כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק לוקמיה לימפובלסטית חריפה - Acute lymphoblastic leukemia
|
הערך נמצא בשלבי עבודה: כדי למנוע התנגשויות עריכה ועבודה כפולה אתם מתבקשים שלא לערוך ערך זה בטרם תוסר הודעה זו, אלא אם כן תיאמתם זאת עם מניחי התבנית. בקשה זו מופנית גם לעורכים רפואיים. | ||
| העורכים מבקשים להמתין עם עריכת הערך עד להוספתו לרשימת הערכים ב"ניהול עבודה ויקי". | |||
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| לוקמיה לימפובלסטית חריפה | ||
|---|---|---|
| Acute Lymphoblastic Leukemia | ||
| ||
Two girls with ALL demonstrating intravenous access for chemotherapy
| ||
| יוצר הערך | ד"ר חזי גנזל, פרופסור יעקב מ' רואו | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לוקמיה לימפובלסטית חדה (חריפה)
מבוא
לוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL, Acute Lymphoblastic Leukemia) היא מחלה ממארת המתאפיינת בייצור מוגבר והצטברות עודפת של תאים לימפואידים צעירים - לימפובלסטים, ממקור תאי B או T. התאים הולכים וממלאים את מח העצם, ובשלב כלשהו יוצאים גם לדם הפריפרי (תמונה מס' 1). הצטברות התאים הללו במח העצם גורמת לפגיעה קשה בייצור של תאי דם תקינים מכל השורות (תאים לבנים, תאים אדומים וטסיות) ולתסמינים כלליים. הסקירה הנוכחית תתמקד יותר ב-ALL במבוגרים.
אפידמיולוגיה
שיעור ההיארעות של המחלה בארצות הברית הוא 1.5 ל-100,000. גילאי השיא של המחלה הם 2-5 ואחרי גיל 50. המחלה שכיחה יותר בקרב אוכלוסייה לבנה, עשירה ועירונית.
אטיולוגיה
האטיולוגיה של המחלה אינה ידועה. רמזים למצב גנטי מקדים ניתן למצוא בתיאורי המקרים של התפתחות סימולטנית של המחלה בקרב תאומים זהים ובכך שהמחלה נמצאת בשכיחות גבוהה יותר בקרב הסובלים מתסמונות גנטיות, כגון דאון, קלינפלטר ופנקוני. חשיפה מוקדמת לקרינה או לחומרים כימיים נמצאה כגורם אפשרי להתפתחות המחלה. תתי-סוגים ספציפיים של המחלה קשורים לזיהומים ויראליים, כגון: EBV ו- HTLV1.
קליניקה
התפשטות התאים במח העצם פוגעת בתפקודו התקין. כתוצאה מכך יסתמן החולה לעתים קרובות עם נויטרופניה החושפת אותו לזיהומים שונים, כולל אופורטוניסטיים. אנמיה תגרום לחולשה, סחרחורת וקוצר נשימה במאמץ קל. טרומבוציטופניה תביא לנטייה לדמם. בנוסף יכולים להופיע תסמינים סיסטמיים כגון: כאבי עצמות, חום, הזעות וירידה במשקל. לעתים יש מעורבות של איברים לימפטיים, כך שהחולה עשוי להופיע עם בלוטות לימפה מוגדלות או כבד/טחול מוגדלים. בכ-10% מהמקרים יש מעורבות של מערכת העצבים המרכזית שיכולה להתבטא בשלל תסמינים, כלליים או ממוקדים. בגברים תיתכן מעורבות אשכים. במקרה של ALL ממקור תאי T, מסתמנים החולים הרבה פעמים עם גוש מדיאסטינלי שעלול לגרום לקשיי נשימה, תפליטים פלאורלים ופריקרדיאלים ותסמונת הווריד הנבוב העליון .)Superior vena cava syndrome(
קלסיפיקציה - סיווג המחלה
בשנות ה-70 של המאה ה-20 שלטה קלסיפיקציה מורפולוגית, שחילקה את המחלה לשלוש קבוצות )L1-3( בהתאם למראה הלימפובלסטים ]1[. צביעות ציטוכימיות עזרו להבדיל בין לוקמיה מיאלואידית אקוטית )AML( ל-2[ ALL[. בשנות ה-80 החלו לסווג את הלימפובלסטים לכאלו ממקור תאי B וכאלו ממקור תאי T, וכן בהתאם לשלב ההתפתחותי שלהם. קלסיפיקציה זו נשענת בעיקר על טכניקת ה-Flow cytometry )תמונה מס' 2(. באמצעות שיטה זו ניתן לזהות חלבונים שונים היושבים על פני התא הממאיר או בתוך הציטופלסמה שלו. לתאי B ו-ז ולכל שלב התפתחותי שלהם יש הרכב חלבוני מסוים. כך לדוגמה, CD19 מופיע על פני הלימפוציט מסוג B כבר בשלב מוקדם ביותר, ואילו CD20 נוסף על פני התא רק בשלב מאוחר יותר. באופן זה Pro B, Pre B, :B חולקו הלימפובלסטים מסוג mature B, ואילו אלה מסוג T חולקו ל: במקביל .Early T, cortical T, mature T
(בוצע בידי אתי ברודי, מעבדת אפיון תאים, המרכז הרפואי שערי-צדק).
לקלסיפיקציה זו התפתחה קלסיפיקציה הנשענת על הפרעות ציטוגנטיות או מולקולריות. שיטה זו הולכת ומשתכללת ומעפילה בחשיבותה על קודמותיה ]3[. חשיבותה היא לא רק ביכולתה לחזות פרוגנוזה של חולה ואולי לגרום לשינוי באגרסיביות הטיפול הניתן לו, אלא גם בכך שהפרעות מסוימות יכולות להוות יעד טיפולי ספציפי. כך קרה לגבי אחת מתתי-הקבוצות הראשונות שהתגלו: חולים עם כרומוזום פילדלפיה )בבדיקת קריוטיפ) או טרנסלוקציה 9,22 )בבדיקת FISH) או מציאות הגן BCR/ABL1 )בבדיקת PCR). הפרעה זו מופיעה בעד כ-40% מחולי ALL בגיל המבוגר [4[. היא הרבה יותר נדירה בילדות, ולחולים שנושאים אותה פרוגנוזה גרועה במיוחד. בהמשך הסתבר שהפרעה זו יכולה להוות דווקא יעד טיפולי אפקטיבי, ועל כך יורחב בהמשך. ישנן הפרעות ציטוגנטיות נוספות בחולי ALL, הכוללות טרנסלוקציות שונות, חסר של חלקי כרומוזומים ועודף או חסר של כרומוזומים שלמים בתא הממאיר.
פקטורים פרוגנוסטיים
ניתן לחלק את הפקטורים הפרוגנוסטיים לכאלו המתבררים סביב האבחנה ולכאלו הקשורים למידת התגובה. גיל מבוגר וספירה לבנה גבוהה באבחנה התגלו כבר לפני שנים כפקטורים פרוגנוסטיים רעים ב-ALL ונותרו כאלו גם בימינו. לא רק שלמבוגרים פרוגנוזה גרועה משל ילדים, אלא שעם העלייה בגיל - הפרוגנוזה נעשית גרועה יותר ]5[ )תמונה מס' 3). ספירה לבנה גבוהה נהוג להגדיר, בשרירותיות מסוימת, מעל 30x109 ב-ALL ממקור תאי B ומעל 100X109 ב- ALL ממקור תאי T. בדיקת אפיון התאים נשארה בימינו חשובה, מבחינה פרוגנוסטית, בעיקר בנוגע ל-ALL ממקור תאי T. תת-הקבוצה המכונה Cortical T ALL טומנת בחובה פרוגנוזה טובה יותר מהסוגים האחרים. ב-B-ALL ישנם מחקרים המצביעים על כך שנוכחות החלבון CD20 על פני התא הינה סמן פרוגנוסטי רע. מבחינה ציטוגנטית/מולקולרית, כבר תיארנו את טרנסלוקציה )9,22) כ'רעה', אך כך גם טרנסלוקציות )4,11), )8,14) ונוכחות קריוטיפ מורכב )Complex karyotype). קריוטיפ היפרדיפלואידי, לעומת זאת, נחשב כמבשר פרוגנוזה טובה ]6[. ההגדרה הפורמלית של הפוגה מלאה לאחר טיפול ALLS היא התנרמלות ספירת הדם ונוכחות של פחות מ-5% בלסטים במח העצם. הגדרה זו הינה גסה ומסתמכת על כך שמעט בלסטים יכולים להימצא גם במח עצם בריא. עם התקדמות הטכנולוגיה והמחקר נמצאו שיטות שונות להערכה עדינה ומדויקת יותר של תגובה לטיפול. השיטות הללו מכונות "שיטות להערכת שארית מינימלית Minimal Residual Disease,( "של מחלה MRD). הטכניקות השונות כוללות שימוש ובאופן מחקרי אף( Flow cytometry, PCR-ב Gene sequencings). לכל שיטה יתרונות וחסרונות מבחינת הרזולוציה שלה, מידת התאמתה לכלל תתי-הסוגים של ALL, יכולת השימוש בעזרים אוניברסליים מול הצורך לבנות כאלו ספציפיים לחולה, משך הזמן עד להנפקת תשובה ויכולת התמודדות עם שינוי שחל בתאי הלוקמיה ]7[. מחקרים שונים, בעיקר כאלו העוסקים בטיפול בילדים, הראו שבדיקת MRD, בזמנים כגון יום 11 או יום 24 לתחילת טיפול האינדוקציה )יש עבודות עם לוחות זמנים אחרים לביצוע הבדיקה), מנבאת במידה גבוהה את הפרוגנוזה הצפויה לחולה [8[. השימוש ב-MRD לצורך חיזוי פרוגנוזה וקבלת החלטות טיפוליות, הפך לסטנדרט הטיפולי המקובל בעולם בטיפול בילדים הסובלים מ-ALL. בטיפול במבוגרים חולי ALL או בממאירויות המטולוגיות אחרות, השימוש ב-MRD עדיין נחשב למחקרי.
טיפול
את הטיפולים הקלאסיים ב-ALL ניתן לחלק לשני סוגי פרוטוקולים:
- "BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) model"
מודל זה פותח היסטורית עבור טיפול ALLS של ילדים. בשיטה זו פועלים פרוטוקולים .CALGB, GMALL, ECOG כמו אלו של בפרוטוקולים הללו יש שתי פאזות של טיפול אינדוקציה. הראשונה מבוססת על וינקריסטין סולפאט )Vincristine sulphate), פרדניזון )Prednisone), אדריאמיצין ואספרגינאז (Adriamycine( )L-asparaginase). השנייה מבוססת על שילוב של ציקלופוספמיד (Cyclophophamide, Endoxan), ARA-C 6MP-ו (Cytrabone HCL, Cytarabine( 6). המשך-Mercaptopurine, Puri-Nethol( הטיפול כולל טיפולי קונסולידציה המכילים תרופות מרובות, טיפול מאוחר של "אינדוקציה חוזרת" וטיפול אחזקה. לאורך כל הדרך ישנו שימוש באספרגינאז.
- 9] Hyper-CVAD[. פרוטוקול זה הוא בעל
שני חלקים הניתנים לסירוגין. הוא רעיל הרבה יותר למח העצם, אינו כולל אספרגינאז, וה-6MP כלול בו אך ורק בשלב טיפול האחזקה. בשני המודלים, לאחר כניסה להפוגה יש להחליט אם החולה נשלח להשתלת מח עצם אלוגנאית או שממשיך במספר חודשי טיפול אגרסיביים שלאחריהם טיפול אחזקה ממושך של כשנתיים. הסוגיה של שליחת חולים להשתלת מח עצם בהשיגם הפוגה ראשונה אינה תמיד חד-משמעית. חולים שנחשבים בסיכון גבוה ושנמצא להם תורם מתאים במשפחה - ׳ישלחו להשתלה. לגבי חולים בסיכון רגיל או כאלו בסיכון גבוה, אך רק עם תורם פוטנציאלי מחוץ למשפחה - הנושא שנוי במחלוקת.