לימפומה ראשונית של האשך - Primary testicular lymphoma

לימפומה ראשונית של האשך
Primary testicular lymphoma

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – לימפומה, סרטן אשכים

לימפומה ראשונית של האשך היא גידול נדיר יחסית המהווה כ-9% מכלל גידולי האשך. למרות נדירותה היא גידול האשכים הממאיר השכיח ביותר בגברים מעל גיל 50. לימפומה זו נוטה להיות דו-צדדית והיא נוטה להתפשט לאיברים ולרקמות שאינם קשרי לימפה, כולל מערכת העצבים המרכזית. מרבית החולים מאובחנים בשלב מחלה מקומית או אזורית. הטיפול מבוסס על ניתוח לכריתת האשך הנגוע, קרינה מונעת לאשך הנותר, טיפול כימותרפי מערכתי טיפול מונע למערכת העצבים המרכזית וקרינה. לימפומה של האשך היא גידול אלים, הנוטה לחזור אחרי תגובה ראשונית לטיפול במרבית החולים גם בשלבים המוקדמים של המחלה. הפרוגנוזה של לימפומה ראשונית של האשך רעה והמחלה לרוב אינה בת ריפוי, גם אם אובחנה בשלביה הראשונים.

אפידמיולוגיה

לימפומה ראשונית של האשך היא גידול אשך נדיר יחסית, שחלקו 1%-2% מכל הלימפומות וכ-9% מכלל גידולי האשך. למרות נדירותה, לימפומה היא גידול האשכים הממאיר השכיח ביותר בגברים מעל גיל 50. חציון הגיל הוא בעשור השישי לחיים ו-85% מגידולים אלו מאובחנים מעל גיל 60. ההבחנה של לימפומה ראשונית של האשך מגידולי תאי נבט (Germinal cell tumors) ראשוניים של האשך היא הכרחית, בשל השוני המוחלט בטיפול ובפרוגנוזה בין שני סוגי הגידולים.

אטיולוגיה

קליניקה

הביטוי הקליני השכיח של לימפומה ראשונית של האשך הוא גוש אשכי לא רגיש חד-צדדי, בדרך כלל ללא כאב או רגישות. תסמיני B מערכתיים, הכוללים חום, הזעות לילה וירידה במשקל נדירים במחלה ממוקמת לאשך, אך מופיעים בשלב מחלה מתקדם. הידרוקן (Hydrocele) מלווה את הגידול באשך בכ-40% מן המקרים.

לימפומה ראשונית של האשך היא דו-צדדית בשליש ומעלה מן המקרים. גידול דו-צדדי יכול להיות סינכרוני (Synchronous), כלומר מאובחן בו-זמנית בשני האשכים או מטכרוני (Metachronous), מצב בו המחלה באשך הנגדי מתגלה במהלך המעקב. לימפומה היא גידול האשכים הדו-צדדי הנפוץ ביותר.

אבחנה

לימפומה ראשונית של האשך מתגלה לרוב כגוש אשכי חד-צדדי, בדרך כלל ללא כאב או רגישות וללא תסמיני B מערכתיים. ממצא העל-שמע הטיפוסי הוא גוש היפואקוגני (Hypoechogenic) או החלפה מפושטת של רקמת האשך על ידי תהליך היפואקוגני.

הסוג ההיסטולוגי השכיח ביותר הוא לימפומה מפושטת של תאי B‏ (Diffuse large B cell non-hodgkin lymphoma) המאובחנת ב-80%-90% מן המקרים (תמונה 1 א, ב). סוגים נדירים אחרים כוללים לימפומה אלימה מסוג לימפומה על שם ברקיט (Burkitt's lymphoma) האופיינית בעיקר לחולי וירוס הכשל החיסוני האנושי (Human Immunodeficiency Virus, HIV), לימפומה של תאי T‏ (T-cell lymphoma) ולימפומה פוליקולרית‏ (Follicular lymphoma).

התפשטות מקומית ומרוחקת היא התנהגות אופיינית ללימפומה של האשך. לימפומה של האשך עלולה להתפשט מקומית ולערב את יותרת האשך (Epididymis), חבל הזרע ואת דופן כיס האשכים. היא נוטה להתפשט לאיברים ולרקמות שאינם קשרי לימפה, כולל האשך הנגדי, העור, התת-עור והרקמות הרכות, מערכת העצבים המרכזית, הריאות ולוע האף (Nasopharynx) לטבעת על שם וולדייר (Waldeyer). נוסף על כך, אפשרית התפשטות לקשרי הלימפה האזוריים באגן ובאחורי הצפק (Retroperitoneum) ולקשרי לימפה מרוחקים מעל לסרעפת ומתחתיה.

קביעת שלב המחלה (Staging)

העיבוד לקביעת שלב המחלה בלימפומה של האשך דומה למקובל בלימפומה שאינה הודג'קין וכולל בדיקות מעבדה המטולוגיות וכימיות מקיפות, טומוגרפיה ממוחשבת (Computed Tomography, CT) כל גופית וניקור מוח עצם. נוסף על כך, מושם דגש על סקירת איברים ורקמות הנכללות באתרי ההתפשטות השכיחים ולכן מומלץ לבצע בדיקת על-שמע של האשך הנגדי, תהודה מגנטית (Magnetic Resonance Imaging, MRI) של מערכת העצבים המרכזית, ניקור נוזל מוחי שדרתי ובדיקת אא"ג של לוע האף (Nasopharynx). התפקיד של טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים-טומוגרפיה ממוחשבת (Positron Emission Tomography - Computed Tomography, PET-CT) בעיבוד של לימפומה ראשונית של האשך טרם הובהר.

קביעת השלב של לימפומה ראשונית של האשך מתבססת על הסגלה (Modification) של שיטת קביעת השלב של לימפומה על שם הודג'קין (טבלה). סימול E המלווה את קביעת השלב מתייחס למעורבות איברים ורקמות מחוץ למערכת הלימפה.

למעלה ממחצית החולים (50%-60%) מאובחנים בשלב IE ו-20%-30% נוספים מתגלים בשלב IIE. לא ניתן להבחין בין חולה בלימפומה ראשונית של האשך בשלב IV לבין חולה לימפומה של אזור קשרית מרגינלי (Nodal marginal zone lymphoma) עם מעורבות של האשכים המתוארת ב-10%-18% מן המקרים.

טיפול

הטיפול בחולים עם לימפומה ראשונית של האשך בשלב IE מבוסס על ניתוח לכריתת האשך הנגוע, קרינה מונעת לאשך הנותר, טיפול כימותרפי מערכתי בנוהל CHOP, טיפול המבוסס על התרופות Endoxan ‏ (Cyclophosphamide),‏ Doxorubicin , ‏ Vincristine,‏ Prednisone, בתוספת Mabthera‏ (Rituximab) וטיפול מונע למערכת העצבים המרכזית. לחולים בשלב IIE תינתן גם קרינה לקשריות הלימפה האזוריות הנגועות, נוסף על מרכיבי הטיפול המוזכרים.

כריתה קיצונית של האשך הנגוע

הטיפול הראשוני בלימפומה של האשך היא כריתת האשך הנגוע. לכריתת האשך יש חשיבות להשגת רקמה למטרת האבחון ההיסטופתולוגי, הסרה של המסה העיקרית של הגידול והשגת שליטה מקומית טובה. נוסף על כך, כריתת האשך מונעת את תופעת "מקום המסתור" (Sanctuary site), כלומר חוסר תגובה של הגידול באשך לכימותרפיה בגלל קיום מחסום דם-אשך (Blood–testis barrier) המונע חדירה יעילה של הכימותרפיה לאשך.

טיפול משלים מערכתי

נוסף על כריתת האשך, הטיפול בלימפומה ראשונית של האשך בשלבים המוקדמים (IIE-IE) כולל טיפול משלים בכימותרפיה בנוהל המבוסס על Doxorubicin. הנוהל השכיח ביותר הוא CHOP. בדומה לטיפול בלימפומה של אזור קשרית, עשוי להיות יתרון בתוספת Mabthera לנוהל הכימותרפי של CHOP לנוכח עבודות ראשוניות המראות הארכה בהישרדות, ירידה בשיעור חזרה במערכת העצבים המרכזית והיעדר חזרה מקומית בחולים שקיבלו שילוב של CHOP ו-Mabthera לעומת חולים שטופלו בכימותרפיה בלבד.

טיפול מונע למערכת העצבים המרכזית

טיפול מונע למערכת העצבים המרכזית מומלץ באופן שגרתי לכל חולי לימפומה ראשונית של האשך בגלל השיעור הגבוה של חזרת מחלה ברקמת המוח ובקרומי המוח. האפשרות המקובלת שהיא הזרקה תוך-תקאלית (Intrathecal) של כימותרפיה, כגון: Methotrexate, שנויה במחלוקת, שכן מרבית החזרות של לימפומה במערכת העצבים המרכזית מערבות את רקמת המוח ולא את קרומי המוח. אפשרות חלופית היא אימוץ נהלים המכילים תרופות כימותרפיות בעלות חדירות גבוהה למערכת העצבים במתן מערכתי, אולם אלו כרוכות ברעילות גבוהה במיוחד באוכלוסייה הקשישה החולה בלימפומה של האשך.

קרינה מונעת וקרינה טיפולית

טיפול בקרינה ייחשב כטיפול מונע בחולים בשלב IE, ומטרתו למנוע חזרה מקומית באשך הנגדי ובקשריות הלימפה האזוריות. למניעת חזרת מחלה באשך הנגדי תתמקד הקרינה בכיס האשכים ותינתן במינון של 20-25yG. בחולים בשלב IIE הקרינה תחשב טיפולית למעורבות של קשרי לימפה אגניים ובאחורי הצפק. שדה הקרינה הטיפוסי יהיה בצורת Y הפוך ובמינון של 30-35yG. כריתת אשך וקרינה אינם מהווים טיפול מספק לחולי לימפומה של האשך. בהיעדר טיפול כימותרפי מערכתי כמעט כל החולים בשלב IE-IIE יפתחו חזרה מערכתית של המחלה מחוץ לשדה הקרינה.

טיפול בלימפומה ראשונית של האשך בשלב מתקדם

לאחר כריתת האשך, הטיפול בחולים עם מחלה מפושטת אינו שונה מן הטיפול בלימפומה מפושטת שאינה ממקור אשכי, קרי נוהל מבוסס Doxorubicin בתוספת Mabthera, קרינה מונעת לאשך הנגדי וטיפול מונע למערכת העצבים המרכזית.

פרוגנוזה

לימפומה של האשך היא גידול אלים הנוטה לחזור אחרי תגובה ראשונית לטיפול במרבית החולים, גם בשלבים המוקדמים של המחלה. חזרת המחלה עלולה להיות מקומית או מערכתית. במרבית המקרים החזרה תתרחש בשנתיים הראשונות של המעקב, אך אפשרית גם חזרה מאוחרת יותר. שיעור החזרה ב-5 השנים הראשונות אחרי טיפול במחלה מקומית הוא 42%-66% ו-90% במחלה מתקדמת. חזרת מחלה באשך הנגדי מתוארת בכ-40% מן החולים במעקב ארוך טווח. חזרה מקומית מדווחת בעיקר בחולים שטופלו בכריתת האשך הנגוע ובכימותרפיה בלי קרינה מונעת לאשך הנותר. התפרצות חוזרת של הלימפומה במערכת העצבים המרכזית מאפיינת במיוחד לימפומה ראשונית של האשך ומתרחשת על פי רוב בשנתיים הראשונות למעקב, אך עלולה להתגלות גם מאוחר יותר. שיעור גילוי חזרת לימפומה במערכת העצבים המרכזית במעקב של 5 שנים ו-10 שנים אחרי טיפול הוא 20% ו-35%, בהתאמה.

לימפומה ראשונית של האשך אינה ברת ריפוי ברוב המקרים. הפרוגנוזה של המחלה רעה, שכן היא אינה ברת ריפוי גם אם אובחנה בשלביה הראשונים. ההישרדות הכוללת ל-5 שנים של חולי לימפומה ראשונית של האשך היא כ-48% וההישרדות ל-10 שנים כ-27%. חציון ההישרדות הוא 12-24 חודשים בלבד. עקומות ההישרדות אינן מגיעות למישורת (Plateau), דבר התומך בטענה כי המחלה אינה בת ריפוי, גם לא בשלבי המחלה המוקדמים. לשם המחשה, ההישרדות ל-5 ול-10 שנים בשלב IE הן 58% ו-29%, בהתאמה.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

Vitolo U, Ferreri AJM, Zucca E. Primary testicular lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2007 (in press)

Park BB, Kim JG, Sohn SK, et al. Consideration of aggressive therapeutic strategies for primary testicular lymphoma. Am J Hematol 2007;82:840-845

Darby S, Hancock BW. Localised non-hodgkin lymphoma of the testis: the Sheffield Lymphoma Group experience. Int J Oncol 2005;26:1093-1099

Linassier C, Desablens B, Lefrancq T, et al. Stage I-IIE primary non-hodgkin's lymphoma of the testis: results of a prospective trial by the GOELAMS Study Group. Clin Lymphoma 2002;3:167-172