כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק טיפול קצוב בזמן לחולים עם לויקמיה לימפוציטית כרונית - Time-limited treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| טיפול קצוב בזמן לחולים עם לויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) | ||
|---|---|---|
| ' | ||
| ||
תרשים המראה את התאים המושפעים על ידי CLL
| ||
| יוצר הערך | ד"ר גלעד יצחקי | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – CLL
לויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL - Chronic Lymphocytic Leukemia) היא הלויקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי עם היארעות של כחמישה מקרים חדשים ל-100,000 אנשים בשנה, כאשר בישראל מאובחנים כ-450 חולים חדשים בשנה וגילם החציוני בעת האבחנה הוא 70 שנה.
מהלך מחלת ה-CLL וריאבילי: בעור שבחלק מהמטופלים המחלה מתקדמת באיטיות והם אינם נדרשים לטיפול במשך עשורים (אם בכלל), באחרים המחלה מתקדמת בקצב מהיר והם נדרשים לטיפול עם האבחנה או מעט אחריה. אס כי גורמים פרוגנוסטיים רבים משפיעים על מהלך המחלה, המשמעותיים ביותר הם: Unmutated immunoglobulin heavy chain variable region (או UM-IGHV), חסר בזרוע הקצרה של כרומוזום 17 (dc117p) ומוטציות ב-p53 (TP53mu1). גורמים אלה מנבאים לא רק את קצב התקדמות המחלה והזמן עד לטיפול (TTR - Time To Treatment) אלא, בחלקם, גם את קצב הישנות המחלה 1.
הטיפול ב-CLL - מעכבי BTK
הטיפול ב-CLL עבר מהפך בעשור האחרון, עם כניסתן של תרופות מסוג Small molecules מכוונות-מטרה (Targeted agents), אשר הוכחו כיעילות יותר מטיפול כימו-אימונותרפי (CIT - Chemoimmunotherapy) ולכן הפכו לסטנדרט הטיפולי ב-CLL בקו ראשון ומתקדם.
Ibrutinib הייתה התרופה הראשונה בשימוש. זהו מעכב של BTK (Bruton's Tyrosine Kinase), אנזים חיוני במעבר האותות מקולטן תאי-B (BCR - B Cell Receptor), אשר הוכיח את יעילותו בקו מתקדם (RESONATE) 2, וראשון (RESONATE-2) 3 ואף בקבוצת החולים עם מדדים פרוגנוסטיים גרועים (RESONATE-17) 4. כמו כן, Ibrutinib נמצאה עדיפה, מבחינת יעילות ובטיחות, מכל אחר משלושת משלבי ה-CIT שהיו נהוגים עד לא מכבר (ECOG1912, ALLIANCE, ILLUMlNATE) 5,6,7 ובייחוד בחולים עם גורמים פרוגנוסטיים גרועים (UM-IGHV למשל).
עם זאת, מרבית החולים לא מגיעים להפוגה מלאה (CR - Complete Remission) וצריכים להמשיך את התרופה עד להתקדמות מחלתם או להופעתן של תופעות לוואי המחייבות את הפסקתה. תופעות הלוואי של Ibrutinib נובעות מעיכוב BTK וקינאזות נוספות (Off-target effect) בתאים שאינם תאי CLL. תופעות הלוואי השכיחות ביותר הן שלשול, תסמיני upper-GI, עייפות, ארתרלגיות, יתר לחץ דם, פריחה, אכימוזות, נויטרופניה, זיהומים (בעיקר נשימתיים), שיעול וחום. שכיחותן של מרבית תופעות הלוואי המשמעותיות (Grade 3) פוחתת לאורך השנתיים הראשונות לטיפול והיא נמוכה יותר בחולים בקו ראשון לעומת מתקדם.
עם זאת, השכיחות של יתר לחץ דם משמעותי עולה לאורך השנים, והיארעות של פרפור פרוזדורים מתמידה ומגיעה עד לכ-15 אחוזים במעקב של שלוש שנים ובתלות בגורמי סיכון נוספים 8. שכיחותם של יתר לחץ דם ופרפור פרוזדורים פחותה במעכבי BTK מדור שני, כגון אקלברוטיניב (Acalabrutinib) אשר מאושרת אף היא לטיפול ב-CLL לאחר שנמצאה יעילה מכימותרפיה בקו מתקדם (מחקר ה-ASCEND) 9 ובקו ראשון (ELEVATE-TN) 10 ואף הושוותה ישירות מול Ibrutinib בקו מתקדם (ELEVATE-RR) 11.
טיפול קצוב בזמן ב-CLL
Venetoclax מהווה חלופה טיפולית ב-CLL בקו מתקדם ובקו ראשון. Venetoclax היא מעכב של BCL2, חלבון אנטי-אפופטוטי אשר מבוטא ביתר בתאי CLL ומהווה אחד המנגנונים המרכזיים במניעת התמותה שלהם. ואכן, עיכוב BCL2 עלול להוביל לתסמונת פירוק הגידול (Tumor lysis syndrome, TLS) ולכן יש להקפיד על עלייה הדרגתית במינון על פני חמישה שבועות ולפי פרוטוקול סדור. בשימוש קפדני בפרוטוקול זה, לא דווחו מקרים של TLS קליני.
Venetoclax הדגימה יעילות מרשימה כתרופה בודדת או בשילוב עם Rituximab בקו מתקדם לטיפול ובייחוד בחולים עם מדדים פרוגנוסטיים גרועים 11. במחקר ה-MURANO, המשלב Venetoclax-Rituximab (Ven-R) ניתן למשך שנתיים והושווה ל-Bendamustine-Rituximab ב-389 חולי CLL עם מחלה נשנית 12. שיעור התגובה עם Ven-R עמד על 93 אחוזים ושיעור היעדר מחלה שארית (uMRD - undetectable Minimal Residual Disease) בדם פריפרי היה 62 אחוזים, גבוה משמעותית מאשר עם כימותרפיה, במעקב בן חמש שנים אשר פורסם, נמצא PFS (Progression-Free Survival) חציוני בן 53.6 חודשים (לעומת 17 חודשים בזרוע CIT). כמו כן, נמצא שיפור בתוחלת החיים (OS - Overall Survival). שלוש שנים מסוף טיפול, שיעור ההישרדות הכוללת של החולים שטופלו ב-Venetoclax עם Rituximab עמר על 82 אחוזים לעומת 62 אחוזים במשלב של Bendamustine עם Rituximab 13.
מחקר ה-CLL14 של הקבוצה הגרמנית הוא המחקר המרכזי שבחן את יעילות הטיפול עם Venetoclax בקו ראשון ובו הושוו מתן Venetoclax למשך שנה בשילוב עם Obinutuzumab (בחצי השנה הראשונה) (Ven-O) לעומת Chlorambucil-Obinutuzumab (Clb-O) ב-432 חולים עם תחלואה נוספת או פגיעה בתפקוד כלייתי (Unfit), כאשר הגיל החציוני של החולים היה 72 (טווח 89-41) 14. הטיפול נסבל היטב, תופעות הלוואי מדרגה 3 ומעלה השכיחות ביותר היו נויטרופניה (50 אחוזים), תרומבוציטופניה (15 אחוזים), אנמיה (8 אחוזים) וזיהומים (15 אחוזים). רובן המוחלט חלפו עם סיום הטיפול 15.
שיעור התגובה לVen-O בסוף הטיפול עמד על כ-85 אחוזים (50 אחוזים תגובה מלאה) וכ-75 אחוזים uMRD 16. במעקב בן חמש שנים, שהתפרסם בכנס ההמטולוגי האירופאי (EHA - European Hematology Association), ה-PFS החציוני עם Ven-O טרם הושג (לעומת 36 חודשים עם Clb-O) ו-PFS בחמש שנים עמד על כ-63 אחוזים עם Ven-O לעומת 27 אחוזים בזרוע הביקורת. כמו כן, 72 אחוזים מחולי CLL שטופלו ב-Ven-O לא נזקקו לקו טיפול נוסף בתקופה זו 17.
במחקר זה, כ-18 אחוזים מכלל החולים נותרו עם uMRD כארבע שנים מסיום טיפול עם Ven-O. גם כאן, כמו במחקר ה-MURANO, תוחלת החיים של חולים שהשיגו uMRD בסוף טיפול גבוהה יותר לעומת אלה שלא השיגו זאת. עובדה וו מחזקת את הצורך בגישה טיפולית מבוססת MRD 16. עם זאת, בחולים עם גורמי סיכון גרועים, משך התגובה קצר יותר לאחר הפסקת הטיפול. הגם ששיעור התגובה, לרבות uMRD, דומה בחולים ללא קשר לקבוצת הסיכון, נמצא כי ה-PFS החציוני בחולים עם UM-IGHV הוא 64 חודשים, ובחולים עם אברציה ב-TP53 הוא 49 חודשים, אך לא הושג (Not reached) בחולים ללא גורמי סיכון אלה. יתר על כן, תוחלת החיים של מטופלים עם אברציה ב- TP53 קצרה יותר באופן משמעותי סטטיסטית מזו של אלה ללא אברציה בגן, ולכן הגישה המקובלת היום היא להעדיף טיפול מתמשך בחולים אלה. לעומת ואת, IGHV לא נמצא כפקטור פרוגונוסטי בחולים אלה 1.
מנגנוני העמידות בחולים הנשנים לאחר טיפול מבוסס Venetoclax עודם נבחנים במחקרים השונים. במחקר ה-CLL14 הודגם כי עומס המוטציות הנרכשות קטן לאחר Ven-O לעומת Clb-O וכי לא נמצאו מוטציות בחלבונים הקשורים במסלול ה-BCL2 18. בהתאם לכך, שיעור התגובה של טיפול חוזר מבוסס Venetoclax עומד על 100-80 אחוזים, הגם שעדיין מדובר במחקרים הכוללים מספר חולים מועט 19,20. בכל זאת, מבחינה עקרונית, טיפול תחום בזמן מאפשר חזרה על הטיפול עם הישנות המחלה והדבר נבחן במחקרים פרוספקטיביים.
משלבי תרופות
מנגנוני הפעולה של Ibrutinib ו-Venetoclax הם סינרגיסטים. Ibrutinib מזיח את התאים מהנישות שלהם בקשרי הלימפה ומרגש את התאים לפעולה של Venetoclax, כך שמשלב התרופות מביא לחיסול תאים נחים ומתחלקים 21. מספר מחקרים בחנו את האפשרות לטיפול קצוב בזמן עם Ibrutinib + Venetoclax (I+V) בקו מתקדם ובקו ראשון והדגימו שיעור תגובה גבוה ו-uMRD במח העצם שהגיע קרוב ל-80 אחוזים והיתרגם ל-PFS ממושך.
פורסם מחקר ה-GLOW, אשר השווה בין I+V אשר ניתן לכשנה לבין CIb-O בחולים Unfit. במעקב חציוני של 34 חודשים, ה-PFS עמד על 80 אחוזים לטובת השילוב I+V עם uMRD של 55 אחוזים.
בקבוצת חולים מבוגרים שסבלו מתחלואה נוספת משמעותית, שיעור תופעות לוואי קשות היה גבוה, לרבות תמותה של כ-6.6 אחוזים שיוחסה לטיפול 22. לעומת זאת, במחקר ה-CAPTIVATE, אשר כלל 159 חולים צעירים מגיל 70, דווח על מקרה תמותה יחיד שנקשר בטיפול. שיעור תופעות הלוואי הקשות היה נמוך משמעותית. בהתאמה, שיעור uMRD בדם פריפרי הגיע ל-77 אחוזים ו-PFS בשנתיים עמד על 95 אחוזים 23.
פורסמו תוצאות ראשונות ממחקר ה-CLL13 של הקבוצה הגרמנית אשר בחן שילובי תרופות "ביולוגיות" מול CIT בחולים כשירים (Fit). חולים אשר טופלו ב-Ven-O עם או בלי Ibrutinib השיגו PFS ארוך משמעותית לעומת Ven-R או CIT 24. כמו כן, החולים שטופלו ב-Ven-O ואלה שטופלו ב-VenO+I הגיעו לאחוזים גבוהים של (uMRD של 86 אחוזים ו-92 אחוזים בהתאמה), בהשוואה ל-52 אחוזים בזרוע ה-CIT 25. תוצאות ממחקר דומה שבחן שילוב של Venetoclax עם Acalabrutinib עתידות להתפרסם בקרוב. ולבסוף, בחודשים הקרובים עתיד להסתיים הגיוס למחקר ה-CLL17 אשר בוחן לראשונה את שלוש הפרדיגמות הטיפוליות: מתן Ibrutinib בקביעות מול טיפול קצוב בזמן עם Ven-O או I+V.
לסיכום, טיפול קצוב בזמן מהווה פרדיגמה טיפולית חשובה בחולים עם CLL. הפסקת הטיפול כרוכה בירידה בשיעור המצטבר של תופעות הלוואי, ממתנת את היווצרות העמידות לתרופה, מפחיתה מעלות הטיפול למערכת ומהווה פלטפורמה לשילובי תרופות אשר עשויים להעמיק את התגובה לטיפול ולהאריך את משך התגובה לאחר הפסקתו. אף על פי כן, בחירת הטיפול עבור החולה הבודד עודנה מורכבת וכוללת את בחינת מחלות הרקע של המטופל, גורמי הסיכון של מחלתו והעדפותיו האישיות. מחקרים המתנהלים כעת עתידים להנחות את הטיפול המיטבי בחולי CLL.
ביבליוגרפיה
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר גלעד יצחקי, מרפאת CLL, המכון ההמטולוגי, המרכז הרפואי רבין
הכתבה נכתבה על ידי ד"ר יצחקי בחסות חברת אבווי וללא מעורבות בתכנים
BCL2-IL-00136-E Aug 2022