר בחסר של ניאצין.
למרות שהשניים זהים בפעילות הוויטמינית שלהם, לניקוטינאמיד אין את אותה השפעה פרמקולוגית כמו זו של ניאצין. ניקוטיאמיד אינו מפחית רמת כולסטרול או גורם להסמקה. ניקוטינאמיד עלול להיות טוקסי לכבד בתנאי תת-תזונה או אלכוהוליזם כרוני במינונים העולים על 3 גרם ליום במבוגרים. ניאצין הוא precursor של NADH ו-NADPH להם תפקידים מטבוליים חשובים בתא. ניאצין כרוך גם ביצירת הורמונים סטרואידיים בבלוטת האדרנל.
ניקוטינאמיד
ניקוטינאמיד יכול להגיע מהמזון באופן עקיף, שכן במזון יש NAD ו-NADP. כאשר 2 חומרים אלה עוברים הידרוליזה במעי, התוצר המתקבל, ניקוטינאמיד, נספג או בתור שכזה, או כתוצאה מפירוקו לקבלת חומצה ניקוטינית. ניקוטיאמיד נמצא בטבע בכמויות קטנות בלבד. במזון לא מעובד, ניאצין מופיע בעיקר בצורת הנוקלאוטידים הפירידיניים NAD ו-NADP. במהלך הרתחה משתחרר רוב הניאצין הנמצא בתירס מתוק, כניקוטיאמיד (שנמצא שם בריכוז של 5.5 מיליגרם ל-100 גרם תירס).
Inositol hexanicotinate
אחת מצורות ויטמין B3 כתוסף מזון ידועה כ-IHN או inositol hexanicotinate, שהיא אינוזיטול שעבר אסטריפיקציה עם ניאצין בכל 6 שיירי האלכוהול שלו. IHN נמכר כניאצין חופשי מהסמקה (flush free), בטבליות או בכמוסות של 250 מ"ג, 500 מ"ג ו-1,000 מ"ג. לעתים משווק תכשיר זה כניאצין, מה שעלול להטעות במחשבה שמדובר במרכיב הפעיל של הוויטמין. אמנם תכשיר זה אינו גורם להסמקה, אך אינו משפיע גם על שיפור פרופיל שומני הדם. נראה שאמנם התכשירים שאינם גורמים להסמקה אינם מכילים חומצה ניקוטינית חופשית.
תסמינים של מצבי חסר
תזונה מאוזנת אמורה לספק את דרישות לגוף לניאצין. מחסור בוויטמין זה עלול להופיע בחולי כבד, חולים במחלות מעי ובקרב אלכוהוליסטים: אלכוהול משבש את ספיגת הוויטמין בגוף, ובארה"ב אלכוהוליזם מהווה סיבה עיקרית לחסר ויטמין B3. תסמינים כתוצאה ממחסור ניאצין קשורים בעיקר לפגיעה במערכת העצבים: איבוד זיכרון, כאבי ראש, נדודי שינה, חוסר שקט ועוד. מחסור חמור ביותר עלול לגרום להזיות, קהות חושים ונוקשות שרירים, ובמקרים חמורים ביותר אף לאיבוד הכרה ולמוות. נטילת תוסף ניאצין יכולה להועיל במקרים של כולסטרול גבוה, בשילוב עם טיפול תרופתי. מחקרים הראו כי ניאצין תורם להפחתת LDL במטופלים שנטלו מינון יומי של 200 מ"ג. ניאצין אף מסייע להרחבת כלי הדם על ידי שחרור היסטמין ולכן יש לו השפעה מיטבה על תהליכי טרשת עורקים, ולכן מומלץ גם לחולי סוכרת הסובלים מטרשת עורקים המוליכים לרגליים.
פלגרה
שלב מתקדם בחסר מתמשך בניאצין עלול לגרום ל-pellagra. עדויות מוקדמות על מפגע עור זה החלו באירופה כבר בראשית המאה ה-18, עם הרחבה ניכרת בגידול תירס שתפס חלק גדל והולך בדיאטה שם. המפגע הופיע בעיקר בבני המעמד הנמוך שהדיאטה שלהם הייתה עשירה בתירס ובסורגום. פלגרה הייתה גם שכיחה ברצועה הדרומית של ארה"ב בראשית המאה ה-20, כאשר מצוקות כלכליות הביאו לדיאטה עתירת תירס. באופן מעניין, דווקא במקסיקו שאוכלוסייתה הייתה ברובה ענייה וגם בה תירס היווה מרכיב תזונתי חשוב, פלגרה לא הייתה מוכרת. למעשה, תירס מכיל כמויות משמעותיות של ניאצין, אלא שזה מופיע בצורה קשורה שאינה זמינה תזונתית לאדם. אלא שבמקסיקו, מקובל מאפה המזון טורטיה (totillas), שלהכנתו משרים את התירס בתמיסת סיד (lime) שהיא למעשה סידן אוקסידי, לפני האפייה. חימום התירס בטמפרטורה גבוהה בתמיסה בסיסית מאוד, משחרר את הניאצין מתאחיזתו והופך אותו לזמין תזונתית.
התסמינים הבולטים ביותר של חסר ניאצין פוגעים במערכות העצבים העיכול והעור. בפלגרה נהוג להתייחס לארבעת ה-D's שהם: Dermatitis ,Diarrhea ,Dementia ,Death. בעור יש אזורים של קשקשת עבה, פריחה אדומה סימטרית, דמוית כוויות המחמירה בחשיפה לאור השמש, כאשר העור אינו חוזר לגוונו הטבעי, והכתמים עלולים להפוך לחומים וקשקשיים. ההפרעות במערכת העיכול כוללים לשון מודלקת ואדומה, בחילה והקאות, חוסר תיאבון ושלשולים, לעתים דמיים עם ריח צחנתי במיוחד. הקיבה אינה מייצרת חומצת מלח (achlorhydria). לבסוף מופיעים שינויים נוירולוגיים ככאבי ראש, אדישות, עייפות, דיכאון, חוסר התמצאות, הזיות, איבוד זיכרון, נדודי שינה, מה שעלול להעיד על אנצפלופתיה שעלולה להגיע לפסיכוזה דו-קוטבית.
מחלת Hartnup
נובעת מפגם תורשתי בספיגה של חומצת האמינו טריפטופאן, מה שמביא בעקיפין לחסר בניאצין. קלינית יש דמיון בין תסמונת זו לבין פלגרה, כולל עור אדמדם, פריחה קשקשית ורגישות לאור השמש. מתן פומי של ניאצין לטיפול במפגע Harnup, הוא במינונים בין 40-200 מיליגרם. סינתזה של ניאצין בכבד נמצאת בחסר גם בתסמונת קרצינואידית, שכן בתסמונת אחרונה זו יש העדפה של הסבת טריפטופאן ליצירת סרוטונין במקום ניאצין.
ריאקציות Redox-חיזור-חמצון
יצורים חיים שואבים את רוב האנרגיה מריאקציות Redox, בהם כרוך טרנספר של אלקטרונים. לפחות 200 אנזימים בגופנו זקוקים לאנזימים המשופעלים על ידי NAD ו-NADP, הידועים כאנזימי ניאצין, בעיקר כדי לקלוט או לתרום אלקטרונים לריאקציות Redox. בראיקציות מייצרות אנרגיה משמש בעיקר NAD בקטבוליזם של פחמימות, שומנים חלבונים ואלכוהול. לעומת זאת, NADP פעיל יותר בריאקציות אנאבוליות, כגון סינתזה של מקרומולקולות, כולל חומצות שומן וכולסטרול.
ריאקציות non-redox
אנזים הניאצין NAD משמש מצע לשתי קבוצות אנזימים: mono-ADP-ribosyltransferase ו- poly-ADP-ribose polymerase, המפרידים את שייר הניאצין מ-NAD ועושים טרנספר של ADP-ribose לחלבונים. אנזימים אלה ותוצריהם, ADP-ribosylated proteins, נמצאים בתאי יונקים וסבורים שתפקידם באיתות תוך-תאי תוך שהם משפיעים על פעילות חלבוני G. חלבונים אחרונים אלה קושריםGTP או guanosine-5'-triphosphate, ופועלים כתווכים במספר מסלולים איתות תוך-תאי. לעומתם, אנזימי PARP או poly-ADP-ribose polymerases, מקטלזים את הטרנספר של יחידות ADP-ribose רבות מ-NAD לחלבונים שונים. אנזימי PARP פועלים לתיקון DNA וכן הם פעילים בתגובות עקה של התא, באיתות תוך-תאי, בשעתוק (transcription). בוויסות תהליכי אפופטוזיס, בבניית כרומטין, ובדיפרנציאציה של התא. לפחות 5 אנזימי PARP שונים זוהו, מה שמצביע על צריכה ניכרת של NAD. קבוצת אנזימים שלישית, ADP-ribosyl cyclase, מקטלזת את היצירה של cyclic ADP-ribose, מולקולה הפועלת בתא ומעודדת שחרור של יוני סידן ממאגריהם, וגם לה משמעות באיתות תוך-תאי.
השפעות טיפוליות בניאצין
בשנת 1955 תאר לראשונה הקנדי Rudolf Altschul בארנבות את תכונת ניאצין להפחתת רמת כולסטרול בדם, והפחתת תהליכים טרשתיים בארנבות שהוזנו בדיאטה עתירת כןלסטרול. באותה שנה הוא פרסם לראשונה שניאצין יעיל הטיפול בהיפר-כולסטרולמיה באדם. ניאצין הפחית מדדים כמו כולסטרול-LDL, וכן VLDL וטריגליצרידים, והעלה באופן יעיל את רמת כולסטרול-HDL. השפעות נוספות של ניאצין כוללות הפחתת תהליכי דלקת וסקולאריים, השפעה נוגדת קרישה, שיפור תפקוד אנדותליאלי, וייצוב הרובד הטרשתי.
ניאצין כטיפול יחיד או בשילוב עם תכשירים אחרים להפחתת שומני דם כמו סטטינים או ezetimibe, הפחית משמעותית את הסיכון למחלה קרדיו-וסקולארית ולהתקדמות התהליך הטרשתי. האפקט התרפויטי של ניאצין מושג ככול הנראה על ידי קישורו לקולטן שלו HM74A (ששמו הוסב לאחרונה ל-HCA או hydroxyl carboxylic acid receptor 2) המצומד לשני חלבוני G הידועים כ-GPR109A ו-GPR109B, המופיעים בריכוז גבוה ברקמת שומן, בטחול, בתאי מערכת החיסון ובקרטינוציטים, אך לא ברקמות אחרות כגון כבד, כליות, לב ומעיים.
מסתבר ש-GPR109A מעכב יצירת cAMP ועל ידי כך גם תהליכי ליפוליזה כך שפוחתת כמות חומצות השומן החופשיות הזמינות לכבד לייצור של טריגליצרידים ו-VLDL, ובהמשך ליצירת LDL. הירידה בזמינות של חומצות שומן חופשיות, גורמת לדיכוי של הביטוי בכבד של APOC3 או apolipoprotein C3, וכן של PGC-1b או PPARgama coactivator-1b , וכך גדל תהליך התפרקות ה-VLDL ופוחתת יצירתו. כמו כן פוחחת פעילות האנזים diacylglycerol acyltransferase-2 , החיוני לסינתזת טריגליצרידים בכבד.
המנגנון לפיו מגביר ניאצין סינתזה של HDL אינו ברור לחלוטין, אך נראה שהוא עושה זאת במספר דרכים. ניאצין מגביר רמות apolipoprotein A1, כתוצאה מהשפעות אנטי-קטבוליות המביאות לתהליך מוגבר של reverse cholesterol transport. כמו כן, ניאצין מעכב קליטת HDL בכבד, ובכך משרה הפחתה של יצירת CETP או cholesterol ester transfer protein. לבסוף, ניאצין מעודד את הטרנספורטר ABCA1 במונוציטים ובמקרופאגים, ומשדרג את ה-PPARγ או peroxisome proliferator-activated receptor γ, מה שמביא להובלת כולסטרול לכבד.
ניאצין נמצא משפר את תפקוד האנדותל במטופלים עם סוכרת type 2. במינון יומי של 1 גרם ניאצין מראה שיפור בפרופיל הליפידים, ואף יותר מכך במינון של 2 גרם. אחד הגורמים להשפעה החיובית של ניאצין בתחום טרשת העורקים, הוא GPR109A בתאי חיסון כגון מונוציטים, מקרופאגים ותאים דנדריטיים, על ידי שהוא מפחית את ההסננה של תאים אלה לתוך דופן העורק. ניאצין גם מפחית את פעילות חלבונים הנוטים להיספח לאנדותל כגוןvascular cell adhesion molecule-1 או VCAM-1, ואת פעילות כמוקינים כמו MCP-1 או monocyte chemotactic protein 1, כמו גם חלבונים דלקתיים, ובכך מייצב את הרובד הטרשתי ומפחית תהליכי קרישת דם.
השינויים שמשרה ניאצין במולקולות ספיחה ובכמוקינים, עשויים להתאפשר על ידי שפעול הקולטן GPR109A, על תאי חיסון. לדוגמה, אדיפוקינים נוצרים על ידי אדיפוציטים, וחלק מהם כמו TNF-α, אינטרלויקינים וכמוקינים הם בעלי השפעה ליצירת דלקת, בעוד שלאדיפונקטינים יש השפעה נוגדת דלקת, המפחיתה תהליכי טרשת. חומצה ניקוטינית, מגבירה את רמת אדיפונקטין בפלזמה בבני-אדם ובעכברים, אך מעכבת כמוקיחנים תומכי-דלקת כ-MCP1 ו-fractalkin.
השפעת תרפויטיות נוספות של חומצה ניקוטינית הם פעילות הגנתית על תאי עצב, והניסוי הגדול הידוע כ-NCEP או Nation Cholesterol Education Program, ממליץ על טיפול בניאצין כתרופה יחידה במצבי דיסליפידמיה קרדיו-וסקולארית ואתרוסקלרוזיס. בניסוי זה טיפול יומי במינון של 1,500 מיליגרם ניאצין בטבלית לשחרור מיידי הביאה להפחתה של 13% ברמת LDL, הפחתה של 20% ב-LDL, הפחתה של 10% ב-10% בטריגליצרידים, והגברה של 19% ברמת HDL, בהשוואה לפלצבו. גם מתן ניאצין בשחרור אטי נתן תוצאות דומות.
כאמור ניאצין נקשר לקולטן GPR109A הקשור לחלבון G, מה שמביא לעיכוב פירוק שומנים ברקמת השומן. לעומת זאת, ניקוטינאמיד אינו נקשר לקולטן זה, מה שמסביר מדוע אין לו השפעה על הפחתת שומני הדם. שומנים המשתחררים מרקמת השומן משמשים בדרך כלל לבניה של VLDL בכבד, המשמש קודמן (precursor) של LDL. כיוון שניאצין חוסם פירוק שומנים, הוא גורם לירידה ברמת חומצות שומן חופשיות (FFA) בדם, וכתוצאה מכך לירידה בהפרשת VLDL וכולסטרול על ידי הכבד. על ידי הפחתת רמת VLDL, ניאצין מעלה את רמת HDL בדם.
שחרור של חומצות שומן חופשיות מרקמת השומן הוא תהליך המסביר רבים מהשינויים הפאתופיזיולוגיים במצבי השמנה, סוכרת ותסמונת מטבולית. ח' ניקוטינית נחשבת כיום כתרופה היעילה ביותר להעלאת ריכוז הכולסטרול HDL, כיוון שהדור הראשון של מעכבי האנזים CETP לא אושר לטיפול עקב תופעות לוואי קשות. בשנת 2009 התפרסמו ב-NEJM תוצאות ניסוי ARBITER 6-HALTS, שהצביעו על כך שהוספת ניאצין "בשחרור אטי" במינון 2,000 מיליגרם ליום לסטטינים, הייתה יעילה יותר מ-ezetimibe בהפחתת עובי ה-intima-media של עורקי התרדמה, שהוא מדד לטרשת עורקים.
לעומת זאת, ניסוי AIM-HIGH משנת 2011 הופסק במהלכו, כיוון שלא נמצאה ירידה באירועים קרדיו-וסקולאריים לעומת עלייה במקרי שבץ מוחי, במטופלים עם רמות LDL מאוזנות על ידי סטטינים, להם הוסף טיפול יומי של 2,000 מיליגרם ניאצין בשחרור אטי, לבחון האם העלאת רמת HDL תביא ערך מוסף.
השפעת טיפול בניאצין במקרי כולסטרול גבוה למניעת תחלואה קרדיו-וסקולארית
היום יש שימוש רווח בניאצין הנרשם בשילוב של תכשיר נוסף להפחת שומני הדם. ניסוי אקראי, מבוקר כנגד פלצבו, רב מוסדי בחן השפעת טיפול בחומצה ניקוטינית במינון 3 גרם ליום, בתחום המחלה הקרדיו-וסקולארית. בניסוי Coronary Drug Project משנת 1975, השתתפו כ-8,000 גברים עם רקע של אוטם שריר לב קודם, שהיו במעקב של 6 שנים. אלה מהמטופלים שנטלו מדי יום 3 גרם חומצה ניקוטינית, חוו הפחתה של 10% בסך רמת כולסטרול, ירידה של 26% ברמת טריגליצרידים, 27% ירידה באירועים חוזרים ובלתי קטלניים של אוטם שריר לב, וירידה של 26% באירועים צרברו-וסקולאריים.
למרות שטיפול בחומצה ניקוטינית לא הפחית את סך מקרי המוות או את מקרי המוות הקרדיו-וסקולאריים במהלך 6 שנות המעקב, מעקב המשך שנמשך עוד 9שנים, גילה שחלה הפחתה של 10-11% בסך מקרי המוות בקבוצת מטופלי חומצה ניקוטינית. ב-80% מהניסויים הקליניים לבחינת ההשפעה של טיפול בחומצה ניקוטינית בשילוב עם תרופה נוספת, הראו שיפור משמעותי סטטיסטית בגברים ובנשים. טיפול זה העלה באופן בולט רמת HDL, הפחית רמת Lp(a), והסב חלקיקי LDL קטנים ודחוסים, לחלקיקי LDL גדולים ופחות דחוסים, כאשר כל השינויים הללו נחשבים כמגנים על הלב.
שילוב של חומצה ניקוטינית ותכשיר קושר חומצות מרה (Colestipol) הראה נסיגה משמעותית בממצאים החסימתיים במהלך צנתור כלילי לפני טיפול ואחריו, בחולים עם טרשת עורקים. כצפוי, המחקרים המאוחרים יותר עוסקים בשילוב של חומצה ניקוטינית וסטטינים מסוגים שונים בחולים עם עדות למחלת לב כלילית. מחקרים אלו תומכים ביעילות השילוב המתבטאת הן בנסיגת טרשת על סמך הדמיית עורקים כליליים ועובי דופן עורקי התרדמה והן בשינויי המהלך הקליני של המחלה. נמצאה ירידה בתמותה ממחלת לב איסכמית בשילוב של ניאצין עם סטטינים או שילוב ניאצין עם פיבראטים. כל זאת הן בשימוש בתכשירים לשחרור מיידי והן בתכשירים לשחרור מושהה של התרופה.
תופעות לוואי
נטילת ניאצין בכמות 50 או 100 מ"ג, יכולה לגרום לסומק בפנים חום בגוף, כאבי ראש ובטן לחלק מהאנשים. כמויות גבוהות מאוד כמו 3000 מ"ג ליום יכולות לגרום לנזק בכבד, להחמרת סוכרת, גסטריטיס, ועליה ברמת חומצת שתן שעלולה לגרום לצינית בחלק מהמטופלים. ניאצין במינון גבוה עלול לגרום למאקולפתיה עם התעבות של המאקולה והרשתית שעלול לגרום לראיה מטושטשת ולעיוורון. תהליך המאקולופתיה הפיך לאחר הפסקת מתן ניאצין. אצל מרבית האנשים אין תופעות לוואי בכבד מנטילת ניאצין גם כאשר נוטלים כמות גבוהה מ-1000 מ"ג.
רעלנות
מינונים פרמקולוגיים של ניאצין (1.5-6.0 גרם ליום), יכולים לגרום לתופעות לוואי כגון הסמקת עור ותחושת גרד, גירוי ועור חם, לעור יבש, לפריחה עורית כוללת החמרה בהופעת אקזמה, ואקנטוזיס ניגריקנס או נוכחות רבדים של עור מעובה בעל מרקם קטיפתי בדרך כלל בצידי הצוואר, בתי השחי, ובמפשעות. חלק מתופעות אלה מיוחסות לתפקידו של ניאצין כקו-פקטור מגביל של פעילות האנזים histidine decarboxylase המשתתף בהפיכת 1-היסטידין להיסטמין. מטבוליזם של היסטמין על ידי אמין-אוקסידאזות ו-COMT לקבלת מתיל-היסטמין, שעובר אחר צימוד במסלול CYP450 בכבד. הסמקה ותסמונות אחרות מצביעים כנראה על קשיים במסלול מטבולי זה. תלונות במערכת העיכול כמו dyspepsia, בחילה, כאבי בטן וכשל כבדי פולמיננטי מרעלנות יתר, וכן היפרגליקמיה, הפרעות קצב לב, אף הן תופעות לוואי המדווחות בצריכת ניאצין. יש המתלוננים גם על תחושת דופק מואץ בצדעים כתוצאה מהרחבת כלי-דם, וכאבי ראש.
תופעת הלוואי המוכרת של סומק ניכר, במינון של 50 מיליגרם ומעלה, היא המניע העיקרי להפסקת נטילת התרופה בחלק גדול מהמטופלים. ההסמקה משמעותית יותר בנטילת תכשירים לשחרור מיידי, מופיעה 30-60 דקות לאחר נטילת התכשיר בתלות במינון תרופה. התופעה מוכרת בכ-90% מהמטופלים בהגעה למינון התרפויטי של 3-2 גר' ליום. אירוע ההסמקה נמשך בדרך כלל 15 עד 30 דקות, אם כי הוא יכול להתמשך לפעמים עד שעתיים. הוא מלווה לעתים על ידי תחושה דגדוד או גרד, בייחוד בחלקי גוף מכוסים בבגדים. הסומק נוצר בתיווך של פרוסטגלנדינים E2 ו-D2, על ידי שפעול של תאי לנגרהנס באפידרמיס המגרים את תאי השריר החלק בעורקיות שברקמת העור, ושל קרטינוציטים. לסרוטונין יש רק תפקיד משני בהופעת סומק. תאי לנגרהנס צורכים את האנזים COX-1 (ציקלואוקסיגנאזה type 1) ליצירת פרוסטגלנדין PGE2, ויותר אחראיים להופעת סומק חד, בעוד שהקרטינוציטים תלויים באנזים COX-2, והם גורמים לסומק על ידי הרחבה מתמשכת של כלי דם (vasodilation). ניקוטיאמיד אינו גורם לגלי חום ואינו גורם להרחבת כלי דם וכן לא יעיל להורדת כולסטרול ושומנים בדם.
להפחתת תופעת ההסמקה מחקרים רבים התמקדו בחסימת או בשינוי התהליך התלוי בפרוסטגלנדינים, וניתן להפחית את הסומק על ידי נטילת 300 מיליגרם אספירין או NSAID אחרים כ-30 דקות לפני נטילת ניאצין, או על ידי נטילת טבלית אחת של ibuprofen ליום, או על ידי נטילה במקביל לניאצין את התכשיר laropiprant שהוא אנטגוניסט של הקולטן DP1 של פרוסטגלנדין D2, ומפחית את הרחבת כלי הדם והסומק, כפי שהתגלה במחקר משנת 2006. התכשיר laropiprant אינו מאושר על ידי ה-FDA משנת 2008 לשימוש בארה"ב בשם המותג Cordaptive, אך אושר באותה שנה על ידי EMA לשימוש באירופה תחת שם המותג Tredaptive.
תופעות לוואי נוספות של התכשיר קשורות לעלייה מתונה באנזימי כבד, עלייה ברמות חומצת שתן ועלייה בריכוז גלוקוז בפלזמה. נטילת ניאצין עם הארוחה מסיעת להפחית את תופעות הלוואי. לאחר מספר שבועות של שימוש מתמיד, רוב המטופלים אינם לוקים בתופעת ההסמקה. התכשירים לשחרור אטי פותחו להפחתת תופעת ההסמקה גם במינון של מעל 2 גרם ליום, אך אלה מוּעדים לגרימת רעלנות כבדית. למרות סברה מוקדמת היסטמין אינו כרוך בתופעת ההסמקה.
למרות שמינונים גבוהים של ניאצין עלולים להעלות רמת סוכר בדם, ולהחמיר כתוצאה מכך תרחישי סוכרת, מחקרים עדכניים מראים שההשפעה על רמת סוכר אינה עולה על 5-10%, כך שאין מניעה לחולי סוכרת לצרוך ניאצין למניעת תחלואה קרדיו-וסקולארית.
צורות רבות של תכשירי ניאצין זמינות OCT ללא מרשם בהיותן מוגדרות כתוספי תזונה. ניאצין לשחרור מיידי יעיל להפחתת רמות כולסטרול והוא בעל השפעות רעילות נמוכות לכבד בשל הפינוי המהיר שלו מהגוף. יחד עם זאת מגרעתו בהרחיבו. בחוזקה כלי-דם ובגרימת סומק ועקצוץ שאינו נסבל על ידי מטופלים רבים. תכשיר לשחרור אטי כגון Endur-acin, המכיל שעווה, אף הוא זמין. בשנות ה-90 החל משווק התכשיר Niaspan לשחרור ארוך-טווח של חומצה ניקוטינית, הניתן בדרך כלל לפני השינה במנה אחת, והוא מתאפיין בהפחתת הסומק והחום האופייניים לחומצה ניקוטינית במינונים גבוהים של גרמים ליום. Niaspan מצופה בפילם דק, מה שמאפשר שחרור הדרגתי של ניאצין לאורך 8-12 שעות, ונמצא באריזות של 500-1,000 מיליגרם. השחרור האטי של ניאצין בדרך כלל מפחית את הרחבת כלי הדם ותופעת ההספקה, אך אינו חף מסכנת הרעילות לכבד.
אלה עם לחץ דם נמוך אינם אמורים לצרוך ניאצין, שעלול להוריד את לחץ דמם באופן מסוכן. אנשים עם רקע של מחלת כבד, כליות או כיבי קיבה, אמורים להימנע מצריכת ניאצין, שכן במינונים גבוהים התרופה מגבירה את הסיכון לבעיות בקצב הלב. אנשים עם נטייה לאלרגיות חייבים לנהוג זהירות יתר בצריכת ניאצין, שכן זו מגבירה רמת היסטמין בדם. יש להפסיק צריכת ניאצין שבועיים לפני פרוצדורה ניתוחית. אנשים עם צינית, ובעיות כיס מרה אמורים להימנע מצריכת ניאצין.
ניאצין ו-HIV/AIDS
קיימת השערה שהדבקה בנגיף HIV מגבירה את הסיכון לחסר ניאצין. בשעת הדבקה כזו נוצרים ציטוקינים על ידי תאי מערכת החיסון כגון אינטרפרון-גאמא, ועל ידי גירוי האנזים IDO או indoleamine 2,3 dioxygenase, אינטרפרון גאמא מחיש את הפירוק של טריפטופאן שהוא חומר מוצא ליצירת ניאצין. נתון זה תומך בסברה שהדבקה ב-HIV כרוכה בחסר של ניאצין. מחקר תצפיתי שכלל 281 גברים נשאי HIV, מצא שצריכה של ניאצין שפרה נתונים קליניים בהאטת הופעת AIDS, ובשיפור ההישרדות.
סף עליון נסבל של צריכת ניאצין: הסמקה בפנים, בזרועות ובחזה היא תופעת לוואי שכיחה של חומצה ניקוטינית, ויכולה להופיע במינונים של 30 מיליגרם ליום. הסמקה מניקוטינאמיד נדירה, ומומלץ שסף הסבילות העליון לניאצין הוא 35 מיליגרם ליום, למניעת הסמקה ותופעות לוואי אחרות.
אינטראקציות עם תרופות אחרות
- טטרציקלינים-ניאצין מפחית את הספיגה והיעילות של אנטיביוטיקה זו, ולעומת זאת סוגי אנטיביוטיקה מסוימים מפחיתים רמת ניאצין בדם.
- ניאצין מגביר את פעילות נוגדי קרישה ומגביר את סכנת הדימום.
- ניאצין מגביר את השפעת תכשירים חוסמי-אלפא או חוסמי בטא, וכן תכשירים כ-pargyline, guanethidine ו-mecamylamine להורדת לחץ דם, ועלול להביא לירידה מסוכנת בלחץ הדם.
- שימוש בתכשירים נוגדי פרכוסים כ-phenytoin או חומצה ולפרואית, עלולים להביא בחלק מהמטופלים לחסר ניאצין. לעומת זאת, נטילת ניאצין במקביל לשימוש ב-mysoline או carbamazepine יכולה להגביר ריכוזי תכשירים אלה בדם.
- שימוש ב-isoniazid לטיפול בשחפת, עלול לגרום חסר ניאצין בהגברת הפרשתו מהגוף.
- ניאצין עלול להגביר רמות סוכר בדם ולצמצם יעילות תרופות נוגדות סוכרת, לכן מטופלים באינסולין, metformin, glyburide, glipizide או תכשירים אחרים להפחתת סוכר, חייבים לגלות ערנות מוגברת אם הם משתמשים במקביל בניאצין.
- שימוש באסטרוגנים או בגלולות למניעת הריון מגביר רמת ניאצין, על ידי הגברת יעילות סינתזה של ניאצין מטריפטופאן.
- ניאצין נקשר לתכשירים להפחתת רמת כולסטרול כגון אלה הקושרים חומצות מרה (bile-acid sequestrants) כגון colestipol ,colesevelam ו-colestyramine ומפחית את יעילותם.
- יש ראיות לכך שנטילת חומצה ניקוטינית עם lovastatin עלולות להגביר השפעת הסטאטין עד כי גרימת רבדומיוליזה.
- עישון גורם להפחתת ספיגת ניאצין.
- ניאצין מגביר השפעת תרופות נוגדות חרדה.
- רמת ניאצין בגוף פוחתת בשימוש בתכשירים הבאים: levodopa ,carbidopa ,mercaptopurine ,cycloserine, כלורמפניקול, -5fluorouracil ו-azathioprine.
- ניאצין מעכב את השפעת התרופה sulfinpyrazone, לטיפול בצינית (gout) במנגנון של הגברת ההפרשה של חומצת שתן. יג. אלכוהוליזם מביא לחסר ניאצין.
ראו גם
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)