כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק מלנין - Melanin
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| מלנין | |
|---|---|
| Melanin | |
| מעבדה | כימיה בשתן |
| תחום | בחינת משמעות שתן רמת שתן בעל גוון כהה (שחור) |
 | |
| טווח ערכים תקין | בשתן תקין אין כל עקבות של מלנין |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
מטרת הבדיקה
הבדיקה מתבקשת במקרים הלא שכיחים של חשד ל-Homogentisic aciduria או Alkaptonuria, וכן במקרים של מלנומה ממאירה כאשר בכ-25% מהמקרים רמת המלנין הנוצר על ידי התאים הסרטניים בפאזה מפושטת של המחלה גבוהה דייה עד כדי גילוי מלנין בשתן.
בסיס פיזיולוגי
מלנין הוא צבען (פיגמנט) נפוץ בטבע, המיוצר ברוב האורגניזמים. ביונקים מקורו בחומצת האמינו טירוזין, ההופכת בעזרת האנזים טירוזינאזה ל-L-Dopa, ובהמשך ל-Dopaquinone ,Leucodopaquinone ,Leucodopachrome ,Dopachrome ההופך ל-Eumelanine. בשלב ביניים של מסלול זה Dopaquinone יכול להגיב עם ציסטאין ליצירת בנזותיאזין ובהמשך ליצירת Pheomelanin. אנשים שבגופם לא נוצר האנזים טירוזינאזה, בגלל פגם גנטי, הם לבקנים.
מלנין הוא במבנהו poly-quinone, מולקולה פולימרית ארוכה שכתוצאה מהמבנה המיוחד שלה מתאפשרת בליעת אור בטווח רחב של אורכי גל. לכן יכול מלנין לבלוע קרינה באורכי גל קצרים כמו הקרינה העל-סגולה, ולהגן על הגוף מקרני השמש המזיקות. ככל שגדלה חשיפת האדם לאור השמש, כך גדלה הפרשת מלנין מהמלנוציטים, וכך הופך העור כהה יותר. מלנין אינו נמצא כמולקולה חופשית אלא שהוא באופן קבוע מצומד לחלבונים מבניים.
יש שתי צורות של הצבען מלנין: Eumelanin, המייצר צבע עור שחור וחום, ו-Pheomelanin, המייצר גוונים צהובים ואדומים, ואופייני לגוון עור בהיר, במיוחד בעלי שיער אדום ונמשים. שני סוגים אלה של מלנין נמצאים ביחד, ומופיעים ביחסים משתנים. Eumelanin הוא פיגמנט נפוץ ודומיננטי בין השניים, במיוחד בשיער. eumelanin, מורכב מפולימרים מצומדים של 5,6dihydroxyindole או DHI ו-5,6dihydroxyindole-2-carboxylic acid או DHICA. כל המלנינים הם נגזרים של פוליאצטילן. ה-eumelanin נמצא בשיער, בעור ובפטמת השד, והוא כצפוי שכיח ביותר בעורם של שחורים. ישנם 2 סוגים של eumelanin, השחור והחום.
צורת מלנין אחרת ה-Pheomelanin, שהיא צורת מלנין המורכת מפולימר אדום-חום המכיל ציסטאין, ומורכבת מתת-יחידות של Benzothiazine, האחראית במידה רבה לגוון האדום של נמשים. בעיקר מתרכזPheomelanin בשפתיים, בפטמות, בקצה הפין, ובנרתיק. כאשר הוא נחשף באופן מוגזם לקרינת UV של השמש, עלול Pheomelanin להפוך קרצינוגני.
Neuromelanin: נוירומלנין הוא הצבען השחור המופיע בנוירונים מכילי צבען בארבעה גרעיני מוח עמוקים: בחלק ה-Pars Compacta part של ה-Substantia nigra, ב-Locus coeruleus ("הכתם הכחול"), בגרעין המוטרי הדורזאלי של העצב התועה (vagus), ובגרעין הכחול (raphe) בפונס. בבני אדם גרעינים אלה אינם מכילים נוירומלנין בעת הלידה, והפיגמנטציה התפתחת בעת ההתבגרות. למרות שלא ברור תפקיד הנוירומלנין במוח, הצבען נוצר מדופאמין ונוראפינפרין. יש ראיות לכל שנוירומלנין מצטבר בליזוזומים, ואלה אינם מסוגלים לבקע ולהרוס אותו.
התאים המייצרים את הפיגמנט מלנין נקראים מלנוציטים הנמצאים בשכבת הבסיס התחתונה ביותר של האפידרמיס. המלנוציטים מקורם ברכס העצבי (neural crest) של העובר ובהמשך הם נודדים לאזורי גוף שונים. אלה הם תאים עם שלוחות דנטריטיות ארוכות, החודרות לתאים רוחביים סמוכים, וכן כלפי מעלה לשכבות העליונות של האפידרמיס. התאים הללו מייצרים מבנים קטנים הנקראים מלנוזומים, המכילים גרגרי מלנין ומובלים בחבילות קטנות לתאים בסביבה ע"י השלוחות הארוכות של המלנוציטים. מלנוציט אחד מספק למספר עשרות תאי אפידרמיס (קרטינוציטים) את המלנוזומים, העוברים דיפוזיה מקצות השלוחות של המלנוציטים וכך חודר הצבען לתאים הסמוכים בעור או בשיער. חבילות קטנות אלה של פיגמנט מתמקמות מסביב לגרעין התא ומגנות על ה-DNA מהקרינה המייננת המזיקה של השמש. קרטינוציטים אינם מסוגלים לסנתז מלנין. יצירת מלנין על ידי המלנוציטים מגורה גם על ידי נזק ל-DNA שנגרם על ידי קרינה UVB. אמנם צורה זו של שיזוף על ידי מלנוגנזה מתפתחת באופן איטי יותר, אך היא גם שורדת לזמן ארוך יותר.
הגוונים הרבים של עור ושיער נובעים מההבדל ביחסים בין שני סוגי הפיגמנט השונים. כמות גדולה של אאומלנין מובילה לעור כהה יותר ובמיוחד לשיער כהה. אנשים עם שיער ועור בהיר יותר הם בעלי פחות אאומלנין ויותר פאומלנין. כיוון ש-Eumelanuin שכיח יותר באדם, הוא גם צורת המלנין החסרה בדרך כלל במצבי לבקנות. כמות תאי המלנוציטים דומה בקבוצות האתניות השונות, דהינו ההבדל בין בני-אדם כהים ובהירים איננו בכמות או בצפיפות המלנוציטים, אלא בכמות המלנין המיוצר ואיכותו, מה שמתבטא בהופעת מלנוזומים גדולים יותר (שמכילים יותר מלנין) באנשים הכהים.
באדם נמצא מלנין פרט לעור ולשיער גם בקשתית העין (iris) וכן בשכבת ה- stria vascularis של האוזן הפנימית. מלנין נמצא גם בליבה של zona reticularis, השכבה הפנימית ביותר של בלוטת יותרת הכליה, ואף במספר גרעינים במוח.
לבקנות
כיום ידועים כ-10 סוגים של לבקנות עורית-עינית, שברובה מועברת כמפגע אוטוזומלי-נסגני. הסוג הנפוץ ביותר-OCA2- או Oculocutaneous albinism type 2, שכיח במיוחד בקרב אלה ממוצא אפריקני שחור. במפגע זה יש ירידה בולטת עד כדי חסר מלנין בעור, בשיער, ובעיניים, ושכיחותו לעתים מגיעה ל-1 לכל 2,000 עד 5,000 פרטים, כאשר שכיחותו בקרב לבנים בארה"ב היא 1 ל-36,000 פרטים. סוג לבקנות אחר שכיח בקרב אנשי כת האמיש והוא ידוע כ-yellow oculocutaneous albinism .
ידוע הקשר בין לבקנות לחרשות, אם כי הוא לא בהכרח מובן. כבר דרווין בחיבורו הקלאסי משנת 1859 "על מוצא המינים" הבחין ש"חתולים לבנים לחלוטין, ועיניהם כחולות הם בדרך כלל חרשים". בבני-אדם, ידועה תסמונת Waardenburg הנדירה, בקרב אינדיאנים משבט Hopi בצפון אמריקה, בהם אחד מכל 200 פרטים הוא לבקן. גם בקרב כלבים ומכרסמים יש קשר בין לבקנות וחרשות. חסר של מלנוציטים בשכבת ה- stria vascularis של האוזן הפנימית עלול להיות מרכיב חיוני במנגנון חרשות זו, זאת כיוון שידוע שמלנין, הוא החומר הביולוגי קולט הקול הטוב ביותר.
במחלת פרקינסון, יש ירידה משמעותית בריכוז נוירומלנין ב-Substantia nigra וב-Locus coeruleus כתוצאה מדלדול של נוירונים דופמינרגיים ונוראדרנרגיים נושאי פיגמנט. למרות שאין כל מתאם ידוע בין המוצא האתני לבין רמת נוירומלנין ב-Substantia nigra, בהחלט בולט השיעור הנמוך משמעותית של מחלת פרקינסון בשחורים בהשוואה ללבנים.
התכונות הפיזיקאליות של מלנין
למלנין יש מבנה שלדי "קשיח" והוא למעשה פולימר מוליך אלקטרונים יעיל, הבנוי מפוליאצטילן, פוליפירול ופוליאנילין, וקו-פולימרים שלהם. המלנין הפשוט ביותר בנוי רק מיחידות פוליאצטילן. כבר בשנת 1963 התגלה שמלנין הוא בעל מוליכות חשמלית גבוהה, שהתבטאה ב-1 אוהם לס"מ. נוסף לכך, מלנין פולט אור על בסיס electroluminescence, והוא גם מראה תכונות של פולימרים מוליכים ידועים אחרים הפעילים אלקטרונית. בנוסף, מלנין הוא החומר הביולוגי סופג הקול הידוע הטוב ביותר, זאת בזכות יכולת הצימוד החזקה של אלקטרון-פונון במלנין. תכונה אחרונה זו יכולה להסביר באופן חלקי את הסיבה לנוכחות המוגברת של מלנין באוזן הפנימית.
התכונות הפוטוכימיות של מלנין הופכות אותו לתווך המגיב מצוין לגירויי אור. זאת כיוון שהוא סופג ביעילות קרינת UV מזיקה, וממיר את האנרגיה לטמפרטורה בלתי מזיקה. תהליך זה מאפשר למלנין לפזר יותר מ-99.9% מקרינת UV הנספגת כחום, ומונע נזק ישיר ל-DNA שעלול לגרום למוטציה בחומצת הגרעין, ליצירת מלנומה או סרטני עור אחרים. אך במצב של חסר מלנין, או מלנין בעל משקל מולקולארי מופחת מסיבות שונות כמו שינויי pH, נזק חמצוני, שינוי מקומי בריכוז יוני מתכת וכו', יהפוך המלנין הפגום ממולקולה נוגדת חמצון למולקולה מעודדת חמצון, מה שעלול לגרום לניוון המאקולה בעין או אף לתהליכים סרטניים.
חשיפה לאור השמש מגרה את העור ליצירת ויטמין D. כיוון שרמה מוגברת של מלנין בעור פועלת למיסוך של קרינת השמש, עור כהה עלול להוות גורם סיכון לחסר ויטמין D, בעיקר באזורי כדור הארץ הקרובים לקוטב הצפוני או הדרומי (מעל או מתחת קווי רוחב 36 מעלות בהמיספרה הצפונית או הדרומית) שם כמות הקריה של השמש נמוכה בלאו הכי. לכן שלטונות הבריאות בארה"ב וקנדה ממליצים לבעלי גוון אור כהה באזורים הצפוניים של שתי מדינות אלה לצרוך 1,000-2,000 יחידות ויטמין D ליום, בתקופות הסתיו והחורף.
נראה שמלנין הוא בעל תפקיד הגנתי נוסף פרט להגנה מפני קרינת אור. מלנין קושר כליגנד באופן יעיל יוני מתכת באמצעות שיירי הקרבוקסילאט והפנול-הידרוקסיל שלו, אף באופן חזק יותר מאשר ליגנד הכלציה EDTA. לכן, מלנין הוא בעל פוטנציאל של הרחקת יוני מתכת רעלניים, והשערה זו נתמכת על ידי העובדה שבמחלת פרקינסון בה נצפית ירידה ברמת הנוירומלנין במוח, יש עלייה מקבילה ברמות הברזל במוח. לניקוטין יש זיקת קישור גבוהה ובלתי הפיכה למלנין, והדבר אף הביא להשערה שיש קשר בין זיקה זו לתלות בניקוטין שהיא גדולה יותר באנשים כהי-עור, ובהם אף נמוכה יותר יכולת הגמילה מעישון.
הגנים המשתתפים במטבוליזם ובהתבטאות מלנין על העור
הגן KITLG או Kit ligand כרוך בחיוניות, שגשוג ונדידה של המלנוציטים. מוטציה A326G בגן זה מביאה לשינויים בגוון העור. הגן ASIP מקודד לחלבון Agouti signaling peptide, המשמש כאגוניסט הנקשר במקום ההורמון-המעודד-מלנוציטים alpha-MSH, ועל ידי כך מעכב את יצירת Eumelanin. הגן SLC24A5 או Solute carrier family 24 member 5, מווסת את רמת הסידן במלנוציטים והוא חשוב בתהליך המלנוגנזה. הגן Solute carrier family 45 member 2 מסייע לטרנספורט ולהשתתפות של חומצת האמינו טירוזין המהווה קודמן ביצירת מלנין. הגן TYR מקודד לאנזים טירוזינאזה, הראשון בסדרת האנזימים בסינתזה של מלנין. הגן OCA2 או Oculocutaneous albinism II מסייע בוויסות של ה-pH במלנוציטים. הגן MC1R אחראי בעיקר בהעדפה איזה משני סוגי המלנין, אאומלנין או פאומלנין, יווצרו.
מלנין בבעלי חיים אחרים
למלנין תפקידים מגוונים בעולם החי. מלנין מגן על מיקרואורגניזמים כחיידקים ופטריות מפני עקה בה כרוך נזק ליצורים אלה מקרינת UV של השמש כמו גם מפני נזק של תרכובות פעילות מחמצנות (ROS). מלנין מגן גם מפני טמפרטורות גבוהות, נזק כימי של מתכות כבדות, וחומרים מחמצנים, כמו גם מפני תגובות חיסוניות של פונדקאים כנגד חיידקים ומיקרואורגניזמים אחרים. לכן בפתוגנים רבים תורם מלנין לאלימות ולפתוגניות של יצורים אלה.
הוראות לביצוע הבדיקה
דגימת שתן אקראית, והבדיקה חייבת להתבצע ללא שיהוי, שכן חומרים מלאנוגניים בשתן עלולים להפוך למלנין אם דגימת השתן מושהית שעות אחדות, גם בקירור, וכך עלולה להתקבל תוצאה חיובית כזובה.
ראו גם
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)