כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק אימונותרפיה במלנומה גרורתית - Immunotherapy in metastatic melanoma
| אימונותרפיה במלנומה גרורתית | ||
|---|---|---|
| ||
| יוצר הערך | ד"ר דניאל הנדלר | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אימונותרפיה, מלנומה
מבוא
למרות שהיא מהווה כ-4.5 אחוזים מכלל הגידולים הממאירים בעור, מלנומה מייצגת את הצורה האגרסיבית והקטלנית ביותר של סרטן העור[1]. בכל שעה מת אדם אחד בעולם ממלנומה[2]. כבר במאה ה-19 הוצע בפעם הראשונה הקשר הקיים בין גידולים ממאירים למערכת החיסון, ומסקנה זו התבססה על שתי עובדות: הופעה של גידולים ממאירים באתרים עם סימני דלקת כרונית, ונוכחותם של תאי חיסון ברקמות הגידול[3]. במהלך המאה ה-20 נבדקו מספר טיפולים המבוססים על היכולת של מערכת החיסון להשמיד תאים סרטניים, אך רק בשנות ה-90 של המאה ה-20 הוכח יתרון מובהק סטטיסטית בשיעורי תגובה ארוכי טווח של 2 Interleukin (פרולוקין)[4] לטיפול במלנומה וסרטן כליה בשלב מתקדם, אם כי במחיר של רעילות גבוהה כל כך עד כי טיפול זה הפך לבלתי ישים ברוב המכריע של החולים[5]. בעשור השני של המאה ה-21, אימונותרפיה ייצגה מהפכה אמיתית וחדשנית בטיפול בסרטן, עם שיפור ניכר בשיעורי התגובה, משך התגובה והישרדות כוללת במגוון רחב של ממאירויות. בעקבות מחקרים קליניים פורצי דרך, מלנומה הובילה את המרוץ לאישור ורישום עולמי של טיפולים שונים באימונותרפיה. בסקירה זו נציג את עיקר המחקרים באימונותרפיה אשר שינו את הפרוגנוזה העגומה של מלנומה גרורתית.
מעכבי 4-CTLA
Ipilimumab (יירבוי)[4], נוגדן מונוקלונלי מעכב CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen), היה הטיפול הראשון באימונותרפיות חדשות אשר אושר על ידי מנהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA) ב-2011 לטיפול במלנומה גרורתית. במחקר בפאזה 3, אשר בדק טיפול בקווים מתקדמים לחולים עם מלנומה גרורתית באמצעות השוואת טיפול בתרופה אפילימומאב לבדה לעומת משלב טיפולי של איפילימומאב עם חיסון פפטיד gp100 peptid) gp100), ולעומת טיפול באותו החיסון כתרופה בודדת, איפילימומאב השיג הישרדות כוללת חציונית של 10.1 חודשים לעומת 6.4 חודשים בחיסון, עם שיעורי תגובה של 10.9 אחוזים לאיפילימומאב ו-5.1 אחוזים לחיסון[6]. במחקר נוסף בפאזה 3 אשר השווה איפילימומאב עם Dacarbazine (DTIC) מול דקרבזין עם פלצבו כקו ראשון לטיפול בחולים עם מלנומה גרורתית, שוב היה לאיפילימומאב יתרון בהישרדות כוללת חיצונית עם 11.2 חודשים לעומת 9.2 חודשים בזרוע ללא איפילימומאב, ושיעורי תגובה של 15.2 אחוזים מול 10.3 אחוזים[7]. לאחר שלוש שנות מעקב עדיין עמדה ההישרדות הכוללת על 20.8 אחוזים בזרוע של איפילימומאב מול 12.2 אחוזים ללא איפילימומאב[8].
במינון המקובל של 3 מיליגרם/קילוגרם בהזלפה תוך-ורידית, פעם בשלושה שבועות ובסך הכuל ארבעה מחזורים, ל-85 אחוזים מהמטופלים באיפילימומאב היו תופעות לוואי בדרגה כלשהי הקשורות למערכת החיסון, כ-35 אחוזים נזקקו לטיפול בסטרואידים ו-19 אחוזים הפסיקו את הטיפול בעקבות הרעילות[9].
בדורות החדשים בטיפול במלנומה גרורתית, איפילימומאב ייצג ללא ספק מהפכה הן מבחינת היעילות והן מבחינת הרעילות, אך למרות העובדה שזו האימונותרפיה הראשונה אשר מטופלים קיבלו באופן אמבולטורי )לעומת אשפוז הנדרש במתן אינטרלוקין(, שיעורי התגובה עדיין היו נמוכים יחסית, עם תופעות לוואי לא מבוטלות.
מעכבי 1-PD
הצורך בשיפור התוצאות של איפילימומאב מבחינת יעילות ורעילות בטיפול במלנומה גרורתית יתממש בדור הבא של תרופות באימונותרפיה. ב-2014 שתי תרופות חדשות, נוגדנים מונוקלונלים מעכבי PD-1 (Programmed cell death protein 1) ,אושרו על ידי מנהל המזון ותרופות בארצות הברית לאימונותרפיה במלנומה גרורתית: Nivolumab (אופדיבו)[4] ו-Pembrolizumab (קיטרודה)[4]. ב- 2018 ניבולומאב אושר גם בטיפול משולב עם איפילימומאב.
במחקר בפאזה 3, אשר השווה טיפול בניבולומאב מול דקרבזין כקו ראשון לטיפול בחולים עם מלנומה גרורתית, לניבולומאב היה יתרון בהישרדות הכוללת עם 72.9 אחוזים מול 42.1 אחוזים לדקרבזין בשנה בראשונה, ושיעור תגובה של 40.0 אחוזים מול 13.9 אחוזים[10].
הטיפול בניבולומאב בהזלפה תוך ורידית ובמינון של 3 מיליגרם/קילוגרם פעם בשבועיים (מחקרים מאוחרים יותר הוכיחו יעילות דומה במינון של 240 מיליגרם כל שבועיים או 480 מיליגרם כל ארבעה שבועות כמינון קבוע) הראה רעילות פחותה בהרבה לעומת איפילימומאב. בסך הכול, תופעות הלוואי בכל דרגה הקשורות לטיפול הופיעו בזרוע של ניבולומאב ב-74.3 אחוזים אך רק ב-11.7 אחוזים בדרגה 3 ו-4 ו-6.8 אחוזים מהמטופלים הפסיקו את הטיפול בעקבות הרעילות[10].
התוצאות בפמברוליזומאב היו דומות מבחינת יעילות ורעילות. במחקר 006-KEYNOTE בפאזה 3 אשר השווה פמברוליזומאב מול איפילימומאב כקו ראשון או שני לטיפול במלנומה גרורתית, יתרון בפמברוליזומאב הוכח בהישרדות כוללת עם 55 אחוזים מול 43 אחוזים בשנתיים הראשונות ו-44.3 אחוזים מול 36.4 אחוזים בארבע שנים, עם שיעור תגובה של 42 אחוזים מול 17 אחוזים[11][12]. 86 אחוזים מהמטופלים שהגיבו והפסיקו את הטיפול אחרי שנתיים, נשארו בחיים ללא עדות למחלה פעילה במעקב של 20.3 חודשים. בנוסף נצפתה תגובה חוזרת בחידוש הטיפול לאחר התקדמות המחלה[12].
במחקר זה, המינון של פמברוליזומאב היה 10 מיליגרם/קילוגרם פעם בשבועיים או שלושה שבועות, כאשר המינון המאושר על ידי מנהל המזון ותרופות בארצות הברית היה של 3 מיליגרם/קילוגרם כל שלושה שבועות. יש לציין שלא היו הבדלים מהותיים בין שני המינונים או שתי התדירויות, ולכן המינון המקובל נקבע ל- 3 מיליגרם/קילוגרם פעם בשלושה שבועות, כאשר במחקרים מאוחרים יותר נקבע 200 מיליגרם כמינון קבוע. מבחינת הרעילות, תופעות הלוואי הקשורות לטיפול בכל דרגה הופיעו ב-82 אחוזים, כאשר ב-17 אחוזים היו תופעות לוואי בדרגה 3 ו-4 [11].
שילוב של ניבולומאב ואיפילימומאב נבדק ב-067 CheckMate, מחקר בפאזה 3 אשר השווה בין ניבולומאב עם או בלי איפילימומאב מול איפילימומאב לבד. המחקר לא תוכנן להשוואה ישירה בין הזרועות של ניבולומאב, אך יתרון בשיעור התגובה לזרוע של ניבולומאב עם איפילימומאב הופיע ב-57.6 אחוזים מול 43.7 אחוזים בניבולומאב לבד, ובהמשך גם הופיע יתרון בהישרדות הכוללת עם 58 אחוזים, 52 אחוזים ו-34 אחוזים בשלוש שנים לניבולומאב ואיפילימומאב, ניבולומאב לבד ואיפילימומאב לבד. ההישרדות הכוללת החציונית טרם הושגה בשילוב של ניבולומאב עם איפילימומאב, והינה 37.6 חודשים לניבולומאב לבד ו-19.9 חודשים לאיפילימומאב לבד[13][14].
שיפור ביעילות הטיפול המשולב מלווה בעלייה משמעותית ברעילות, עם 58 אחוזים תופעות לוואי בדרגה 3 ו-4, וכמעט שליש מהמטופלים אשר לא השלימו את ארבעת המחזורים המתוכננים בשילוב.
בניסיון לשפר תוצאות אלה, מחקר 029-KEYNOTE, בפאזה 1b, בדק שילוב של פמברוליזומאב עם מינון מופחת של איפילימומאב של 1 מיליגרם/קילוגרם במקום 3 מיליגרם/קילוגרם. תופעות הלוואי בדרגה 3 ו-4 היו אכן נמוכות יותר )27 אחוזים), מבלי לפגוע בשיעורי התגובה )61 אחוזים), ורק 8 אחוזים מהמטופלים לא השלימו את ארבעה מחזורים המתוכננים[15].
סיכום
הדור החדש של אימונותרפיה במעכבי 4-CTLA ו- 1-PD מהווה מהפכה בטיפול במלנומה גרורתית עם תגובות ארוכות טווח ורעילות סבירה. שילוב של תרופות אלה מגביר את שיעורי התגובה, אך במחיר של רעילות גבוהה יותר. כעת נדרשים מחקרים קליניים של מעכבי מחסום חדשים לצורך שיפור התוצאות ביעילות וברעילות של הטיפול באימונותרפיה למלנומה גרורתית.
ביבליוגרפיה
- ↑ Apalla Z, Nashan D, Weller RB, et al. Skin cancer: epidemiology, disease burden, pathophysiology, diagnosis and therapeutic approaches. Dermatol Ther (Heidelb). 2017 Jan; 7 (Suppl 1): 5-19. Epub 2017 Feb 1.
- ↑ American Cancer Society. Cancer facts & figures 2018. Atlanta: American Cancer Society; 2018. Available from: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer- facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2018/cancer-facts-and-figures-2018.pdf [Accessed May 3, 2018].
- ↑ Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet 2001 Feb 17;357(9255):539-45.
- ↑ 4.0 4.1 4.2 4.3 או תרופות בעלות שמות מסחריים אחרים, המכילות חומר פעיל דומה. או תרופות בעלות שמות מסחריים אחרים, המכילות חומר פעיל זהה.
- ↑ Bright R, Coventry BJ, Eardley-Harris N, et al. Clinical response rates from interleukin-2 therapy for metastatic melanoma over 30 years' experience: a meta-analysis of 3312 patients. J Immunother. 2017 Jan;40(1):21-30.
- ↑ Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Eng J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23. Epub 2010 Jun 5.
- ↑ Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated melanoma. N Eng J Med. 2011 Jun 30;364(26):2517-26. Epub 2011 Jun 5.
- ↑ Batus M, Waheed S, Ruby C, et al. Optimal management of metastatic melanoma: current strategies and future ditrections. Am J Clin Dermatol. 2013 Jun; 14(3):179-94.
- ↑ Horvat TZ, Adel NG, Dang TO, et al. Immune-related adeverse events, need for systemic immunosupression, and effects on survival and time to treatment failure in patients with melanoma treated with ipilimumab at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Clin Oncol. 2015 Oct 1;33(28):3193-8. Epub 2015 Aug 17.
- ↑ 10.0 10.1 Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Eng J Med. 2015 Jan 22;372(4):320-30. Epub 2014 Nov 16.
- ↑ 11.0 11.1 Schachter J, Ribas A, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma: final overall results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet. 2017 Oct 21;390(10105):1853-62. Epub 2017 Aug 16.
- ↑ 12.0 12.1 Long GV, Schachter J, Ribas A, et al. 4-year survival and outcomes after cessation of pembrolizumab (pembro) after 2-years in patients (pts) with ipilimumab (ipi)-naive advanced melanoma in KEYNOTE-006 [abstract]. J Clin Oncol. 2018 May 20;36(15_suppl;abstr 9503):9503.
- ↑ Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Eng J Med. 2017 Oct 5;377(14):1345-56. Epub 2017 Sep 11.
- ↑ Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone in advanced melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a multicenter, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018 Nov;19(11):1480-92. Epub 2018 Oct 22.
- ↑ Long GV, Atkinson V, Cebon JS, et al. Standard dose pembrolizumab in combination with reduced-dose ipilimumab for patients with advanced melanoma (KEYNOTE-029): an open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol, 2017 Sep;18(19):1202-10. Epub 2017 Jul 17.
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר דניאל הנדלר - סגן מנהל המערך האונקולוגי ומנהל המרפאות, מרכז דוידוף, המרכז הרפואי רבין, פתח תקווה