הצגת המקור של הדף "איפילימומאב לטיפול בחולי סרטן - Ipilimumab treatment in cancer patients"

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=איפילימומאב  
|שם לועזי=Ipilimumab
|שמות נוספים=אימונותרפיה פורצת דרך בסרטן
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר גל מרקל{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מלנומה}}
{{ראו גם|[[t:Ipilimumab]] בויקיתרופות}}
תחום האימונו-אונקולוגיה עבר תמורות רבות ביותר במהלך 120 שנות מחקר. תגובה אנטי-גידולית ע"י מערכת החיסון הוצעה כבר בסוף המאה ה-19 ע"י פול ארליך{{הערה|שם=הערה1|Ehrlich, P. 1956. On immunity with special reference to cell life:Croonian lecture.. London: Pergamrnon.}} וויליאם קולי עשה שימוש ברעלנים בקטריאליים על מנת לחולל תגובה חיסונית-דלקתית כטיפול בגידולים סולידיים{{הערה|שם=הערה2|Coley, W. 1896. Further observations Upon the treatment of malignant tumors with the toxins of erysipelas and bacillus prodigious with a report of 160 cases. Johns Hopkins Hasp. Bull. 7:157-162.}}. בשנה 1957, שיערו תומאס ובורנט שתאי סרק מעוררים תגובה חיסונית (אימונוגניים) וצרו את התשתית לתיאורה שמערכת החיסון מנטרת התפתחות תאים ממאירים באופן מתמיד (Cancer immune surveillance) {{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Brunett, F.M. 1970. The concept of immunological surveillance. Prog. Exp. Tumor Res. 13:1-27.}}. גילויים אלו סייעו בפיתוח
מסודר של טיפולים הרותמים באופן בלתי ספציפי את מערכה החיסון, כמו BCG בגידולים שטחיים של כיס השתן{{הערה|שם=הערה4|Lockyer, C.R.,andGillatt, D.A. 2001.BCG immunotherapy for superficial bladder cancer. Journal of the Royal Society of Medicine 94:119-123.}}. אולם, העדר תובנות עמוקות ברמה מולקולרית ותאית, כמו גם פערים טכנולוגיים, לא אפשרו המשך בסיס פיתוחי של גישות אימונולוגיות לטיפול בסרטן. בשנת 2001 עבודה פורצת דרך של שרייבר הוכיחה אמפירית את תיאורית Cancer immune surveillance {{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Shankaran, V., Ikeda, H" Bruce, AT., White, J.M., Swanson, P.E., Old, L.J.,and Schreiber, R.D. 2001. IFNgamma and lymphocytes prevent primary tumour develop-mentand shape tumour immunogenicity. Nature 410:1107-1111.}} ואף הרחיבה אותה בכך שהוכיחה שמערכת החיסון הנרכשת מסוגלת לשמר סרטן במצב תת-קליני יציב{{הערה|שם=הערה6|Koebel, CM., Vermi, W" Swann, J.B., Zerafa, N" Rodig, S.J., Old, L.J., Smyth, M.J., and Schreiber, R.D. 2007. Adaptive immunity maintains occult cancer in an equilib¬rium state. Nature450:903-907.}}. ההנחה המקובלת היום היא שעל סרטן לפתח מנגנוני התחמקות ממערכת החיסון על מנת להגיע לכדי ביטוי קליני{{הערה|שם=הערה7|Hanahan, D., and Weinberg, R.A. 2011. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144:646-674.}}.

עם זאת האסטרטגיה לאימונותרפיה של סרטן גרסה בעיקר במתן ציטוקינים משפעלים, כאינטרפרון אלפא במלנומה במתאר אדג'וונטי ואינטרלאוקין-2 למלנומה גרורתית או לסרטן כליה גרורתי. טיפולים אלו הביאו להצלחות חלקיות בלבד{{הערה|שם=הערה8|Rosenberg, S.A. 2012. Raising the bar: the curative potential of human cancer im-munotherapy. Science translational medicine 4:127p5128.
}} ולאכזבה ארוכת שנים מהגישה האימונו־אונקולוגית.

==גישה מודרנית לאימונותרפיה==
יצירת תגובה חיסונית ספציפית של תאי T מצריכה הצגה של אנטיגנים ע"י תאים מציגי אנטיגן בבלוטות הלימפה באמצעות מולקולות סיווג הרקמות מסוג I או מסוג II. היכרות ספציפית זו מתניעה את תא ה-T, אולם להבשלתו לקראת פעילות אנטי-גידולית נדרש אות משפעל שני. האות השני מתקבל על פי רוב ע"י אינטראקציה בין חלבון משפעל כגון CD28 על פני תא ה-T ובין הליגנדים שלו, B7-2/B7-1 על פני התאים מציגי האנטיגן (תרשים 1). בעקבות השפעול, תאי ה-T מבטאים באופן טבעי גם חלבונים מעכבים כגון 4-CTLA אשר נקשר אף הוא לליגנדים B7 (תרשים 1). בסופו של דבר ההיזון החוזר ע"י החלבונים המעכבים משתלט, מביא לריסון התגובה החיסונית וחזרתה להומאוסטזיס{{הערה|שם=הערה9|Allison, J.P., and Krummel, M.F. 1995. The Yin and Yang ofTcellcostimulation. Science 270:932-933}} , {{הערה|שם=הערה10|Krummel, M.F., and Allison, J.P. 1996. CTLA-4 engagement inhibits IL-2accumula־ tion and cell cycle progression upon activation of resting T cells. The Journal of experimental medicine 183:2533-2540.}}. 

[[קובץ:אנטיגן.png|ממוזער|מרכז|350 פיקסלים|תרשים 1]]

אפיון מולקולות המפתח בתהליכים אלו מהווה את הבסיס לפיתוח טכנולוגיות הרותמות את מערכת החיסון כנגד תאי הסרטן. כיום, ההנתה השלטת היא שהתגברות על מנגנוני ההתחמקות של הגידולים תאפשר תגובות קליניות ממושכות, בשל יצירת תגובת זיכרון חיסוני מתמשך. מנגנוני ההיזון החוזר נקראים נקודות בקרה חיסוניות (immune checkpoints) והתערבות טכנולוגית בתהליכי הבקרה של התגובה החיסונית נקראת אימונו-מודולציה (immune modulation). אי לכך, רתימת מערכה החיסון נעשית מתוך הבנה בסיסית של תהליכים ביולוגיים. שינוי הפרדיגמה משפיע על אופן הערכת התגובה לטיפול, יעדים קליניים, פרופיל תופעות לוואי וניהולן ומשלבים תרופתיים{{הערה|שם=הערה11|Kaufman, HI., KirkwoodJ.M., Hodi, F.S., Agarwala, S., Amatruda, T.r Bines, S.D., Clark, J.I., Curti, B., Ernstoff, M.S., Gajewski,!, etal. 2013. The Society for Immuno-therapy of Cancer consensus statement on tumour immunotherapy for the treat¬ment of cutaneous melanoma. Nature reviews. Clinical oncology.}}.

==4־CTLA כמטרה טיפולית==

מחקרים פרה-קליניים בתרביות תאים ובעכברים בשנות ה-90 הדגימו את תפקידו של החלבון 4-CTLA כנקודת בקרה חיסונית מרכזית של פעילות תאי T. נמצא ש-4-CTLA עולה אחרי שפעול תאי ה-T וכי הוא בעל אפיניות גבוהה בהרבה ל-B7 בהשוואה ל־CD28{{כ}} {{הערה|שם=הערה9}} , {{הערה|שם=הערה12|Krummel, M.F., and Allison, J.P. 1995. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation. The Journal of experimental medicine 182:459-465.}} , {{הערה|שם=הערה13|Tivol, E.A., Borriello, F., Schweitzer, A.N., Lynch, W.P., Bluestone, J.A., and Sharpe, A.H. 1995. Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4. Immunity 3:541-547.}}. הזיהוי של 4-CTLA את B7 גורם להעברה פעילה של אותות מעכבים אל תוך תא ה- T ע"י 4-CTLA וגם מקטין את כמות האותות המשפעלים המועברים ע"י CD28, משום שהאחרון נדחק ונקשר פחות אל ה-B7 (תרשים 1). אליסון טען כי חסימה של חלבון זה תביא להגברת הפעילות האנטי-גידולית של מערכת החיסון. בסדרה של עבודות פרה-קליניות במגוון מודלים עכבריים הוא הוכיח באמצעות נוגדן חד-שבטי חוסם כנגד 4-CTLA שניתן לגרום לדחייה של גידולים מבוססים ע"י מערכת החיסון של החיה. הדבר הודגם במודלים של סרטן המעי הגס, סרטן הערמונית ומלנומה{{הערה|שם=הערה14|Peggs, K.S., Quezada, S.A., Korman, A.J., and Allison, J.P. 2006. Principles and use of anti־CTLA4 antibody in human cancer immunotherapy. Current opinion in immunology 18:206-213.}} , {{הערה|שם=הערה15|Leach, D.R., Krummel, M.F., and Allison, J.P. 1996. Enhancement of antitumor im¬munity by CTLA-4 blockade. Science 271:1734-1736.}} , {{הערה|שם=הערה16|van Elsas, A., Hurwitz, A.A., and Allison, J.P. 1999. Combination immunotherapy of B16 melanoma using anti-cytotoxicT lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4! and granulocyte/macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)-producing vac¬cines induces rejection of subcutaneous and metastatic tumors accompanied by autoimmune depigmentation. The Journal of experimental medicine 190:355-366.}}. 

זו הייתה הוכחת ההיתכנות לקונספט האימונו-מודולציה כטיפול בסרטן. יתרונות גישה זו:
#אין הגבלה להתוויה מסוימת, משום שההתערבות מתרחשת באופן כוללני בתהליך הצגת אנטיגנים.
#פרופיל בטיחות צפוי טוב יותר בהשוואה לתרופות שמשפעלות בכוח את מערכת החיסון וגורמות לרעילות גבוהה. הסיבה לכך היא שהגברת הפעילות תתרחש רק בתנאים של זיהוי אנטיגני מלכתחילה, כלומר היא נסמכת על הספציפיות הטבעית של מערכת החיסון. 

חברת מדרקס (Medarex) יצרה נוגדן חד-שבטי אנושי כנגד 4-CTLA אנושי (כונה 010-MDX) והוכיחה בניסויי קופים כי בזמן שהוגברה פעילותו של תרכיב חיסוני שניתן במקביל, לא נגרמו תופעות אוטואימוניות{{הערה|שם=הערה17|Keler, T., Halk, E., Vitale, L, O'Neill, T., Blanset, D., Lee, S" Srinivasan, M., Graziano, R.F., Davis,!, Lonberg, N., et al. 2003. Activity and safety of CTLA-4 blockade com¬bined with vaccines in cynomolgus macaques. Journal of immunology 171:6251¬6259.}}. נוגדן זה קיבל בהמשך את השם IPILIMUMAB{{כ}}{{הערה|שם=הערה18|Hoos, A., Ibrahim, R., Korman, A., Abdallah, K., Berman, D., Shahabi, V., Chin, K., Canetta, R., and Humphrey, R. 2010. Development of ipilimumab: contribution to a new paradigm for cancer immunotherapy. Seminars in oncology 37:533-546.}}.

==הפיתוח הקליני של איפילימומאב (IPILIMUMAB)==

ניסויים קליניים מוקדמים עם מינונים עולים של איפילימומאב שבוצעו בחולי מלנומה גרורתית וסרטן הערמונית, הדגימו פרופיל תופעות לוואי דלקתיות, אשר יוחס למנגנון הפעולה של התרופה, כמו גם מספר מקרים של תגובה קלינית אובייקטיבית.

סדרת מחקרי פאזה שנייה בדקה את איפילימומאב ביותר מ-500 חולי מלנומה גרורתית {{הערה|שם=הערה19|Weber, J., Thompson, J.A., Hamid, 0., Minor, D., Amin, A., Ron, I., Ridolfi, R., Assi, H" Maraveyas, A., Berman, D., etal.2009. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study comparing the tolerability and efficacy of ipilimumab ad¬ministered with or without prophylactic budesonidein patients with unresectable stage III or IV melanoma. Clinical cancer research :an official journal of the American Association for Ca ncer Research 15:5591 5598־.}} , {{הערה|שם=הערה20|Day, S.J., Maio, M., Chiarion-Sileni, V., Gajewski, T.F., Pehamberger, H., Bond-arenko, I.N., Queirolo, P., Lundgren, L., Mikhailov, S., Roman, L., et al. 2010. Efficacy and safety of ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced mela¬noma: a multicenter single-arm phase II study. Annals of oncology :official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 21:1712-1717.}} , {{הערה|שם=הערה21|Wolchok, J.D., Neyns, B., Linette, G., Negrier, S., Lutzky, J., Thomas, L., Waterfield, W., Schadendorf, D" Smylie, M., Guthrie, T., Jr., et al. 2010. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multi-centre, phase 2, dose-ranging study. The lancet oncology 11:155-164.}}. במחקרים אלו נבחנו יעילות ובטיחות במתאר קו ראשון, שני או יותר. בכולם כלל הפרוטוקול 4 טיפולים במרווח של 3 שבועות. חלק מהחולים קיבלו בהמשך טיפול אחזקתי פעם ב-3 חודשים. מחקרים אלו הדגימו מספר נקודות חשובות:
#פרופיל תופעות הלוואי המרכזי הוא דלקתי ומתווך ע"י מערכת החיסון כפי שהוכח היסטולוגית (immune-related AEs; irAEs).
#תופעות הלוואי הפיכות ונשלטות בקלות יחסית במרבית המקרים.
#קינטיקה ייחודית של התגובה, אשר לעיתים מופיע לאחר 6 חודשים מסיום הטיפול, או אפילו החמרה ראשונית בהדמיה, אשר מייצגות את משך הזמן שלוקח לגוף לפתח תגובה אנטי-גידולית.
#ייצוב מחלה לפרקי זמן ממושכים אשר עשוי להביא ליתרון בהישרדות.

על בסיס תובנות אלו בוצעו שני מחקרים פאזה שלישית. הראשון השווה איפילימומאב בלבד, חיסון כנגד gp100 בלבד, ואיפילימומאב בשילוב עם חיסון בנגד gp100. החולים שקיבלו איפילימומאב הדגימו אחוז הישרדות כפול בהשוואה לזרוע החיסון בלבד{{הערה|שם=הערה22|Hodi, F.S., O'Day, S.J., McDermott, D.F., Weber, R.W., Sosman, J.A., Haanen, J.B., Gonzalez, R., Robert, C, Schadendorf, D., HasselJ.C, et al. 2010. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. The New England journal of medicine363:711-723.}}. כמו כן, טיפול קודם באימונותרפיה אחרת כ-2-IL לא פגע בסיכוי להרוויח מטיפול באיפילימומאב{{הערה|שם=הערה22}}. המחקר השני השווה איפילימומאב + כימותרפיה (דקרבזין) מול פלצבו + כימותרפיה. גם במחקר זה הודגם יתרון מובהק להישרדות בזרוע שכללה את איפילימומאב (28.8% מול 17.8% הישרדות לשנתיים){{הערה|שם=הערה23|Robert, C, Thomas, L, Bondarenko, I., O'Day, S., M, D.J., Garbe, C, Lebbe, C, Baurain, J.F.,Testori, A., Grab, J.J., etal. 2011. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. The New England journal of medicine 364:2517-2526.}}. 

יש לציין כי באותה התקופה לא היה טיפול סטנדרטי מקובל למלנומה גרורתית, למעט דקרבזין שאושר ע"י ה-FDA לטיפול בהתוויה זו ב-1975. על בסיס תוצאות מחקרים אלו אושר איפילימומאב במרץ 2011 ע"י ה-FDA לטיפול במלנומה גרורתית, גם כקו ראשון {{הערה|שם=הערה24|Ledford, H. 2011. Melanoma drug wins US approval. Nature 471:561.}}. התרופה משווקת תחת שם המותג YERVOY.

==שימוש קליני באיפילימומאב==

משטר הטיפול באיפילימומאב המאושר לשימוש הוא במינון 3 מ"ג לק"ג, כל 3 שבועות, למשך ארבעה טיפולים. בארה"ב ובישראל הטיפול מאושר כקו ראשון במלנומה גרורתית. באירופה הטיפול מאושר לשימוש כקו שני. בימים אלו (2013) התרופה מוגשת להכללה בסל התרופות בישראל.

==תבנית התגובה==

למנגנון הפעולה הייחודי של איפילימומאב השלכה ברורה על תבנית התגובה לתרופה. בשונה מתרופות ציטוטוקסיות, המשפיעות ישירות על הגידול, השראת תגובה חיסונית אנטי-גידולית ע"י איפילימומאב עשויה לארוך זמן רב יותר, במהלכו המחלה עלולה להתקדם{{הערה|שם=הערה25|Pennock, G.K., Waterfield, W., and Wolchok, J.D. 2012. Patient responses to ipilimumab, a novel immunopotentiator for metastatic melanoma: how different are these from conventional treatment responses? American journal of clinical oncology 35:606-611.}}. הוגדרו ארבע תבניות תגובה(תרשים 2){{כ}}{{הערה|שם=הערה26|Wolchok, J.D., H005, A., O'Day, 5., Weber, J.5., Hamid, 0., Lebbe, C, Maio, M" Binder, M., Bohnsack, O., Nichol, G., etal. 2009. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research 15:7412-7420.}}:
#נסיגת מחלה ללא נגעים חדשים.
#מחלה יציבה ונסיגה איטית.
#הגובה מושהית לאחר עליה ראשונית בנפח הנגעים הקיימים.
#תגובה ונסיגת עומס מחלה למרוח הופעה נגעים חדשים.

תבניות תגובה ב-ד אינן מוכרות בתכשירים ציטוטוקסיים ונושאות ככל הנראה סיכויי הישרדות משופרים{{הערה|שם=הערה26}}. אכן, בניסויי הפאזה השלישית פתיחת ההבדלים בעקומות ההישרדות החלה רק 3 חודשים לאחר הטיפול, כשעד אותה נקודה לא היה הבדל בין זרועות הניסוי{{הערה|שם=הערה22}} , {{הערה|שם=הערה23}}.

[[קובץ:עומס גידולי.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תרשים 2. סוגי תגובה שונים לאיפילימומאב.{{ש}}
התרשים מדגים את 4 סוגי המגיבים לאיפילימומאב. בציר ה-Y עומס מחלה ב-%. בציר ה-X משך הזמן מתחילת הטיפול. חיצים מייצגים מתן איפילימומאב. בכחול- תגובה "קלאסית"; באדום- מחלה יציבה שמביאה לנסיגה איטית; בירוק- תגובה מושהית לאחר עלייה ראשונית בנפח המחלה הקיימת. בסגול- הופעת נגעים חדשים אך נסיגה ביתר הנגעים "מקזזת" את עומס המחלה]]

המשמעות המרכזית של תבניות התגובה הייחודיות באה לדי ביטוי בתזמון הערכת המחלה ופרשנותה. אם אין רמז קליני ברור להתקדמות מחלה, אין משמעות לביצוע בדיקת הדמיה לפני שבוע 12. כמו כן, בחולים אסימפטומטיים יש לוודא התקדמות מחלה לפני מעבר לקו הטיפולי הבא. על מנת לאפשר שקלול תגובה מאוחרת בהערכת המחלה, פותחו קריטריונים רדיולוגיים חדשים המאפשרים החמרת עומס מחלה זמנית או הופעת נגעים חדשים ומכונים irRC{{כ}} (immune-related response criteria). קריטריונים אלו נבחנים בימים אלו באופן פרוספקטיבי.

==יעילות==

מחקרי הפאזה השלישית הראו לראשונה במלנומה גרורתית יתרון במחקר אקראי ומבוקר יתרון בהישרדות חציונית שמגיע ל-4 חודשים, שעל פיו אושרה התרופה{{הערה|שם=הערה22}} , {{הערה|שם=הערה23}}. מעקב ארוך טווח עדכני יותר מראה שיתרון ההישרדות בחולים אלו נשמר גם אחד 4 שנים, תוך התייצבות של עקומת קפלן מאייר (20% מול 10% בביקורת). מעקב ארוך טווח אחר החולים שהשתתפו במחקרי הפאזה השנייה מעלה שיעורי הישרדות דומים לתקופה של 5 שנים (טבלה 1). חלק ניכר מהחולים ששרדו פרקי זמן ממושכים כלל לא הדגימו נסיגת מחלה רדיולוגית{{הערה|שם=הערה27|Prieto, P.A., Yang, J.C., Sherry, R.M., Hughes, M.S., Kammula, U.S., White, D.E., Levy, C. L., Rosenberg, S.A., and Phan, G.Q. 2012. CTLA-4 blockade with ipilimumab: long-term follow-up of 177 patients with metastatic melanoma. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research 18:2039-2047.}}. יש לציין כי איפילימומאב הדגים יעילות דומה בקרב חולים עם גרורות מוחיות{{הערה|שם=הערה28|Margolin, K., Ernstoff, M.S., Hamid, O., Lawrence, D" McDermott, D., Puzanov, I., Wolchok, J.D" Clark, J.I., Sznol, M" Logan,T.F., etal. 2012. Ipilimumab in patients with melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. The lancet oncology 13:459-465.}} , {{הערה|"שם=הערה29|DiGiacomo, A.M., Ascierto, P.A., Pilla, L., Santinami, M., Ferrucci, P.F., Giannarelli, D. , Marasco, A" Rivoltini, L., Simeone, E., Nicoletti, S.V., etal. 2012. Ipilimumab and fotemustine in patients with advanced melanoma (NIBIT-M1): an open-label, single-arm phase 2 trial. The lancet oncology 13:879-886.}}, כמו גם ללא קשר לסטטוס המוטציה ב- BRAF{{כ}} {{הערה|שם=הערה30|Shahabi, V., Whitney, G., Hamid, O., Schmidt, H., Chasalow, S.D., Alaparthy, S., and Jackson, J.R. 2012. Assessment of association between BRAF-V600E mutation status in melanomas and clinical response to ipilimumab. Cancer immunology, immuno-therapy :CM61:733-737.}}. 

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
|+טבלה 1 . מעקב ארוך טווח אחר חולים ממחקרי פאזה שנייה
|-
!	5y survival	!!	4y survival rate (%)	!!	3y survival rate(%)	!!	Median OS (m)	!!	
|-
|colspan="5"|C A-184-007	
|-
|	32%	||	32%	||	34%	||	19.3m	||	Ipi 10mg/kg +placebo (n=57)
|-
|	36%	||	36%	||	39%	||	17.7m	||	Ipi 10mg/kg + budesomde(n=58)
|-
|colspan="5"|CA184-008	
|-
|	18%	||	20%	||	23%	||	10.2m	||	Ipi lOmg/kg (n=15S)
|-
|colspan="5"|CA184-022
|-
|	12%	||	14%	||	14%	||	8.6m	||	Ipi0.3mg/kg (n=73)
|-
|	17%	||	18%	||	20%	||	8.7m	||	Ipi 3mg/kg (n=72)
|-
|	22%	||	22%	||	25%	||	11.4m	||	Ipi10mg/kg(n=72)
|}

'''לסיכום''': איפילימומאב מקנה יתרון בהישרדות לחולים עם תוחלת חיים גדולה יותר מ- 3 חודשים; ייצוב המחלה מקנה רווח קליני בהישרדות; עקומת הישרדות מתייצבת אחרי 3 שנים סביב 20%, כשמרבית החולים הללו גם מגיעים לתוחלת חיים של 5 שנים; איפילימומאב משרה פעילות אנטי-גידולית גם כנגד גרורות מוחיות ואינו תלוי בסטטוס המוטציה ב- BRAF.

==תופעות לוואי==

תופעות הלוואי המרכזיות של איפילימומאב נובעות ממנגנון הפעולה שלו, קרי: הפעלה אוטואימונית כנגד איברים שונים. האיברים המרכזיים שעשויים להיפגע הם מערכת העיכול (שלשול/קוליטים) והעור (פריחה וגרד). באופן נדיר יותר יכולה להיות פגיעה בכבד, שעיקרה הפרעה מעבדתית, או אנדוקרינופתיות. בהתאם למנגנון הפעולה, גם תופעות הלוואי לא מופיעות לפני הקורס השלישי (תרשים 3).

[[קובץ:איפילימומאב3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תרשים 3. תופעות לוואי של איפילימומאב.{{ש}}
התרשים מדנים את 4 קבוצות תופעות הלוואי המרכזיות טל איפילימומאב. בציר ה-Y עוצמת תופעות לוואי (ארביטררי). בציר ה-X משך הזמן מתחילת הטיפול. בכחול - תגובה עורית (גרד, פריחה); באדום-מערכת עיכול (קוליטיס, שילשולים); בירוק כבד; בסנול - אנדוקרינופתיות ובעיקר היפופיזיטיס]]

תופעות לוואי בדרגה נמוכה מטופלות סימפטומטית. בדרגה גבוהה יותר מבוצעת השהיית טיפול ו/או הפחתת תדירות הטיפול. במקרים של תופעות לוואי מסכנות חיים ניתן לטפל באמצעות סטרואידים במינון גבוה (פרדניזון 1 מ"ג לק"ג) וירידה הדרגתית במינונם. במקרים נדירים בהם יש עמידות לסטרואידים ניתן לעשות שימוש בתרופות מדכאות חיסון אחרות, למשל נוגדי TNFα{{כ}}{{הערה|שם=הערה31|Weber, J.S., Kahler, K.C.,and Hauschild, A. 2012. Management of immune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab. Journal of clinical oncol¬ogy: official journal of the American Society of Clinical Oncology 30:2691-2697.}}.

==המשך פיתוח במלנומה ובהתוויות אחרות==

לאור רושם במחקר פאזה שניה CA184-022 ליעילות גבוהה יותר של טיפול במינון של 10 מ"ג לק"ג מול מינון של 3 מ"ג לק"ג (טבלה 1), אפשרוח זו נבדקה בחולי מלנומה גרורתית במחקר פאזה שלישית CA184-169, אשר סיים לגייס בסוף 2012. אין עדיין תוצאות. כיוון נוסף הוא מתאר של טיפול משלים בחולים בשלב III של המחלה, לאחר כירורגיה דפניטיבית. שני מחקרי פאזה שלישית מתנהלים באירופה (איפילימומאב 10 מ"ג לק"ג מול פלצבו) ובארה"ב (3 או 10 מ"ג לק"ג מול אינטרפרון במינון גבוה). 

השפעת איפילימומאב נחקרת כעת במגוון ממאירויות, בעיקר,Non-small cell lung cancer Extensive small cell lung cancer
{{כ}} ו-Prostate cancer.

מלהיבה במיוחד האפשרות הטיפולית באמצעות אימונותרפיה בממאיררות ריאה, אשר מעולם לא נחשבו רגישות למערכה החיסון{{הערה|שם=הערה32|Murala, S., Alii, V" Kreisel, D., Gelman, A.E., and Krupnick, A.S. 2010. Current status of immunotherapy for the treatment of lung cancer. Journal of thoracic disease 2:237-244.}}. יחד עם זאת, הרציונאל הוא שהימצאות לימפוציטים בתוך גידולי ריאה היא סמן פרוגנוסטי טוב{{הערה|שם=הערה32}}. מחקרי פאזה שנייה בחולי cancer Non-small cell lung{{כ}}{{הערה|שם=הערה33|Lynch, T.J., Bondarenko, I., Luft, A., Serwatowski, P., Barlesi, F., Chacko, R" Sebas¬tian, M., Neal, J., Lu, H., Cuillerot, J.M., et al. 2012. Ipilimumab in combination with paclitaxeland carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IVnon-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study. Journal of clinical oncology :official journal of the American Society of Clinical Oncology 30:2046-2054.}} ובחולי cancer extensive small cell lung{{כ}}{{הערה|שם=הערה34|Reck, M., Bondarenko, I., Luft, A., Serwatowski, P., Barlesi, F., Chacko, R., Sebastian, M" Lu, H" Cuillerot, J.M., and Lynch, T.J. 2013. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in extensive-disease-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase 2 trial. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology/ESMO 24:75-83.}} בחנו איפילימומאב + כימותרפיה (קרבופלטין ופקליטקסל) מול כימותרפיה בלבד, הדגימו יתרון ב- Progression Free Survival  לתוספת איפילימומאב. מחקר נוסף Extensive smalls ceil lung cancer מגייס כעת ומשווה איפילימומאב בתוספת לכימותרפיה (קרבופלטין + אתופוזיד) מול כימותרפיה בלבד. תוצאות מעודדות התקבלו גם בחולי סרטן הערמונית שטופלו באיפילימומאב עם או בלי מנת קרינה{{הערה|שם=הערה35|Slovin, S.F., Higano, C.S., Hamid, 0.,Tejwani,S" Harzstark, A" Alumkal, J.J., Scher, H.I., Chin, K" Gagnier, P., McHenry, M.B., et al. 2013. Ipilimumab alone or in combina¬tion with radiotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer: results from an open-label, multicenter phase l/ll study. Annals of oncology :official journal of the European Society for Medical Oncology/ESMO 24:1813-1821.}}. מחקרים נוספים גם פעילים כעת בסרטן שחלות ובסרטן קיבה.

==המלצות==

בהמלצות האחרונות מאוגוסט 2013, ממליץ פאנל החברה לאימונותרפיה של סרטן לעשות שימוש באיפילימומאב כקו ראשון או שני בכל מתארי המחלה הגרורתית, זולת חולים םימפטומטיים במצב תפקודי ירוד שנושאים את המוטציה ב- BRAF{{כ}}{{הערה|שם=הערה11}}. הסיבה העיקרית לכך היא האפשרות להגיע לרווח קליני משמעותי מבחינת הישרדות בשל תגובה ממושכת. המלצות אלו עולות בקנה אחד עם NCCN guidelines.

==סיכום==

איפילימומאב החזיר את האימונותרפיה למרכז הקונצנזוס של הטיפול בסרטן. ניתן לטפל באמצעותו כמעט בכל חולי המלנומה הגרורתית, כולל חולים עם גרורות מוחיות. חשיבותו אינה רק בטיפול במלנומה גרורתית, אלא בכל הנראה במגוון נרחב של התוויות גידולים סולידיים גרורתיים. ההישג המרכזי שאיפילימומאב מדגים הוא תוספת בהישרדות, כשגם ייצוב מחלה הוא בעל משמעות קלינית אמיתית. כמו כן, חלק לא מבוטל של החולים מרוויח הישרדות לפרקי זמן ממושכים, הנמדדים בשנים, גם בקרב כאלו שלא השיגו נסיגה רדיולוגית של הגידול כלל. ההמלצה כעם היא להתחיל טיפול בחולי מלנומה גרורתית עם אימונותרפיה (אינטרלאוקין או איפילימומאב), למעט חולים עם מחלה סימפטומטית דוהרת הנושאת את המוטציה ב- BRAF. 

איפילימומאב היווה את הטריגר המרכזי לפיתוח תרופות נוספות מסוג האימונו-מודולטורים, כ-1-anti-PD. בכך יתאפשרו גם משלבים תרופתיים אשר ככל הנראה יהיו בעלי אפקט אדיטיבי או אפילו סינרגיסטי. תופעות הלוואי של איפילימומאב נגזרות ממנגנון הפעולה שלו, והבנת הביולוגיה מאפשרת ניהול אחראי ופשוט ברב המכריע של המקרים. מדובר בתרופה פורצת דרך, אשר מובילה את המהפכה בתחום באימונו-אונקולוגיה.

המצב בארץ כיום הוא שמשרד הבריאות אישר שימוש באיפילימומאב כקו טיפול ראשון, אך בסל התרופה מאושרת כקו טיפול שני בלבד. 

בנוסף, סל הבריאות מאפשר לחולה לקבל רק טיפול אחד משני הטיפולים החדשים למלנומה: איפילימומאב או ומוראפניב (VEMURAFEN1B), שהוא מעכב מולקולרי של BRAF מוטנטי. משמעות הדבר היא שבחולים הנושאים את המוטציה ב- BRAF ויכולים להתאים לשני הטיפולים, אץ אפשרות לבצע sequencing של הטיפול. החולים הסימפטומטיים שנושאים את המוטציה נהנים מטיפול יעיל במעכבי BRAF, אולם עם חזרת המחלה אין אפשרות לטיפול נוסף. רב החולים שמתקדמים על מעכבי BRAF מציגים על פי רב מחלה סוערת מאוד ותוחלת חיים קצרה. אולם, כרבע-שליש מהחולים הללו בכל זאת מציגים תמונה פחות סוערת ועשויים להרוויח מטיפול באיפילימומאב כקו טיפולי נוסף. מעבר לכך, בעיה דומה צפויה עם חולים הנושאים את המוטציה ומקבלים איפילימומאב כקו טיפול ראשון. חולים אלו אינם יכולים לקבל במסגרת הסל את ומוראפניב, היות והסל אינו מאפשר נכון להיום מתן שני הטיפולים ברצף. בימים אלה הוגשה בקשה לסל לבטל את מגבלת מתן טיפול אחד בלבד (איפילימומאב או ומוראפניב) לחולים המתאימים, שנושאים את המוטציה ב- BRAF.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html אימונותרפיה פורצת דרך בסרטן],{{כ}} TheMEDICAL


{{ייחוס|ד"ר גל מרקל, מנהל מעבדות המחקר, מכון אלה לטיפול ומחקר במלנומה וסרטן העור, מרכז רפואי שיבא }}

<center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>



[[קטגוריה: תרופות]]
[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: עור ומין]]
[[קטגוריה:Themedical]]