האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

טיפול תרופתי בהיריון - Medication use during pregnancy

מתוך ויקירפואה


טיפול תרופתי בהיריון
Medication use during pregnancy
Medicine Bottles IMG 9734.JPG
יוצר הערך לילך צור, פרופ' אריה הרמן, פרופ' מתי ברקוביץ, פרופ' מוטי שוחט
 


נשים רבות נוטלות תרופה אחת או יותר במהלך ההיריון - אם בשל מחלה חריפה המופיעה במהלך ההיריון, ואם בשל מחלה כרונית. כמו כן, נשים רבות נכנסות להיריון באופן בלתי מתוכנן, תוך כדי נטילת תרופות שונות. שיעור מומים מולדים באוכלוסייה הכללית עומד על 4-3 אחוזים, ללא קשר למצבה הבריאותי של האישה, לגילה, או לנטילת תרופות כלשהן במהלך ההיריון.

תרופה נחשבת טרטוגנית (Teratogenic) כאשר היא מגבירה את הסיכון להיווצרות מומים בעובר מעבר לסיכון הבסיסי באוכלוסייה הכללית כאשר היא ניתנת בתקופה מסוימת במהלך ההיריון, וכן אם היא גורמת לתבנית מסוימת של מומים.

ה-FDA‏ (Food and Drug Administration) מחלק את הסיכון לעובר בנטילת תרופות במהלך ההיריון למספר קטגוריות:

  • A - מחקרים מבוקרים בנשים הרות אינם מעידים על סיכון לעובר
  • B - מחקרים בחיות אינם מעידים על סיכון לעובר ואין מחקרים מבוקרים בנשים הרות, או שמחקרים בחיות הדגימו סיכון לעובר שלא הוכח במחקרים מבוקרים בנשים הרות
  • C - מחקרים בחיות הדגימו סיכון לעובר ואין מחקרים מבוקרים בנשים הרות, או שאין מחקרים בנשים הרות כלל
  • D - קיים סיכון ודאי לעובר האדם, אך ישנם מצבים אשר מצדיקים את מתן התרופה - כגון מחלות המהוות סכנה לחיים ולא ניתן לטפל בהן בתרופה אחרת
  • X - מחקרים בנשים הרות ו/או בחיות הדגימו סיכון לעובר, שרמתו גוברת על התועלת האפשרית של התרופה

חלוקה זו של הסיכון מאומצת על ידי חברות תרופות רבות, המציינות לעיתים את הקטגוריה אליה משתייכת התרופה. לעומת זאת, חוקרים לא מעטים מסתייגים מחלוקה זו, שכן אין בה כל התייחסות למינון התרופה ולעיתוי מתן התרופה במהלך ההיריון.

קיימים מספר גורמים המשפיעים על מעברה של תרופה דרך השליה
  1. מידת הקישור לחלבון – ככל שמידת הקישור של התרופה לחלבון גבוהה יותר, חלק קטן יותר של התרופה יחצה את השליה
  2. משקל מולקולרי - תרופות בעלות משקל מולקולרי בין 200–500 Dalton חוצות את השליה. תרופות בעלות משקל מולקולרי גבוה (כגון Heparin) אינן חוצות את השליה בצורה משמעותית
  3. PH של התרופה - תרופה בלתי מיוננת עוברת את השליה בקלות רבה יותר. כך למשל, מספר תרופות ממשפחת הקווינולונים (Quinolones) חוצות את השליה בצורה בלתי מיוננת ומתפרקות בצד העוברי
  4. מידת המסיסות בשומן – ככל שתרופה מסיסה יותר בשומן, היא תחצה בקלות רבה יותר את השליה
  5. חשוב לזכור כי לשליה יש יכולת פירוק ופינוי תרופות, כמו גם לכבד העובר. בכבד העובר ניתן לזהות תהליכי מטבוליזם כבר מהשבועות הראשונים להיריון

תרופות לשיכוך כאבים והורדת חום

  • אקמול ‏ (Paracetamol) - תרופה זו עוברת בקלות את השליה אך אינה טרטוגנית במינונים טיפוליים. נחשבת לתרופה הבחירה להורדת חום וטיפול בכאבים בהיריון
  • אספירין ‏ (Acetylsalicilic acid) ‏- תרופה זו מעכבת ייצור פרוסטגלנדינים (Prostaglandins) ו-Thromboxane ומשמשת בהתוויות שונות. במינון נמוך (עד 150 מיליגרמים ליום) משמשת למניעת קרישיות. מינון זה יכול להינתן גם לנשים עם היסטוריה של הפלות חוזרות
  1. שימוש בתרופה בסמוך ללידה (מראשית השליש האחרון להיריון) במינון גבוה עלול לגרום לסגירה מוקדמת של הצינור העורקני (Ductus arteriosus) וליתר לחץ דם ריאתי, ולפגוע בתפקודי הקרישה של פגים וילודים במשקל נמוך, עד כדי ירידה בתפקוד הטסיות והופעת Purpura ואף דימום מוחי. כמו כן, שימוש באספירין במינון גבוה בסוף ההיריון עלול לגרום לתופעות בלתי רצויות באם - כגון דימום במהלך או לאחר הלידה, או לידה ממושכת כתוצאה מעיכוב הייצור של פרוסטגלנדינים
  2. שימוש באספירין במינון נמוך אינו מגביר את הסיכון לסגירה מוקדמת של הצינור העורקני, ואינו משפיע על הקרישיות בעובר
  3. לסיכום, אין להשתמש באספירין במינון גבוה בשליש האחרון להיריון
  • תכשירים משולבים – אין להשתמש בתכשירים משולבים בהיריון, למעט שילוב של אקמול ו-Codeine. עם זאת, שימוש מקרי בתכשירים אלו אינו מצדיק הפסקת היריון או ביצוע בדיקות חודרניות
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs‏ (NSAIDs) – קבוצה הכוללת מספר רב של תרופות, כגון Voltaren ‏ (Diclofenac), Nurofen ‏ (Ibuprofen), Narocin ‏(Naproxen) המשמשות קו-ראשון בטיפול אנטי-שגרונתי (Anti-Rheumatic) וכן לשיכוך כאבים. התוויות נוספות לשימוש כוללות צירים מוקדמים, ריבוי מי שפיר ויתר לחץ-דם הריוני. מרבית התרופות המשתייכות לקבוצה עוברות בקלות את השליה, והשפעתן העיקרית על העובר היא דרך עיכוב הייצור של פרוסטגלנדינים.
    במתן במינון המקובל לפרק זמן קצר, תרופות אלו נחשבות בטוחות לשימוש במהלך השליש הראשון להיריון, ואינן גורמות לעליה בשכיחות מומים מולדים. לעומת זאת, בשליש האחרון להיריון הן עלולות לגרום להיצרות של הצינור העורקני במנגנון של דיכוי ייצור פרוסטגלנדינים, וכמו כן עלולות לגרום למיעוט מי שפיר. הסיכון להיצרות הצינור העורקני עולה באופן משמעותי בשבועות 32–33 להיריון, ולכן - כאשר נעשה שימוש ממושך בתרופות אלו, מומלץ להפסיק את נטילתן לאחר השבוע ה-32 להיריון.
    באשר לתרופות המשתייכות לקבוצת המעכבים הסלקטיביים של COX 2‏ (Cyclooxygenase-2)‏ – קיים ניסיון מועט בשימוש בתרופות מקבוצה זו בהיריון, אך נראה שגם הן משפיעות על עיכוב ייצור פרוסטגלנדינים ועל כן עלולות לגרום לסגירה מוקדמת של הצינור העורקני. על כן, מומלץ שלא להשתמש בתרופות אלו בהיריון
  • אופטלגין ‏(Dipyrone) - תרופה זו נמצאת בשימוש נרחב בישראל. הפרשת התרופה מהגוף היא איטית יותר בנשים בהיריון לעומת נשים שאינן בהיריון. אין בספרות דיווחים על מומים מולדים עקב שימוש באופטלגין במהלך ההיריון בהשוואה לסיכון הבסיסי באוכלוסייה

תרופות לשיכוך כאבים בלבד

  • Morphine - אינה תרופה טרטוגנית (Teratogenic), אף כי היא עוברת בקלות את השלייה. לא נצפתה עליה בשכיחות מומים מולדים בתינוקות שנחשפו לתרופה בשליש הראשון להיריון בהשוואה לסיכון הבסיסי באוכלוסייה. לעומת זאת, שימוש ממושך בתרופה במהלך ההיריון עלול לגרום לתסמונת גמילה ולעיתים אף לפרכוסים בילוד. כמו כן, מינון יתר במהלך הלידה עלול לגרום לדיכוי נשימה, דופק איטי והיפוטוניה בילוד. לסיכום, השימוש ב-Morphine לשיכוך כאבים בהיריון אינו מומלץ
  • Codeine‏ (Rokacet) ‏- קיימת בתכשירים משולבים עם אקמול או אספירין לשיכוך כאבים. בתכשיר מבודד משמשת לדיכוי שיעול. Codeine אינה טרטוגנית, אך יש לזכור שהיא עלולה לגרום לתלות, בייחוד בנשים המשתמשות בה במינון גבוה או כתחליף ל-Heroine. כמו כן, צריכת Codeine במינון גבוה בסמוך ללידה עלולה לגרום לדיכוי נשימתי סביב הלידה ולתסמונת גמילה אצל הילוד
  • Pethidine ‏(Dolestine) - התרופה עוברת בקלות ובמהירות את השליה, אך אינה טרטוגנית. לא נצפתה עליה בשיעור המומים המולדים בילודים שנחשפו ל-Pethidine בשליש הראשון להיריון, בהשוואה לסיכון הבסיסי באוכלוסייה. שימוש ממושך בתרופה עלול לגרום לתסמונת גמילה ולעיתים נדירות אף לפרכוסים בילוד. כמו כן, מינון יתר במהלך הלידה עלול לגרום לדיכוי נשימה, היפוטוניה ודופק איטי בילוד. פגים מצויים בסיכון מוגבר להשפעות התרופה סביב הלידה, ועל כן מומלץ שלא להשתמש בתרופה בלידות מוקדמות
  • ‏Tramadol (‏Tramadex) - תרופה זו הייתה בשימוש נרחב באזורים מסוימים באירופה, ללא עדות להשפעה רעילה על העובר. לעומת זאת, שימוש סביב הלידה עלול לגרום לדיכוי נשימתי בילוד - אם כי סיכון זה מופחת בהשוואה לאופיאוידים (Opioids) ישנים יותר. אין די מידע לגבי שימוש בתרופה בשליש הראשון להיריון

תרופות לטיפול בבחילות והקאות

בחילות והקאות הן תלונה שכיחה בהיריון, בייחוד בשבועות הראשונים. כ–80-70 אחוזים מהנשים עלולות לסבול מבחילות והקאות, אשר לעיתים מתרחשות לא רק בבוקר - כי אם למשך כל היום, ולעיתים אף מעבר לטרימסטר הראשון.

  • Metoclopramide ‏(Pramin) – משתייכת לקבוצת התרופות הפרוקינטיות (Prokinetic), החוסמות את הקולטנים ל-Dopamine. אחת מתופעות הלוואי של התרופה היא תסמינים אקסטראפירמידליים (Extrapyramidal). התרופה נספגת היטב במתן פומי, עוברת את השליה ומגיעה לעובר. לא הוכחה השפעה רעילה על העובר
  • Promethazine ‏(Phenergan) - משתייכת למשפחת הפנותיאזינים (Phenothiazines), אשר בעלי השפעה מעכבת על מרכז ההקאה. משמשת לטיפול במקרים חמורים של הקאות בהיריון. לא נצפתה עליה בשיעור המומים המולדים מעבר לסיכון הבסיסי באוכלוסייה בשימוש בתרופה זו
  • Ondansetron‏ (Zofran) – אנטגוניסט סלקטיבי (Selective antagonist) לקולטן Serotonin. משמשת למניעת בחילות והקאות לאחר טיפול כימותרפי והרדמה כללית. קיים ניסיון דל בשימוש בתרופה זו בהיריון, כך שאין די מידע לגבי הסיכון לעובר. במקרים הבודדים ובסדרות הקטנות שפורסמו אודות שימוש בתרופה זו בהיריון, לא דווח על טרטוגניות. במקרים בהם Pramin ו-Phenergan אינם עוזרים, ניתן לשקול שימוש ב-Zofran תוך מעקב צמוד
  • Doxylamine ‏(Unisom) - עד ראשית שנות השמונים, במדינות רבות נעשה שימוש נרחב בתכשירים המכילים שילוב של Doxylamine וויטמין B6. בעקבות מחקרים שפורסמו בסוף שנות ה-70 והדגימו קשר בין השימוש בתרופה לעלייה בשכיחות מומים בגפיים ובמערכת העיכול של העובר, צומצם השימוש בתרופה. עם זאת, מחקרים נוספים בשנות ה-90 לא הדגימו קשר לעלייה בשכיחות מומים הללו. נכון לעשור הראשון של המאה ה-21, קיים תכשיר המכיל Doxylamine וויטמין B6 המותווה לשימוש לבחילות והקאות רק בקנדה. בישראל קיים תכשיר השייך לקבוצת האנטי-היסטמינים (Antihistamines), וניתן לשלבו עם ויטמין B6
  • אנטי-היסטמינים מהדור הראשון – קיים מידע רב לגבי בטיחות השימוש באנטיהיסטמינים מהדור הראשון [חסמי הקולטן ל-H1‏ (Histamine) בהיריון. תרופות אלו אינן טרטוגניות, ותכשירים שונים מקבוצה זו נמצאו יעילים במניעת בחילות והקאות בהיריון
  • Ranitidine ‏(Zantac) - תרופה זו מהווה חסם של הקולטן ל-H2, ופועלת ברירית הקיבה. התרופה נספגת היטב וחוצה בקלות את השליה. מבין קבוצת חסמי ה-H2, הניסיון הרב ביותר בהיריון קיים עם Ranitidine, ואחריה Cimetidine. מחקר פרוספקטיבי (Prospective) גדול של ה-ENTIS (European Network of Teratology Information Services) סקר 253 הריונות עם חשיפה לחסמי קולטן H2. המחקר אישש את המידע קודם, לפיו השימוש ב-Ranitidine ו-Cimetidine בהיריון אינו מגביר את הסיכון למומים מולדים מעבר לסיכון הבסיסי באוכלוסייה (Garbis-Berkvens 2005). קיים ניסיון רב בשימוש ב-Ranitidine גם בשלבי היריון מאוחרים, ללא עדות להשפעות שליליות על העובר והילוד
  • מעכבי משאבת הפרוטונים - Omeprazole ‏(Omepradex) היא התרופה הנחקרת ביותר מקבוצה זו. מחקרים רבים, וביניהם מחקר עדכני שבוצע על ידי ENTIS, הדגימו כי שימוש ב-Omepradex אינו מגביר את הסיכון למומים מולדים מעבר לסיכון הבסיסי (Diav-Citrin 2005). המידע לגבי תרופות אחרות מקבוצה זו, כדוגמת Lansoprazole‏ (Lanton) מוגבל, אך אין הוכחות להיותן טרטוגניות

תרופות אנטיביוטיות

  • תרופות ממשפחת הפניצילינים (Penicillins) – תרופות אלו שייכות לקבוצת הבטא-לקטאמים (Beta-lactamases), ובעלות תכונות בקטריצידיות (Bactericide). התרופות לעיתים ניתנות בשילוב עם מעכבי Beta-lactamase כגון חומצה קלאבולונית (Clavulonic acid)‏, Sulbactam ו-Tazobactam. תרופות ממשפחה זו חוצות את השליה, אך אינן טרטוגניות או רעילות לעובר. אין הבדל בין הפניצילינים השונים מבחינת בטיחות השימוש בהיריון. זוהי תרופת הבחירה האנטיביוטית בהיריון. Augmentin ‏המהווה שילוב של Amoxicillin עם חומצה קלבולונית (Clavulonic Acid), נחשבת בטוחה בהיריון
  • תרופות ממשפחת הצפלוספורינים (Cephalosporins) – תרופות אלו משתתיכות אף הן לקבוצת הבטא-לקטאמים, אך נבדלות מהפניצילינים בתכונותיהן הפרמקוקינטיות (Pharmakokinetic) והאנטיבקטריאליות (Antibacterial). התרופות נחלקות על פי הפעילות האנטיבקטריאלית שלהן לדור ראשון עד רביעי. תרופות ממשפחה זו חוצות את השליה בקלות, אך אינן טרטוגניות או רעילות לעובר
  • תרופות ממשפחת הקרבפנמים (Carbapenems) – קבוצת אנטיביוטיקות סינתטיות המשתייכות לקבוצת הבטא-לקטאמים. קבוצה זו כוללת בין השאר Meropenem‏,‏ Imipenem, ‏Aztreonam. אין עדות להשפעה טרטוגנית של תרופות מקבוצה זו. ניתן להשתמש בתרופות אלו בהיריון במקרים בהם פניצילינים וצפלוספורינים אינם יעילים
  • תרופות ממשפחת המקרולידים (Macrolids) – תרופות אלו מעכבות את ייצור החלבונים בחיידקים, וכמו כן בעלות תכונות בקטריוסטטיות (Bacteriostatic)‏. Erythromycin היא הוותיקה מביניהן, ובין המקרולידים החדשים ניתן למצוא את Azithromycin,‏ Clarithromycin,‏ Roxithromycin. Erythromycin מוכרת כתרופה בטוחה ויעילה בהיריון, ועל כן היא תרופת הבחירה בהיריון מבין המקרולידים. המידע לגבי המקרולידים החדשים יותר עדיין מוגבל, אך אין מידע התומך בעלייה בשכיחות מומים מולדים מעבר לסיכון הבסיסי
  • Clindamycin‏ - אין עדות להשפעה טרטוגנית או לרעילות לעובר, אך Clindamycin עלולה לגרום ל-Pseudomembranous enterocolitis גם לאחר שימוש לדני. על כן מומלץ להימנע משימוש בתרופה זו בהיריון, למעט מקרים בהם תרופות מקבוצות הפניצלינים, צפלוספורינים ו-Erythromycin לא הועילו. שימוש מקרי בתרופה זו בהיריון אינו מהווה אינדיקציה להפסקת היריון או לבירור נוסף
  • תרופות ממשפחת הטטרציקלינים – תרופות אלו חוצות את השליה ונקשרות בחוזקה ליוני סידן. החל מהשבוע ה-16 להיריון, תרופות ממשפחה זו נקשרות בחוזקה לשיניים מתפתחות ולמבנים גרמיים, וגורמות לדיסקולורציה (Discoloration) חומה של שיני העובר ולעיכוב בצמיחת העצם. בחשיפה לתרופה החל משבוע 12 עלולה להיווצר פגיעה בשיני החלב, ובחשיפה לאחר שבוע 20 עלולות להיפגע גם השיניים הקבועות. על כן, השימוש בטטרציקלינים (Tetracyclines) אסור לאחר השבוע ה-14 להיריון. עם זאת, שימוש מקרי בטטרציקלינים במהלך השליש הראשון להיריון הוא שכיח, ואינו גורם לעלייה בשכיחות מומים מולדים אחרים. שימוש שכזה אינו מהווה אינדיקציה להפסקת היריון או לבירור חודרני אחר
  • תרופות ממשפחת הסולפונאמידים (Sulfonamides) – תרופות אלו מעכבות את המטבוליזם של חיידקים, וכמו כן בעלות תכונות בקטריוסטטיות. ברוב המקרים ניתנות בשילוב עם אנטיביוטיקה נוספת. התרופות חוצות היטב את השליה ומתחרות עם Bilirubin על אתרי הקשירה ל-Albumin. על כן, שימוש בהן בסמוך ללידה עלול להגביר את הסיכון ל-Hyperbilirubinemia בילוד. התרופות אינן גורמות לעלייה בשכיחות מומים מולדים מעבר לסיכון הבסיסי, אך בעוברים בעלי חסר באנזים G6PD‏ (Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase deficiency) תיתכן אנמיה המוליטית (Hemolytic anemia) חריפה בתגובה לחשיפה תוך רחמית לתרופה
  • Trimethoprim – בשימוש כתכשיר בודד (Trimethoprim) או בשילוב עם SulfamethoxazoleResprim ‏ (Trimethoprim/Sulfamethoxazole). התרופה מגיעה לריכוז גבוה בכליות, ועל כן יעילה לטיפול בדלקות בדרכי השתן. בחיידקים היא מהווה גם נוגד של חומצה פולית, אך ההשפעה על האנזים באדם פחותה. למרות זאת, במתן מינונים גבוהים במהלך השליש הראשון להיריון מומלץ על מתן תוספת של חומצה פולית. עם זאת, בשימוש במינונים המקובלים אין צורך במתן תוספת חומצה פולית
  • תרופות ממשפחת הקווינולונים (Quinolones)– תרופות אלו מעכבות את האנזים DNA gyrase‏ (Deoxyribonucleic Acid) בחיידקים, וכמו כן בעלות פעילות בקטריצידית במינונים המקובלים, ופעילות בקטריוסטטית במינונים הגבוהים יותר [באמצעות עיכוב ייצור חלבונים ו-RNA‏ (Ribonucleic acid) חיידקיים]. תרופות ממשפחה זו חוצות את השליה ונמצאות במי השפיר בריכוזים נמוכים. כמו כן, התרופות נקשרות לרקמות סחוס ועצם, ובייחוד לסחוס שאינו בשל. השימוש בקווינולונים בשליש הראשון להיריון אינו מגביר את הסיכון למומים מולדים מעבר לסיכון הבסיסי. עם זאת, מחקרים בבעלי חיים צעירים הדגימו פגיעה בסחוס תחת השימוש בתרופה, בייחוד בכלבים. ניתן לשקול שימוש בקווינולונים בהיריון, בעיקר לטיפול בזיהומים מסובכים העמידים לטיפול אחר. במקרים אלו, קיימת עדיפות לשימוש ב-Ciprofloxacin,‏‏ Norfloxacin ‏בשל המידע הרב יחסית הקיים לגביהן. עם זאת, שימוש בקווינולונים, גם אם נעשה בשליש הראשון להיריון, אינו מהווה אינדיקציה להפסקת היריון, אך ניתן להמליץ על ביצוע סקירה סונוגרפית מפורטת של העובר
  • Nitrofurantoin‏ (Macrodantin)‏ - Nitrofurantoin היא תרופה אנטיספטית (Antiseptic) היעילה לטיפול ומניעה של זיהומים בדרכי השתן ובקטריוריה אסימפטומטית בהיריון. התרופה מגיעה לריכוזים גבוהים בדרכי השתן בלבד. ריכוזה בדם האם והעובר נמוך, והמעבר דרך השליה נמוך. כמו כן, התרופה אינה טרטוגנית. ידוע כי התרופה עלולה לגרום לתגובה המוליטית במטופלים עם חסר של האנזים G6PD, אך למעט מקרה בודד לא דווח על אנמיה המוליטית בילודים שנחשפו לתרופה בעודם ברחם
  • תרופות ממשפחת האמינוגליקוזידים (Aminoglycosides) – צרופות אלו מעכבות את ייצור החלבונים בחיידקים גרהם שליליים, וכמו כן בעלות פעילות בקטריצידית. התרופות חוצות בקלות את השליה במתן ורידי. לעומת זאת, הספיגה דרך הפה מינימלית. ישנם תיאורים של חרשות מולדת כתוצאה מחשיפה ל-Streptomycin ו-Kanamycin, ולעיתים נדירות יותר כתוצאה מחשיפה ל-Gentamycin. לעומת זאת, מטה אנליזה שנערכה בנושא לא הדגימה קשר בין שימוש באמינוגליקוזידים בהיריון לחרשות מולדת. ניתן להשתמש בתרופות מקבוצה זו במצבים המהווים סכנה לאם ולעובר, כגון דלקת באגן הכליה. במינונים גבוהים, יש לנטר את תפקודי הכליות בילוד ולבצע בדיקת שמיעה. התכשירים הניתנים בצורה מקומית או פומית מותרים לשימוש במידת הצורך, בשל הספיגה המינימלית בדרך מתן זו
  • Metronidazole‏ (Flagyl)‏ - Metronidazole הוא תכשיר אנטיבקטריאלי ואנטיפרוטוזואלי (Antiprotozoal). ריכוז התרופה בדם העובר גבוה כבדם האם במתן פומי או ורידי. כמו כן, קיימת ספיגה מערכתית ניכרת גם לאחר שימוש תוך לדני. עם זאת, התרופה אינה גורמת לעלייה בשכיחות מומים מולדים בעובר

תרופות לטיפול ביתר לחץ דם

  • חוסמי בטא - קבוצת תרופות המשמשת כקו ראשון לטיפול ביתר לחץ דם בהיריון. כוללות בין השאר את Atenolol‏ (Normalol)‏, Bisoprolol (‏Cardiloc)‏, Carvedilol (‏Carvedexxon)‏, Labetalol ‏‏(Trandate), ‏Metoprolol‏ (Neobloc)‏‏, Propranolol‏ (Deralin). התרופות חודרות היטב את השליה, אך אין עדויות להיותן טרטוגניות. מספר מחקרים הדגימו עיכוב משמעותי בגדילה כתוצאה משימוש ב-Atenolol‏ (Tebacova 2003 A, Easterling 1999A), אך עדיין לא ידוע אם לתרופות אחרות מקבוצה זו קיימת השפעה דומה. כמו כן, לא ברור אם הירידה בזרימת הדם השלייתית נגרמת על ידי Atenolol בעצמה, או בעקבות הפרעה אמהית בסיסית. בנוסף, מצב של טרום-רעלת היריון גורם לעיכוב בגדילה בפני עצמו. בשימוש בתרופות מקבוצה זו קיים סיכוי תאורטי לחסימת קולטני בטא בילוד, מה שעלול לגרום לירידה בדופק, תת-לחץ דם והיפוגלקמיה בילוד. הדעות חלוקות לגבי הבטיחות של הפסקת הטיפול 24–48 שעות לפני הלידה, היות שהתסמינים בילוד לרוב קלים יותר ומשתפרים תוך 48 שעות לאחר הלידה. עם זאת, יש חשיבות ליידוע הצוות הרפואי – רופא הנשים, המיילדת ורופא הילדים לגבי השימוש בתרופה על מנת לאפשר ערנות לתופעות אלו בילוד.
    לסיכום – Labetalol‏, ‏Metoprolol‏‏‏, ו-Propranolol הן תרופות בטוחות לטיפול ביתר לחץ דם בהיריון
  • Hydralazine‏ - Hydralazine מרחיבת כלי דם המשמשת לטיפול ביתר לחץ דם בהיריון מזה למעלה מארבעה עשורים. זמן מחצית החיים של התרופה הוא 2–8 שעות, והיא חוצה היטב את השליה. רמת התרופה בדם העובר עשויה להיות גבוהה מהרמה בדם האם. קיים מידע מועט אודות השימוש ב-Hydralazine בשליש הראשון של ההיריון, אך מספר מחקרים בנושא לא הדגימו השפעה טרטוגנית על העובר. מחקר שבחן את השפעתה של התרופה על האם והעובר בהשוואה ל-Nifedipine או Labetalol במהלך השליש השני או השלישי להיריון העלה תוצאות שאינן חד-משמעיות, אך מצביעות על כך ש-Hydralazine אינה תרופת הבחירה לטיפול ביתר לחץ דם בהיריון
  • חוסמי תעלות סידן – מבין קבוצת חסמי תעלות הסידן, Nifedipine משמשת למניעת צירים מוקדמים, לטיפול במחלה כלילית ולטיפול ביתר לחץ דם. לגבי יתר התרופות, כולל Diltiazem‏, Amlodipine‏ ואחרות, קיים מידע מועט בלבד אודות השימוש בשליש הראשון להיריון.
    תהליך האמבריוגנזה (Embryogenesis) הוא תלוי סידן, ועל כן שימוש בחוסמי תעלות סידן עלול לפגוע בתהליך ההתמיינות העוברית. בשלב זה, אם כן, התרופות משמשות קו שני לטיפול ביתר לחץ דם. לאחר חשיפה לתרופה מקבוצה זו בשליש הראשון, מומלץ לבצע סקירת מערכות מדוקדקת. עם זאת, לא נצפו השפעות שליליות בילודים לנשים שטופלו ב-Nifedipine בשליש השני או השלישי להיריון (Schaefer). חשיפה לתרופה מקבוצה זו בהיריון אינה מהווה אינדיקציה להפסקת היריון או לבירור חודרני
  • מעכבי ACE‏ (Angiotensin Converting Enzyme) - תרופות אלו מעכבות את הפיכתו של Angiotensin I ל-Angiotensin II. מחקרים שבחנו את השפעתן של תרופות אלו בשליש הראשון להיריון לא הדגימו עלייה בשכיחות מומים, כאשר מרבית המידע קיים לגבי Captopril‏ ו-Enalapril. לעומת זאת, מחקר שפורסם (Cooper 2006) הדגים עלייה בשכיחות מומים בלב, בעין ובמערכת העצבים המרכזית בעוברים שאמהותיהם נחשפו למעכבי ACE במהלך השליש הראשון להיריון.
    לחשיפה במהלך השליש השני להיריון קיימת השפעה אופיינית: Hypoxia, תת-לחץ דם, הפרעה בהתפתחות הטובולים (Tubules) בכליה, מיעוט מי שפיר ועצירה במתן שתן. כמו כן, נצפתה גם היפופלזיה (Hypoplasia) של עצמות הגולגולת, שייתכן ונגרמת כתוצאה מלחץ על הגולגולת במצב של מיעוט מי שפיר. ה-ACE העוברי נוצר בשבוע 26 להיריון לערך, ועיכובו עלול לגרום לירידה בייצור שתן ובעקבות זאת למיעוט מי שפיר. לאור כך, השימוש במעכבי ACE אסור במהלך ההיריון, למעט במקרים בהם אין תחליף לטיפול. בחשיפה לתרופה בשליש הראשון – מומלץ על סקירת מערכות מדוקדקת ומעקב אחר כמות מי השפיר, ואילו הצורך בביצוע אקו לב עובר נתון לוויכוח. עם זאת, חשיפה למעכבי ACE בהיריון אינה מהווה אינדיקציה להפסקת היריון או לביצוע בירור חודרני
  • מעכבי ACE II – תרופות מקבוצה זו, כדוגמת Losartan‏ (Ocsaar) ‏ו-Candesartan‏ ‏(Atacand), מעכבות באופן בררני ותחרותי את הקולטן ל-AT1‏ (Angiotensin II Type 1), ובעקבות כך את יצירתו של Angiotensin II. תרופות מקבוצה זו משמשות להורדת לחץ דם ולטיפול בסוכרת עם סיבוכים כלייתיים. הסיבוכים העובריים שנצפו בשימוש בתרופות אלו דומים לסיבוכים שנצפו תחת שימוש במעכבי ACE - וכוללים מיעוט מי שפיר, אי ספיקת כליות עוברית, הפרעות במבנה הגולגולת, היפופלזיה ריאתית, קונטרקטורות (Contractures) בגפיים או לידת ולד מת. סיבוכים אלו מתרחשים בעיקר בחשיפה במהלך השליש השני והשלישי בהיריון.
    על כן, תרופות אלו אסורות לשימוש בכל שלבי ההיריון. במקרים של חשיפה במהלך השליש הראשון, מומלץ לבצע סקירת מערכות מדוקדקת. חשיפה ממושכת בשליש השני או השלישי דורשת ניטור העובר להתפתחות מיעוט מי שפיר, ומעקב סונוגרפי אחר גדילת העובר
  • Clonidine (‏Clonnirit) ‏- Clonidine הוא חסם של קולטני אלפא. המידע הקיים אינו תומך בעלייה בשכיחות מומים מולדים כתוצאה משימוש בתרופה במהלך השליש הראשון להיריון (Briggs 2005). מחקר שבחן ילדים בגיל 6 שאמהותיהם טופלו ב-Clonidine במהלך ההיריון הדגים שיעור גבוה יותר של הפרעות התנהגות והיפראקטיביות (Hyperactivity) לעומת קבוצת הביקורת. מאידך, קיימים דיווחים (Huisjes 1986) על יותר מ-200 הריונות בהם נעשה שימוש יעיל ובטוח ב-Clonidine‏ (Horvarth 1985).
    לסיכום, ניתן להשתמש ב-Clonidine כקו שני לטיפול ביתר לחץ דם בהיריון

נוגדי דיכאון

תרופות ממשפחת ה-SSRI ‏ (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors)

תרופות ממשפחת ה-SSRI מצויות בשימוש נרחב לטיפול בדיכאון ובטווח רחב של הפרעות התנהגות ומצב רוח. על פי נתונים אפידמיולוגיים, 20-16 אחוזים מהנשים בגיל הפוריות בצפון אמריקה נוטלות תרופות נוגדות דיכאון.[1]
התרופות המשתייכות למשפחה זו מעכבות באופן סלקטיבי את הקליטה מחדש של Serotonin על ידי 5-HT‏ (5-Hydroxytryptamine) אל החלק הפרה-סינפטי (Presynaptic) של העצב הטרמינלי (Terminal), וכתוצאה מכך מגבירות את ריכוז ה-Serotonin ב-Synapse‏. Serotonin שייך לקבוצת נוירוטרנסמיטורים מונואמיניים (Monoamine neurotransmitters) והוא בעל תפקידים רבים. בין השאר הוא קשור לתחושות כמו מצב רוח, תיאבון, הנאה מינית וויסות חום הגוף. סרוטונין עובר את מחסום ה-BBB‏ (Blood Brain Barrier) באמצעות נשא ביולוגי ייחודי.
תרופות ממשפחה זו יעילות לטיפול בדיכאון, הפרעה דו-קוטבית (Bipolar disorder), חרדה חברתית, הפרעת דחק פוסט-טראומתית (Post Traumatic Stress Disorder ,PTSD), טורדנות כפייתית (OCD‏, Obsessive Compulsive Disorder) והפרעות אכילה (Bulimia).
התרופות נחשבות בטוחות יחסית ואינן ממכרות. הפסקה פתאומית של הטיפול אינה מומלצת, ומקובל להפסיק את השימוש בצורה הדרגתית. תופעות הלוואי מתונות יחסית ולרוב חולפות לאחר זמן מה. תופעות הלוואי הנפוצות כוללות הפרעות שינה, הפרעות במערכת העיכול והפרעות בתפקוד המיני.
ישנה חשיבות רבה בטיפול בנשים בהיריון הסובלות מדיכאון, על מנת למנוע החמרה של התסמינים וכן על מנת למנוע פגיעה בבריאות האם והילוד.

קיים תיעוד נרחב לגבי ההשפעה השלילית של אם דיכאונית שאיננה נוטלת תרופות על הילוד. נמצא כי תינוקות לאימהות בדיכאון נוטים להיות בעלי רמת פעילות נמוכה וטונוס תנועה מדוכא, פחות קולניים, עם מיעוט הבעות פנים חיוביות, התנהגות מחאתית ומיואשת, ועלייה בחוסר היציבות.[2] ציונם של תינוקות לאמהות עם דיכאון כרוני אשר אינן נוטלות תרופות על פי מדרגים מנטליים ומוטוריים הוא נמוך בהשוואה לתינוקות לאמהות שאינן דיכאוניות. כמו כן, תינוקות אלו סובלים מעיכוב בהתפתחות השפה וקשיים התנהגותיים.[2]

התעוררו שאלות בנוגע לבטיחות תרופות אלו במהלך הטרימסטר הראשון להיריון, וכן בנוגע למידת השפעתן על הילוד. המחקר הראשון בנושא בטיחות השימוש ב-Fluoxetine (‏Prozac) ‏לא הדגים עלייה בשכיחות מומים מולדים בקרב 128 תינוקות שנחשפו לתרופה במהלך ההיריון. [Pregnancy Outcome Following First-Trimester Exposure to Fluoxetine (Prozac). Pastuszak et al, JAMA 1993;269:2246-8]. מאז פרסום זה, מחקרים רבים אחרים הדגימו את בטיחות השימוש ב–SSRIs בהיריון. לעומת זאת, הופיעו מספר דיווחים על קשר אפשרי בין שימוש בפרוזאק במהלך הטרימסטר הראשון להופעה של מום לב בעובר, עד כדי כך שה-FDA האמריקאי המליץ לשקול את החלפת הטיפול בתרופה נוגדת דיכאון אחרת במהלך ההיריון, במידת האפשר. מנגד, עבודות רבות אחרות לא הדגימו כל קשר בין שימוש בתרופות מקבוצת ה-SSRIs בטרימסטר הראשון להופעת מומי לב בעובר, כולל שני פרסומים אשר הופיעו בחודש יוני 2007 ב-New England Journal of Medicine: ‏[First-Trimester use of selective serotonin reuptake inhibitors and the risk of birth defects. Louik C et al. N Engl J Med 2007;356:2675-83]. [Use of selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy and the risk of birth defects. Alwan S et al. N Engl J Med 2007;356:2684-92].

קיימת מחלוקת בספרות הרפואית לגבי השאלה אם השימוש ב-SSRIs במהלך ההיריון מגביר את השכיחות של לידות מוקדמות או לידת תינוקות במשקל נמוך, והאם קיים סיכון מוגבר לסיבוכים בילוד מיד לאחר הלידה.

התפרסמו מחקרים אשר דיווחו על "תסמונת גמילה" בילודים שאמהותיהם נטלו תרופות מקבוצת ה-SSRIs במהלך ההיריון, ובעיקר במהלך הטרימסטר השלישי להיריון.

המחקרים האפידמיולוגיים העדכניים מתעדים את הבטיחות היחסית של SSRIs בהיריון, ועל כן ההמלצה הרווחת בספרות היא לא להפסיק ליטול את התרופות ממשפחה זו בהיריון.[1]

היות שהפסקה פתאומית של התרופות הפסיכוטרופיות (Psychotropic) במהלך ההיריון עלולה לגרום להשלכות פיזיולוגיות ופסיכולוגיות בלתי רצויות אצל האישה, לא מומלץ להפסיק ליטול את התרופות עם גילוי ההיריון.[3]

מחקר פרוספקטיבי (Prospective) שכלל נשים הרות שטופלו בפרוזאק הדגים כי חשיפה בטרימסטר השלישי מגבירה את הסיכון לסיבוכים פרינטליים (Perinatal), פגות, משקל לידה נמוך יותר ופגיעה בהסתגלות (Neonatal adaptation)[4].

Nulman וחבריו בחנו את ההתפתחות הנוירולוגית בקרב ילדים שנחשפו ל-Prozac לעומת ילדים שנחשפו לנוגדי-דיכאון ממשפחת הטריציקליים (Tricyclic antidepressants) או לקבוצת ביקורת שלא נחשפה לתרופות במהלך ההיריון. מחקרם לא הדגים הבדלים ב-IQ‏ (Intelligence quotient), עירנות, ציוני שפה, מזג, מצב רוח, רמת פעילות או שיעור הבעיות ההתנהגותיות בין הקבוצות השונות.[5]

Oberlander וחבריו בחנו את הבעות הפנים והתגובה הלבבית האוטונומית בקרב תינוקות בני יומיים במהלך לקיחת דם מהעקב לפנילקטונוריה. התינוקות בקבוצת המחקר נחשפו לתרופות פסיכוטרופיות במהלך שני הטרימסטרים האחרונים של ההיריון, עם רמות תרופה בדם שניתנות לזיהוי במהלך הבדיקה. נמצא כי התינוקות שנחשפו ל-SSRIs הדגימו פחות הבעות פנים וקצב לב איטי יותר בהשוואה לתינוקות מקבוצת הביקורת. מחברי המאמר סברו כי מדובר בפעילות פרמקולוגית ישירה של התרופות אשר עדיין מצויות בדם הילוד, או בשינוי בהתפתחות המוחית כתוצאה מהחשיפה לתרופות במהלך ההיריון.[6]

Zeskind וחבריו ביצעו מחקר פרוספקטיבי שבחן את השפעת SSRIs הניטלות במהלך ההיריון על היילוד. המחקר הדגים כי נשים המשתמשות ב-SSRIs במהלך ההיריון יולדות תינוקות בריאים במשקל תקין, אך עם השלכות נוירו-התנהגותיות (Neurobehavioral), השפעה על הפעילות המוטורית, חרדות ושונות בקצב הלב.[7]

תופעות אלו בקרב ילודים שנחשפו לתרופה מקבוצת ה-SSRIs במהלך ההיריון, ובעיקר במהלך הטרימסטר ה-3, מתוארות בשם PNA ‏ (Poor Neonatal Adaptation), והן כוללות:


ישנה אי הסכמה לגבי אתיולוגית התסמינים הללו: האם נגרמים כתוצאה מגמילה (קרי, הפסקה פתאומית של חשיפת הילוד לתרופה מקבוצת ה-SSRIs), או כתוצאה מהפעלה עודפת של המערכת הסרוטונרגית (Serotonergic) באופן משני לחשיפה במהלך ההיריון[8] או משילוב של שניהם.[9]

אף על פי שתרופות מקבוצת ה-SSRIs עוברות דרך השליה, רמות התרופות בדם של התינוקות בעת הלידה אינן תואמות את התסמינים של הילודים עם PNA.

Oberlander וחבריו מדדו את רמות התרופה בדם בקרב 46 תינוקות שנחשפו ברחם בשלב מאוחר ל-SSRIs, וגילו כי אין קשר בין רמות התרופה בתינוקות תסמיניים בעלי PNA לעומת תינוקות שאינם תסמיניים.[10]

במטה-אנליזה משנת 2005 נמצא כי ילדים שנחשפו ל-SSRIs ברחם מצויים בסיכון מוגבר למשקל לידה נמוך (LBW‏, Low Birth Weight) וצורך באשפוז בטיפול נמרץ ילודים לאחר הלידה. נראה כי שימוש ב-SSRIs במהלך ההיריון אכן קשור לפגות, LBW, אשפוז בטיפול נמרץ ילודים ואבחנה של PNA.‏[11]

שכיחותה של תסמונת PNA כתוצאה משימוש ב – SSRIs בהיריון אינה ידועה. כמו כן, אין הסכמה בין החוקרים לגבי מידת ההתערבות הטיפוליות והמניעתית הנדרשת. כמו כן, אין אחידות לגבי צורת המעקב הנדרשת אחר הילוד לאחר הלידה. יש מומחים הממליצים על אשפוז הילוד ביחידת מעבר (בין מחלקת יונקים לבין היחידה לטיפול נמרץ בילוד) תוך כדי ניטור לבבי-נשימתי, ומעקב אחר רמות סוכר בדם וחום גוף, תוך כדי שימת דגש על תופעות של PNA. היה ומתגלים תסמינים המחשידים ל-PNA או שינויים אחרים בהתנהגות, מומלץ להמשיך ולעקוב אחר הילוד בהתאם.

היות שהסיכון של אי קבלת טיפול נוגד דיכאון מתאים בטרימסטר השלישי עולה בחשיבותו על הסיכון לתופעות לוואי אצל התינוק, אין למנוע מאישה בדיכאון הנמצאת בשלבי היריון מתקדמים את הטיפול התרופתי המתאים.

תרופות נוספות המשפיעות על העובר

  • Warfarin (‏Coumadin) - מעכבת את הקרבוקסילציה של גלוטמט (Glutamate carboxylation inhibitor), ועל ידי כך את פועלת כנוגד של ויטמין K. הגלוטמט מצוי בעצמות ובסחוסים, ועל כן שימוש בתרופה במהלך ההיריון עלול לגרום לפגיעה בעצמות, Hypoplasia של האף, קיצור האצבעות ופיגור. התרופה מסוכנת ביותר בשבועות 6–8 להיריון
  • Thalidomide - גורמת ב-9 אחוזים מהמקרים לליקויים במבנה האוזן, השיניים, העיניים והמעי
  • Aminopterin - אנטגוניסט לחומצה פולית (Folic acid antagonist). התרופה עלולה לגרום ל-Hydrocephalus‏, Craniosynostosis, קיצור הגפיים, חוסר אצבעות ופיגור שכלי
  • Diethylstilbestrol - גורמת לקרצינומה של הנרתיק בקרב 50 אחוזים מהצאצאיות לנשים שטופלו בתרופה, ולמומים בדרכי השתן בקרב 25 אחוזים מהצאצאים
  • Phenytoin - גורמת בעיקר למומי לב, חוסר התפתחות של הציפורניים ופיגור בגדילה
  • Estrogen ו-Progesterone - עלולים לגרום למומי לב, ליקויים במבנה החוליות ולמומים בכליות, בעצם הרדיוס, בקנה הנשימה ובפי הטבעת
  • ויטמין A - צריכה בכמויות גדולות דרך הפה עלולה לגרום למומים קשים מאוד ולפיגור שכלי
  • Carbamazepine‏ (Tegretol) - באחוז קטן מהמקרים עלולה לגרום למומים בפנים ולמומי לב

הערות שוליים

  1. ↑ 1.0 1.1 Einarson A et al. Discontinuing antidepressants and benzodiazepines upon becoming pregnant. Be aware of the risks of abrupt discontinuation. Can Fam Physician. 2001;47:489-90.
  2. ↑ 2.0 2.1 Field T. Infants of depressed mothers. Infant Behav Dev 1995 ; 18:1-13.
  3. ↑ Einarson A. J. Abrupt discontinuation of psychotropic drugs following confirmation of pregnancy: a risky practice. Obstet Gynaecol Can 2005;27(11):1019-1022.
  4. ↑ Chambers et al. Birth Outcomes in Pregnant Women Taking Fluoxetine. N Engl J Med 1996;335:1010-5.
  5. ↑ Nulman et al. Neurodevelopment of Children Exposed in Utero to Antidepressant Drugs. N Engl J Med 1997;336:258-6.
  6. ↑ Oberlander TE et al. Prolonged prenatal psychotropic medication exposure alters neonatal acute pain response. Pediatr Res 2002;51:443-53.
  7. ↑ Zeskind PS et al. Maternal selective serotonin reuptake inhibitor use during pregnancy and newborn neurobehavior. Pediatrics 2004;113(2):368-75.
  8. ↑ Isbister GK et al. Neonatal paroxetine withdrawal syndrome or actually serotonin syndrome? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001; 85:F147-48.
  9. ↑ Nordend H, Spigset O. Treatment with selective serotonin reuptake inhibitors in the third trimester of pregnancy. Drug Safety 2005; 28(7): 565-581.
  10. ↑ Oberlander TF et al. Pharmacologic factors associated with transient neonatal symptoms following prenatal psychotropic medication exposure. J Clin Psychiatry 2004; 65:230-7.
  11. ↑ Lattimore KA et al. Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI’s) use during pregnancy and effects on the fetus and newborns: A meta-analysis. Journal of Perinatology 2005; 25:595-604.

המידע שבדף זה נכתב על ידי לילך צור, פרופ' אריה הרמן, פרופ' מתי ברקוביץ - המרכז הרפואי אסף הרופא, פרופ' מוטי שוחט