אנלוגים לטיפול ב-GLP1 וחשיבותם בטיפול בסוכרת סוג 2 - The importance of GLP-1 analogues in the treatment of type 2 diabetes

הדפס

אנלוגים לטיפול ב-GLP1 וחשיבותם בטיפול בסוכרת סוג 2
the importance of GLP-1 analogues in the treatment of type 2 diabetes
יוצר הערך	-ד"ר מאיה איש-שלום

סוכרת והשמנה מהוות מגיפות עולמיות, שכיחותן בעלייה גם בישראל שבה 7 אחוזים מהאוכלוסייה סובלת מסוכרת ו-90 אחוזים מחולי הסוכרת סובלים מהשמנה/ עודף משקל.

למרות מגוון רחב של טיפולים תרופתיים לסוכרת, יותר מ-50 אחוזים מחולי הסוכרת אינם מאוזנים. הסיבות העיקריות הן בעיה של היענות המטופלים לטיפול תרופתי כרוני ולשינוי הרגלי חיים וכן בשל "אינרציה" טיפולית מצד המטפלים אשר לא ממהרים לשנות את הטיפול התרופתי למטופל הסוכרתי. סוכרת לא מאוזנת מעלה את הסיכון לסיבוכים מיקרוסקולריים כגון רטינופתיה, נפרופתיה ונוירופתיה, אך סיבת התחלואה והתמותה העיקרית של חולי סוכרת היא קרריווסקולרית.

אנלוגים לרצפטור ל-GLP-1, מעבר לאיזון הסוכרת, הפחתת משקל, לחץ דם, שיפור בפרופיל הליפידים, מועילים במניעת תחלואה וחלקם אף מפחיתים תמותה קרדיווסקולרית ומכאן חשיבותם הרבה בטיפול בחולה הסוכרתי. לאור יתרונות אלה, קווי הנחיה עולמיים שונים הכירו בחשיבות הטיפול בהם כבר בשלב מוקדם של המחלה (EASD - European Association for the Study of Diabetes/ADA - American Diabetes Association, ESC - European Society of Cardiology) ואף בשלב מאוחר "בזריקה הראשונה" במקום אינסולין (EASD/ADA) כשאין תסמיני רעילות של סוכר או חשד לסוכרת נעורים/LADA (Latent Autoimmune Diabetes of Adults). האיגוד הקרדיולוג, האירופאי ממליץ בחולים עם מחלת לב איסכמית או עם גורמי סיכון משמעותיים למחלת לב איסכמית, לתת GLP-1 RA ו/או מעכבי SGLT2 כקו טיפולי ראשון אף לפני מטפורמין לאור היתרון הקרדיווסקולרי של תרופות אלו.

בכתבה זו נדון במהפך אשר עשויים לחולל GLP-1 RA בטיפול במטופל הסוכרתי וכן בחדשנות ובנוחות השימוש באנלוג ל-1-GLP פומי - Rybelsus. נתחיל משני תיאורי מקרה.

תיאור מקרה 1

מר הוד, נשוי עם שני ילדים, מהנדס. בן 56 עם סוכרת מזה שנתיים, HbA1c של 7.8 אחוזים תחת שני כדורי מטפורמין ליום, ללא פגיעה באיברי מטרה. בנוסף, יתר לחץ דם מאוזן תחת טיפול תרופתי, באקו לב תפקוד סיסטולי שמור, LVH‏ (Left Ventricular Hypertrophy) קל, עם הפרעה קלה בתפקור דיאסטולי. בנוסף, דיסליפדמיה מאוזנת על ידי סטטינים. ידוע על כבד שומני לפי סונר וכן דום נשימה בשינה; ישן עם CPAP‏ (Continuous Positive Airway Pressure). למטופל BMI‏ (Body Mass Index) של 29, מרגיש רעב תמידי ומתקשה לרדת במשקל. מבצע אימונים משולבים (תנגודת וארובי) בחדר כושר שלוש פעמים בשבוע. המטופל לא מעוניין בטיפול בהזרקה גם אם הוא חד שבועי.

יעד HbA1c רצוי - בגבר עם סוכרת שאינה ארוכת שנים, ללא סיבוכי מחלה ושאינו מטופל בריבוי תרופות, ניתן לשאוף ל-HbA1c שנמוך מ-6.5 אחוזים לאור היתרון במניעת סיבוכים מיקדווסקולריים וייתכן שאף מניעת סיבוכים מאקרווסקולריים באיזון סוכרת בתחילת הדרך.

טיפול תרופתי:

• תוספת של מעכב SGLT2
• תוספת של מעכב DPP4
• העלאת מטפורמין ל-3 כדורים ליום
• תוספת של GLP-1 RA עם העדפה לאנלוג פומי מטעמי נוחות

במקרה זה אנו מחפשים תרופה פוטנטית שתוריד את ה-HbA1c ביותר מ-1 אחוז וגם תביא לירידה משמעותית במשקל לאור עודף משקל עם סיבוכים כגון יתר לחץ דם, כבד שומני, דום נשימה בשינה. אנו מעוניינים להפחית גם סיכון קרדיווסקולרי שהוא גבוה בחולה זה לאור גילו, עודף משקל, יתר לחץ דם, LVH באקו לב וכן כבד שומני. קבוצת התרופות שתיתן מענה לכל אלה היא GLP-1 RA אשר הן פוטנטיות יותר בהורדת רמות הסוכר וכן בהפחתת משקל לעומת מעכבי SGLT2. לפי קווי ההנחיה של ADA/EASD (תרשים 1) בחולים שסובלים מעודף משקל יש לשקול כקו שני אחרי מטפורמין אנלוגים ל-GLP-1 או מעכבי SGLT2.

תרשים 1 - הנחיות לקו טיפול שני בחולים סוכרתיים הסובלים מעודף משקל.

מבין GLP-1 RA‏, Semaglutide חד שבועי (אוזמפיק) פוטנטי ביותר בהפחתת משקל וגם באיזון רמות הסוכר עם הפחתת HbA1c ממוצעת של 1.5-1.8 אחוזים, אך מפני שהמטופל מעוניין בתרופה פומית ולא בהזרקה, Semaglutide פומי (ריבלסוס) ייתן מענה טוב הן מבחינת איזון רמות הסוכר - הפחתת HbA1c עד 1.4 אחוזים (תרשים 2), הפחתת משקל של 4.5 קילוגרם בממוצע (תרשים 3) וכן שיפור בגורמי סיכון קרדיווסקולריים (פרופיל ליפידים, לחץ דם, הפחתת היקף מותניים והפחתת רמות CRP‏ - C-Reactive Protein).

Semaglutide פומי הוא בעל יעילות גבוהה יותר בהפחתת סוכר ומשקל מתרופות פומיות אחרות כגון מעכבי SGLT2 או מעכבי DPP4 (תרשים 2). יעילותו דומה לזו של Victoza שניתנת בהזרקה יומית.

תרשים 2. יעילות סמגלוסייד פומי בהפחתת רמת הסוכר בהשוואה לטיפולים אחרים.

תרשים 3. ירידה במשקל בעקבות הטיפול ב-Semaglutide פומי.

הטיפול ב-Semaglutide פומי, ריבלסוס, הוא טיפול חדשני שמאפשר טיפול יומי פומי נוח, דבר שמשפר את ההיענות לטיפול. מטופלים רבים מסרבים לטיפול בהזרקה גם כשהיא חד שבועית. ריבלסוס, הטיפול הפומי, התאפשר בזכות תוספת של חלבון בשם SNAC למולקולת GLPITI שמאפשר ספיגה של התרופה מהקיבה. והוא קונספט חדשני כיוון שער כה לא ניתן היה לטפל בתרופות על בסיס הורמונים פפטידים דרך הפה בשל הפירוק במעי לחומצות אמינו. חשוב ליטול את התרופה בבוקר בצום, חצי שעה לפני האוכל עם ער חצי כוס מים בנפרד מקפה/תה/אוכל/כדורים נוספים. אפשר ליטול בשעות שונות לאורך היום ובתנאי שמדובר על צום של מספר שעות (6-5 שעות).

היתרון הקרדיוסקולרי של אנלוגים ל-GLP-1 RA הוכח במספר מחקרי בטיחות קרדיווסקולריים (תרשים 4) אשר כללו בעיקר חולים סוכרתיים עם מחלת קרדיווסקולרית ברקע, למעט מחקר REWINDS אשר כלל ברובו חולים ללא מחלה קרדיווסקולרית ברקע (קרוב ל-70 אחוזים) ואף הוא הצליח להראות יתרון בהפחתת תחלואה קרדיווסקולרית במתן Dulaglutide (טרוליסיטי) גם בחולים סוכרתיים ללא תחלואה קרדיווסקולרית ברקע. מדובר במהפך, עם הפחתה של 12 אחוזים ב-MACE‏ - Major Adverse Cardiovascular Events, שכולל תמותה קרדיווסקולרית, אוטם שריר הלב או אירוע מוחי לא קטלניים.

התרופה הראשונה שהדגימה יתרון קרדיווסקולרי היא Liraglutide (ויקטוזה) עם הפחתה של 13 אחוזים ב-MACE והפחתה של 22 אחוזים בתמותה קרדיווסקולרית בחולים סוכרתיים שרובם היו עם תחלואה קרדיווסקולרית ברקע. Semaglutide במתן חד שבועי (אוזמפיק) הדגימה במחקר 6 SUSTAIN הפחתה של 26 אחוזים ב-MACE עם הפחתה של 39 אחוזים בהיארעות אירועים מוחיים לא קטלניים (תרשים 4). ה-Semaglutide הפומי, ריבלסוס, הדגים בטיחות קרדיווסקולרית במחקר 6 Pioneer אשר היה מחקר בטיחות קצר ויחסית קטן. מחקר SOUL צפוי לשפוך אור נוסף לגבי היעילות הקרדיווסקולרית של Semaglutide פומי, ריבלסוס, וצפוי להסתיים בשנת 2024.

תרשים 4. תועלת/בטיחות קרדיווסקזדרית של אנלוגים שונים ל-1-GLP.

התועלת הקרדיווסקולרית נובעת ממספר מנגנונים שאינם קשורים לאיזון רמות הסוכר: השפעה אנטי טרשתית, השפעה אנטי דלקתית, ייצוב הפלאק הטרשתי, שיפור בתפקוד האנדותל, שיפור יכולת ההתכווצות של המיוקרד, הפחתת התנגודת לאינסולין והשפעה מטיבה על פרופיל הליפידים.

בהמשך למקרה שתואר - מר דור החל בטיפול עם ריבלסוס 3 מיליגרם ליום למשך חודש. לאחר חודש העלה ל-7 מיליגרם ליום ולאחר חודש נוסף העלה ל-14 מיליגרם ליום מינון קבוע. הוא המשיך בנטילת שני כדורי מטפורמין ליום. כעבור ארבעה חודשים חל שיפור ניכר באיזון הסוכרת: HbA1c ירד ל-6.2 אחוזים, הוא השיל שישה קילוגרם ממשקלו, חל שיפור בלחץ הדם, בפרופיל הליפידים, בדום נשימה, בשינה ובהרגשתו הכללית.

תיאור מקרה 2

גברת לוי בת 65, נשואה עם שני ילדים, עם סוכרת זה 15 שנה.

תחת Sitagliptin 50/850 ו-Metformin וכן תחת 12.5/850 Empagliflozin ו-Metformin מיליגרם. אינה מאוזנת - HbA1c‏ 8 אחוז, סוכר בצום של 160 מיליגרם/דציליטר וללא תסמיני רעילות של סוכר מוגבר. קריאטינין של 1.25, eGFR‏ (estimated Glomerular Filtration Rate) 45 מיליליטר/דקה, מיקרואלבומין בשתן של 280 מיליגרם לליטר. פרט לכך, ללא פגיעה באיברי מטרה, יתר לחץ דם ודיסליפדמיה מאוזנים על ידי טיפול תרופתי, BMI של 28 והשמנה מרכזית (היקף בטן של 98 סנטימטר). מבצעת פעילות אירובית ותנגודת משולבת כ-30 דקות כל יום. מתקשה לרדת במשקל ולאזן את הסוכרת לאור חשק עז לפחמימות ומתיקה. המטופלת לא מעוניינת בטיפול בהזרקה בשלב זה.

המלצות למטופלת:

• להתחיל טיפול באינסולין בולוס
• להתחיל אנלוג ל-1-GLP
• לאור נפרופתיה (פגיעה באיברי מטרה), סוכרת ארוכת שנים, האיזון מניח את הדעת
• במטופלת זו, שסובלת מעודף משקל ומסוכרת לא מאוזנת, ללא תסמיני רעילות של סוכר, הנמצאת בסיכון קרדיווסקולרי גבוה לאור אי ספיקה כלייתית, התכשיר הראשון רצוי שיהיה אנלוג ל-1-GLP ולא אינסולין לאור פוטנטיות שאינה נופלת מזו של אינסולין בזלי בהורדת רמות הסוכר, ללא סיכון מוגבר להיפוגליקמיה, אך עם יתרון של ירידה במשקל ועם פוטנציאל להגנה קרדיווסקולרית
• בנוסף, בניגוד לאינסולין, ל-GLP-1 RA יש גם השפעה מגנה על הכליות. הם מפחיתים פרוטאינוריה וב-eGFR שבין 30 ל-60 מיליליטר/דקה הם מאטים התקרמות אי ספיקה כלייתית (תרשים 5). כיוון ש-Semaglutide‏, Dulaglutide ו-Liraglutide אינם מתפנים כלייתית, אין צורך בהתאמת מינון והס מאושרים לשימוש עד eGFR של 15 מיליליטר/דקה

תרשים 5. הגנה כלייתית של Semaglutide כפי שנצפתה ב-6 SUSTAIN ומחקר 6 PIONEER.

כיוון שהמטופלת לא הייתה מעוניינת בטיפול בהזרקה, ניתן בהחלט להתחיל Semaglutide פומי, ריבלסוס.

גברת לוי הפסיקה Sitagliptin, עברה למטפורמין, המשיכה מטפורמין + Empagliflozin‏ 12.5/850 וכן החלה ריבלסוס 3 מיליגרם כל בוקר בצום. המטופלת העלתה בהדרגה, במשך שלושה חודשים, את המינון ל-14 מיליגרם ליום, בשילוב עם שאר התרופות הפומיות. כעבור חצי שנה היא השילה 8 קילוגרם ממשקלה, HbA1c ירד ל-6.6 אחוז. חל שיפור באלבומינוריה (ירידה ל-70) והקריאטנין ירד ל-1.15.

מנתוני בטיחות של GLP-1 RA מדובר בתכשירים בטוחים לשימוש, כאשר תופעות הלוואי העיקריות הן גסטרואינטסטנליות וכוללות: בחילות, הקאות, כאבי בטן, שלשולים או עצירות. הן תלויות מינון וחולפות עם הזמן.

סיכון לפנקריאטיטיס - עלייה מינימלית, ולכן לא מומלץ לתת למטופלים עם אירועי פנקריאטיטיס חוזרים אדיופטיים. ירידה של רמות עמילז או ליפאז בסוכרתיים א-תסמינים מיותרת, כי הנורמות בסוכרתיים ככל הנראה גבוהות יותר ולכן רמה מוגברת במידה קלה בהיעדר קליניקה היא לרוב חסרת משמעות קלינית.

בעקבות הירידה במשקל וכן ככל הנראה האטה בהתרוקנות כיס המרה תחת אנלוגים ל-1-GLP ישנה עלייה קטנה בסיכון להיארעות אבנים בכיס מרה/דלקת בכיס מרה שיכולות להביא גם לדלקת בלבלב על רקע זה. במטופלים עם מחלת אבנים א-תסמינית בכיס מרה, כראי להזהיר מפני סיכון קל להחמרה תחת הטיפול ולהיות מורעים לתסמינים של רלקת בכיס המרה/לבלב.

האנלוגים ל-1-GLP עלולים להעלות את קצב הלב לרוב ברמה זניחה של 2–4 פעימות לדקה, אך לא נראה שהם מעלים את הסיכון להפרעות קצב עלייתיות או חדריות.

במכרסמים הוכחה עלייה בהיארעות קרצינומה מדולרית של התירואיד, ממצא שלא נמצא בבני אדם, אך כמשנה זהירות אין לתת את התרופה לחולים עם קרצינומה מדולרית של התירואיד או למטופלים שסובלים מתסמונת MEN2 שמגדילה את הסיכון לקרצינומה זו. סרטן זה הוא נדיר מבין סרטני בלוטת התריס.

סמגלוטייד חד שבועי בהזרקה העלה בצורה קלה את הסיכון לרטינופתיה פרולפרטיבית במחקר 6 SUSTAIN, בניגוד לחמישה מחקרי SUSTAIN האחרים שבהם לא נצפה סיכון מוגבר לרטינופתיה במתן Semaglutide חד שבועי. במחקר SUSTAIN 6 נכללו מטופלים עם סוכרת מאוד לא מאוזנת (המוגלובין A1c מעל 10) וכן רטינופתיה סוכרתית פרופלפרטיבית פעילה. המחשבה היא שאיזון מהיר של רמות הסוכר תחת Semaglutide חד שבועי בחולים עם רטינופתיה פעילה הביא להחמרה ברטינופתיה, בדומה לאיזון מהיר תחת תכשירים אחרים, ולכן יש לנקוט משנה זהירות באיזון של חולי סוכרת עם רטינופתיה פעילה ולאזנם לאט יותר. יש לשקול טטרציה איטית יותר של מינון ה-Semaglutide. מחקר FOCUS צפוי לשפוך אור נוסף בנושא זה. לא נמצא סיגנל דומה בשימוש ב-Semaglutide פומי במחקרי ה-Pioneer, אך לא נכללו במחקרים מטופלים עם רטינופתיה פרולפרטיבית או מקולופתיה.

סיכום

אנלוגים ל-1-GLP הם טיפול פוטנטי להורדה של רמות הסוכר ובנוסף מסייעים בהפחתת משקל ולחץ דם, בשיפור פרופיל הליפידים, בהגנה כלייתית, וכן מונעים תחלואה וחלקם אף תמותה קרדיווסקולרית - מוכח לגבי Liraglutide ,Semaglutide‏ בהזרקה חד שבועית, Dulaglutide וייתכן שגם Exenatide חד שבועי.

לאנלוגים ל-GLP-1 יעילות דומה ואף גבוהה מזו של אינסולין בזלי, אך הם אינם מסכנים בהיפוגליקמיה ובעלייה במשקל ואף מביאים לירידה במשקל.

Semaglutide פומי הוא האנלוג הראשון והיחיד ל-1-GLP שמאפשר נטילה פומית יומית והוא יעיל בהפחתת HbA1c ב-1.2-1.4 אחוז ובהפחתת משקל (בממוצע 4.5 קילוגרם). הספיגה שלו היא דרך הקיבה וחשוב ליטול אותו בצום עם עד חצי כוס מים ולפחות חצי שעה לפחות לפני אוכל/קפה/תה/כדורים אחרים. נכון להיום, Semaglutide פומי (ריבלסוס) הוא התרופה הפומית הפוטנטית ביותר שקיימת לאיזון HbA1c בסוכרת מסוג 2. בשל יתרונות טיפוליים אלה של GLP-1 RAs, מתן מוקרם עשוי לסייע בהפחתת תחלואה ותמותה מעבר לאיזון הסוכרת, ויש לתת אותם בשלב מוקדם של המחלה, עד כדי נרמול מלא של רמות הסוכר בתחילת המחלה. קריטריונים למתן אנלוגים ל-1-GLP בסל התרופות הנוכחי - ראו טבלה 6.

טבלה 6. הקריטריונים למתן אנלוגים ל-1 GLP בסל התרופות (עלות של כ-80 שקל לחודש):

30 BMI ומעלה, המוגלובין A1c של 7.5 אחוז ומעלה תחת שתי תרופות לטיפול בסוכרת (בקופת חולים כללית ניתן לקבל במסגרת הסל לאחר כשל של תרופה אחת).

BMI של 25 ומעלה, המוגלובין A1c של 9 אחוז ומעלה.

BMI של 25 ומעלה, המוגלובין A1c של 7.5 אחוזים ומעלה בנוכחות אחד מהבאים: מחלת לב כלילית תחלואה סרברווסקולרית מחלת כליה כרונית (עד eGFR של 15 מיליליטר/דקה)

בכל הקופות ניתן לקבל אנלוגים ל-GLP-1 במסגרת הביטוח המושלם של הקופה בעלות של 50 אחוזים (כ-200 שקל לחודש). בקופת חולים כללית, אוזמפיק ניתנת רק במסגרת הביטוח המושלם רילבסוס קיים בקופת חולים מכבי במסגרת הסל ובמסגרת הביטוח המושלם. בקופת חולים כללית, רק במסגרת הביטוח המושלם של הקופה. בשאר הקופות לרכישה באופן פרטי בעלות של כ-500 שקל לחודש Semaglutide הוגש לסל הקרוב (הזרקה/שמי)

ביבליוגרפיה

1. ADA/EASD guidelines draft statement 2022.
2. Cosentino F et al, ESC Scientific Document Group.

2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020 Jan 7;41(2):255-323.

1. Marso SP et al; Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10:375( 19): 1834-1844.
2. Gerstein HC et al; Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 13;394(10193):121-130.
3. Marso SP et al; Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.
4. Husain M, et al PIONEER 6 Investigators. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851.
5. Nauck MA et al: Cardiovascular Actions and Clinical Outcomes With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors. Circulation. 2017 Aug 29; 136(9):849-870.
6. Mann JFE et al; Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 31 ;377(9):839-848.
7. Vilsboll T et al; Semaglutide, reduction in glycated haemoglobin and the risk of diabetic retinopathy. Diabetes Obes Metab. 2018 Apr;20(4):889-897

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מאיה איש שלום, מומחית לרפואה פנימית, אנדוקרינולוגיה וסוכרת, קופת חולים מאוחדת ומרפאת CMD