זיהוי של תסמונת סמית'-למלי-אופיץ - Identification of smith-lemli-opitz syndrome

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
זיהוי של תסמונת סמית'-למלי-אופיץ
Identification of Smith-Lemli-Opitz syndrome
שמות אחרים	SLO, SLOS
ילד עם התסמונת
מעבדה	גנטיקה בדם
תחום	מחלת Smith–Lemli–Opitz.
טווח ערכים תקין	*7dehydrocholesterol פחות מ-2 מיליגרם/ליטר 8dehydrocholesterol פחות מ-0.3 מיליגרם/ליטר
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מעקב היריון ובדיקות סקר טרום היריון

מטרת הבדיקה

אבחון של תסמונת SLO ותסמונת fentanyl עוברית. רמות מוגברות בפלזמה של 7DHC ושל 8dehydrocholesterol מצביעות על האבחון הביוכימי של SLO.

כללי

תסמונת זו היא טעות מולדת בסינתזה של כולסטרול (Correa-Cerro וחב' ב-. Mol Genet Metabol משנת 2005). מדובר בתסמונת אוטוזומלית-רצסיבית רבת מפגעים, הנגרמת על ידי מוטציה באנזים 7Dehydrocholesterol reductase, המקודד על ידי הגן 7DHCR. מוטציה זו של אי היכולת לסנתז כולסטרול גורמת להשפעות בספקטרום רחב החל במפגע אינטלקטואלי מתון ובעיות התנהגותיות וכלה במלפורמציות קטלניות (Porter ב-Eur J Hum Genet משנת 2008).

סימנים ותסמינים

במקור מטופלים עם SLOS מסווגים בשתי קטגוריות (קלאסית וחמורה) המבוססות על מאפיינים פיזיים ומנטליים. מאז הגילוי של פגמים ביוכימיים ספציפיים, המטופלים מדורגים בחומרת SLOS על הרמות של הפגמים המוחיים, הראייתיים והגֶּנִיטָלִיים (Nowaczyk ו-Waye ב-Clin Genet משנת 2001, ו-Li וחב' ב-bioRxiv משנת 2025). הגן המקודד ל-7DHCR, ממוקם על כרומוזום 11 באתר 11q12-13 (‏López-Cañizares c וחב' ב־J AAPOS משנת 2023). מוטציות missense הן השכיחות ביותר והן מופיעות ב-87.6% מהמקרים (Yu ו-Patel ב-ClinGenet משנת 2005).

7Dehydrocholesterol הוא מטבוליט סטרואידלי טוקסי המצטבר בגופם של מטופלים עם SLOS. הגן המקודד ל-7DHCR שובט בשנת 1988. אורך ה-DNA הוא 14,000bp, והוא מכיל 9 אקסונים, כאשר ה-mRNA המתאים הוא באורך של 2.786bp. הרמות הגבוהות ביותר של ביטוי 7DHCR נתגלו בבלוטת האדרנל, באשכים, בכבד וברקמת המוח. האנזים 7DHCR מקטלז את החיזור של 7DHC לכולסטרול, ואת החיזור של 7dehydrodesmosterol ל-desmosterol. הוא נזקק ל-NADPH כקו-פקטור לפעולה זו, ויכול לכרוך את הפעילות של cytochrome-P450 oxidoreductase. ‏7DHCR הוא חלבון אינטגרלי של הממברנה של הרטיקולום האנדופלסטי, והוא מכיל 9 מקטעים טרנס-ממברנליים. הגרסה האנושית של אנזים זה היא בעלת משקל מולקולרי של 54,489 קילו-דלטון, ונקודה איזואלקטרית של 9.05. הרצף של חומצות האמינו המקודדות ל-7DHCR מכיל 475 חומצות אמינו, והוא מכיל motifs רבים של sterol reductase. הוא גם מכיל אתרים רבים של פוספורילציה, כולל אתרי protein kinase C ו-tyrosine kinase שהם אנזימים רגולטוריים האחראיים לפוספורילציה. למעלה מ-130 סוגי מוטציות זוהו, ברובן מוטציות missense המהוות 87.6% מהספקטרום של SLOS. מוטציות Null הרבה פחות שכיחות, אך הן מייצרות אנזים חסר פעילות באופן מוחלט. המוטציה IVS8-1G>C היא השכיחה ביותר של 7DHCR. מוטציה זו גורמת להרס הקשר המחבר בין אקסונים 8 ו-9, וגורם להחדרת 134 נוקלאוטידים לשעתוק של 7DHCR. זו מוטציית nonsense, ולפיכך מטופלים הומוזיגוטיים לאלל זה, נפגעים במיוחד. נמצא שמוטציה זו הופיעה לראשונה באיים הבריטיים, והיא בעלת שכיחות נשאים של 1.09% בלבנים ממוצא אירופי. המוטציה השנייה בשכיחותה היא 278C>T וגורמת ל-threonine בעמדה 93. זו מוטציית missense ונוטה להיות כרוכה עם תסמינים פחות חמורים. מוטציה זו שכיחה בעיקר באוכלוסיות ממוצא איטלקי, קובני וים תיכוניות. המוטציה השלישית בשכיחותה היא 452G>A, שהיא מוטציית nonsense הפוגעת ביצירת 7DHCR. היא החלה בדרום פולין, והיא שכיחה ביותר בצפון אירופה. ה-motifs של sterol reductase הם אתרים שכיחים של המוטציה. יש הערכה ששכיחות הנשאים היא 3-4% באוכלוסיות לבנות, ופחות שכיחה באוכלוסיות אפריקאיות ואסייאתיות. נשים חסרות את הליקויים האופייניים של איברי המין הקיימים בגברים, ולכן שיעור זיהוי ה-SLOS בהן נמוך יותר.

פתוגנזה

רוב אלה עם SLOS הם בעלי רמות נמוכות של כולסטרול, בעיקר במוח. משמעות הדבר שכל תרכובת סטרולית תהיה בעלת רמות מופחתות, ולדוגמה רמות נמוכות של נוירוסטרואידים ידועות ב-SLOS. אלה ליפידים המשחקים תפקיד באיתותים תוך-מוחיים, וחייבים להיות מיוצרים במוח עצמו. באופן ספציפי, הם מאפננים את השפעות הקולטנים של GABA ושל NMDA, מה שמשכך השפעות מוחיות, משפר זיכרון ועוד. תסמונת זו נדירה אך חמורה, עם שכיחות של 1 ל-10,000 עד 70,000 יילודים (Cross וחב' ב-Clin Genet משנת 2015). הסיבוכים בתסמונת זו נובעים מאי היכולת המתמשכת לייצר כולסטרול, וההצטברות של קודמנים של כולסטרול. ההתבטאות הקלינית של SLOS היא רב-מערכתית, עם פגיעה ברוב האיברים. התסמונת מאופיינת על ידי רמת כולסטרול נמוכה בפלזמה, ורמות מוגברות של הקודמן 7dehydrocholesterol (להלן 7DHC), הנגרמות מחסר האנזים 7dehydrocholesterol reductase (‏Gedam וחב' ב-Indian J Med משנת 2012). בשנת 1964 תיארו לראשונה Smith ,Lemli ו-Opitz את התסמונת בהתבסס על שלושה תינוקות זכרים עם הפגמים האמורים (Kelley ו-Hennekam ב-J Med Genet משנת 2000). התסמונת מאופיינת על ידי syndactyly (חיבור בין אצבעות כף הרגל השנייה והשלישית) (‏Schoner וחב' ב-Birth Defects Res משנת 2020), ‏polydactyly (אצבע שישית בכף היד), מיקרוצפלוס, גדילה מואטת (Rojare וחב' ב-Int Orthod משנת 2019), פגיעה אינטלקטואלית (Che וחב' ב-Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi משנת 2021), ‏hypospadias בזכרים (סדק תחתית השופכה). באוכלוסייה לבנה שכיחות הנשאים היא 1-2%. יש 12 מוטציות האחראיות ל-SLOS, ובהן השכיחה ביותר בארצות הברית היא c.964-1G>C, עם זאת תוארו 218 וריאנטים. בפיזיולוגיה תקינה, הגן 7DHCR אחראי לצעד האחרון בסינתזה של כולסטרול, דהיינו בהיפוך של 7DHC לכולסטרול. ב-SLOS, ‏&7DHCR אינו מסוגל לחזר 7 ל-8 קשרים בלתי רוויים הנמצאים ב-7DHC, מה שמעלה רמות של 7DHC ואת אי היכולת לסנתז כולסטרול (DeBarber וחב' ב-Expert Rev Mol Med משנת 2011). בערך 30-50% מתכולת הליפידים באדם מורכבת מכולסטרול החיוני לתפקוד של ממברנות תאים אאוריוטיים בגוף. כולסטרול הוא קודמן של הורמונים סטרואידיים, של אוקסי-סרולים, של ויטמין D ושל חומצות מרה (Chattopadhyay ו-Sharma ב־Front Mol Biosci משנת 2023, ו-Prabhu וחב' ב-Prog Lipid Res משנת 2016). תפקידו של כולסטרול חיוני באמבריוגנזה, בעיקר משום שפרוג'סטרון אחראי לשלבי ההיריון המוקדמים, בעיקר בהתפתחות של ה-tube neural tube, של הגפיים, של המוח ושל הלב (Baardman וחב' ב-Biol Reprod משנת 2013).

פולידקטיליה של היד ב-SLOS.

סינדקטיליה חלקית.

פתוגנזה של תסמונת סמית'-למלי-אופיץ.

אפידמיולוגיה

SLO תואר באופן השכיח ביותר באוכלוסיות אירופיות, אך גם אנשים אפרו-קריביים, יפניים, מזרח אסיאתיים, קוריאנים וערבים אובחנו עם SLO (‏Park וחב' ב-Orphanet J Rare Dis משנת 2021). השכיחות הגדולה באוכלוסיות אירופיות היא בגין founder effect (אפקט המייסד היא תאוריה מדעית לפיה קיים אובדן של חלק מהמגוון הגנטי, שמתרחש כאשר מוקמת אוכלוסייה חדשה על ידי מספר קטן מאוד של מייסדים, שמגיעים מאוכלוסייה גדולה יותר. במצב זה, המגוון הגנטי של אוכלוסיית הבת קטן יותר מזה של אוכלוסיית האם, מכיוון שקבוצת המייסדים החדשה אינה מייצגת את אוכלוסיית האם (Jira וחב' ב-Ann Hum Genet משנת 2003). השכיחות של מטופלים עם SLOS נמוכה יותר בגלל תמותת עוברים במקרים חמורים, או כתוצאה מאבחון לקוי במקרים מתונים.

מאפיינים בתר-נטליים יכולים לכלול את הבאים

• מאפיינים של הראש ופנים: מיקרוצפלוס, צניחת עפעפיים דו-צדדית, micrognathia (לסת קטנה מאוד), cleft palate (חך שסוע), היצרות דו-צדדית, אף סולד במיוחד (Reid וחב' ב-J Anatom משנת 2015).
• מאפיינים של מערכת העצבים: היפו-טוניה, חדרי מוח מוגדלים, מגבלות בכושר הלמידה, תת-התפתחות של האונות הקדמיות של המוח, תת-התפתחות או העדר של ה-corpus callosum, הופעת lipoma בהיפופיזה, הולופרוסנצפליה שהיא חריגה עקב פגם בהתפתחות החלק הקדמי (הקדמי) של המוח (חלק ממערכת העצבים הכלולה בגולגולת), הקשורה למום של הפנים (האזור האמצעי של הפנים) (Li וחב' ב-Analyst משנת 2022, ו-Genaro-Mattos וחב' ב-Mol Psychiat משנת 2020).
• מאפיינים של השלד והגדילה: פיגור בגדילה, התפתחות איטית ברחם, טביעת אצבעות אנומלית, חיבור של האצבעות השנייה והשלישית בכף הרגל, אצבע ששית בכף היד (Różdżyńska-Świątkowska וחב' ב-J Apple Genet משנת 2021).
• מאפיינים של המערכת הגניטלית: איברי מין דו-משמעיים, hypospadias (מום אנטומי מולד ושכיח הנובע מהתפתחות לא תקינה של צינור השופכה, ומתבטא בעיקר בכך שנקב השתן (פתח השופכה) אינו ממוקם בראש העטרה של הגיד אלא במיקום נמוך יותר לצד הרגליים) (Pyle ו-Nathanson ב-Am J Med Genet C Semin Med Genet משנת 2017).
• מאפיינים קרדיו-וסקולריים: Ostium primum (פתיחת הפה או פתיחת הלשון בילדים מבטאת את הקשר בין הפה ללשון), פגם atrial septal (פגם במחיצת פרוזדורים המופיע כחור בין דפנות שני הפרוזדורים העליונים של הלב. פגם כזה הוא מולד ולעיתים עלול להיעלם במהלך הילדות המוקדמת עצמה. פגם זה מאפשר לדם עשיר בחמצן לדלוף לתוך תאי הדם הדלים בחמצן בלב. ASD המחיצה היא קיר המפריד בין צד שמאל וצד ימין של הלב, ventricular septal defect (נקב בין שני חדרי הלב), patent ductus arteriosus צינור עורקני פתוח דוקטוס ארטריאוזוס שאינו נסגר הוא מום מולד, אשר נגרם מאי סגירה של עורק שתפקידו לעקוף את מחזור הדם הריאתי בתקופה העוברית (Niceta וחב' ב-Eur J Med Genet משנת 2019).
• מאפיינים של הכליות והאדרנל: היפו או היפרפלזיה של בלוטת האדרנל, היפופלזיה או אפלזיה של הכליות, ציסטות בקליפת הכליות, אקטופיה של הכליות, דופליקציה של ה-ureter כאשר שני שופכנים מפרישים שתן מאותה כליה (Perlman וחב' ב-J Ultrasound Med משנת 2020).
• מאפיינים נשימתיים: היפופלזיה של הריאות, אנומליה של סחוס הטרכיאה ושל הגרון (Prosnitz וחב' ב-Congenit Heart Dis משנת 2017).
• מאפיינים גסטרואנטרולוגיים: מחלה מרתית של הכבד, אי-תנועה של המעי, Gastroesophageal reflux disease (GERD), היצרות פילורית (לקיבה האנושית יש שני סוגרים בכל קצה, כך שהמזון הנאכל נשאר בקיבה למשך העיכול, ללא כל דליפה. הסוגר ליד הלב ידוע בשם 'סוגר לב', וזה ליד המעי ידוע בשם 'סוגר פילורי'. במקרים מסוימים, הסוגר הפילורי של התינוקות מתהדק. זה נובע מהתעבות של שרירי הסוגר, מה שגורם לחסימה במעבר מזון ללא אירועים. זה בדרך כלל גורם להקאה חזקה אצל התינוקות, מה שגורם התייבשות). מחלת הירשפרונג (שהיא בעיה התפתחותית של החלק הפנימי במערכת העצבים של המעי המאופיינת בהיעדר תאי גנגליון בפלקסוס העצבי בחלק הסופי של מערכת העיכול. מאחר שתאים אלו אחראים לתנועת מעיים (פריסטלטיקה) תקינה, מטופלים עם מחלת הירשפרונג מתייצגים עם חסימת מעי באזור בו אין גנגליונים. במרבית המקרים, המחלה מערבת את הרקטום, אולם לעיתים, בכ-5% עד 10% מן המקרים, המחלה יכולה לערב את כל המעי הגס ואף חלקים נרחבים מהמעי הדק).

הערכה

מדידות על ידי אולטרסאונד במהלך היריון יכולות להראות אנומליות בעובר. אבחון טרום-לידתי יכול להתבצע על ידי מדידת סמנים כגון רמות נמוכות של אסטריול בלתי-קשור, רמות נמוכות באופן מתון של alfa fetoprotein, רמות נמוכות של human chorionic gonadotropin (‏Shinawi וחב' ב-Am J Med Genet משנת 2005). מדידה על ידי gas chromatography-mass spectrometry יכולה להתבצע בהיריון, למדידת שתן של האם, על מנת לאבחן SLOS באופן לא חודרני, בלי הצורך להשתמש בנטילת נוזל מהשלייה (Jezela-Stanek וחב' ב-Clin Genet משנת 2006). אנומליות קדם-נטליות יכולות להתגלות על ידי רמות מוגברות של 7DHC, או על ידי יחס מוגבר של 7dehydropregnanetriol/pregnanetriol, בגלל אי היכולת של העובר לחזר את הקשר הכפול בעמדה 7.

פרוגנוזה

מקרים חמורים עלולים לגרום למות העובר ברחם, בעוד שמקרים מתונים יתר עשויים לשרוד לבגרות עם השפעות מינימליות. בין אלה השורדים את התקופה הנאו-נטלית, 20% מתים בשנת החיים הראשונה. הסיבה המובילה למוות ב-SLOS אצל תינוקות, היא מפגעים גסטרו-אינטסטינליים הגורמים לתת-תזונה, זיהומים, היפוגליקמיה ואי ספיקה של האדרנל (Korade וחב' ב-Biol Psychiat משנת 2014). רוב הילדים עם SLOS לוקים באי-יכולת אינטלקטואלית עם IQ נמוך, אם כי ייתכנו מקרים עם IQ תקין (Eroglu וחב' ב-Am J Med Genet משנת 2017). קיים קשר חזק בין SLOS לאוטיזם (כאשר 75% מהמטופלים מאובחנים עם המפגע (Sikora וחב' ב-Am J Med Genet משנת 2006). נערים עם המחלה נוטים להפנות את חלק הגוף העליון לאחור, וניחנים בהתנהגות אגרסיבית, הפרעות שינה, ואף עם נטייה לפגיעה עצמית על ידי חבטת הראש בקירות (Zarowski וחב' ב-Am J Med Genet משנת 2015, ו-Tierney וחב' ב-Ment Retard Dev Disabil Res Rev משנת 2000).

הוראות לביצוע הבדיקה

את הדם יש ליטול למבחנת סודיום או ליתיום הפארין (פקק ירוק), אך ניתן אף להשתמש במבחנת ספירת-דם (EDTA, פקק בצבע סגלגל) או מבחנה כימית (פקק צהוב או אדום). לאחר סרכוז יש להעביר את הפלזמה או את הנסיוב למבחנת פלסטיק לצורך העברה למעבדה.

יציבות דגימת הפלזמה או הנסיוב: דגימה קפואה (מועדפת) - 92 יום; דגימה מקוררת - 28 יום; דגימה בטמפרטורת החדר - 14 יום.

שיטת הבדיקה: Gas Chromatography Mass Spectrometry (GC-MS).

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - אבחון תסמנות גנטיות

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)