Catechol-O-Methyltransferase

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
Catechol-O-Methyltransferase
שמות אחרים	COMT
מעבדה	כימיה בדם, כימיה במי השפיר וכימיה בשתן
תחום	מולקולה רב תחומית בעיקר בהיבטים נוירו-פתולוגיים ובהקשר ללחץ-דם.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

מחקר הקשור להערכת המטבוליזם של אסטרוגן; בחינת המינון של מעכבים הקשורים לירידה במטבוליזם של levodopa; ניבוי התגובה לטיפול משלים בניקוטין לצורך גמילה מעישון.

האנזים Catechol-O-methyltransferase (להלן COMT) אחראי לדגרדציה של קטכולאמינים דוגמת דופאמין, אפינפרין, נור-אפינפרין, קטכול-אסטרוגנים וחומרים או תרופות בעלי מבנה קטכולי. הדגרדציה של דופאמין על ידי COMT מתרחשת בסינפסות, בנוירונים הפירמידליים של קליפת המוח הקדם-פרונטלית, ובהיפוקמפוס (Papaleo וחב' ב-Behav Pharmacol משנת 2008). בבני אדם אנזים זה מקודד על ידי הגן COMT הממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 22 בעמדה q11.1-q11.2 (על פי Grossman וחב' ב-Genomics משנת 1992). גן זה מייצר שני איזופורמים של COMT: איזופורם מסיס וקצר (S-COMT), ואיזופורם ארוך הנקשר לממברנות (MB-COMT). כאשר הרגולציה של קטכולאמינים משתבשת במספר מצבים קליניים, מספר תרופות מתכוונות ל-COMT על מנת לשנות את פעילותו ולפיכך את הזמינות של אותם קטכולאמינים (Tai ו-Wu ב-Acta Medica Okayama משנת 2002). המחקר שהביא לגילוי של COMT מיוחס ל-Julius Axelrod ופורסם ב-Science בשנת 1957, והוא אף זיכה אותו בפרס נובל ברפואה בשנת 1970.

התפקוד של COMT

האנזים COMT כרוך באינאקטיבציה של נוירו-טרנסמיטורים קטכולאמיניים כגון דופאמין, אפינפרין ונור-אפינפרין (Winterer ו-Goldman ב-Brain Res brain Res Rev משנת 2003). האנזים מצרף שייר מתיל לקטכולאמין, הנתרם על ידי S-adenosyl-methionine (להלן SAM). כל תרכובת בעלת מבנה קטכולי, כגון קטכול-אסטרוגנים או פלבונואידים המכילים קטכול, מהווים מצע ל-COMT. Levodopa, שהוא קודמן של קטכולאמינים, מהווה מצע חשוב של COMT. חומרים המעכבים COMT, כמו entacapone, מונעים פירוק של levodopa על ידי COMT, ומאריכים את משך הפעילות שלו (Ruottinen ו-Rinne ב-J Neurol משנת 1998), מה שמשמש בטיפול בחולי פרקינסון. תכשירים נוספים המעכבים COMT הם tolcapone, nitecapone ו-opicapone, בעוד שמרכיבים במזון המעכבים את פעילות COMT הם quercetin ו-catechins הנמצאים בתה. תכשירים אלה פרט ל-nitecapone משמשים לטיפול במחלת פרקינסון (Bonifacio וחב' ב-CNS Drug Rev משנת 2007). הסיכון לטוקסיות בכבד ולמפגעי מערכת העיכול, מגביל את השימוש ב-tolecapone (Jatana וחב' ב-CNS Agents Med Chem משנת 2013).

ריאקציות ספציפיות המקוטלזות על ידי COMT כוללות הפיכת דופאמין ל-methoxytyramine‏-3, הפיכת DOPAC לחומצה הומו-ונילית (HVA), הפיכת נור-אפינפרין ל-נור-מטנפרין, הפיכת אפינפרין למטנפרין, הפיכת dihydroxyphenylethylene glycol (או DOPEG) ל-methoxyhydroxyphenylglycol (או MOPEG), והפיכת dihydroxymandelic acid‏-3,4 (או DOMA) ל-vanillylmandelic acid (או VMA). במוח, הדגרדציה של דופאמין על ידי COMT חשובה במיוחד באזורי מוח עם ביטוי נמוך של DAT שהוא הטרנספורטר הדופאמיני הקדם-סינפטי כמו בקליפת המוח הקדם-פרונטלית (Scheggia וחב' ב-CNS & Neurol Disorders Drug Targets משנת 2012, Diaz-Asper וחב' ב-NeuroRx משנת 2006, ו-Schacht ב-Pharmcogenomics J משנת 2016). קיימת מחלוקת בדבר השְׁלִיטָה והנטיה של COMT הקשור לממברנה ב-CNS (Chen וחב' ב-J Biol Chem משנת 2011, ו-Schott וחב' ב-Front Psychiat משנת 2010), דהיינו האם COMT קשור לממברנה פעיל תוך-תאית בנוירונים בתר-בינפטיים ובתאי glia, או מכוון על הממברנה כלפי חוץ ופועל באופן חוץ-תאי על דופאמין סינפטי או על דופאמין חוץ-סינפטי. COMT מסיס נמצא בעיקר חוץ-תאית, אם כי באופן זה הוא משחק תפקיד פחות משמעותי ב-CNS מאשר במערכת העצבים ההיקפית (Golan ו-Tashjian ב-Principles of Pharmacol משנת 2011). למרות חשיבותו בנוירונים, COMT מבוטא למעשה באופן ראשוני בכבד.

האנזים COMT מביא למטבוליזם של hydroxyestradiol‏-2 ל-methoxyestradiol‏-2 (להלן 2‏ME), כאשר חסר של COMT נכרך ביתר לחץ-דם בגברים ול-preeclampsia בנשים הרות כתוצאה מתגובה כנגד angiotensin II. למעשה נמצא שחסר ב-COMT יכול להסביר את רגישות היתר כנגד angiotensin II בעכברים בהיעדר דיכוי של הקולטן של angiotensin II התלוי ב-2ME. עכברים זכרים מזן C57BL/6 טופלו עם מעכב של COMT או עם שמן כביקורת למשך 4 שבועות, עם או ללא עירוי של angiotensin II במינון נמוך, בשלושת השבועות האחרונים של הניסוי. העכברים בהם בוצע עירוי של angiotensin II טופלו עם 2ME בשבוע הניסוי האחרון. חוקרים אלה ביצעו ניסוי דומה, בו עכברים טופלו עם siRNA של COMT במקום COMTi. לא נמצאו שינויים משמעותיים בלחץ הדם הסיסטולי בטיפולים עם angiotensin II או עם COMTi, אך בהשוואה לטיפול יחידני עם angiotensin II או עם COMTi, טיפול משולב של שני אלה העלה משמעותית את לחץ הדם הסיסטולי, גרם לאלבומינוריה ול-endotheliosis של פקעיות הכליה, כאשר 2ME הביא לנורמליזציה של שינויים אלה. באבי העורקים של עכברים החסרים COMT, נמצאה עלייה בביטוי הקולטן של angiotensin II, אך 2ME דיכא את ביטוי קולטן זה. בנשים, רמות 2ME בצירקולציה עולות לקראת סוף ההיריון, עם זאת רמות 2ME בפלזמה, והפעילות של COMT בשלייה נמוכות בהרבה בנשים עם preeclampsia חמורה. מחקר גדול בנורווגיה (בשם HUNT2), רמה נמוכה של COMT הייתה כרוכה ב-preeclampsia נשנית. גם בגברים נמצא שחסר בפעילות COMT היה כרוך ביתר לחץ-דם, ובמחלה כלילית חריפה (AHD), כמו גם במפגעים מטבוליים.

הנפיצות והבידוד של COMT

האנזים COMT נפוץ בטבע החל משמרים (Veser ב-J Bacteriol משנת 1987), ממלכת הצמח (Hermann וחב' ב-Arch Biochem Biophys משנת 1987), וחסרי ובעלי חוליות (Guldberg ו-Mardsen ב-Antidepressants: Past, Present & Future משנת 1975, Borchardt ו-Huber ב-Function & Regulation of monoamine enzymes משנת 1981, ו-Nissinen וחב' ב-Eur J Pharmacol משנת 1988). הכבד עשיר במיוחד באנזים זה, ולכן COMT מכבד חולדה ואדם נחקרו במיוחד. בכל הרקמות, רוב פעילות COMT מופיעה בציטוזול, והיא כרוכה באופן רופף בממברנות, כך שפעילות האנזים מופיעה בעיקר בצורתו המסיסה (S-COMT). עם זאת, הנוכחות של צורת-COMT הקשורה לממברנות (M-COMT) במגוון של רקמות הודגם גם כן (Grossman וחב' ב-J Neurochem משנת 1985, Rivett וחב' באותו כתב עת משנת 1983, ו-Nissinen ב-Biochem Pharmacol משנת 1984). כאשר M-COMT מהמיקרוזומים ממקור כבד, מוח ולב חולדה, הומס וטוהר באופן חלקי, הוא נמצא דומה מאוד בתכונותיו לאלה של האנזים המומס (S-COMT).

האנזים נוקה באופן חלקי ממקורות שונים, בשיטות קלאסיות של ניקוי חלבונים שכללו השקעה באמוניום סולפאט, פילטרציה בג'ל, וכרומטוגרפיה על עמודות של מחליפי-יונים (Veser & May ב-Chromatographia משנת 1986, Veser ו-Martin ב-Eur J Biochem משנת 1986, Jeffery ו-Roth ב-J Neurochem משנת 1984, ו-Rhee ו-Choi ב-Korean Biochem J משנת 1988). טכניקות שונות של כרומטוגפיית זיקה נוסו לצורך ניקוי מהיר של COMT (Creveling וחב' ב-Front Catecholamine Res משנת 1973). שיטת הניקוי העדכנית ביותר של S-COMT מכבד חולדה עשתה שימוש בשילוב של שיטות קונבנציונליות מלווה על ידי כרומטוגפיית anion-exchange על קולונה של Mono S HR 5/5 של חברת Pharmacia, ואז על קולונה של Mono Q HR 5/5. הפרקציה הפעילה מקולונת Mono Q הועברה תהליך של כרומטוגרפיה על קולונת reverse-phase ממנה הושגו שתי צורות של COMT: הצורה העיקרית בעלת משקל מולקולרי של 25 קילו-דלטון ו-pI של 5.1, בעוד שהפרקציה הקטנה יותר, COMT-X, שונה רק באופי של הקשרים הדי-סולפידיים התוך-מולקולריים. הוכנו מפות טריפטיות, והפפטידים העיקריים רוצפו. ארבעה שיירים ציסטאיניים נמצאו, והציסטאינים בפפטידים 3 ו-4 היו מחוברים בקשר די-סולפידי בפרקציית X-form הקטנה, בעוד שצורת ה-S-COMT מכילה שני שיירי ציסטאין לא מצומדים (Tilgmann ו-Kalkkinen ב-FEBS lett משנת 1990). בהמשך, הרצף של S-COMT נקבע מה-cDNA של חולדה והוא כולל 663 נוקלאוטידים המקודדים לפליפפטיד בעל 221 חומצות אמינו שמשקלו המולקולרי הוא 24,747 דלטון. התרגום in vitro של mRNA מכבד חולדה, הניב פוליפפטיד בודד חסר פעילות אנזימטית בגודל של 25 קילו-דלטון, למרות היותו immunoreactive. אנליזה של DNA blot הצביעה על נוכחות של גן בודד המקודד ל-COMT, בגנום של חולדה (Salminen וחב' ב-Gene משנת 1990).

בגלל הנפיצות הנרחבת של COMT בין -species השונים, נעשה שימוש במגוון של שיטות ניקוי של COMT מרקמות שונות באדם, חולדה וחזיר עם משקלים מולקולריים הנעים בין 23,000 ל-29,000 דלטון. הנוכחות של צורות אנזים עם מסה גדולה בהרבה (45,000 עד 60,000 דלטון) דווחה גם כן (Huh ו-Fridhoff ב-J Biol Chem משנת 1979). טכניקות של isoelectric focusing הצביעו על אפשרות של מציאות מולקולות COMT עם ערכי pI שונים בחולדה (Heydorn וחב' ב-Neuochem Int משנת 1987), וכן באדם. צורה מאוד חשובה היא זו של COMT קשור לממברנה (M-COMT), שיש לה Km הרבה יותר נמוך לדופמין ולקטכולאמינים אחרים בהשוואה ל-S-COMT (Assicot ו-Bohuon ב-Biochimie משנת 1971, Tong ו-D'lorio ב-Can J Biochem משנת 1977, Rivett ו-Roth ב-Biochemistry משנת 1982). הזיקה הגבוהה יותר של M-COMT ל-קטכולים, אובדת במהלך הפיכת האנזים למסיס (Borchardt ו-Cheng ב-Biochem Biophys Acta משנת 1978, ו-Goldberg ו-Tipton ב-Biochem Pharm משנת 1978). יתרה מכך, לאחר תהליך הניקוי הפגין M-COMT תכונות קינטיות וביוכימיות דומות לאלו של S-COMT (Grossman וחב' ב-J Neurochem משנת 1985). צורת ה-23 קילו-דלטון של S-COMT מכבד חולדה עברה גליקוזילציה (Creveling ב-Perspect Psycopharmacol משנת 1988).

הפולימורפיזם val¹⁵⁸met

פולימורפיזם פונקציונלי חד-נוקלאוטידי של הגן COMT גורם למוטציה בה valine מותמר ל-methionine בעמדה 158. בתנאי in vitro, הווריאנט ההומוזיגוטי Val גורם למטבוליזם של דופאמין בקצב הגדול פי-4 מאשר של הווריאנט המכיל Met. אך in vivo הווריאנט המכיל met מבוטא ביתר במוח (Zhu וחב' ב-Psycopharmacol משנת 2004), באופן שהפעילות האנזימטית התפקודית של וריאנט met נמוכה רק ב-40% ולא ב-75% (Chen וחב' ב-Am J Hum Genet משנת 2004). קצב הקטבוליזם הנמוך יותר של האלל met מביא לרמות גבוהות יותר של דופמין בסינפסות לאחר הפרשה של נוירוטרנסמיטור, מה שמגביר את הגירוי הדופמינרגי בנוירונים הבתר-סינפטיים. הווריאנט הגני נמצא משפיע על התפקוד האקזקיוטיבי, על הגמישות הקוגניטיבית, על עיכוב תגובה, על חשיבה מופשטת ועל מבנה מטלה (ייצור ותפעול) או task structure.

הפולימורפיזם val¹⁵⁸met הוא גם בעל השפעה מקבילה על כמה תכונות של עיבוד רגשות (Lelli-Chiesa וחב' ב-Psychol Med משנת 2011). כאשר 621 נשים נמדדו לגבי מדדים של מצב רוח, הומוזיגוטיות ל-met/met של COMT השרתה בהן תחושה כפולה של שביעות-רצון ותחושה של נעימוּת במגוון רחב של פעילויות יומיות (Wichers וחב' ב-Neuropsychopharmcol משנת 2008). נמצא שמשתתפי מחקר זה עם הפנוטיפ met/met תיארו הגברה של תחושות חיוביות שהייתה גדולה פי-2 מאשר אלה עם הפנוטיפ val/val באירועים נעימים. בסקירה אחת נמצא שאלה עם פנוטיפ val/val נטו להיות יותר מוחְצָנים, יותר מחפשים חדשנות, ופחות נוירוטיים בהשוואה לאלה עם האלל met/met (Montag וחב' ב-CNS & Neurol Did Drug Targets משנת 2012).

הגן COMT כרוך בווריאנטים אלליים. הווריאנט הנחקר ביותר הוא val¹⁵⁸met, בעוד שווריאנטים נוספים שנחקרו הם rs737865 ו-rs165599, שעיקר העניין בהם קשור לתכונות של אישיות (Gold וחב' ב-Postgraduate Med משנת 2014), תגובה לתרופות נוגדות דיכאון (Porcelli וחב' ב-J Psychiat Neurosci משנת 2011), והסיכון לפסיכוזה הקשור למחלת אלצהיימר (DeMichele-Sweet ו-Sweet ב-J Alzheimers' Dis משנת 2014). הגן COMT נלמד גם כגן פוטנציאלי בפתוגנזה של סכיזופרניה, אך מטה-אנליזה העלתה שאין כל קשר בין הסיכון לסכיזופרניה לבין מספר פולימורפיזמים, כולל val¹⁵⁸met (Okochi וחב' ב-Schizophrenia Res משנת 2001, Glatt וחב' ב-Am J Psychiatr משנת 2003, Munafo וחב' ב-Mol Psychiat משנת 2005, ו-Fan וחב' ב-Biol Psychiat משנת 2005).

ההשפעות הקוגניטיביות של COMT

נמצא ש-COMT קשור להשפעות הקוגניטיביות של ניקוטין. הפולימורפיזם של נוקלאוטיד בודד ב-COMT הקובע את נוכחות valine או methionine בעמדה 158, כאשר האנזים המכיל Met הוא בעל פעילות של 25% ביחס לאנזים המכיל Val. לפיכך, יש רמות נמוכות יותר של דופאמין ב-cortex הקדם-פרונטלי (Guo וחב' ב-Basic Neurosci Genet Immunol משנת 2007). השפעות ברות-השוואה על תפקודים קוגניטיביים דומים, על האונות הפרונטליות ועל דופמין, נכרכו עם סכיזופרניה, ולכן הוצע שווריאנט מורש של COMT הוא אחד הגורמים הגנטיים להופעת מפגע זה מאוחר יותר במהלך החיים. פולימורפיזם val¹⁵⁸met נמצא כרוך בפקטור מדוכא של positive and negative syndrome scale (או PANSS) ומאפייני רגשנות בחולי סכיזופרניה (Punchaichira וחב' ב-Psychiatr Genet משנת 2020), כמו גם דיסקינזיה מאוחרת ( Tardive dyskinesia) שהיא סוג של דיסקינזיה (תנועות חוזרות בלתי רצוניות), המופיעה כתופעת לוואי של שימוש ממושך או שימוש במינון גבוה בתרופות נוירולפטיות החוסמות את הקולטן לדופמין.

COMT כאנזים כרוך בדגרדציה של דופמין, מולקולה המיוחסת לפתוגנזה של סכיזופרניה. כמו כן סיכון מוגבר לפסיכוזה היה כרוך בשמט של 22q11, אתר כרומוזומלי בו ממוקם הגן COMT (Gothelf וחב' ב-Biol Psychiat משנת 2014, ו-Karayiorgou וחב' משנת 1999). בנוסף, הפולימורפיזם COMT Val¹⁵⁸Met, הודגם כגורם משכך של ההשפעות של שימוש קנאביס בפסיכוזה של מבוגרים (Heim וחב' ב-Int J Psychophysiol משנת 2013, Mueller וחב' ב- J Neurosci משנת 2011, ו-Nixon וחב' ב-Biol Psychiat משנת 2011). הגן COMT נכרך לראשונה עם סכיזופרניה כיוון שהוא נמצא באתר 22q11 הנשמט בתסמונת velo-cardio-facial. מטופלים עם תסמונת זו הם בעלי הסתברות של 25% לפתח סכיזופרניה. SNP ב-COMT נמצא משפיע על תפקודים קוגניטיביים כגון מחשבה מופשטת, עיכוב תגובה ו-rule acquisition. רוב הרקמות באדם מכילות עותקים של שני סוגי COMT mRNA, אם כי S-COMT מצוי בעיקר ברקמות כגון הכבד, הכליות והדם, ואילו ה-MB-COMT נמצא בעיקר הנוירונים, בעיקר בקליפת המוח הקדם-פרונטלית, ובריכוזים יותר נמוכים ב-striatum, במוחון, בעמיגדלה ובריכוזים מאוד נמוכים גם באזור הטגמנטלי הוונטרלי וכן בחומר השחור. למרות ההומולוגיה הגבוהה ברצף יש ל-MB-COMT זיקה גבוהה פי-10 לדופמין בהשוואה ל-S-COMT .

לגן המקודד ל-COMT יש 3 גרסאות: האלל val/val COMT הוא בעל הפעילות הניכרת ביותר של האנזים COMT; האלל met/met COMT הוא בעל הפעילות האנזימטית הנמוכה ביותר; הצורה ההטרוזיגוטית של האלל val/met COMT ולו פעילות ביניים ממוצעת של האנזים (Lachman וחב' ב-Pharmcogenet משנת 1996). מחקרים על המעורבות הגנטית של סכיזופרניה במשפחות, כמו גם מחקרים בעכברים טרנסגניים המבטאים את אחת משלוש הצורות הפולימורפיות של COMT (דהיינו met/met ;val/val ו-val/met), הניבו נתונים מספיקים כדי להצביע על כך שיש קשר ישיר בין רמת הביטוי של הגנוטיפ val לבין חסכים בתפקוד אקזקוטיבי וביצועים קוגניטיביים, כאשר הגנוטיפ ההומוזיגוטי val/val כרוך במפגעים הבולטים ביותר (Egan וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2001, Papaleo וחב' ב-J Neurosci משנת 2008, ו-Tunbridge וחב' ב-Biol Psychiat משנת 2006).

מחקרים בעכברים מוטנטיים המבטאים את פעילות COMT בצורה מופחת או מוגברת, גילו מספר השפעות רלוונטיות לסכיזופרניה כתוצאה מהשינוי בפעילות COMT. עכברים עם ביטוי יתר של COMT הפגינו חסכים משמעותיים בקשב, רגישות מופחתת לעקה ולכאב, ופגיעה בזיכרון. אך הזיכרון הִשְׁתַּפֵּר לאחר טיפול ב-amphetamine, מה שמאשר את המעורבות של דופמין בקוגניציה. לעומת זאת, עכברי knockout ללא פעילות COMT הראו שיפור במדדי זיכרון, נתון התואם מחקרים קליניים המראים קשר בין האלל met/met המאופיין על ידי דגרדציה מופחתת של דופמין לבין קוגניציה משופרת שמקורה בקליפת המוח הקדם-פרונטלית.

תרופות שעוברות מטבוליזם על ידי COMT הן

,α-methyl DOPA ,rimiterol ,norepinephrine ,isoproterenal ,isoprenaline ,isoetherine ,4-hydroxyestrogens ,2-hydroxyestrogens ,epinephrine ,dopamine dobutamine, dihydroxyphenylserine ,biloterol ,benserazide ,apomorphine. טיפול בו-זמנית עם אחת התרופות הללו ו-COMT, יכול להפחית את קצב הפינוי של תרופות אלה מהגוף. תרופות שעוברות שינוי סטרוקטורלי אך אינן עוברות מטבוליזם על ידי COMT הן: albuterol ,metaproterenol ,methoxamine ,phenylephrine ,perbuterol ו-terbutaline. טיפול בו-זמנית יפחית את קצב המטבוליזם של תרופות העוברות מטבוליזם על ידי COMT, מה שעלול להגביר את הטוקסיות שלהן.

הוראות לביצוע הבדיקה

לפני נטילת הדם הנבדק אינו אמור לאכול, לשתות או לעשן לפחות למשך שעה. אין לבצע בדיקה זו להערכת paraganglioma או pheochromocytoma. לצורך בדיקה לפעילות COMT בדם מלא יש לדגום את הדם במבחנת ספירת-דם (פקק תכלת, EDTA), ויש צורך להפוך את המבחנה מספר פעמים לערבוב יעיל עם החומר מונע הקרישה. הדם צריך להישלח למעבדה במבחנת איסוף הדם המקורית, יש לשמור את הדם בטמפרטורת החדר (מועדף) או בקירור. בשתי הטמפרטורות יציבות הדגימה מוגבלת ל-28 יום. יש לפסול דגימות מוקפאות או המוליטיות. לצורך הבדיקה ברוק, יש להשתמש בערכת-איסוף של DNA מרוק על ידי שימוש במטוש ותמיסה מתאימה להטבלת המטוש. פעולה זו מתבצעת בטמפרטורת החדר ומועדף אחסון המטוש בהקפאה, אם כי גם האחסון בקירור או בטמפרטורת החדר קבילים. שיטת הבדיקה של DNA ב-Real-Time PCR ו- multiplex mini-sequencing.

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - אבחון מחלות ומפגעים מטבוליים-גנטיים
• בדיקות מעבדה - מפגעי מערכת העצבים והמוח

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)